CN114085243B - 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗包括呼吸道合胞病毒感染的肺病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代四氢呋喃基‑吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺化合物以及用于合成四氢呋喃基‑吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺化合物的方法和中间体。
Description
本申请是中国专利申请(申请号为201910045494.8,申请日为2014年11月6日,发明名称为“可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪”)的分案申请。
技术领域
本文提供了用于治疗肺病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染(特别地,包括呼吸道合胞病毒感染)的取代四氢呋喃基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺化合物、方法和药物制剂,以及可用于制备所述化合物的方法和中间体。
背景技术
肺病毒亚科病毒为负义(negative-sense)、单链RNA病毒,其是造成许多流行的人类和动物疾病的原因。病毒的肺病毒亚科亚族是副粘液病毒科家族的一部分并包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有儿童到其第二个生日前都会经受HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因,0.5%至2%的这些被感染者需要住院。患慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或者经免疫抑制的那些人也具有发生严重HRSV疾病的高风险(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有预防HRSV感染的疫苗可用。单克隆抗体帕利珠单抗可用于免疫预防,但其使用限于高危婴儿,例如,早产儿或者患先天性心脏病或肺病的那些,并且对于一般的使用来说,成本常常过高。另外,核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此,对于抗肺病毒亚科疗法存在需要。
可用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的实例在U.S.2012/0009147A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人)中有述。
仍需要可用于副粘液病毒科病毒感染、包括肺病毒亚科病毒感染如HRSV感染的治疗的有效且具有可接受的毒性特征的新抗病毒剂。
发明内容
本文提供了用于治疗由肺病毒亚科病毒家族引起的感染、包括治疗由人呼吸道合胞病毒引起的感染的化合物、方法和药物制剂。
提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐:
其中:
R1为H或F;
R2为H或F;
R3为OH或F;
R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基;
R6为OH;
R5选自H和
其中:
n’选自1、2、3和4;
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基,和CF3;
R9选自苯基、1-萘基、2-萘基、
R10选自H和CH3;
R11选自H或C1-C6烷基;
R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
具体实施方式
本文的一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R1为H,且所有其它变量,包括R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文的另一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R2为H,且所有其它变量,包括R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文的再一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,且所有其它变量,包括R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文的还另一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R1、R2和R5均为H,且所有其它变量,包括R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文的另一个单独的实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,R3为OH,且所有其它变量,包括R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文的另一个单独的实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,R3为F,且所有其它变量,包括R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’,为如上面对式(I)所定义。
本文提供的另一个实施方案包括式(II)化合物或其药学可接受的盐:
其中:
R3为OH或F;
R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基;
R5选自H和
其中:
n’选自1、2、3和4;
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3;
R9为苯基;
R10选自H和CH3;
R11选自H或C1-C6烷基;
R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
再一个实施方案包括式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中:
R3为OH或F;
R4为CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、叠氮基、F、Cl、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2或-CF3;
且R5和所有其它基团为如对式(II)所定义。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F且R4为CN。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为CN。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,R3为F,且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F且R4为卤代甲基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为卤代甲基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R5为H。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中每一个R5均为H,R3为OH,且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R5为H,R3为F,且R4为卤代甲基。
还提供了一个实施方案,其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐,其中R5为H,R3为OH,且R4为卤代甲基。
在上述包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的每一个实施方案内,其中R5可不为H,存在另外的实施方案,其中所有其它变量为如对实施方案所述且R5选自以下:
其中:
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基;和
R12选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
在上面刚刚描述的每一个实施方案内,存在包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的其它实施方案,其中除了R8和R9各选自C1-C8烷基以外,所有其它变量为如上面刚刚描述。在上一句中描述的每一个实施方案内,存在包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的其它实施方案,其中除了R8和R9各选自C1-C6烷基以外所有其它变量为如上刚刚描述。在上一句中描述的每一个实施方案内,存在包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的其它实施方案,其中除了R8和R9各选自C1-C5烷基以外,所有其它变量为如上刚刚描述。在上一句中描述的每一个实施方案内,存在包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的其它实施方案,其中除了R8和R9各选自C1-C4烷基以外,所有其它变量为如上刚刚描述。
在本文描述的包括式(I)或式(II)化合物的每一个实施方案内,存在其他实施方案,其中所有变量为如对特定实施方案所定义,并还包括前提条件:当R3为F时R4不为甲基。
定义
术语卤代和卤素指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
“叠氮基”指叠氮基团,即基团-N3。如本文所用术语“n”指整数,如选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20即2至20或2-20的整数。在一些情况下,“n”指整数组如1至3、1至4、1至6、1至8、2至4、2至6、2至8等。
如本文所用术语“卤代烷基”指如本文所定义的其中一个或多个氢原子各被卤素取代基所代替的烷基。例如,(C1-C6)卤代烷基为其中一个或多个氢原子被卤素取代基所代替的(C1-C6)烷基。这样的范围包括烷基基团上一个卤素取代基到烷基基团的完全卤化。
如本文所用术语“(C1-n)卤代烷基”,其中n为整数,单独地或与另一基团组合地意在指如上文所定义的其中一个或多个氢原子各被卤素取代基所代替的具有1至n个碳原子的烷基基团。其中n为2的(C1-n)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。
如本文所用术语“(C1-n)烷基”,其中n为整数,单独地或与另一基团组合地意在指含1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-4)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。缩写Me表示甲基基团,Et表示乙基基团,Pr表示丙基基团,iPr表示1-甲基乙基基团,Bu表示丁基基团,tBu表示1,1-二甲基乙基基团。
术语“烷基”指含伯、仲或叔原子的烃。例如,烷基基团可具有1至4个碳原子(即,(C1-C4)烷基)、1至3个碳原子(即,(C1-C3)烷基)或者1或2个碳原子(即,(C1-C2)烷基)。合适的烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)和2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)。“烷基”还指具有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子移除两个氢原子所得到的两个单价原子团中心的饱和、支链或直链烃基团。典型的烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“烯基”为包含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链烃。作为实例,烯基基团可具有2至4个碳原子(即,C2-C4烯基)或2至3个碳原子(即,C2-C3烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)和烯丙基(-CH2CH=CH2)。
如本文所用术语“(C2-n)烯基”,其中n为整数,单独地或与另一基团组合地意在指含两个至n个碳原子的其至少两个碳原子通过双键彼此键合的不饱和、非环状直链或支链基团。这样的基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另有指出,否则术语“(C2-n)烯基”应理解为涵盖可能的单个立体异构体,包括但不限于(E)和(Z)异构体,以及它们的混合物。当(C2-n)烯基基团被取代时,应理解,除非另有指出,否则是在原本将携带氢原子的其任何碳原子上的取代,使得所述取代将导致化学稳定的化合物,如本领域技术人员认识到的那些。
“炔基”为含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键的直链或支链烃。例如,炔基基团可具有2至4个碳原子(即,C2-C4炔基)或2至3个碳原子(即,C2-C3炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
如本文所用术语“(C2-n)炔基”,其中n为整数,单独地或与另一基团组合地意在指含两个至n个碳原子的、其至少两个碳原子通过三键彼此键合的不饱和、非环状直链或支链基团。其中n为4的此类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当(C2-n)炔基基团被取代时,应理解,除非另有指出,否则是在原本将携带氢原子的其任何碳原子上的取代,使得所述取代将导致化学稳定的化合物,如本领域技术人员认识到的那些。
术语环烷基指环状脂族基团。本文的环烷基基团可通过其环中的碳原子数被提及,如“C3-C4环烷基”指具有3或4个碳环原子的环烷基或“C3-C6环烷基”指具有3、4、5或6个碳环原子的环烷基,即环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“碳环”或“碳环基”指具有指定的碳原子数如作为单环环系具有3至4个碳原子或3至6个碳原子的饱和(即,环烷基)或部分不饱和(例如,环烯基、环二烯基等)环。在一个实施方案中,碳环为包含3-6个环碳的单环(即,(C3-C6)碳环)。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和环己-1,3-二烯基环。
每一个碳环基基团可被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3的取代基所取代。
药物制剂
本文还提供了一种药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及药学可接受的载体或赋形剂。还提供了单独的药物制剂,每一者包含药学有效量的式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及药学可接受的载体或赋形剂。
本文的化合物用常规的载体和赋形剂进行配制,所述载体和赋形剂根据通常的做法来选择。片剂将含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。水性制剂以无菌形式制备并且当意在通过非口服递送时通常将是等渗的。所有制剂均任选地含赋形剂如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中列出的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH在约3至约11范围内,但通常为约7至10。
虽然活性成分可以单独施用,但优选以药物制剂的形式提供。用于兽的和用于人的制剂均包含至少一种如上所定义的活性成分,以及一种或多种可接受的载体和任选地其它治疗成分,特别是如本文讨论的那些其它治疗成分。载体必须是在与制剂的其它成分相容且对其接受者生理无害的意义上“可接受的”。
制剂包括适合于前述给药途径的那些。制剂可方便地以单位剂量形式提供并可通过药学领域中熟知的任何方法制备。技术和制剂通常见于Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。这样的方法包括使活性成分与构成一个或多个辅助成分的载体结合于一起的步骤。通常,制剂通过均匀且紧密地使活性成分与液体载体或细碎固体载体或二者结合于一起、并然后如果需要成型产品来制备。
适合于口服的制剂可以以下剂型提供:离散单元如胶囊剂、扁囊剂或片剂,各含预定量活性成分;粉末剂或颗粒剂;在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂;或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制成。压制片剂可通过在合适的机器中压制呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分,其任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制经用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕并可任选地配制为提供活性成分自其缓慢或受控释放。
对于眼或其它外部组织如口和皮肤的感染,制剂优选以局部软膏或霜剂施用,所述外用软膏或霜剂含一种或多种活性成分其量例如0.075至20重量/重量%(包括活性成分以0.1重量/重量%的增量在0.1%和20%之间,如0.6重量/重量%、0.7重量/重量%等)、优选0.2至15重量/重量%、最优选0.5至10重量/重量%。当配制软膏时,活性成分可与石蜡或可与水混溶的软膏基料一起使用。或者,活性成分可与水包油霜剂基料一起配制在霜剂中。
如果需要,霜剂基料的水相可包含例如至少30重量/重量%的多元醇,即具有两个或多个羟基基团的醇如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部制剂可理想地包含增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳液的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然该相可仅包含乳化剂,但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地,亲水乳化剂与充当稳定剂的亲脂乳化剂一起引入。其还优选包含油和脂肪二者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡,所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基料,所述基料形成霜剂制剂的油分散相。
适合用于所述制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括60、/>80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
