CN114315719B - 一种新的醋酸艾司利卡西平制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种工艺稳定，生产成本低廉的醋酸艾司利卡西平制备方法，其特征在于，在所述步骤1中加入碳酸钾或碳酸钠的任一种或其组合；
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的醋酸艾司利卡西平制备方法。
背景技术
醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine)是抗癫痫药物卡马西平的衍生物，后发现具有治疗作用而被开发成药物，用于成人有或无继发性的癫痫部分性发作的辅助治疗。
醋酸艾司利卡西平的常用合成路线是以奥卡西平为起始物料，经还原、拆分、乙酰化得到醋酸艾司利卡西平，然而，拆分过程中＞50％的奥卡西平经拆分留在溶液中，造成物料损失。
刘磊等(中国药物化学杂志，2016,26(1)129,20160201)开发了一种新的合成工艺，合成路线如下：
该方法降低了物料损失，使得生产成本大大降低，然而在步骤3制备(10S)-10-乙酰基亚氨基芪中间体的后处理过程中，产生大量的醋酸三乙胺盐，需要进行六次洗涤，操作复杂；并且，在进一步制备醋酸艾司利卡西平过程中，残留的醋酸三乙胺和氯磺酸异氰酸酯之间反应产生大量黄绿色固体，使得制得的醋酸艾司利卡西平产率不稳定，有时候甚至无法获得产物。
因此，有必要开发一种适合工业化生产，生产成本低廉且稳定的醋酸艾司利卡西平制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺稳定，生产成本低廉的醋酸艾司利卡西平制备方法(1)，其特征在于，在所述步骤1中加入碳酸钾或碳酸钠的任一种或其组合；
本发明优选技术方案中，所述步骤1和2反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、DMF、氯仿的任一种或其组合；优选地，所述步骤1和2反应溶剂相同。
本发明优选技术方案中，所述步骤1反应温度为25℃-100℃，优选为35℃-50℃。
本发明优选技术方案中，所述S-01((10S)-10-羟基亚氨基芪):乙酸酐:碳酸钾或碳酸钠的摩尔比为1:1-100:0.1-10，优选为1:1-10:0.5-3，更优选为1:1.1-1.3:1.1-1.3。
本发明优选技术方案中，所述步骤1反应完毕后，降温至30℃以下，过滤除去固体物，有机相依次用无机弱碱、水洗涤，干燥剂干燥后进行步骤2反应。
本发明优选技术方案中，所述降温温度为10℃-30℃，优选为室温。
本发明优选技术方案中，所述无机弱碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种或其组合。
本发明优选技术方案中，所述干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠的任一种或其组合。
本发明优选技术方案中，所述步骤2反应温度为≤5℃，优选为-5℃-5℃。
本发明优选技术方案中，所述S-02((10S)-10-乙酰基亚氨基芪):氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1-1:3，更优选为1:1.1。
本发明优选技术方案中，所述步骤2反应完毕后，加入水，升温至10℃以上，搅拌，静置，分液，水相用反应溶剂萃取，合并有机相后洗涤，浓缩即得醋酸艾司利卡西平。
本发明优选技术方案中，所述步骤2的升温温度为10℃-30℃，优选为室温。
本发明的目的之一还在于提供一种所述醋酸艾斯利卡西平中间体(10S)-10-乙酰基亚氨基芪的制备方法(2)，
其中，所述步骤a所用HCl为浓盐酸溶液，所述浓盐酸溶液的质量浓度为36％-38％。
本发明优选技术方案中，以重量计，浓盐酸溶液的用量为10-甲氧基亚胺芪的1-10％，优选为4-6％。
本发明优选技术方案中，所述步骤a反应溶剂选自甲醇、乙醇、水的任一种或其组合，优选地，反应溶剂选自水:甲醇比例为1：3-1：5的混合溶剂。
本发明优选技术方案中，所述步骤a反应温度为50℃-80℃，优选为60℃-70℃。
本发明优选技术方案中，所述步骤a反应完毕后进行降温，过滤即得产物10-羰基亚氨基芪。
本发明优选技术方案中，所述步骤a产物10-羰基亚氨基芪进行淋洗、干燥操作后再进行步骤b。
本发明优选技术方案中，所述步骤a淋洗溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇、水的任一种或其组合。
本发明优选技术方案中，所述步骤b反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、DMF、氯仿的任一种或其组合。
本发明优选技术方案中，所述步骤b在惰性气体保护下进行反应，所述惰性气体选自氮气、氩气的一种或其组合。
本发明优选技术方案中，所述步骤b反应温度≤5℃，优选为-15℃至5℃，更优选为-10℃至5℃。
