CN113354695A - 一种甲氨基阿维菌素b1/b2苯甲酸盐的连续化生产工艺 - Google Patents
一种甲氨基阿维菌素b1/b2苯甲酸盐的连续化生产工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及农药生产技术领域，具体公开一种甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺。所述生产工艺包括：惰性溶剂条件下，以式(Ⅰ)所示的阿维菌素为原料，依次连续进行5位羟基保护、4"位羟基氧化、胺化还原、脱保护和酸化成盐反应，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐；其中，惰性溶剂为二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂；胺化还原反应的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。本发明通过选择特定的反应溶剂和胺化还原反应的还原剂，实现了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的连续化生产，避免了繁琐的脱溶、再溶解和水洗等操作，提高了产品的收率，且反应中所用溶剂量少，减少了三废处理，符合节能降耗的要求，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及农药生产技术领域，尤其涉及一种甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺。
背景技术
甲氨基阿维菌素B1苯甲酸盐、甲氨基阿维菌素B2苯甲酸盐作为成熟的杀虫剂，使用广泛，年产量大。目前报道的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备过程主要为：以阿维菌素为原料，低温、无水条件下，在二氯甲烷溶剂中对其5位羟基进行酯化反应，将阿维菌素的活泼羟基进行保护，得保护的阿维菌素；然后将保护的阿维菌素与氧化剂进行Swern氧化反应，将阿维菌素4”位羟基氧化为羰基，反应结束后经水洗、干燥、脱溶，得阿维菌素酮化合物；然后将阿维菌素酮化合物溶于乙酸异丙酯中，以ZnCl2或者Zn(CF3COO)2作为催化剂、NaBH4作为还原剂，进行4"位胺化、还原反应，将4”位羰基转化为甲氨基，反应结束后再加入过量的NaBH4将5位脱保护基，反应结束后水洗、干燥、脱溶，得甲氨基阿维菌素粗品，再由乙酸异丙酯溶剂将甲氨基阿维菌素粗品溶解后，加入苯甲酸成盐，加入正己烷或石油醚溶剂结晶，得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。
上述制备工艺中涉及到两次水洗、两次脱溶操作，多次水洗会造成产品损失，导致甲氨基阿维菌素苯甲酸盐收率低；而且，反应中间体和产物的性质与糖类物质接近，反应液浓缩到一定程度会变得粘稠，导致脱溶极其困难，只能通过延长脱溶时间将溶剂脱除干净，但是脱溶时间过长会导致中间体或者产品分解、产物颜色变黄，影响最终产品的收率和外观。而且，脱溶再溶解步骤也会增加设备数量、增加了操作难度、延长了生产周期，应用较多种类的溶剂不利于生产操作和管理，增加了溶剂后处理的难度，也增加了实际生产的安全隐患。因此，研发一种工艺简单、产品收率和质量较高的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的生产工艺具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术中甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的生产工艺存在收率、质量较差以及操作繁琐、生产效率低的问题，本发明提供一种甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，包括如下步骤：
惰性溶剂条件下，以式(Ⅰ)所示的阿维菌素为原料，依次连续进行5位羟基保护、4"位羟基氧化、胺化还原、脱保护和酸化成盐反应，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐；其中，所述惰性溶剂为二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂；所述胺化还原反应的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