对于所述制剂合适的油或脂肪基于获得所需的化妆品性质来选择。霜剂应优选为不油腻、不染色并可洗的产品,具有合适的稠度以避免从管或其它容器渗漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为CrodamolCAP的支链酯的共混物,后三者为优选的酯。这些可单独或组合使用,取决于所需的性质。或者,使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本文的药物制剂包含与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂和任选地其它治疗剂的组合。含所述活性成分的药物制剂可呈任何适合预期的施用方法的形式。当例如用于口服使用时,可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可根据药物组合物生产领域已知的任何方法来制备并且这样的组合物可含一种或多种试剂,包括增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以提供适口的制剂。包含与可适于制造片剂的无毒的药学可接受赋形剂的混合物中的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如:惰性稀释剂,如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒和崩解剂,如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或***胶;和润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣或可通过包括微囊化在内的已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此在较长时间内提供持续的作用。例如,可单独地或与蜡一起采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊提供,其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合,或以软明胶胶囊提供,其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂包含与适于制造水性混悬剂的赋形剂的混合物中的活性材料。这样的赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶,以及分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如,卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如,十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂可还含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂,如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过悬浮活性成分于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中,或者于矿物油如液体石蜡中来配制。口服混悬剂可含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂如上述那些和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物中的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂以上面公开的那些为例。也可存在其它赋形剂,例如增甜剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡、或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶如***树胶和黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,如失水山梨醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳液可还含增甜剂和调味剂。糖浆和酏剂可用增甜剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂可还含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉制剂如无菌可注射水性或油质混悬剂的形式。此混悬剂可根据已知的技术使用上面已提及的那些合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂或静脉制剂也可为在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂,如在1,3-丁二醇中的溶液或以冻干粉所制备。可采用的可接受载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,可通常采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言,可采用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯和甘油二酯。另外,在注射剂的制备中同样可使用脂肪酸如油酸。
可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量随被治疗的主体和特定的给药模式而异。例如,用于口服给药至人类的缓释制剂可含大约1至1000mg的与适宜且方便量的载体材料调配的活性材料,其中所述载体材料的量可为总组合物的约5至约95%(重量:重量)。药物组合物可制备为提供易于测量的量以便给药。例如,意在静脉输注的水性溶液可含约3至500μg活性成分/毫升溶液,以便可发生以约30mL/hr的速率的合适体积的输注。
适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂,其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中,尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20重量/重量%、有利地0.5至10重量/重量%、特别是约1.5重量/重量%的浓度存在于这样的制剂中。
适合局部施用于口中的制剂包括在调味基料通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶中包含活性成分的含片;在惰性基料如明胶和甘油、或蔗糖和***胶中包含活性成分的糖锭;和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可提供为栓剂,其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基料。
适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内如0.5、1、30、35等的颗粒尺寸,其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备并可与其它治疗剂如如下所述此前用于肺病毒亚科感染的治疗或预防中的化合物一起递送。
另一个实施方案提供了一种适于治疗肺病毒亚科感染和潜在地伴随细支气管炎的新型、有效、安全、无刺激且生理上相容的可吸入组合物,其包含式(I)或式(II)的化合物或其药学可接受的盐。优选的药学可接受的盐为无机酸盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐,因为它们可能引起较少的肺刺激。优选地,可吸入制剂在包含颗粒的气雾剂中递送到支气管内空间,所述颗粒具有约1和约5μm之间的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选地,式(I)或式(II)的化合物配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)以气雾剂递送。
喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振动多孔板或等效喷雾器,包括采用自适应气雾剂递送技术(Denyer,J.Aerosol medicine Pulmonary DrugDelivery 2010,23Supp 1,S1-S10)的那些喷雾器。喷射喷雾器采用空气压力来将液体溶液破碎成气雾剂小滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作,其将液体剪切成小的气雾剂小滴。加压喷雾***迫使溶液在压力下通过小孔隙以生成气雾剂小滴。振动多孔板设备利用快速振动来将液体的流剪切成适宜的小滴尺寸。
在一个优选的实施方案中,用于喷雾的制剂使用能够将式(I)或式(II)化合物的制剂气雾化成所需MMAD的颗粒的喷雾器,以将包含MMAD主要在约1μm和约5μm之间的颗粒的气雾剂递送到支气管内空间。为了最佳的治疗有效性和为了避免上呼吸道和全身性副作用,大多数气雾化的颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气雾剂含大量MMAD大于5μm的颗粒,则所述颗粒将沉积在上气道中而减少递送到下呼吸道中炎症和支气管收缩部位的药物的量。如果气雾剂的MMAD小于约1μm,则颗粒具有保持悬浮于吸入的空气中并随后在呼气过程中呼出的趋势。
当根据本文的方法配制和递送时,用于喷雾的气雾剂制剂将向肺病毒亚科感染部位递送足以治疗肺病毒亚科感染的治疗有效剂量的式(I)或式(II)化合物。给予的药物的量必须被调整以反映式(I)或式(II)化合物的治疗有效剂量的递送效率。在一个优选的实施方案中,水性气雾剂制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器(取决于喷雾器)的组合允许式(I)或式(II)化合物的施用剂量的约至少20至约90%、通常约70%递送到气道中。在一个优选的实施方案中,至少约30至约50%的活性化合物被递送。更优选地,约70至约90%的活性化合物被递送。
在另一个实施方案中,式(I)或式(II)的化合物或其药学可接受的盐以可吸入粉末递送。所述化合物使用干粉或计量剂量吸入器以干粉制剂支气管内给药,以有效地递送化合物的细粒到支气管内空间。对于通过DPI的递送,通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液沉淀将式(I)或式(II)的化合物加工成MMAD主要在约1μm和约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于约1μm和约5μm之间的颗粒尺寸的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥设备及程序是本领域熟知的。在一个实施方案中,在加工成所需尺寸的颗粒之前向式(I)或式(II)的化合物中加入赋形剂。在另一个实施方案中,与所需尺寸的颗粒共混赋形剂以帮助药物颗粒的分散,例如通过使用乳糖作为赋形剂。
颗粒尺寸测定使用本领域熟知的设备进行。例如,多级Anderson阶式碰撞采样器或其它合适的方法如美国药典第601章内作为计量剂量和干粉吸入器内气雾剂的表征设备明确提到的那些。
在另一个优选的实施方案中,式(I)或式(II)的化合物使用装置如干粉吸入器或其它干粉分散装置以干粉递送。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135、US5,740,794、US5775320、US5,785,049、US3,906,950、US4,013,075、US4,069,819、US4,995,385、US5,522,385、US4,668,218、US4,667,668、US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入器有两种主要设计。一种设计为计量装置,其中药物的贮存器置于装置内且病人将一剂量的药物加到吸入室中。第二种设计为工厂内计量的装置,其中每一个个体剂量已被制造在单独的容器中。两个***均取决于药物配制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒并常常涉及与较大赋形剂颗粒如但不限于乳糖的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过打破工厂计量剂量),病人的吸气流将加速粉末从装置出来并进入口腔中。粉末路径的非层流特性使得赋形剂-药物团聚体分解,大赋形剂颗粒的块使得它们在咽喉后部撞击,而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中,式(I)或式(II)的化合物或其药学可接受的盐使用如本文所述任一类型的干粉吸入器以干粉递送,其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。
在另一个实施方案中,式(I)或式(II)的化合物使用计量剂量吸入器以干粉递送。计量剂量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选的实施方案中,式(I)或式(II)的化合物或其药学可接受的盐使用计量剂量吸入器以干粉递送,其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在约1-5μm的范围内。
适于***给药的制剂可以***栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供,其除所述活性成分外还含如本领域已知适宜的载体。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液,其可含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质;及水性和非水性无菌混悬剂,其可包含悬浮剂和增稠剂。
制剂以单位剂量或多剂量容器提供,例如密封安瓿和小瓶,并可贮存在冻干(冷冻干燥)条件下,仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体如水以便注射。临时注射溶液剂和混悬剂根据先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含如上文所述日剂量或单位日亚剂量或其适宜分数的活性成分的那些。
应理解,除上面特别提到的成分外,制剂可还包含本领域中关于所考虑的制剂类型的常规的其它试剂,例如适于口服给药的那些可包含调味剂。
还提供了兽药组合物,其包含至少一种如上所定义的活性成分,以及其兽药载体。
兽药载体为用于施用所述组合物的目的的材料并可为固体、液体或气体材料,其原本是惰性的或兽医领域中可接受的并与所述活性成分相容。这些兽药组合物可经口、肠胃外或通过任何其它期望的途径施用。
本文的化合物用来提供控释药物制剂,其含一种或多种所述化合物作为活性成分(“受控释放制剂”),其中控制和调节活性成分的释放以允许较低的用药频率或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特性。
活性成分的有效剂量至少取决于治疗的病症的性质、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)还是用以对抗活动性病毒感染、递送方法和药物制剂,并由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。其可预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天,通常约0.01至约10mg/kg体重/天,更通常约0.01至约5mg/kg体重/天,最通常约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如,体重大约70kg的成年人的日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内,优选5mg和500mg之间,并可呈单剂量或多剂量的形式。
给药途径
一种或多种所述化合物(本文称活性成分)通过对被治疗的病症适宜的任何途径给药。合适的途径包括口、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应理解,优选的途径可随例如接受者的情况而异。本文的化合物的优点在于其是口服生物可利用的并可口服给药。
联合疗法
也与其它活性成分组合地使用组合物。对于肺病毒亚科病毒感染的治疗,优选地,所述其它活性治疗剂对肺病毒亚科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染有活性。这些其它活性治疗剂的非限制性实例有利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444(也称RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。
许多肺病毒亚科病毒的感染为呼吸道感染。因此,用来治疗呼吸道症状和感染后遗症的其它活性治疗剂可与式(I)或式(II)的化合物组合地使用。所述其它治疗剂优选口服或通过直接吸入给药。例如,与式(I)或式(II)的化合物组合以治疗病毒性呼吸道感染的其它优选的其它治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素,最初作为哮喘疗法于1950年引入(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950),仍然是这种疾病最有效且持续有效的疗法,但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是,口服糖皮质激素疗法伴有严重的不良副作用如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内障形成加速、骨矿物质流失和心理影响,所有这些都限制其作为长期治疗剂的使用(Goodman andGilman,10th edition,2001)。全身性副作用的一个解决方案是直接向炎症部位递送类固醇药物。已开发吸入用皮质类固醇(ICS)来缓解口服类固醇的严重副作用。可与式(I)或式(II)的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例有***、***磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、***龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、倍氯米松二丙酸酯、甲泼尼龙、氟新诺龙、氟新诺龙丙酮、氟尼缩松、氟可丁-21-丁基化物、氟米松、氟米松新戊酸酯、布***、卤倍他索丙酸酯、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德;或它们的药学可接受的盐。
通过抗炎级联机制起作用的其它抗炎剂也可用作与式(I)或式(II)的化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其它治疗剂。施用“抗炎信号转导调控剂”(在本文中称AISTM)如磷酸二酯酶抑制剂(例如,PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性抑制剂)、转录因子抑制剂(例如,通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如,阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的逻辑方法,因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内通路-对抗炎治疗干预为临界点的那些信号转导通路(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性的其它治疗剂包括:5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38 Map激酶抑制剂ARRY-797);3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟斯特);4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840);N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast);N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281);8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591);4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚硫酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850);4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657);4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙基酯前药,PDE-4抑制剂);(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼,EGFR抑制剂);和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼,EGFR抑制剂)。
包含吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与式(I)或式(II)的化合物的组合也是合适的但非限制性的可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。
吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也被用来治疗支气管收缩和炎症二者(分别用和/>)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及式(I)或式(II)的化合物的组合也是合适且非限制性的可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。