本发明优选技术方案中，所述步骤b中，10-羰基亚氨基芪:(R)-2-Me-CBS的摩尔比为1:0.02-1:0.1，优选为1:0.03-1:0.05。
本发明优选技术方案中，所述步骤b中，10-羰基亚氨基芪:硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1.2-1:1.4。
本发明优选技术方案中，所述步骤2反应完毕后加入水淬灭。
本发明优选技术方案中，所述步骤2反应完毕后产物用水洗涤。
本发明的目的之一还在于提供一种工艺稳定，生产成本更为低廉的醋酸艾司利卡西平制备方法，其中所述(10S)-10-乙酰基亚氨基芪经由上述制备方法(2)制得，并进一步通过制备方法(1)制得醋酸艾司利卡西平
本发明优选技术方案中，步骤b，1和2反应溶剂选自二氯甲烷。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1.本发明反应步骤1使用固体碱性试剂碳酸钾或碳酸钠以保持反应体系的碱性环境，使得反应能够顺利进行的同时(过滤即可，无需浓缩步骤)，反应完成后无需对反应溶剂多次洗涤，大大简化了工艺流程及操作时间。
2.反应步骤1使用的固体碱性试剂只有极少量溶于反应溶剂中，保持了反应溶剂的纯净，不影响后续反应的进行(不引入新的杂质，例如残留三乙胺及其反应过程中生成的盐)。
3.本发明以10-甲氧基亚胺芪为底物制备醋酸艾司利卡西平，对各反应步骤都进行了最大程度优化：从操作步骤上，步骤a采用浓盐酸，不需进一步配置稀盐酸，步骤b、步骤1、步骤2反应完成后简单处理后即可进行下一步反应，整个工艺操作时间缩短了约1/2；并且，优化各步骤反应试剂/溶剂的使用，例如降低反应步骤b中(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷((R)-2-Me-CBS)的用量，步骤a使用低廉的甲醇等，最大程度节约生产成本。
4.本发明通过优化反应条件(反应步骤a不采用丙酮、优先用水作为淋洗溶剂)，简化了工艺流程，在能够获得低成本、高品质醋酸艾司利卡西平原料药的同时，最大程度地减少了三废的产生，降低了对环境的污染，符合绿色环保的可持续发展方向。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
对比例1
(1)10-羰基亚氨基芪的制备
将220g 10-甲氧基亚胺芪、660ml丙酮加入反应瓶中，升温至30℃-40℃，搅拌至体系澄清，缓慢滴加370ml盐酸(2.74mol/L)，滴毕，控温30℃-40℃搅拌2h(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1:2检测反应)。反应完毕后滴加1.3L纯化水，自然降温至20℃-30℃搅拌2h。过滤，滤饼用大量水洗至中性，50℃鼓风干燥得黄色粉末198.1g。
(2)(10S)-10-羟基亚氨基芪的制备
氮气保护下，将600ml二氯甲烷，2mol/L的620ml硼烷二甲硫醚(1.25mol，浓度)加入反应瓶中，降温至-15℃至-5℃，加入1mol/L(R)-2-Me-CBS的甲苯溶液252.6ml，滴加200g化合物10-羰基亚氨基芪与二氯甲烷(1000ml)的混合溶液，滴加过程控温-10℃至-5℃，滴毕，控温在-5℃至5℃搅拌3h。
反应完毕后缓慢滴加1mol/L盐酸，滴加过程中保持温度低于5℃，滴毕，控温-5℃至5℃搅拌30min，趁冷过滤，滤液静置分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(2.0L)、饱和氯化钠溶液(2.0L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液于40℃下减压浓缩至干，得浅黄绿色油状物，用600ml甲基叔丁基醚结晶，得黄色粉末状固体(4)162.1g。
(3)(10S)-10-乙酰基亚氨基芪的制备
将150g(10S)-10-羟基亚氨基芪、750ml二氯甲烷、200ml三乙胺、200ml乙酸酐加入反应瓶中，升温至反应体系回流，保持回流5h。
反应完毕后降温至25℃至35℃，加入750ml纯化水，保温搅拌10min，分液，有机相依次用750ml盐酸(1mol/L)、750ml纯化水、750ml碳酸钾溶液(0.72mol/L)、750ml纯化水，750ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄绿色油状物(10S)-10-乙酰基亚氨基芪169.0g，直接用于下步反应。
(4)醋酸艾司利卡西平的合成
将840ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃至5℃，加入67.3ml氯磺酸异氰酸酯，控温-5℃至5℃搅拌10min；将169g化合物(10S)-10-乙酰基亚氨基芪溶于840ml二氯甲烷的溶液滴入上述反应瓶中，滴加过程中保持温度在-5℃至5℃，滴毕搅拌30min。