R为CH3或CH2CH3；X-Y为CH＝CH或CH2-CH(OH)。
相对于现有技术，本发明提供的式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的生产工艺，选择二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂作为反应溶剂，并选择三乙酰氧基硼氢化钠作为胺化还原反应的还原剂，实现了各反应原料均可充分溶解在反应体系中，且能保证达到各步反应所需的反应条件的目的，保证了各步反应的充分进行，从而在同一溶剂中实现了5位羟基反应、氧化反应、胺化还原反应、脱保护和酸化成盐的连续化进行，避免了脱溶再溶解、水洗等操作，提高了产品收率、改善了产品的外观；除此之外，本发明提供的反应溶剂对有机碱盐酸盐的溶解度较低，能有效避免反应形成的有机碱盐酸盐对胺化反应的影响，减少胺化反应中杂质的生成，提高了产品的纯度。本发明提供的甲氨基B1/B2苯甲酸盐的生产工艺，不仅减少了原料种类，还避免了脱溶再溶解、水洗等操作，简化了操作流程，提高了甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐产品的收率和纯度(纯度可达97％以上，收率可达85％以上)，更适合工业化大规模的生产，对阿维菌素类农药的发展具有十分重要的意义。
本发明中所述甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐包括甲氨基阿维菌素B1a/1b苯甲酸盐和甲氨基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐。当R为CH2CH3，X-Y为CH＝CH，式(Ⅱ)所示的化合物为甲氨基阿维菌素B1a苯甲酸盐；当R为CH3，X-Y为CH＝CH，式(Ⅱ)所示的化合物为甲氨基阿维菌素B1b苯甲酸盐；当R为CH2CH3，X-Y为CH2-CH(OH)，式(Ⅱ)所示的化合物为甲氨基阿维菌素B2a苯甲酸盐；当R为CH3，X-Y为CH2-CH(OH)，式(Ⅱ)所示的化合物为甲氨基阿维菌素B2b苯甲酸盐。
优选的，所述惰性溶剂中二氟乙酸乙酯的含量为10～20wt％。
优选的二氟乙酸乙酯的比例，可增大三乙酰氧基硼氢化钠在体系中的溶解度，并且保证达到胺化反应所需的反应温度，提高胺化反应的转化率。
优选的，所述甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺具体包括如下步骤：
S101、将式(Ⅰ)所示的阿维菌素溶于惰性溶剂中，降温，加入羟基保护试剂和有机碱进行5位羟基保护反应，反应完全后，向反应液中加入氧化剂和有机碱，进行Swern氧化反应，反应结束后过滤，得氧化反应液；
S102、向所述氧化反应液中加入胺化剂和催化剂，进行胺化反应，反应完全后，降温，加入醇和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原反应，反应完全后，加入脱保护催化剂和三乙酰氧基硼氢化钠，进行5位脱保护反应，反应结束后过滤，得脱保护反应液；
S103、向所述脱保护反应液中加入苯甲酸和结晶溶剂，降温析晶，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐。
本发明提供的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的生产工艺，实现了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的连续化生产，避免了繁琐的脱溶、再溶解和水洗等操作，提高了产品的收率，且反应中所用溶剂量少，减少了三废处理，符合节能降耗的要求，具有广阔的应用前景。
优选的，步骤S101中，所述惰性溶剂与式(Ⅰ)所示阿维菌素原料的质量比为5～10:1。
优选的，步骤S101中，所述羟基保护试剂为氯甲酸烯丙酯，所述有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺，所述氧化剂为二甲基亚砜和磷酸苯酯二酰氯。
优选的，步骤S101中，所述羟基保护试剂的加入量为所述阿维菌素原料质量的13.8～14.2wt％，所述磷酸苯酯二酰氯的加入量为所述阿维菌素原料质量的27～28wt％，所述二甲基亚砜的加入量为所述阿维菌素原料质量的9～11wt％。