对于肺支气管收缩的治疗或预防,抗胆碱能剂具有潜在的用途并因此可用作其它治疗剂与式(I)或式(II)的化合物组合地使用来治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱性受体(特别是M3亚型)的拮抗剂,其已在人COPD中胆碱能紧张度的控制中显示出治疗效能(Witek,1999);1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺;3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-甘氨酸二乙酯);1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新);2-羟甲基-4-甲烷亚硫酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯);2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新);4-环己亚胺-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(布卓(Buzepide));7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(甲溴氧托铵-N,N-甘氨酸二乙酯);7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-硫代苯-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(托溴铵-N,N-甘氨酸二乙酯);二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-甘氨酸二甲酯);3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓;1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮;1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇;3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-硫代苯-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵(Aclidinium)-N,N-甘氨酸二乙酯)或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-硫代苯-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式(I)或式(II)的化合物还可与粘液溶解剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状。粘液溶解剂的一个非限制性实例为氨溴索。类似地,式(I)或式(II)的化合物可与祛痰剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。祛痰剂的一个非限制性实例为愈创木酚甘油醚。
雾化高渗盐水被用来改善患肺病病人的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。式(I)或式(II)的化合物也可与雾化高渗盐水组合,特别是当肺病毒亚科病毒感染并发细支气管炎时。式(I)或式(II)的化合物与高渗盐水的组合可还包含任何上面讨论的其它试剂。在一个实施方案中,使用约3%的雾化高渗盐水。
还可以以单一剂型组合任何化合物与一种或多种其它活性治疗剂以同时或依次施用给病人。联合疗法可作为同时或依次的方案施用。当依次施用时,组合可以两次或更多次给药进行施用。
本文的化合物与一种或多种其它活性治疗剂的联合给药通常指化合物和一种或多种其它活性治疗剂的同时或依次施用,以便治疗有效量的化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于病人的身体中。
联合给药包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的所述化合物,例如在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用所述化合物。例如,可首先施用单位剂量的所述化合物,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者,可首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的化合物。在一些情况下,可能需要首先施用单位剂量的化合物,然后在数小时(例如,1-12小时)的时间后施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下,可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂,然后在数小时(例如,1-12小时)的时间后施用单位剂量的本文所述化合物。
联合疗法可提供“协同作用”或“协同效应”,即当一起使用活性成分时获得的效应大于单独使用所述化合物产生的效应之和。当活性成分以如下方式施用时可获得协同效应:(1)共同配制在一种组合制剂中并且同时施用或递送;(2)通过作为单独的制剂交替或平行递送;或(3)通过一些其它方案。当以交替疗法递送时,当化合物例如在单独的片剂、丸剂或胶囊剂中,或通过在单独的注射器中的不同注射剂依次施用或递时可获得协同效应。一般来说,在交替疗法过程中,依次即连续地施用有效剂量的各活性成分,而在联合疗法中,有效剂量的两种或更多种活性成分被一起施用。协同抗病毒效应指大于组合的单个化合物的预期的纯加和效应的抗病毒效应。
在又一个实施方案中,本申请提供了一种治疗人类中肺病毒亚科病毒感染的方法,所述方法包括向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。还提供了治疗人类中肺病毒亚科病毒感染的单独方法,每一者包括施用给人治疗有效的药学有效量的式(II)化合物或本文的实施例的具体化合物中之一或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中,提供了通过给予人治疗有效量的式(I)化合物的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、非晶形式、水合物或溶剂化物或者其药学可接受的盐或酯来治疗人的肺病毒亚科感染的方法。
还提供了治疗需要其的人的肺病毒亚科感染的单独方法,每一方法包括给予人治疗有效量的式(II)化合物的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、非晶形式、水合物或溶剂化物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在还另一个实施方案中,本申请提供了一种治疗人的人呼吸道合胞病毒感染的方法,所述方法包括给予人治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在还另一个实施方案中,本申请提供了一种治疗人的人呼吸道合胞病毒感染的方法,所述方法包括给予人治疗有效量的式(I)化合物,或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及至少一种另外的活性治疗剂。
还提供了治疗需要其的人的人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,每一方法包括给予所述人治疗有效量的式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
还提供了治疗有需要的人的人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,每一方法包括给予所述人治疗有效量的式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及至少一种另外的活性治疗剂。
还提供了治疗有需要的人的人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,其中所述人还正在经受支气管炎,每一方法包括给予所述人治疗有效量的式(I)、式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
还提供了治疗有需要的人的人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,其中所述人还正在经受肺炎,每一方法包括给予所述人治疗有效量的式(I)、式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
还提供了改善正在经受人呼吸道合胞病毒感染的人的呼吸道症状的单独方法,每一方法包括给予所述人治疗有效量的式(I)、式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
正在经受呼吸道合胞病毒感染的人的呼吸道症状可包括鼻塞不通或流鼻涕、咳嗽、喘息、打喷嚏、呼吸急促或呼吸困难、窒息、支气管炎和肺炎。
还提供了一个实施方案,其包括式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯在制造用于肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的治疗的药剂的用途。
还提供了一个实施方案,其包括式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯用于制造用于治疗肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药剂的用途。
还提供了一种药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,及药学可接受的载体或赋形剂。还提供了一种药物制剂,其包含药学有效量的式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一,或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及药学可接受的载体或赋形剂。
还提供了一种药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,及药学可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种另外的活性治疗剂。还提供了一种药物制剂,其包含药学有效量的式(II)化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯及药学可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种另外的活性治疗剂。
还提供了单独的实施方案,其包括式(I)、式(II)的化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,以用在人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的治疗中。
还提供了单独的实施方案,其包括式(I)、式(II)的化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,以用作药剂。
还提供了单独的实施方案,其包括制造旨在治疗人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药剂的方法,所述方法特征在于使用式(I)、式(II)的化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
还提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,以治疗人的的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
还提供了单独的实施方案,其包括式(II)的化合物或者本文的实施例的具体化合物中之一或者其药学可接受的盐、溶剂化物和/或酯,以治疗人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
还提供了如本说明书中所述的化合物。还提供了如本说明书中所述的药物组合物。还提供了如本说明书中所述的使用式(I)化合物的方法。还提供了如本说明书中所述的制备式(I)化合物的方法。
化合物的代谢物
本文描述的化合物的体内代谢产物也落入本文的范围内,其程度使得此类产物相对于现有技术是新的且是非显而易见的。此类产物可产生自例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等,主要是由于酶解过程。相应地,通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的过程产生的新的且非显而易见的化合物包括在本发明中。这样的产物通常通过制备放射性标记(例如,14C或3H)化合物、以可检测的剂量(例如,大于约0.5mg/kg)肠胃外施用给动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人,允许足够的时间以发生代谢(通常约30秒至30小时)并自尿、血液或其它生物样品分离其转化产物来识别。这些产物易于分离,因为它们是带标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中存在的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定,例如通过MS或NMR分析。一般来说,代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要它们未以其他方式见于体内,即可用于化合物的治疗剂量的诊断试验,即便它们不具有它们自身的HSV抗病毒活性。
测定化合物在替代的胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当于37℃下保温1小时时少于约50摩尔%的受保护基团在替代的肠液或胃液中去保护时,化合物在本文中定义为在胃肠道中稳定。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不会在体内水解。前药通常将在消化***中稳定,但可能在消化腔、肝、肺或其它代谢器官中或一般地在细胞内基本上水解为母体药物。如本文所用,前药理解为经化学设计以在克服口服递送的生物障碍后有效地释放母体药物的化合物。
仅出于举例的目的,本发明包括但不限于如下技术方案:
技术方案1.式(I)的化合物、或其药学可接受的盐:
其中:
R1为H或F;
R2为H或F;
R3为OH或F;
R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基;
R6为OH;
R5选自H和:
其中:
n’选自1、2、3和4;
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3;
R9选自苯基、1-萘基、2-萘基、
R10选自H和CH3;
R11选自H或C1-C6烷基;
R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
技术方案2.根据技术方案1所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R1为H。
技术方案3.根据技术方案1所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R2为H。
技术方案4.根据技术方案1、2或3中任一项所述的化合物,其中R1和R2均为H。
技术方案5.根据技术方案1、2、3或4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R1、R2和R5各为H。
技术方案6.根据技术方案1、2、3、4或5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,且R3为OH。
技术方案7.根据技术方案1、2、3、4或5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,R3为F。
技术方案8.根据技术方案1、2、3或4中任一项所述的化合物,其具有式(II),或其药学可接受的盐:
其中:
R3为OH或F;
R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基;
R5选自H和:
其中:
n’选自1、2、3和4;
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3;
R9为苯基;
R10选自H和CH3;
R11选自H或C1-C6烷基;
R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
技术方案9.根据技术方案1、2、3、4、5或8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R4为CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、叠氮基、F、Cl、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2或-CF3。
技术方案10.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8或9中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F。
技术方案11.根据技术方案1、2、3、4、5、6、8或9中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH。
技术方案12.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F且R4为CN。
技术方案13.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为CN。
技术方案14.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2均为H,R3为F,且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
技术方案15.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
技术方案16.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为F且R4为卤代甲基。
技术方案17.根据技术方案1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R3为OH且R4为卤代甲基。
技术方案18.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5为H。
技术方案19.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5选自:
其中:
R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基;和
R12选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。
技术方案20.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或19中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R8和R9各为C1-C8烷基。
技术方案21.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或19中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R8和R9各选自C1-C6烷基。
技术方案22.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20或21中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R8和R9各选自C1-C5烷基。
技术方案23.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21或22中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R8和R9各选自C1-C4烷基。
技术方案24.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其还包括当R3为F时R4不为甲基的前提条件。
技术方案25.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5选自H和:
技术方案26.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24或25中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5为:
技术方案27.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24或25中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5为:
技术方案28.根据技术方案1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24或25中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐,其中R5为:
技术方案29.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案30.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案31.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案32.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案33.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案34.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28中任一项所述的化合物,或其药学可接受的盐,该化合物选自:
技术方案35.一种治疗人的肺病毒亚科病毒感染的方法,所述方法包括施用给所述人治疗有效量的根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
技术方案36.一种治疗人的人呼吸道合胞病毒感染的方法,所述方法包括施用给所述人治疗有效量的根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
技术方案37.一种药物制剂,所述药物制剂包含药学有效量的根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、及药学可接受的载体或辅料。
技术方案38.一种制造用于治疗人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药剂的方法,其特征在于使用根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
技术方案39.用于治疗人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
技术方案40.化合物,其选自式(A)、式(B)、式(C)、式(D)和式(E):
其中X1为氧保护基团且X2为胺保护基团。
技术方案41.根据技术方案40所述的化合物,其选自:
技术方案42.一种如说明书中所述的化合物。
技术方案43.根据技术方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在用于制造治疗人的肺病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
缩写
在描述实验详情时使用了某些缩写和首字母缩略词。虽然这些中的大多数应为本领域技术人员所理解,但表1包含了许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1:缩写和首字母缩略词列表
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通用方案
方案1
方案1示出了中间体的一般合成,其自碘化反应(例如,NIS)开始来生成核碱基S1b。
方案2
方案2示出了中间体的一般合成,其以与WO2012037038A1中所述相似的方式自氟化反应(例如,HBF4、NaNO2)开始来提供中间体S2b。中间体S2b可然后被碘化(例如,NIS)生成核碱基S2c。
方案3
方案3示出了化合物的一般合成,其自与适宜的核碱基S3b的锂-卤素交换(例如,n-BuLi、[-CH2SiMe2Cl]2)反应开始,然后加成到内酯S3a。在Lewis酸性条件(例如,BF3·Et2O、Et3SiH)下,侧基1’羟基的还原生成中间体S3c。可先将中间体S3c在氮官能团处保护起来(例如,BzCl、Pyr;NH4OH),然后可在还原条件(例如,HCO2H、Pd/C、BCl3、BBr3)下移除苄基基团以提供中间体S3d。使用如下顺序:首先是选择性的5’羟基保护(例如,DMTrCl)、然后是2’和3’羟基保护(例如,TBSCl)、接着是酸性条件(例如,TsOH)下5’羟基保护基团的选择性移除,以提供中间体S3e。然后可将5’羟基基团转化为相应的碘化物(例如,(PhO)3PMeI),其然后暴露于碱性条件(例如,KOtBu)以实现消除反应而生成中间体S3f。烯烃S3f的氧化(例如,DMDO),然后用适宜的亲核试剂(例如,TMSCN)在Lewis酸性条件(例如,InBr3)下处理并移除羟基保护基团(例如,CsF)提供中间体S3g。氮保护基团的移除(例如,NH2Me)提供S3h类型的最终化合物。
方案4
方案4示出了化合物的一般合成,其自烯烃S3f的氧化(例如,DMDO)开始,然后用适宜的亲核试剂(例如,TMSN3)在Lewis酸性条件(例如,InBr3)下以与J.Med.Chem.2007,50,5463-5470中所述相似的方式处理。羟基保护基团的移除(例如,CsF)然后提供中间体S4a。氮保护基团的移除(例如,NH2Me)产生S4b类型的最终化合物。
方案5
方案5示出了化合物的一般合成,其自烯烃S3f在适宜的醇HORa的存在下的氧化(例如,DMDO)开始,然后是羟基保护基团的移除(例如,CsF)以提供中间体S5a。氮保护基团的移除(例如,NH2Me)产生S5b类型的最终化合物。
方案6
方案6示出了化合物的一般合成,其自烯烃S3f的氧化(例如,DMDO)开始,然后用适宜的亲核试剂(例如,(HC≡C)3Al)以与Nucleosides,Nucleotides,and Nucleic Acids2005,24,343-347中所述相似的方式处理。羟基保护基团的移除(例如,CsF)然后提供中间体S6a。氮保护基团的移除(例如,NH2Me)产生S6b类型的最终化合物。该最终化合物在氢化条件(例如,H2、Pd/C或Lindlar条件)下的处理可分别选择性地提供S6c和S6d类型的最终化合物。最终化合物S6d在环丙烷化条件(例如,CH2N2)下的处理可产生S6e类型的最终化合物。
方案7
方案7示出了化合物的一般合成,其开始是以一个合成顺序来保护中间体S7a(以与WO2012037038A1中所述相似的方式合成)的氮(例如,TMSCl、Pyr;BzCl、Pyr;NH4OH)。5’羟基基团的选择性保护(例如,DMTrCl)然后生成中间体S7b。2’羟基基团的保护(例如,TBSCl)、随后5’羟基基团在酸性条件(例如,TsOH)下的移除提供中间体S7e。在氧化条件下(例如,EDCI·HCl、Pyr、TFA、DMSO)5’羟基基团向醛的转化、随后相应的烯醇化物与甲醛的缩合以及还原(例如,NaBH4)产生中间体S7f。用正交保护基团(例如,DMTrCl和TBSCl)依次地选择性保护羟基部分、随后在酸性条件下(例如,TsOH)移除更不稳定的保护基团然后提供中间体S7g。在氧化条件下(例如,EDCI·HCl、Pyr、TFA、DMSO)羟基基团转化为醛生成中间体S7h。醛S7h向卤代-烯烃中间体S7i的处理可在Wittig烯化条件(例如,[Ph3PCH2Br]+Br-、KOtBu)下实现。在碱性条件(例如,KOtBu)下的消除反应生成炔烃,羟基保护基团的移除(例如,TBAF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S7j类型的最终化合物。
方案8
方案8示出了化合物的一般合成,其自肟的形成(例如,NH2OH·HCl)开始,然后是肟向腈基团的转化(例如,CDI)。氮保护基团的移除(例如,NH4OH)和羟基保护基团的移除(例如,HF·Pyr)然后产生S8a类型的最终化合物。
方案9
方案9示出了化合物的一般合成,其自醛S7h使用Wittig烯化条件(例如,[Ph3PCH3]+Br-、KOtBu)向烯烃的处理开始。羟基保护基团的移除(例如,TBAF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S9a类型的最终化合物。还原条件(例如,H2、Pd/C)然后可生成S9b类型的最终化合物,而环丙烷化条件(例如,CH2N2)可生成S9c类型的最终化合物。
方案10
方案10示出了化合物的一般合成,其自Appel反应(例如,Ph3P、CCl4)开始以将羟基基团转化为氯化物。羟基保护基团的移除(例如,TBAF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S10a类型的最终化合物。
方案11
方案11示出了化合物的一般合成,开始用不稳定的保护基团保护中间体S7g的自由羟基基团(例如,PMBCl、K2CO3)。2’和5’甲硅烷氧基保护基团的选择性移除(例如,TBAF)、随后用稳健的保护基团的再保护(例如,BnBr、NaH)及不稳定的羟基保护基团在酸性条件(例如,AcOH)下的移除提供中间体S11a。羟基基团向氟的转化(例如,DAST)、随后羟基保护基团的移除(例如,BBr3)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S11b类型的最终化合物。
方案12
方案12示出了化合物的一般合成,其自5’羟基基团向相应的碘化物的转化(例如,(PhO)3PMeI)开始,然后用碱性条件(即,KOtBu)处理所述碘化物以实现消除反应而生成中间体S12a。烯烃S12a的氧化(例如,DMDO)、随后用适宜的亲核试剂(例如,TMSN3)在Lewis酸性条件(例如,SnCl4)下以与J.Med.Chem.2007,50,5463-5470中所述相似的方式的处理,及羟基保护基团的移除(例如,CsF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S12b类型的最终化合物。
方案13
方案13示出了化合物的一般合成,其自烯烃S12a在适宜的醇HORa的存在下的氧化(例如,DMDO)和羟基保护基团的移除(例如,CsF)开始。氮保护基团的移除(例如,NH2Me)产生S13a类型的最终化合物。
方案14
方案14示出了化合物的一般合成,其自黄原酸盐的形成(例如,PhOC(S)Cl、DMAP)开始,然后是Barton-McCombie脱氧反应(例如,(TMS)3SiH、AIBN)以生成中间体S14a。羟基保护基团的移除(例如,TBAF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S14b类型的最终化合物。
方案15
方案15示出了化合物的一般合成,其自以与Biosci.Biotech.Biochem.1993,57,1433-1438中所述相似的方式制备的中间体S15a开始。乙酸酯保护基团使用水解条件(例如,K2CO3、MeOH)的移除、随后的化学选择性氧化条件(例如,NIS、Bu4NI)及2’羟基基团的保护(例如,BnBr、Ag2O)生成中间体S15b。与适宜的核碱基S3b的锂-卤素交换(例如,n-BuLi、[-CH2SiMe2Cl]2)和向内酯S15b的加成、随后1’羟基基团在Lewis酸性条件(例如,BF3·Et2O、Et3SiH)下的还原,及去保护(例如,H2、Pd黑)产生S15c类型的最终化合物。
方案16
方案16示出了化合物的一般合成,其自氧化条件(例如,EDCI·HCl、Pyr、TFA、DMSO)下5’羟基基团向醛的转化开始,随后是相应的烯醇化物与甲醛的缩合及还原(例如,NaBH4)以产生中间体S16a。用正交保护基团依次选择性保护羟基部分(例如,DMTrCl和TBSCl)、随后更不稳定的保护基团在酸性条件下(例如,TsOH)的移除然后提供中间体S16b。Appel反应(例如,Ph3P、CCl4)然后将羟基基团转化为氯化物,羟基保护基团的移除(例如,TBAF)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S16c类型的最终化合物。
方案17
方案17示出了化合物的一般合成,其自中间体S16b的自由羟基基团用不稳定的保护基团的保护(例如,PMBCl、K2CO3)开始。2’、3’和5’甲硅烷氧基保护基团的选择性移除(例如,TBAF)、随后用稳健的保护基团的再保护(例如,BnBr、NaH)及不稳定的羟基保护基团在酸性条件(例如,AcOH)下的移除提供中间体S17a。羟基基团向氟的转化(例如,DAST)、随后羟基保护基团的移除(例如,BBr3)和氮保护基团的移除(例如,NH4OH)产生S17b类型的最终化合物。
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方案18
方案18示出了化合物的一般合成,其通过中间体S18a的适宜亲电卤化反应来提供S18b(例如,NCS)、S18c(例如,NIS)和S18d(例如,Selectfluor)类型的最终化合物。
方案19
方案19示出了化合物的一般合成,其自交叉偶联反应(例如,Zn(CN)2、Pd(PtBu)3)开始以产生S19a类型的最终化合物。化合物S19a可然后通过腈的水解反应处理(例如,H2O2、NH4OH、H2O)以提供S19b类型的化合物。
方案20
方案20示出了化合物的一般合成,其自Sonogashira反应(例如,CuI、PdCl2(PPh3)2)开始以产生S20a类型的最终化合物。
方案21
方案21示出了化合物的一般合成,其自交叉偶联反应(例如,Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3)开始以产生S21a类型的最终化合物。
方案22
方案22示出了化合物的一般合成,其涉及S22b类型的磷酸化类似物的合成。
方案23
方案23示出了化合物的一般合成,其涉及S23b类型的磷酸化类似物的合成。
方案24
方案24示出了化合物的一般合成,其涉及S24b类型的磷酸化类似物的合成。
实验
中间体1b。
向中间体1a(50mg,373mmol)在DMF(1mL)中的溶液中于室温下以固体加入N-碘代琥珀酰亚胺(84mg,373mmol)。1.5小时后,用1M NaOH溶液(10mL)稀释反应混合物,并于室温下搅拌所得淤浆。1小时后,通过真空过滤收集固体并减压干燥,得到中间体1b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.78(br-s,1H),6.98(d,J=4.4Hz,1H),6.82(d,J=4.4Hz,1H),3.30(br-s,1H)。
LC/MS:tR=1.21min,MS m/z=261.02[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tr=1.536min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
中间体1d:(2S,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)四氢呋喃-2-醇。
于-78℃和氩气氛下向7-碘代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺1b(6.84g,26.3mmol)和1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷(5.66g,26.3mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中快速加入正-丁基锂(2.5M,在己烷中,34.4mL,86.0mmol)。在加入的过程中,反应混合物的内部温度升至-40.5℃,并且反应混合物变为澄清的棕色溶液。15分钟后,经由插管快速加入(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1c,购自Carbosynth,10g,23.9mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液,该溶液已预冷至-78℃。1小时后,用乙酸(15mL)淬灭反应混合物,并让所得混合物升温至室温。用乙酸乙酯(800mL)稀释所得混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(220g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0–100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1d。
LC/MS:tR=1.50min,MS m/z=553.34[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN。
HPLC:tr=3.442min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:乙酸乙酯,Rf=0.5(UV)
中间体1e:7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
于0℃和氩气氛下经由注射器向中间体1d(4.74g,8.58mmol)和三乙基硅烷(3.56mL,22.3mmol)在DCM(43mL)中的溶液中缓慢加入三氟化硼二***(1.59ml,12.9mmol)。2小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)缓慢稀释反应混合物,并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取所得混合物,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(24g SiO2Combiflash HP Gold柱,0–100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.37–7.22(m,15H),6.73(d,J=4.6Hz,1H),6.71(d,J=4.6Hz,1H),5.66(d,J=4.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.60(d,J=12.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.45(d,J=11.9Hz,1H),4.39(dt,J=7.1,3.6Hz,1H),4.25(t,J=4.6Hz,1H),4.14–4.10(m,1H),3.78(dd,J=10.7,3.4Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,4.0Hz,1H)。
LC/MS:tR=2.01min,MS m/z=537.41[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.596min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:乙酸乙酯,Rf=0.3(UV)
中间体1f:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温和氩气氛下向中间体1e(3.94g,7.34mmol)在吡啶(36.7mL)中的溶液中缓慢加入苯甲酰氯(1.69ml,14.68mmol)。1小时后,缓慢加入另外的苯甲酰氯(1.69ml,14.68mmol)。19小时后,缓慢加入水(20mL),反应混合物变得略浑浊。然后缓慢加入氢氧化铵(~10mL)直至反应混合物呈碱性且pH=10。1小时后,经由加料漏斗逐滴加入水(150mL),在加入的过程中,白色固体缓慢地开始自反应混合物沉淀。将所得混合物搅拌24小时,通过真空过滤收集白色固体并用甲苯共沸干燥,得到中间体1f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(br s,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.38–7.21(m,18H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),5.69(d,J=4.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.63–4.44(m,4H),4.43–4.39(m,1H),4.22(t,J=4.5Hz,1H),4.15–4.10(m,1H),3.79(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,3.7Hz,1H)。
LC/MS:tR=1.91min,MS m/z=641.18[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.6(UV)
中间体1g:N-(7-((2S,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温和氩气氛下向中间体1f(4.39g,6.85mmol)和钯碳(10重量%,2.2g)的混合物中依次加入乙醇(68.5mL)和甲酸(51.7mL,1.37mol)。3天后,通过硅藻土垫过滤反应混合物,并减压浓缩滤液。将粗残余物与甲苯(3x20mL)共沸,得到中间体1g,其直接用在下一步中而不经进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.67–7.40(m,5H),7.23(d,J=4.7Hz,1H),7.00(d,J=4.7Hz,1H),5.40(d,J=6.0Hz,1H),4.44(t,J=5.7Hz,1H),4.17(t,J=5.1Hz,1H),4.03(q,J=4.3Hz,1H),3.81(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,4.5Hz,1H).