反应完毕后滴加1.7L纯化水，自然升至室温，搅拌4h。静置，分液，水相用300ml二氯甲烷提取，合并有机相，依次用1.7L纯化水、1.7L碳酸钾溶液(0.72mol/L)、1.7L饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压浓缩至干，得类白色粉末状固体，加入3.4L异丙醇，升温至回流使固体溶解，活性炭脱色，趁热过滤，将滤液重新倾入反应瓶中，升温至回流，待溶液澄清后降温至0℃-5℃，搅拌1h。过滤，滤饼用异丙醇淋洗，抽干，得白色粉末状固体140.2g，计算该批次累计工时约170小时，成本约2000元/kg。
重复以上投料及操作2批次，分别获得产物35.3g、78.7g。
实施例1
(1)10-羰基亚氨基芪的制备
将880ml甲醇，220ml纯化水，220g 10-甲氧基亚胺芪、11ml浓盐酸加入反应瓶中，升温至65℃-70℃反应。反应完毕后降温至25℃-30℃，加入220ml纯化水，加毕继续搅拌1h。反应完毕后过滤，滤饼用大量水洗至中性，50℃鼓风干燥得黄色粉末200g。
(2)(10S)-10-羟基亚氨基芪的制备
氮气保护下，将600ml二氯甲烷，1.25mol硼烷二甲硫醚加入反应瓶中，降温至-10℃至-5℃，加入38ml(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液(1mol/L)，滴加200g 10-羰基亚氨基芪与二氯甲烷(1200ml)的混合溶液，滴加过程控温-10℃至-5℃，滴毕，控温在-5℃至5℃搅拌3h。反应完毕后缓慢滴加纯化水淬灭，滴加过程始终保持温度低于5℃，滴毕，控温-5℃至5℃搅拌30min，静置分液。有机相纯化水洗涤两次(600ml×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相直接用于下步反应。
(3)(10S)-10-乙酰基亚氨基芪的制备
将上步有机相中加入碳酸钾158.5g、乙酸酐117.1g，升温至42℃左右,即溶剂回流状态，保持反应体系回流状态5h。反应完毕后降温至30℃，过滤，有机相依次用碳酸氢钠洗涤(1L)，纯化水(1L)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，有机相直接用于下步反应。
(4)醋酸艾司利卡西平的合成
将840ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃至5℃，加入100.2ml氯磺酸异氰酸酯，控温-5℃至5℃搅拌10min；将上步有机相滴入上述反应液，滴加过程中保持温度在-5℃至5℃，滴毕，搅拌30min。反应完毕后滴加1.7L纯化水，自然升至室温，搅拌2h。静置，分液，水相用300ml二氯甲烷提取，合并有机相，依次用1.7L纯化水、1.7L碳酸钾溶液(0.72mol/L)、1.7L饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入硫酸镁干燥1h，过滤。滤液浓缩至干，加入500g异丙醇重结晶，过滤得到类白色粉末状固体170.5g,统计该批次累计工时约90小时，成本约1000元/kg。
实施例2
(1)10-羰基亚氨基芪的制备
将660ml甲醇，220ml纯化水，220g 10-甲氧基亚胺芪、10ml浓盐酸加入反应瓶中，升温至60℃-65℃反应。反应完毕后降温至20℃-25℃，加入220ml纯化水，加毕继续搅拌1h。反应完毕后过滤，滤饼用大量水洗至中性，50℃鼓风干燥得黄色粉末198g。
(2)(10S)-10-羟基亚氨基芪的制备
氮气保护下，将600ml二氯甲烷，1.25mol硼烷二甲硫醚加入反应瓶中，降温至-10℃至-5℃，加入38ml(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液(1mol/L)，滴加198g 10-羰基亚氨基芪与二氯甲烷(1200ml)的混合溶液，滴加过程控温-15℃至-10℃，滴毕，控温在0℃至5℃搅拌3h。反应完毕后缓慢滴加纯化水淬灭，滴加过程始终保持温度低于5℃，滴毕，控温-5℃至5℃搅拌30min，静置分液。有机相纯化水洗涤两次(600ml×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相直接用于下步反应。
(3)(10S)-10-乙酰基亚氨基芪的制备
将上步有机相中加入碳酸钾165.2g、乙酸酐125.2g，升温至45℃左右,即溶剂回流状态，保持反应体系回流状态5h。反应完毕后降温至30℃，过滤，有机相依次用碳酸氢钠洗涤(1L)，纯化水(1L)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，有机相直接用于下步反应。
(4)醋酸艾司利卡西平的合成