优选的，步骤S101中，5位羟基保护反应中，有机碱的加入量为所述阿维菌素原料质量的10～11wt％；Swern氧化反应中，有机碱的加入量为所述阿维菌素原料质量的3.5～4.2wt％。
优选的，步骤S101中，降温至-25℃，加入羟基保护试剂和有机碱进行5位羟基保护反应，控制羟基保护反应过程中的温度不超过-20℃。
优选的，步骤S101中，Swern氧化反应的温度为-10～-5℃。
优选的反应条件，可使5位羟基保护反应和氧化反应进行的更充分，并减少副反应的发生，提高反应原料的转化率。
优选的，步骤S102中，所述胺化剂为七甲基二硅氮烷，所述催化剂为氯化锌，所述脱保护催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯。
优选的，步骤S102中，还原反应中，所述三乙酰氧基硼氢化钠的加入量为阿维菌素原料质量的30～35wt％；脱保护反应中，所述三乙酰氧基硼氢化钠的加入量为阿维菌素原料质量的20～25wt％。
三乙酰氧基硼氢化钠在二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂中具有较高的溶解度，且能够促进还原和脱保护反应的进行，提高甲氨基阿维菌素B1/B2的收率。
优选的，步骤S102中，所述胺化剂的加入量为阿维菌素原料质量的25～30wt％，所述催化剂的加入量为阿维菌素原料质量的2～2.5wt％，所述脱保护催化剂的加入量为阿维菌素原料质量的0.5～0.6wt％。
优选的，步骤S102中，所述醇的加入量为阿维菌素原料质量的3～4wt％。
可选的，所述醇为无水乙醇或无水甲醇。
优选的，步骤S102中，胺化反应的温度为60～65℃，反应时间为6～7h。
优选的，步骤S102中，还原反应的温度为-5～0℃，反应时间为1～1.5h。
优选的，步骤S102中，5位脱保护反应的温度为0～5℃，反应时间为2～3h。
优选的步骤S102的反应条件，有利于促进胺化还原反应和5位脱保护反应的进行，提高甲氨基阿维菌素B1/B2的收率和纯度。
优选的，步骤S103中，所述结晶溶剂为环庚烷。
优选的结晶溶剂配合优选的惰性溶剂，可使甲氨基阿维菌素B1/B2在结晶过程中充分析出，并保证反应副产物在结晶过程中始终溶解在体系中，不会析出，从而提高产品的纯度和收率。
优选的，所述结晶溶剂与式(Ⅰ)所示阿维菌素原料的质量比为1～5:1。
优选的，步骤S103中，降温析晶的温度为0～5℃，降温析晶的时间为25～35min。
优选的结晶条件，可进一步提高产品的收率和纯度。
可选的，步骤S103中，苯甲酸的加入量与阿维菌素原料的摩尔量相同。
优选的，步骤S103中，还包括：将过滤所得的结晶母液降温至-25～-30℃，固液分离，得有机相，将所述有机相分离除去环庚烷后回套至步骤S101中作为溶解阿维菌素原料的溶剂。
可选的，有机相的分离可选择将有机相在精馏塔中进行精馏，以除去环庚烷。
本发明选择二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂还有一个明显的优势：将结晶母液通过冷冻就可以实现水分的去除，去除水分后即可将二氟乙酸乙酯和二氯乙烷回套至步骤一中作为溶解阿维菌素原料的溶剂，且不会影响5位羟基保护反应和氧化反应的进行，降低了原料成本，减少了三废的产生，降低了三废的处理成本，符合节能降耗的要求。
本发明中各步反应均是在惰性气氛保护下进行的。
本发明提供甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的生产工艺，实现了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的连续化生产，产品的收率可达85％以上，纯度可达97％以上，且反应后的溶剂分离方便，便于回收利用，不会产生污染环境的危废，绿色环保，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
现有技术中制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐需要进行多次脱溶，以及脱溶后再次加入其他溶剂溶解和多次水洗的步骤，操作繁琐，无法实现连续化操作。且脱溶、水洗步骤还容易导致产品发黄、收率低等问题。而且，现有工艺主要是采用二氯甲烷作为5位羟基保护反应和氧化反应的溶剂，以促进5位羟基保护反应和氧化反应的充分进行，但是，二氯甲烷作为后续胺化反应的溶剂时，却无法达到很好的反应效果，会造成杂质较多、甲氨基阿维菌素收率较低，因此，需要脱溶更换为乙酸异丙酯溶剂。但是，乙酸异丙酯作为溶剂也存在一系列的问题：还原胺化反应产生的水会与乙酸异丙酯混溶，需要采用氯化钙或硫酸镁等脱水剂脱水以后才能循环回收利用，增加了三废和处理成本。另外，5位羟基保护反应和Swern氧化反应中的有机碱(三乙胺或四甲基乙二胺等)，会与氯甲酸烯丙酯羟基保护试剂脱下来的HCl反应转化为有机碱盐酸盐，部分溶解在乙酸异丙酯中，即使过滤也无法除去，而生成的有机碱盐酸盐会与胺化剂发生竞争发应，产生杂质，降低收率。