LC/MS:tR=1.04min,MS m/z=371.15[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min;
HPLC:tR=2.055min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
中间体1h:N-(7-((2S,3R,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向中间体1g(2.44g,6.59mmol)在吡啶(32.5mL)中的溶液中以固体一次性加入4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(2.23g,6.59mmol)。5.5小时后,用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物并用盐水(3x200mL)洗涤所得混合物。于减压下浓缩有机层,粗残余物经由SiO2柱色谱(80g SiO2Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1h。
LC/MS:tR=1.68min,MS m/z=673.22[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6m;
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=4.270min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的溶剂,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.15(UV)
中间体1i:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向中间体1h(1.84g,2.74mmol)和咪唑(2.23g,32.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(28.2mL)的溶液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.47g,16.4mmol)。17小时后,向反应混合物中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)。用乙酸乙酯(500mL)萃取所得混合物,有机层用盐水(2x400mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(80g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1i。
LC/MS:tR=3.43min,MS m/z=901.37[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.55min 100%ACN,3.55min-4.2min 100%-2%ACN,2μl/min
HPLC:tR=5.724min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.75(UV)
中间体1j:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于0℃下向中间体1i(2.41g,2.67mmol)在二氯甲烷(22.3mL)中的溶液中缓慢加入对-甲苯磺酸一水合物(509mg,2.67mmol)在甲醇(3.7mL)中的溶液。1.5小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物,并用二氯甲烷(2x100mL)萃取所得混合物。合并有机萃取物,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(120g SiO2CombiflashHP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1j。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(br-s,1H),8.16(br-t,J=7.1Hz,2H),8.07(br-t,J=7.7Hz,3H),7.49–7.43(m,1H),5.75(d,J=8.2Hz,1H),5.28(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),4.81(d,J=5.0Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.44(d,J=12.3Hz,1H),4.24(d,J=12.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.30(s,9H),0.65(s,3H),0.64(s,3H),0.41(s,3H),0.00(s,3H)。
LC/MS:tR=2.66min,MS m/z=599.19[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=5.622min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.55(UV)
中间体1k:N-(7-((2S,3S,4R,5S)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(碘代甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向甲基三苯氧基碘化鏻(0.99g,2.19mmol)在DMF(9.9mL)中的溶液中加入中间体1j(1.19g,1.99mmol)。3小时后,加入另一份甲基三苯氧基碘化鏻(0.99g,2.19mmol)。1小时后,用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并用盐水(3x100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(80g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1k。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(br s,1H),7.61(br t,J=7.2Hz,1H),7.53(br t,J=7.5Hz,3H),7.05(br s,1H),5.44(d,J=4.5Hz,1H),4.52(t,J=4.3Hz,1H),4.08–3.99(m,2H),3.55(dd,J=10.7,5.2Hz,1H),3.38(dd,J=10.7,5.0Hz,1H),0.93(s,9H),0.85(s,9H),0.16(s,3H),0.11(s,3H),-0.01(s,3H),-0.11(s,1H)。
LC/MS:tR=3.06min,MS m/z=709.16[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=5.837min;HPLC***:Agilent 1100系列:柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:20%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.45(UV)
中间体1l:N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向中间体1k(1.77g,2.5mmol)在吡啶(25mL)中的溶液中加入叔-丁醇钾(700mg,6.24mmol)。2小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(200mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(300mL)萃取所得混合物。然后用盐水(200mL)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(40g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体1l。
LC/MS:tR=2.87min,MS m/z=581.37[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水
梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=5.750min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.20(UV)
中间体1m:N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于0℃下向中间体1l(560mg,0.964mmol)在丙酮(4.82mL)中的溶液中加入DMDO(在丙酮中的0.07M溶液,13.8mL,0.964mmol)。10分钟后,减压浓缩反应混合物并用甲苯(2x1mL)共沸干燥,得到1m,其直接用在下一步中而不经进一步纯化。
LC/MS:tR=2.57min,MS m/z=615.14[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水
梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
中间体1n:N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氰基-5-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于0℃和氩气氛下向粗中间体1m(~592mg,~0.964mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(640μl,4.80mmol)在二氯甲烷(19.2mL)中的溶液中加入溴化铟(III)(681mg,1.92mmol)。4.5小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)淬灭反应混合物并让其升温至室温。使所得混合物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离各相并用二氯甲烷(20mL)萃取水层。合并有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到中间体1n(1:1非对映异构体混合物)(710mg),其直接用在下一步中而不经进一步纯化。
LC/MS:第一洗脱异构体tr=2.91min,MS m/z=696.28[M+1],第二洗脱异构体tR=3.02min,MS m/z=696.19[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
中间体1o:N-(7-((2S,3R,4S)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-yl基)苯甲酰胺。
于室温下向粗中间体1n(668.23mg,0.96mmol)在DMF(9.6mL)中的溶液中加入氟化铈(729mg,4.8mmol)。5小时后,用盐水(100mL)稀释反应混合物,并用二氯甲烷(3x100mL)萃取所得混合物。合并有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到中间体1o(1:1非对映异构体混合物),其直接用在下一步中而不经进一步纯化。
LC/MS:第一洗脱异构体tR=1.31min,MS m/z=396.19[M+1],第二洗脱异构体tR=1.32min,MS m/z=396.19[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
实施例1-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈。
于室温下向粗中间体1o在甲醇(1mL)中的溶液中加入甲胺(40%,在水中,0.3mL)。2.5小时后,减压浓缩反应混合物,并通过制备型HPLC(Phenominex Luna 5u C18100x30mm柱,5-15%乙腈/水梯度,25min)直接纯化。合并含所需产物和4’端基异构体的级分并减压浓缩。然后通过制备型HPLC(Phenominex Luna 5u C18/>100x30mm柱,5-15%乙腈/水梯度,25min)分离4’端基异构体。合并含所需产物的级分并冻干,得到实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),6.85(d,J=4.5Hz,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),5.45(d,J=5.9Hz,1H),4.59(t,J=5.7Hz,1H),4.40(d,J=5.6Hz,1H),3.88(d,J=12.0Hz,1H),3.80(d,J=12.0Hz,1H)。
LC/MS:tR=0.29min,MS m/z=292.16[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=0.377min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min;HPLC:tR=6.643min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Luna 5μC18(2)110A,250x4.6mm;溶剂:乙腈,水;梯度:5-15%ACN,10min内,2mL/min
中间体2b:N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
向N2吹扫过的烧瓶中加入中间体2a:(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(根据WO2012037038A1制备,1.20g,4.01mmol)(通过与吡啶共蒸发3次来干燥),然后将其溶解在吡啶(18mL)中。于0℃下一次性加入三甲基氯硅烷(1.54mL,13.13mmol)并将所得混合物于N2气氛下搅拌1小时。逐滴加入苯甲酰氯(675μL,5.82mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入另一份苯甲酰氯(100μL)来消耗剩余的起始材料。观察到单-和双-Bz保护产物的混合物。用H2O(5mL)淬灭反应,并将所得混合物搅拌5分钟。然后一次性加入浓NH4OH(水溶液)(8mL)并搅拌15分钟,此时,双-Bz产物转化为所需的产物。减压除去溶剂,然后与CH3OH共蒸发残余物。使用50%-100%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化后,分离中间体2b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26–7.91(m,2H),7.88–7.79(m,1H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.56–7.36(m,2H),7.37–7.24(m,1H),7.10(d,J=4.6Hz,1H),7.01(s,1H),5.53(d,J=23.4Hz,1H),5.45(d,J=6.5Hz,1H),5.16–4.91(m,1H),4.86(t,J=5.6Hz,1H),4.21–4.04(m,1H),3.82(dd,J=8.0,3.9Hz,1H),3.71(ddd,J=12.3,5.6,2.6Hz,1H),3.52(ddd,J=12.2,5.7,4.5Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-196.33(dt,J=55.1,22.5Hz)。
LC/MS:tR=0.77min,MS m/z=373.14[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体2c-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
通过与吡啶共蒸发干燥中间体2b(1.3g,3.49mmol)。然后在N2气氛下将经干燥材料溶解在吡啶(15mL)中。于室温下一次性加入4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(1.71g,5.0mmol)并让搅拌2小时。加入乙醇(2mL)并将所得溶液搅拌5分钟。减压除去溶剂。残余物使用0%-100%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.02(m,2H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,2H),7.36(ddt,J=6.0,4.7,2.0Hz,2H),7.31–7.04(m,7H),6.90–6.73(m,4H),5.62(d,J=24.4Hz,1H),5.49(d,J=7.0Hz,1H),5.27–5.01(m,1H),4.32–4.13(m,1H),4.06–3.95(m,1H),3.69(s,4H),3.28(s,3H),3.12(dd,J=10.4,5.2Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-195.58(dt,J=52.1,24.7Hz)。
LC/MS:tR=1.37min,MS m/z=675.29[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体2d:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于N2气氛下向中间体2c(1.47g,2.18mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入咪唑(251mg,3.70mmol),然后加入叔-丁基二甲基氯硅烷(492mg,3.27mmol)。让溶液于室温下搅拌16小时。用H2O(5mL)稀释溶液并然后减压除去溶剂。让残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并然后用盐水洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机物,通过过滤移除Na2SO4,并减压浓缩滤液。该粗材料原样用于下一步。
将粗材料溶解在CHCl3(15mL)中并冷却至0℃。向该混合物中逐滴加入溶解在CH3OH(6mL)中的对-甲苯磺酸水合物(414mg,2.18mmol)并让搅拌15分钟。用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应。用盐水洗涤有机物并用Na2SO4干燥,过滤并减压除去溶剂。残余物使用0%-50%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2d。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–7.98(m,2H),7.51(dt,J=39.9,7.5Hz,3H),7.12–6.86(m,2H),5.48(d,J=21.9Hz,1H),5.07(dt,J=54.6,3.8Hz,1H),4.86(t,J=5.5Hz,1H),4.28(ddd,J=17.8,7.1,4.4Hz,1H),3.83–3.72(m,1H),3.63(ddd,J=12.1,5.2,3.0Hz,1H),3.43(ddd,J=12.1,6.0,4.2Hz,1H),0.80(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-198.05(dt,J=54.2,19.8Hz)。
LC/MS:tR=1.35min,MS m/z=487.24[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体2e:N-(7-((2S,3S,4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氟-5,5-双(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
向于N2气氛下制得的中间体2d(856mg,1.75mmol)在甲苯(4mL)和DMSO(6mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(504mg,2.63mmol)。向该混合物中加入吡啶(150μL)和TFA(70μL)并将混合物于室温下搅拌15分钟。加入另外的EDCI(100mg)和吡啶(100μL)并将混合物再搅拌45分钟。用H2O(10mL)和CH2Cl2(10mL)淬灭反应。用盐水洗涤有机物并用Na2SO4干燥,过滤并减压除去溶剂,得到粗醛,其原样用于下一步。