将840ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃至5℃，加入120.1ml氯磺酸异氰酸酯，控温-5℃至5℃搅拌10min；将上步有机相滴入上述反应液，滴加过程中保持温度在-5℃至5℃，滴毕，搅拌30min。反应完毕后滴加1.7L纯化水，自然升至室温，搅拌2h。静置，分液，水相用300ml二氯甲烷提取，合并有机相，依次用1.7L纯化水、1.7L碳酸钾溶液(0.72mol/L)、1.7L饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入硫酸镁干燥1h，过滤。滤液浓缩至干，加入500g异丙醇重结晶，过滤得到类白色粉末状固体168.9g。
实施例3
(1)和(2)同对比例1。
(3)(10S)-10-乙酰基亚氨基芪的制备
将步骤(2)获得的150g(10S)-10-羟基亚氨基芪、750ml二氯甲烷、碳酸钾170.0g、乙酸酐120.1g加入反应瓶中，升温至50℃左右,即溶剂回流状态，保持反应体系回流状态5h。反应完毕后降温至20℃，过滤，有机相依次用碳酸氢钠洗涤(1L)，纯化水(1L)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，有机相直接用于下步反应。
(4)醋酸艾司利卡西平的合成
将840ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至-5℃至5℃，加入130.0ml氯磺酸异氰酸酯，控温-5℃至5℃搅拌10min；将上步有机相滴入上述反应液，滴加过程中保持温度在-5℃至5℃，滴毕，搅拌30min。反应完毕后滴加1.7L纯化水，自然升至室温，搅拌2h。静置，分液，水相用300ml二氯甲烷提取，合并有机相，依次用1.7L纯化水、1.7L碳酸钾溶液(0.72mol/L)、1.7L饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入硫酸镁干燥1h，过滤。滤液浓缩至干，加入500g异丙醇重结晶，过滤得到类白色粉末状固体171.3g。
Claims (2)
1.一种醋酸艾司利卡西平制备方法，其特征在于，在所述步骤1中加入碳酸钾，
步骤1和2反应溶剂均为二氯甲烷和甲苯的组合，步骤1反应温度为35℃-50℃，S-01((10S)-10-羟基亚氨基芪):乙酸酐:碳酸钾的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3，步骤1反应完毕后，降温至10℃-30℃，过滤除去固体物，有机相依次用碳酸氢钠、水洗涤，硫酸镁干燥后进行步骤2反应，步骤2反应温度为-5℃-5℃，S-02((10S)-10-乙酰基亚氨基芪):氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为1:1.1，步骤2反应完毕后，加入水，升温至室温，搅拌，静置，分液，水相用反应溶液萃取，合并有机相后洗涤，浓缩即得醋酸艾司利卡西平。
2.一种醋酸艾司利卡西平制备方法，
其特征在于，所述步骤a所用HCl为质量浓度为36％-38％的浓盐酸溶液，所述浓盐酸溶液的用量，以重量计，为10-甲氧基亚胺芪的4-6％，步骤a反应溶剂为水：甲醇为1：3-1：5的混合溶剂，步骤a反应温度为60℃-70℃，步骤a反应完毕后进行降温，过滤即得产物10-羰基亚氨基芪，产物10-羰基亚氨基芪用水进行淋洗、干燥操作后再进行步骤b，步骤b反应溶剂为二氯甲烷和甲苯的组合，步骤b在氮气保护下进行反应，步骤b反应温度为-10℃至5℃，步骤b中，10-羰基亚氨基芪:(R)-2-Me-CBS的摩尔比为1:0.03-1:0.05；10-羰基亚氨基芪:硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:1.2-1:1.4，
在所述步骤1中加入碳酸钾，步骤1和2反应溶剂均为二氯甲烷和甲苯的组合，步骤1反应温度为35℃-50℃，S-01((10S)-10-羟基亚氨基芪):乙酸酐:碳酸钾的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3，步骤1反应完毕后，降温至10℃-30℃，过滤除去固体物，有机相依次用碳酸氢钠、水洗涤，硫酸镁干燥后进行步骤2反应，步骤2反应温度为-5℃-5℃，S-02((10S)-10-乙酰基亚氨基芪):氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为1:1.1，步骤2反应完毕后，加入水，升温至室温，搅拌，静置，分液，水相用反应溶液萃取，合并有机相后洗涤，浓缩即得醋酸艾司利卡西平。
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| B. Ravinder 等.An efficient synthesis for eslicarbazepine acetate, oxcarbazepine, and carbamazepine.《Tetrahedron Letters》.2013,第54卷第2842页Scheme 2，附加信息第1-2页. * |
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