为了有效地简化甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的生产工艺，提高生产效率，改善产品质量，本发明对现有甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的生产工艺进行了改进：选择二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂作为反应溶剂，并且选择三乙酰氧基硼氢化钠作为胺化还原反应的还原剂，保证了各反应原料均可充分溶解在反应体系中，且可保证均能达到各步所需的反应条件，使各步反应均能达到较好的反应效果，从而实现了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的连续化生产。除此之外，二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂对有机碱盐酸盐的溶解度较低，通过过滤可除去反应产生的有机碱盐酸盐，避免其对胺化反应的影响；另外，二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂中掺入水分以后，可通过简单地冷冻去除，达到5位羟基保护反应和Swern反应对溶剂中水分的要求，从而实现溶剂的回收利用。
本申请实施例提供的连续化生产甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的工艺，具体包括如下步骤：
S101、将式(Ⅰ)所示的阿维菌素溶于惰性溶剂中，降温，加入羟基保护试剂和有机碱进行5位羟基保护反应，反应完全后，向反应液中加入氧化剂和有机碱，进行Swern氧化反应，反应结束后过滤，以除去悬浮的有机碱盐酸盐，得氧化反应液；
S102、向所述氧化反应液中加入胺化剂和催化剂，进行胺化反应，反应完全后，降温，加入甲醇和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原反应，反应完全后，加入脱保护催化剂和三乙酰氧基硼氢化钠，进行5位脱保护反应，反应结束后过滤，除去悬浮的醋酸盐，得脱保护反应液；
S103、向所述脱保护反应液中加入苯甲酸和结晶溶剂，降温析晶，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐。
为了检测制备所得的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的纯度，采用高效液相色谱对产品进行含量检测，具体方法为：
色谱柱：150mm×3.9mm不锈钢柱，内装Nova-Pak C18粒径为5μm填充物；
流动相：甲醇：乙腈：0.03％氨水溶液＝42:42:16；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
检测波长：245nm；
进样体积：5μL；
洗脱方式：等度洗脱。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
一种甲氨基阿维菌素B1苯甲酸盐的连续化生产工艺：
氮气保护下，向1000L 1号反应釜内加入100.0kg阿维菌素B1(含量95％)，然后关闭釜盖，通过加料管路向反应釜内加入500kg惰性溶剂(400.0kg1,2-二氯乙烷和100.0kg二氟乙酸乙酯)，开启搅拌和夹套冷却液阀门降温，约30min后温度达到-25℃，通过高位罐加入13.8kg氯甲酸烯丙酯，搅拌15min，打开四甲基乙二胺阀门，向反应釜内滴加10.0kg四甲基乙二胺，控制反应温度不超过-20℃，大约20min滴加完毕，保温搅拌15min，调节反应釜内温度为-10～-5℃，加入9.0kg二甲基亚砜，3.5kg四甲基乙二胺，搅拌10min，滴加27.0kg磷酸苯酯二酰氯，大约30min滴加完毕，保温搅拌反应60min。打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将氧化反应液过滤后引入2号1000L反应釜内。