将粗醛溶解在二氧六环(5mL)中并加入37%的甲醛(水溶液)(925μL),然后加入2NNaOH(水溶液)(925μL)。于室温下搅拌3小时后,用AcOH淬灭反应,用EtOAc稀释,并用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机物,过滤并减压除去溶剂,得到粗羟醛产物,其原样转入下一步。
于N2气氛下将粗羟醛产物溶解在EtOH(9mL)中并冷却至0℃。一次性加入NaBH4(80mg,2.1mmol)并将反应搅拌10分钟。用AcOH淬灭反应,用CH2Cl2稀释并用水与饱和NaHCO3(水溶液)的1:1溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相,过滤,并减压除去溶剂。残余物使用0%-100%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2e。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20–7.99(m,2H),7.51(dt,J=39.5,7.5Hz,3H),7.15–6.93(m,2H),5.50(d,J=14.1Hz,1H),5.24(dt,J=54.2,5.4Hz,1H),4.78(t,J=5.6Hz,1H),4.48(dd,J=10.7,4.8Hz,1H),4.34(dd,J=6.7,4.9Hz,1H),3.62(dd,J=11.9,4.9Hz,1H),3.55–3.35(m,3H),0.82(s,9H),0.07(s,3H),-0.09(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-200.37(d,J=51.1Hz)。
LC/MS:tR=1.25min,MS m/z=517.21[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体2f:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于N2气氛下将中间体2e(370mg,0.717mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和TEA(200μL)中,并然后冷却至0℃。一次性加入4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(0.364g,1.07mmol)并让反应混合物搅拌30分钟。加入CH3OH(2mL)并用CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)稀释该溶液。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤,并减压除去溶剂。残余物使用5%-100%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到粗产物,其为双-DMTr和4’β产物的混合物。该混合物转入下一步而不经进一步纯化。
于N2气氛下向粗产物(574mg,混合物)/DMF(3mL)中加入咪唑(143mg,2.10mmol),然后加入叔-丁基二甲基氯硅烷(158mg,1.05mmol)。让溶液于室温下搅拌2小时。用CH3OH(1mL)和EtOAc稀释溶液。用H2O、然后用盐水洗涤有机物。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压除去溶剂。残余物使用0%-50%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到含一些双-DMTr材料的中间体2f。
LC/MS:tR=2.25min,MS m/z=933.52[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体2g-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
将中间体2f溶解在CHCl3(5mL)中并冷却至0℃。向该混合物中逐滴加入溶解在CH3OH(4mL)中的对-甲苯磺酸水合物(90mg,0.474mmol)并让反应混合物搅拌5分钟。用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物。用盐水洗涤有机物,用Na2SO4干燥,并减压除去溶剂。残余物使用0%-40%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.88(m,2H),7.48(dt,J=35.4,7.4Hz,3H),7.30(d,J=4.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.69(dd,J=18.8,4.2Hz,1H),5.05(dt,J=54.6,4.7Hz,1H),4.62(dd,J=14.9,5.1Hz,1H),3.91–3.64(m,3H),0.92–0.70(m,18H),0.13–0.04(m,6H),0.01(m,6H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-196(m)
LC/MS:tR=2.61min,MS m/z=631.43[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体2h-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((E)-2-溴乙烯基)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于N2气氛下向中间体2g(228mg,0.361mmol)在甲苯(0.75mL)和DMSO(0.15mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(208mg,1.08mmol)。向该混合物中加入吡啶(30μL)和TFA(15μL)并将混合物于室温下搅拌30分钟。用EtOAc稀释反应并用H2O然后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物,过滤并减压除去溶剂,得到粗醛。该材料原样用于下一步。
于N2气氛下向-40℃下的溴代甲基三苯基溴化鏻(314mg,0.72mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中加入KOtBu(1.0M,在THF中,1.08mL,1.08mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将粗醛溶解在THF(4mL)中并逐滴加入。从冷浴移出反应混合物并用时1小时让升温至10℃。将反应混合物再次冷却到-40℃并用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应混合物。分离各层并用Na2SO4干燥有机物,过滤,并减压除去溶剂。残余物使用0%-50%EtOAc/己烷洗脱剂通过硅胶色谱纯化,得到中间体2h。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.85(m,2H),7.62–7.36(m,2H),7.34–7.01(m,3H),6.92(s,1H),6.60–6.45(m,1H),6.35(d,J=8.2Hz,1H),5.61(d,J=25.1Hz,1H),4.82(dd,J=56.3,4.9Hz,1H),4.69–4.46(m,1H),3.97(d,J=11.4Hz,1H),3.53(d,J=11.4Hz,1H),0.84(d,J=3.9Hz,18H),0.13–-0.10(m,12H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-190.60(m)。
LC/MS:tR=2.10min,MS m/z=705.54/707.29[M+1];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体2i-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-乙炔基-3-氟四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于N2气氛下将中间体2h(204mg,0.289mmol)溶解在THF(8mL)中并冷却至-40℃。缓慢加入KOtBu(1.0M,在THF中,1.08mL,1.08mmol)。让反应搅拌20分钟并用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc稀释该溶液并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物,过滤,并减压除去溶剂。残余物使用0%-50%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2i。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–7.88(m,2H),7.51(dt,J=36.5,7.5Hz,2H),7.32(d,J=4.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.79(d,J=22.1Hz,1H),5.02(ddd,J=55.3,5.1,3.2Hz,1H),4.56(dd,J=18.1,5.1Hz,1H),3.91(d,J=11.3Hz,1H),3.83–3.62(m,1H),2.55(m,1H),0.90(dd,J=25.3,1.6Hz,18H),0.20–-0.08(m,12H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-193.10(broad-s)。
LC/MS:tR=1.88min,MS m/z=625.24[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体2j-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-乙炔基-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向在N2气氛下的中间体2i(152mg,0.243mmol)/THF(3.5mL)溶液中加入TBAF(1.0M,在THF中,700μL,0.700mmol)并让混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂。残余物使用40%-100%EtOAc/己烷的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱纯化,得到中间体2j。
LC/MS:tR=0.88min,MS m/z=397.16[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
实施例2-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙炔基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇。
向中间体2j(71mg,0.179mmol)在CH3OH(2mL)中的溶液中加入浓NH4OH(水溶液)(0.7mL)并将所得溶液于室温下搅拌16小时。减压除去溶剂。残余物使用0%-20%CH3OH/CH2Cl2的洗脱剂渐变梯度通过硅胶色谱、随后使用0%-20%ACN/H2O的洗脱剂渐变梯度通过反相HPLC纯化以产生实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,1H),6.90–6.70(m,2H),5.62(dd,J=25.5,2.6Hz,1H),5.18(ddd,J=56.0,5.4,2.7Hz,1H),4.57(dd,J=20.5,5.4Hz,1H),3.93–3.59(m,2H),3.02(d,J=0.7Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-193.76(ddd,J=56.0,25.5,20.4Hz)。
LC/MS:tR=0.45min,MS m/z=293.13[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
HPLC:tR=3.112min;HPLC***:Agilent 1100系列。
柱子:Phenomenex Kinetex C18 2.6μm 100A,4.6x100mm
溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水
梯度:0min-8.0min 2-98%ACN,1.5mL/min。
中间体3a-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟-5-甲酰四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
向在N2气氛下制得的中间体2g(1.13g,1.79mmol)在DMSO(1mL)和甲苯(10mL)中的溶液中加入EDCI.HCl(1.02g,5.36mmol)和吡啶(149μL,1.92mmol)。逐滴加入TFA(74μL,0.97mmol)。1小时后通过LC/MS检查反应。观察到单峰,保留时间与起始材料的相似,但具有与产物所预期的相等的M+1峰。加入另外50μL吡啶并将反应再搅拌15分钟。LC/MS无变化。用EtOAc稀释反应并用饱和NaHCO3(水溶液)与H2O的1:1混合物淬灭。让混合物在EtOAc和更多H2O之间分配。分离有机层并用H2O、盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2中,浓缩,并将所得材料于高真空下放置1小时。该产物——中间体3a原样用于下一反应中。
LC/MS:tR=1.90min,MS m/z=629.46[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
(Pyridine:吡啶)
中间体3b-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟-5-((E)-(羟基亚氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向在N2气氛下制得的中间体3a(来自前一步骤的粗材料,推测1.79mmol)在吡啶(11mL)中的溶液中一次性加入HONH2.HCl。5分钟后通过LC/MS检查反应;起始材料被消耗。25分钟后再次检查反应。与第一时间点没有变化。浓缩反应并让残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,并过滤。浓缩滤液,溶于CH2Cl2中,再次浓缩,并将残余物置于高真空下。该产物——中间体3b原样用于下一反应中。
LC/MS:tR=1.83min,MS m/z=644.55[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体3c-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-氰基-3-氟四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
向中间体3b(来自前一步骤的粗材料,推测1.79mmol)在ACN(16mL)中的溶液中一次性加入CDI(436mg,2.69mmol)。反应在N2气氛下进行。20分钟后通过LC/MS检查反应。起始材料和产物的质量的峰几乎不能时间分辨。1.5小时后检查反应。对应于起始材料的UV峰近乎消失且质量峰的强度减小。用CH2Cl2稀释反应并用饱和NaHCO3(水溶液)与H2O的1:1混合物淬灭。分离各层,用CH2Cl2反萃取水相,合并有机物层并用盐水与H2O的1:1混合物萃取,用Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液并使用以下溶剂渐变梯度通过硅胶色谱分离中间体3c:0%EtOAc/己烷渐变至20%EtOAc/己烷,暂停于20%EtOAc/己烷下,然后渐变至40%EtOAc/己烷。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),7.15(d,4Hz,1H),7.02(s,1H),5.82(d,J=24Hz,1H),5.51(ddd,J=52,4.8,2.8Hz,1H),4.70(dd,J=18.4,4.4Hz,1H),3.94(dd,J=53.2,11.2Hz,2H),0.93(s,9H,),0.84(s,9H),0.17(s,3H),0.16(s,3H),0.05(s,3H),0.01(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-194.658(dt,J=53,21.4Hz)。
LC/MS:tR=1.84min,MS m/z=626.60[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;Column:柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体3d-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-2-甲腈。
向在冰水浴中冷却的中间体3c(770mg,1.23mmol)/MeOH(11.2mL)溶液中加入浓NH4OH(水溶液)(3.74mL)。移走冷浴并将所得非均质溶液搅拌过夜。通过LC/MS所确定,第二天反应未完成。加入另外的浓NH4OH(水溶液)(4mL)和2-MeTHF(12mL)。反应变为均质的但20分钟后没有另外的反应进行。浓缩反应并将残余物溶解在THF(15mL)中。向该混合物中加入浓NH4OH(水溶液)(5mL)和足够的MeOH(1.9mL)以使溶液变为均质单相。将反应于室温下搅拌22小时。反应接近完成(剩余约5%的起始材料)。用CH2Cl2和H2O稀释反应。分离各层,用饱和NaHCO3(水溶液)稀释水层并用CH2Cl2萃取。用2N HCl中和水层并然后用CH2Cl2萃取。合并有机层并用Na2SO4干燥,通过过滤移除Na2SO4。浓缩滤液并使用以下溶剂渐变梯度通过硅胶柱色谱从残余物分离中间体3d:0%EtOAc/己烷渐变至50%EtOAc/己烷,暂停于50%EtOAc/己烷下,然后渐变至100%EtOAc/己烷。
LC/MS:tR=1.59min,MS m/z=522.47[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.8min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
实施例3-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈。
于0℃和N2气氛下向在聚丙烯管中的中间体3d(100mg,0.191mmol)/THF(2mL)溶液中加入70%HF·吡啶/吡啶(60μL,0.478mmol)。20分钟后检查反应;无反应,故加入另外的70%HF·吡啶/吡啶(150μL)并移走冷浴。1小时50分钟后加入另外的70%HF·吡啶/吡啶(150μL)。再2小时后加入另外的70%HF·吡啶/吡啶(300μL)。再2小时15分钟后加入另外的70%HF·吡啶/吡啶(1mL)。该最后一次加入70%HF·吡啶/吡啶时反应变澄清且均质。将反应搅拌过夜。第二天反应完成。在冰浴中冷却反应并用H2O和少量饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。浓缩混合物并将残余物溶于DMSO中。剩余的不溶物通过过滤移除,滤液通过HPLC半纯化。将分离出的材料溶解在DMF中并通过HPLC纯化。分离得到实施例3,0.5%呈TFA盐。
1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ7.92(s,1H),6.99(d,J=4.4Hz,1H),6.89(d,J=4.9Hz,1H),6.64(d,J=6Hz,1H),5.92(t,J=6.4Hz,1H),5.83(dd,J=25.2,2Hz,1H),5.40(ddd,J=54.8,4.8,2.4Hz,1H),4.75(dt,J=22,5.2Hz,1H),4.02(dd,J=12,6.4Hz,1H),3.87(dd,J=12,6.4Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMF-d7)δ-74.92(s),-193.726(dt,J=54.5,23.3Hz)。
LC/MS:tR=0.56min,MS m/z=294.10[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶解:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.8min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN
HPLC:tR=3.220min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Phenomenex KinetexC18 2.6μm 100A,4.6x100mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水
梯度:0min-8.0min 2-98%ACN,1.5mL/min。
中间体4b-(3aR,5R,6aS)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊(dioxol)-6(3aH)-酮。
于室温下向10L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4a:(3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-6-醇(500g,1.90mol)在二氯甲烷/水(2.7L/2.3L)中的溶液。向此溶液中加入碳酸钠(290g,3.42mol)。接下来加入碳酸钾(451g,3.24mol)。其后加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO,15.2g,96.31mmol)。向混合物中加入四丁基溴化铵(31g,95.20mmol)。于35℃下向上面的混合物中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(514g,2.86mol)。搅拌下让所得溶液于室温下反应2小时。用2x1L二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用1x1.5L水洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。这产生(粗)中间体4b。
中间体4c-(3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-6-醇。
向2L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4b(370g,1.29mol)在甲醇(1300mL)中的溶液。于室温下向上面的溶液中分批加入硼氢化钠(26.4g,706.38mmol)。搅拌下让所得溶液于室温下反应2小时。真空浓缩所得混合物。然后通过加入1000mL 5%氯化铵水溶液来淬灭反应。用3x500mL二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用2x300mL水洗涤所得溶液。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。通过自石油醚重结晶纯化粗产物。
这产生中间体4c。
中间体4d。
向5000mL 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4c(350g,1.34mol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液。向此溶液中加入四丁基溴化铵(476.8g,1.48mol)。向混合物中加入50%氢氧化钠/水(700g)。分若干批次向上面的混合物中加入2-(溴甲基)萘(340g,1.54mol)。搅拌下让所得溶液于室温下反应4小时。然后通过加入1800mL二氯甲烷/水(1:1)来淬灭反应。用2x1L二氯甲烷萃取所得溶液并合并有机层。用1x1000mL水洗涤所得混合物。将残余物溶解在1000/1000mL石油醚/水中。通过自石油醚重结晶纯化粗产物。这产生中间体4d。
中间体4e-(R)-1-((3aR,5R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5-基)乙烷-1,2-二醇。
向5L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4d(500g,1.25mol)。向此中间体中加入乙酸(1.8L)。向混合物中加入水(600mL)。搅拌下让所得溶液于室温下反应过夜。滤出固体。用3x1L石油醚萃取所得溶液并合并水层。用2L乙酸乙酯稀释所得溶液。用2x2L氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用碳酸钠(50%)调节溶液的pH值至8。用2x1L乙酸乙酯萃取所得溶液,合并有机层并真空浓缩。这产生中间体4e。
中间体4f-(3aR,5S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5-甲醛。
于室温下向10L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4e(300g,833.33mmol)在1,4-二氧六环(2100mL)中的溶液。其后在0.5小时内于室温下加入高碘酸钠(250g)在水(4000mL)中的溶液。搅拌下让所得溶液于室温下反应0.5小时。滤出固体。用3x1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2x1000mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。真空浓缩所得混合物。这产生中间体4f。
中间体4g-((3aR,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5,5-二基)二甲醇。
于室温下向10L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4f(250g,761.36mmol)在水/四氢呋喃(1250/1250mL)中的溶液。搅拌下于0-15℃下向上面的溶液中逐滴加入2N氢氧化钠(水溶液)(1500mL)。向该混合物中加入甲醛(620mL)。搅拌下让所得溶液于室温下反应过夜。用2x2000mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2x2000mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用石油醚:乙酸乙酯(2/1)的硅胶柱上。粗产物用比率为1g/(1mL:1mL)的乙酸乙酯:乙醇重结晶。这产生中间体4g。
中间体4h-((3aR,5R,6S,6aR)-5-((叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2,2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5-基)甲醇。
于室温下向经吹扫并保持惰性氮气氛的5L 4-颈圆底烧瓶中装入中间体4g(125g,346.84mmol)在二氯甲烷(2500mL)中的溶液。于室温下向该混合物中加入三乙胺(157.5mL)。搅拌下于0-10℃下向上面的混合物中逐滴加入叔-丁基二苯基甲硅烷基氯化物(157.5mL)。搅拌下让所得溶液于室温下反应过夜。然后通过加入37.5mL甲醇淬灭反应。用2x500mL 5%的氯化氢(水溶液)和2x500mL碳酸氢钠(水溶液)洗涤所得混合物。用2x500mL 1N的氢氧化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。通过自二氯甲烷/己烷重结晶纯化粗产物。这产生中间体4h。
中间体4i–叔-丁基(((3aR,5R,6S,6aR)-5-(碘甲基)-2,2-二甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5-基)甲氧基)二苯基硅烷。
向经吹扫并保持惰性氮气氛的1000mL 3-颈圆底烧瓶中装入中间体4h(20g,31.73mmol)在甲苯(320mL)、三苯基膦(35g,132.11mmol)、咪唑(8.96g,132.26mmol)中的溶液。其后于60℃下分若干批次加入碘(16.95g,66.8mmol)。所得溶液于80℃下在油浴中搅拌过夜。用水/冰浴将反应混合物冷却至室温。用1000mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用2x300mL硫代硫酸钠(水溶液)洗涤所得混合物。用1x300mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这产生中间体4i。
中间体4j–叔-丁基二苯基(((3aR,5R,6S,6aR)-2,2,5-三甲基-6-(萘-2-基甲氧基)四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-5-基)甲氧基)硅烷。
向经吹扫并保持惰性氮气氛的2000mL圆底烧瓶中装入中间体4i(66g,88.47mmol)在乙醇/乙酸乙酯(600/600mL)、三乙胺(20.7g,202.52mmol)、钯碳(10重量%,24.8g,23.30mmol)中的溶液。将所得溶液于40℃下搅拌3小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。用1500mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用1x500mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。这产生中间体4j。
中间体4k-(3aR,5R,6S,6aR)-5-((叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2,2,5-三甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-6-醇。
向500mL圆底烧瓶中装入中间体4j(1.0g,1.63mmol)在二氯甲烷(15mL)、水(1.25mL)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,780mg,3.40mmol)中的溶液。将所得溶液于室温下搅拌1小时。用50mL二氯甲烷稀释所得溶液。用1x30mL水和2x30mL碳酸氢钠(水溶液)洗涤所得混合物。用1x30mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:20~1:10)的硅胶柱上。这产生中间体4k。
中间体4l-(3aR,5R,6S,6aR)-5-(羟甲基)-2,2,5-三甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊-6-醇。
向50mL圆底烧瓶中装入中间体4k(520mg,1.12mmol)在四氢呋喃(9mL)、四丁基氟化铵(369mg,1.40mmol)中的溶液。将所得溶液于室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(100:1)的硅胶柱上。这产生中间体4l。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.64(d,J=3.9Hz,1H),4.96(d,J=6.6Hz,1H),4.67(m,1H),4.55(m,1H),4.05(m,1H),3.24–3.30(m,1H),3.11–3.18(m,1H),1.50(s,3H),1.27(s,3H),1.16(s,1H)。
中间体4m-(3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基四氢呋喃并[3,2-d][1,3]间二氧杂环戊。
向经吹扫并保持惰性氮气氛的50ml 3-颈圆底烧瓶中装入中间体4l(180mg,0.84mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。其后于0℃下分批加入氢化钠(60重量%,140mg,3.50mmol)。将所得溶液于0℃下搅拌30分钟。搅拌下让所得溶液于室温下再反应30分钟。搅拌下于0℃下向这中逐滴加入苄基溴(452mg,2.62mmol)。搅拌下让所得溶液于室温下再反应3小时。然后通过加入30mL氯化铵(水溶液)淬灭反应。用50mL二氯甲烷萃取所得溶液,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:20)的硅胶柱上。这产生中间体4m。
中间体4n-(2R,3R,4S,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2,3-二基二乙酸酯。
向1000mL圆底烧瓶中装入中间体4m(也根据Biosci.Biotech.Biochem.1993,57,1433-1438制备,45g,111.19mmol)、乙酸(270mL)、乙酸酐(90mL)、硫酸(45d)。将所得溶液于室温下搅拌30分钟。然后通过加入1000mL水/冰淬灭反应。用3000mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用2x1000mL水和4x1000mL碳酸氢钠(水溶液)洗涤所得混合物。用2x1000mL氯化钠(水溶液)洗涤所得混合物。用无水硫酸钠干燥该混合物并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:20)的硅胶柱上。这产生中间体4n。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28–7.38(m,10H),6.13(s,1H),5.37(d,J=4.8Hz,1H),4.44–4.68(m,4H),4.33(d,J=5.1Hz,1H),3.33–3.45(m,2H),2.15(s,3H),1.88(s,3H),1.35(s,3H)。
MS m/z=451[M+Na]
中间体4o-(3R,4S,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-羟基-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮。
将中间体4n(1.3g,3mmol)溶解在无水MeOH(15mL)中。加入碳酸钾粉末(456mg,3.3mmol),并将反应混合物搅拌1小时。然后减压浓缩反应混合物。加入乙腈并搅拌5分钟。滤出不溶物并用乙腈洗涤。减压浓缩滤液。溶解所得材料于无水DCM(20mL)中。加入四丁基碘化铵(1.66g,4.5mmol)和N-碘代-琥珀酰亚胺(NIS,1.69g,2.5mmol)。将反应混合物于黑暗中搅拌16小时。加入更多的NIS(0.85g,1.25mmol)并搅拌4小时。加入更多的NIS(0.85g,1.25mmol)并于黑暗中搅拌2天。用EtOAc稀释反应,用硫代硫酸钠水溶液洗涤两次,然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机部分并减压浓缩。用硅胶柱(0-30%EtOAc/己烷)纯化,得到中间体4o。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35–7.22(m,10H),4.82(bs,1H),4.75–4.66(m,2H),4.55–4.44(m,2H),4.13(d,J=8Hz,1H),3.70-3.45(m,2H),1.38(s,3H)。
LC/MS:tR=2.58min,MS m/z=342.9[M+1],360.0[M+H2O];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈
5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=3.78min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B 5分钟,2mL/min。
中间体4p-(3R,4S,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮。
溶解中间体4o(955mg,2.79mmol)于EtOAc(10mL)中。加入苄基溴(400μL,3.35mmol)和氧化银(I)(712mg,3.07mmol)。于60℃和N2(g)下在黑暗中搅拌3小时。加入更多的苄基溴(400μL,3.35mmol)并于60℃和N2(g)下在黑暗中搅拌16小时。加入更多的氧化银(I)(350mg,1.5mmol)并于60℃和N2(g)下在黑暗中搅拌8小时。冷却至室温。滤出固体并用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液,得到油。加入己烷并搅拌2小时,得到固体。收集固体并用己烷洗涤。于高真空下干燥固体,得到中间体4p。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35–7.16(m,15H),5.03(d,J=12Hz,1H),4.79–4.71(m,2H),4.52–4.40(m,4H),4.06(d,J=6Hz,1H),3.49–3.39(m,2H),1.38(s,3H)。
LC/MS:tR=2.91min,MS m/z=433.1[M+1],450.1[M+H2O];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=4.54min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈
2-98%缓冲液B,5分钟,2mL/min。
中间体4q-(3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-醇。
将中间体1b(148mg,0.570mmol)和1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷(123mg,0.570mmol)溶解在无水THF(20mL)中并在Ar(g)下于-70℃搅拌。在保持内部温度低于-65℃的同时向反应混合物中逐滴加入正-丁基锂(在己烷中的2.5M溶液,684μL,1.71mmol)。让反应升温至-40℃并保持15分钟。然后于Ar(g)下向该反应混合物中加入预冷至-70℃的中间体4p(224mg,0.518mmol)/THF(10mL)溶液。将所得溶液于-40℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入搅拌着的EtOAc与柠檬酸(水溶液)的混合物中。搅拌5分钟。收集有机层并用饱和NaCl(水溶液)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。用制备型HPLC纯化,得到中间体4q。
LC/MS:tR=2.60min,MS m/z=567.3[M+1],565.1[M-1];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=3.22min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B 5分钟,2mL/min。
中间体4r-7-((2S,3S,4S,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-5-甲基四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
将中间体4q(81mg,0.143mmol)溶解在无水DCM(15mL)中并在N2(g)下于冰浴中搅拌。一次性加入三乙基硅烷(114μL,0.715mmol)。逐滴加入三氟化硼二***(27μL,0.215mmol)。搅拌15分钟并然后移走冰浴。搅拌60分钟。加入三乙胺(100μL,0.715mmol)并减压浓缩。溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x)、然后用NaCl(水溶液)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。用硅胶柱(0-80%EtOAc/己烷)纯化,得到中间体4r。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.35–7.10(m,16H),6.82-6.78(m,1H),5.57(d,J=4.4Hz,1H),4.70–4.45(m,6H),4.25–4.15(m,2H),3.55–3.40(m,2H),1.42(s,3H)。