2号反应釜提前进行氮气置换，氧化反应液全部进入后，加入25.0kg七甲基二硅氮烷和2.0kg氯化锌，打开蒸汽阀门控制釜内温度为60～65℃，保温搅拌6h，关闭蒸汽阀门，打开冷水循环，将釜内温度控制为0℃，加入3.0kg无水甲醇，氮气保护下，向釜内加入30.0kg的三乙酰氧基硼氢化钠，保温搅拌1h，然后加入0.5kg醋酸钯和25.0g三乙酰氧基硼氢化钠，控制釜内温度0～5℃，保温搅拌2h，打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将脱保护反应液过滤后直接引入3号1000L反应釜内。
脱保护反应液全部进入3号反应釜后，向反应釜内加入14.0kg苯甲酸，室温搅拌30min后，向反应釜内滴加100.0kg环庚烷，约30min加完，开启冷却水将反应釜内温度控制为0～5℃，保温搅拌30min，离心机甩滤，烘干，得白色固体100.5kg，收率90.0％，含量98.0％。
实施例2
一种甲氨基阿维菌素B1苯甲酸盐的连续化生产工艺：
氮气保护下，向2000L 1号反应釜内加入100.0kg阿维菌素B1(含量95％)，然后关闭釜盖，通过加料管路向反应釜内加入1000kg惰性溶剂(900.0kg1,2-二氯乙烷和100.0kg二氟乙酸乙酯)，开启搅拌和夹套冷却液阀门降温，约40min后温度达到-25℃，通过高位罐加入14.0kg氯甲酸烯丙酯，搅拌15min，打开四甲基乙二胺阀门，向反应釜内滴加11.0kg四甲基乙二胺，控制反应温度不超过-20℃，大约20min滴加完毕，保温搅拌15min，调节反应釜内温度为-10～-5℃，加入11.0kg二甲基亚砜，3.6kg四甲基乙二胺，搅拌10min，滴加28.0kg磷酸苯酯二酰氯，大约30min滴加完毕，保温搅拌反应60min。打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将氧化反应液过滤后引入2号2000L反应釜内。
2号反应釜提前进行氮气置换，氧化反应液全部进入后，加入25.0kg七甲基二硅氮烷和2.0kg氯化锌，打开蒸汽阀门控制釜内温度为60～65℃，保温搅拌6h，关闭蒸汽阀门，打开冷水循环，将釜内温度控制为0℃，加入4.0kg无水甲醇，氮气保护下，向釜内加入32.0kg的三乙酰氧基硼氢化钠，保温搅拌1.5h，然后加入0.5kg四(三苯基膦)钯和22.0g三乙酰氧基硼氢化钠，控制釜内温度0～5℃，保温搅拌2h，打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将脱保护反应液过滤后直接引入3号2000L反应釜内。
脱保护反应液全部进入3号反应釜后，向反应釜内加入14.0kg苯甲酸，室温搅拌30min后，向反应釜内滴加500.0kg环庚烷，约60min加完，开启冷却水将反应釜内温度控制为0～5℃，保温搅拌30min，离心机甩滤，烘干，得白色固体98.4kg，收率89.0％，含量99.0％。
实施例3
一种甲氨基阿维菌素B2苯甲酸盐的连续化生产工艺：
氮气保护下，向1000L 1号反应釜内加入100.0kg阿维菌素B2(含量97％)，然后关闭釜盖，通过加料管路向反应釜内加入600kg惰性溶剂(510.0kg1,2-二氯乙烷和90.0kg二氟乙酸乙酯)，开启搅拌和夹套冷却液阀门降温，约30min后温度达到-25℃，通过高位罐加入14.2kg氯甲酸烯丙酯，搅拌15min，打开四甲基乙二胺阀门，向反应釜内递交10.5kg四甲基乙二胺，控制反应温度不超过-20℃，大约20min滴加完毕，保温搅拌15min，调节反应釜内温度为-10～-5℃，加入10.0kg二甲基亚砜，4.2kg四甲基乙二胺，搅拌10min，滴加27.0kg磷酸苯酯二酰氯，大约30min滴加完毕，保温搅拌反应60min。打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将氧化反应液过滤后引入2号1000L反应釜内。
2号反应釜提前进行氮气置换，氧化反应液全部进入后，加入25.0kg七甲基二硅氮烷和2.0kg氯化锌，打开蒸汽阀门控制釜内温度为60～65℃，保温搅拌6h，关闭蒸汽阀门，打开冷水循环，将釜内温度控制为0℃，加入3.0kg无水甲醇，氮气保护下，向釜内加入35.0kg的三乙酰氧基硼氢化钠，保温搅拌1h，然后加入0.5kg醋酸钯和20.0g三乙酰氧基硼氢化钠，控制釜内温度0～5℃，保温搅拌3h，打开釜底的压滤泵和板框过滤器，将脱保护反应液过滤后直接引入3号1000L反应釜内。
脱保护反应液全部进入3号反应釜后，向反应釜内加入14.0kg苯甲酸，室温搅拌30min后，向反应釜内滴加300.0kg环庚烷，约40min加完，开启冷却水将反应釜内温度控制为0～5℃，保温搅拌30min，离心机甩滤，烘干，得白色固体99.5kg，收率87％，含量97.5％。
上述实施例1-3中的结晶母液降温至-25～-30℃后，固液分离，得有机相，所述有机相在精馏塔中分离除去环庚烷后，可回套使用作为溶解阿维菌素原料的溶剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
惰性溶剂条件下，以式(Ⅰ)所示的阿维菌素为原料，依次连续进行5位羟基保护、4"位羟基氧化、胺化还原、脱保护和酸化成盐反应，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐；其中，所述惰性溶剂为二氟乙酸乙酯和二氯乙烷的混合溶剂；所述胺化还原反应的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
R为CH3或CH2CH3；X-Y为CH＝CH或CH2-CH(OH)。
2.如权利要求1所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，所述惰性溶剂中二氟乙酸乙酯的含量为10～20wt％。
3.如权利要求1或2所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：
S101、将式(Ⅰ)所示的阿维菌素溶于惰性溶剂中，降温，加入羟基保护试剂和有机碱进行5位羟基保护反应，反应完全后，向反应液中加入氧化剂和有机碱，进行Swern氧化反应，反应结束后过滤，得氧化反应液；
S102、向所述氧化反应液中加入胺化剂和催化剂，进行胺化反应，反应完全后，降温，加入醇和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原反应，反应完全后，加入脱保护催化剂和三乙酰氧基硼氢化钠，进行5位脱保护反应，反应结束后过滤，得脱保护反应液；
S103、向所述脱保护反应液中加入苯甲酸和结晶溶剂，降温析晶，过滤，得式(Ⅱ)所示的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐。
4.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S101中，所述惰性溶剂与式(Ⅰ)所示阿维菌素原料的质量比为5～10:1。
5.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S101中，所述羟基保护试剂为氯甲酸烯丙酯，所述有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺，所述氧化剂为二甲基亚砜和磷酸苯酯二酰氯；和/或
步骤S102中，所述胺化剂为七甲基二硅氮烷，所述催化剂为氯化锌，所述脱保护催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯。
6.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S102中，还原反应中，所述三乙酰氧基硼氢化钠的加入量为阿维菌素原料质量的30～35wt％；脱保护反应中，所述三乙酰氧基硼氢化钠的加入量为阿维菌素原料质量的20～25wt％。
7.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S103中，所述结晶溶剂为环庚烷。
8.如权利要求7所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，所述结晶溶剂与式(Ⅰ)所示阿维菌素原料的质量比为1～5:1。
9.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S103中，降温析晶的温度为0～5℃，降温析晶的时间为25～35min。
10.如权利要求3所述的甲氨基阿维菌素B1/B2苯甲酸盐的连续化生产工艺，其特征在于，步骤S103中，还包括：将过滤所得的结晶母液降温至-25～-30℃，固液分离，得有机相，将所述有机相分离除去环庚烷后回套至步骤S101中作为溶解阿维菌素原料的溶剂。
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