LC/MS:tR=2.75min,MS m/z=551.4[M+1];LC/MS***:Thermo LCQ Advantage
Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=3.57min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B,5分钟,2mL/min。
实施例4-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(羟甲基)-2-甲基四氢呋喃-3,4-二醇
将中间体4r(23mg,0.042mmol)溶解在甲酸/MeOH溶液(1:9,10mL)中。加入钯黑并于60℃下搅拌90分钟。冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液。用制备型HPLC纯化。减压浓缩。溶解在NaHCO3(水溶液)中并用HPLC在中性条件下纯化,得到实施例4。
Prep HPLC***:Gilson 215Liquid Handler;Phenomenex Gemini,C184u,100x30.0mm
缓冲液A:0.1%TFA/水;缓冲液B:0.1%TFA/乙腈;5-100%缓冲液B 13分钟,20mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.41(d,J=4.8Hz,1H),7.02(d,J=4.8Hz,1H),5.33(d,J=8Hz,1H),4.53-4.49(m,1H),4.15(d,J=5.6Hz,1H),3.50(m,2H),1.27(s,3H)。
LC/MS:tR=0.30min,MS m/z=281.3[M+1],279.0[M-1];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=0.42min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B 5分钟,2mL/min。
中间体5a-N-(7-((2S,3S,4S,5R)-5-叠氮基-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温和氩气氛下向粗中间体1m:N-(7-((2S,3S,4S)-3,4-双(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺(~110mg,~0.18mmol)和叠氮基三甲基硅烷(242μl,1.84mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入溴化铟(III)(130mg,0.369mmol)。1小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)淬灭反应混合物。让所得混合物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离各相并用二氯甲烷(20mL)萃取水层。合并有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到中间体5a,其直接用于下一步中而不进一步纯化。
LC/MS:tR=3.52min,MS m/z=712.16[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.55min 100%ACN,3.55min-4.2min 100%-2%ACN,2μl/min。
中间体5b-N-(7-((2S,3R,4S,5R)-5-叠氮基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向粗中间体5a(~120mg,~0.168mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氟化铈(256mg,1.68mmol)。25小时后,用盐水(100mL)稀释反应混合物,并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得混合物。合并有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到中间体5b,其直接用于下一步中而不进一步纯化。
LC/MS:tR=1.40min,MS m/z=412.17[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=2.46min,HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
实施例5-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇。
于室温下向粗中间体5b在甲醇(1mL)的溶液中加入浓氢氧化铵(1mL)。2天后,减压浓缩反应混合物,并通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,5-100%乙腈/水梯度)直接纯化。合并含所需物的级分并减压浓缩。残余物经由SiO2柱色谱(4g SiO2Combiflash HP Gold柱,0-20%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到实施例5。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),6.86(d,J=4.5Hz,1H),6.77(d,J=4.5Hz,1H),5.51(d,J=6.0Hz,1H),4.63(t,J=5.8Hz,1H),4.37(d,J=5.7Hz,1H),3.69(d,J=12.0Hz,1H),3.59(d,J=12.0Hz,1H)。
LC/MS:tR=0.76min,MS m/z=308.08[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=1.287min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min.;
TLC:洗脱剂:20%甲醇/二氯甲烷,Rf=0.4(UV)
实施例6(也称TP-1)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
将实施例3(15.0mg,0.05mmol)在烧瓶中真空干燥过夜。向烧瓶中加入磷酸三甲酯(0.5mL)和1,8-双(二甲基氨基)萘(25mg,0.12mmol),用冰/水浴冷却并让溶液于N2下搅拌。加入经蒸馏的***(10μL,0.11mmol)并在冷却下让反应搅拌4小时。加入三丁胺(0.1ml,0.42mmol)和三丁基焦磷酸铵(0.8mL 0.5M在DMF中的溶液,0.4mmol)并在冷却下让反应再搅拌45分钟。用三乙基碳酸氢铵(0.5M,5mL)淬灭反应。通过旋转蒸发除去溶剂并将剩余的粗混合物溶解在2mL水中。产物使用Sephadex DEAE A-25柱和0-1M三乙基碳酸氢铵的线性梯度进行纯化。汇集含产物的级分并浓缩,给出实施例6(TP1),然后将其溶解在1mL水中以给出10mM溶液。
MS m/z=532.0[M-1]
离子交换HPLC保留时间:12.015min;柱子:DNAPac PA-100 4x250mm SN
溶剂A:milliQ水;溶剂B:0.5M四乙基溴化铵;溶剂梯度程序:使用100%A平衡10分钟,然后在0-80%B渐变14分钟;流量:1mL/min。
实施例7(也称TP2)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙炔基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
将实施例2(16.0mg,0.055mmol)在烧瓶中真空干燥过夜。向烧瓶中加入磷酸三甲酯(0.5mL)和1,8-双(二甲基氨基)萘(28mg,0.13mmol),用冰/水浴冷却并让溶液于N2下搅拌。加入经蒸馏的***(11μL,0.12mmol)并在冷却下让反应搅拌4小时。加入三丁胺(0.11ml,0.42mmol)和三丁基焦磷酸铵(0.9mL 0.5M在DMF中的溶液,0.45mmol)并在冷却下让反应再搅拌45分钟。用三乙基碳酸氢铵(0.5M,5mL)淬灭反应。通过旋转蒸发除去溶剂并将剩余的粗混合物溶解在2mL水中。产物使用Sephadex DEAE A-25柱和0-1M三乙基碳酸氢铵的线性梯度进行纯化。汇集含产物的级分并浓缩,给出实施例7(TP2),然后将其溶解在1.4mL水中以给出10mM溶液。
MS m/z=531.0[M-1]
离子交换HPLC保留时间:19.829min;柱子:DNAPac PA-100 4x250mm SN
溶剂A:milliQ水;溶剂B:0.5M四乙基溴化铵;溶剂梯度程序:使用100%A平衡10分钟,然后在0-80%B渐变14分钟;流量:1mL/min。
实施例8(TP3)-((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
向0℃下实施例1(5.0mg,0.017mmol)在PO(OMe)3(0.6mL)中的溶液中加入POCl3(45mg,0.29mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌10小时,此时离子交换HPLC显示大约50%的转化。加入焦磷酸三丁胺盐(250mg)在ACN(0.6mL)中的溶液,然后加入三丁胺(110mg,0.59mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌0.5小时,离子交换HPLC显示反应完成。用三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M,5mL)淬灭反应。反应混合物于室温下搅拌0.5小时,然后浓缩并与水共蒸发两次。将残余物溶解在H2O(5mL)中并装到离子交换柱,用H2O、然后用5-35%三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M)-H2O洗脱。合并产物级分,浓缩并与H2O共蒸发。残余物通过离子交换柱再次纯化,给出粗材料。31P NMR显示此材料含杂质,故用C-18柱使用含0.05%TEA的0-15%ACN-H2O洗脱来再次纯化,合并含产物的级分并浓缩,给出3.6mg材料,如1H NMR分析所指示,其仅含1.5当量的TEA。将该材料溶解在H2O(1mL)中并加入三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M,0.1mL)。减压浓缩所得混合物并在减压下与H2O共蒸发两次,给出呈四-TEA盐的实施例8(TP3)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.78(s,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),5.51(d,J=3.0Hz,1H),4.65–4.55(m,2H),4.20–4.08(m,2H),3.15–3.00(m,24H),1.18–1.08(m,36H)。
31P NMR(162MHz,D2O):δ-6.25(d,J=52Hz),-12.21(d,J=52Hz),-22.32(t,J=52Hz)。
MS m/z=530.2[M-1],532.1[M+1]
实施例9(TP4)-((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
向0℃下的实施例5(6.0mg,0.019mmol)在PO(OMe)3(0.6mL)中的溶液中加入POCl3(45mg,0.29mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌10小时,此时离子交换HPLC显示大约50%的转化。加入焦磷酸三丁胺盐(250mg)在ACN(0.6mL)中的溶液,然后加入三丁胺(110mg,0.59mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌6小时。用三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M,5mL)淬灭反应。反应混合物于室温下搅拌0.5小时,然后浓缩并与水共蒸发两次。将残余物溶解在H2O(5mL)中并装到离子交换柱,用H2O、然后用5-35%三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M)-H2O洗脱。合并产物级分,浓缩并与H2O共蒸发。残余物通过离子交换柱再次纯化,给出粗材料。31P NMR显示此材料含杂质,故用离子交换柱再次纯化该材料,给出粗材料。用NaHCO3(10mg)处理该材料并减压浓缩混合物。将固体残余物溶解在0.5mL H2O中并加入40μL NaOH(1N)。所得混合物用C-18柱使用H2O洗脱来纯化,合并含产物的级分并减压浓缩,得到呈四-钠盐的实施例9(TP4)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.76(s,1H),6.88(d,J=4.3Hz,1H),6.81(d,J=4.6Hz,1H),5.59(d,J=5.5Hz,1H),4.60(t,J=5.6Hz,1H),4.55(d,J=5.8Hz,1H),3.99(qd,J=11.2,5.5Hz,3H)。
31P NMR(162MHz,D2O):δ-8.13(d,J=19.8Hz),-14.04(d,J=18.9Hz),-24.00(t,J=19.3Hz)。
MS m/z=546.1[M-1],547.9[M+1]
中间体PD1a-S-2-羟乙基2,2-二甲基硫代丙酸酯
向已冷却至-78℃的2-巯基乙醇(3.50mL,50.0mmol)和三乙胺(7.02mL,50.0mmol)在CH2Cl2中的溶液中逐滴加入新戊酰氯(6.15mL,50.0mmol),用时30分钟。让反应缓慢升温至室温并通过TLC监测进度。30分钟后测得反应完成并用水淬灭。分层并用CH2Cl2洗涤水层。合并有机物并用硫酸钠干燥。过滤固体并减压除去溶剂。通过硅胶色谱0-50%EtOAc/己烷纯化粗产物,得到中间体PD1a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.89(t,J=5.5Hz,1H),3.49–3.36(m,2H),2.86(t,J=6.7Hz,2H),1.14(s,9H)。
将***(281μL,3.08mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并冷却溶液至-78℃。将硫代酯PD1a(1.00g,6.17mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并缓慢加到POCl3溶液中。接下来逐滴加入TEA(891μL,6.16mmol)并让冷搅拌30分钟。然后升温至室温并让搅拌2小时。一次性加入对-硝基苯酚(428mg,3.08mmol),然后缓慢加入TEA(449μL,3.08mmol)。于室温下搅拌30分钟。TLC(70:30己烷/EtOAc)仅显示一个点,但LC/MS具有两个峰(产物和双-对-硝基苯酚酯)。用醚稀释溶液,通过过滤移除固体并弃去。浓缩母液并通过硅胶色谱纯化,给出产物与双-对-硝基苯酚盐的混合物。然后通过HPLC再纯化该混合物,得到中间体PD1b:S,S'-2,2'-((4-硝基苯氧基)磷酰)双(氧)双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.21(m,2H),7.46–7.36(m,2H),4.23(br q,J=7.7Hz,4H),3.16(br t,J=6.7Hz,4H),1.23(s,18H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-7.72(s)。
实施例10(也称PD1)-S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰)双(氧)双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)。
将实施例1(6.0mg,0.02mmol)溶解在NMP(0.1mL)中并加入THF(0.2mL)。然后于室温和氩气氛下加入叔-丁基氯化镁(1.0M在THF中的溶液,0.031mL,0.031mmol)。10分钟后,加入中间体PD1b(15.7mg,0.031mmol)在THF(0.1mL)中的溶液并将所得混合物升温至50℃。5小时后,通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,40-100%乙腈/水梯度)纯化所得残余物。合并含所需产物的级分并冻干,得到实施例10(PD1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),6.69(d,J=4.5Hz,1H),6.64(d,J=4.5Hz,1H),5.56(d,J=3.4Hz,1H),4.61(br s,2H),4.45–4.32(m,2H),4.22–4.06(m,4H),3.13(dt,J=11.7,6.7Hz,4H),1.23(s,9H),1.21(s,9H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.34(s)。
LC/MS:tR=1.70min,MS m/z=660.02[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm
溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.204min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水
梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
实施例11(PD2)-S,S'-2,2'-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰)双(氧)双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)。
将实施例3(10.5mg,0.036mmol)溶解在NMP(0.1mL)中并加入THF(0.1mL)。然后于室温和氩气氛下加入叔-丁基氯化镁(1.0M在THF中的溶液,0.054mL,0.054mmol)。10分钟后,加入中间体PD1b(27.3mg,0.054mmol)在THF(0.1mL)中的溶液并将所得混合物升温至50℃。24小时后,通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,40-100%乙腈/水梯度)纯化所得残余物。合并含所需产物的级分并冻干,得到实施例11(PD2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),6.75(d,J=4.5Hz,1H),6.67(d,J=4.5Hz,1H),5.77(dd,J=27.8,1.4Hz,1H),5.43(ddd,J=55.2,4.9,1.3Hz,1H),4.93(dd,J=21.2,4.9Hz,1H),4.49(dd,J=11.3,7.8Hz,1H),4.40(dd,J=11.3,7.8Hz,1H),4.10(ddt,J=15.9,8.0,6.7Hz,4H),3.16–3.04(m,4H),1.23(s,9H),1.21(s,9H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-2.10(s)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-191.64(ddd,J=55.0,27.8,21.3Hz)。
LC/MS:tR=1.85min,MS m/z=662.03[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.385min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
中间体PD3c-(2S)-2-乙基丁基2-((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸酯。
溶解二氯磷酸苯酯PD3a(1.5mL,10mmol)于30mL无水DCM中并在N2(g)下于冰浴中搅拌。一次性加入氨基酯HCl盐PD3b:(S)-2-乙基丁基2-氨基丙酸酯盐酸盐(根据Eur.J.Med.Chem.2009,44,3765-3770制备,2.1g,10mmol)。逐滴加入TEA(3mL,22mmol)。于0℃下搅拌1小时。一次性加入对-硝基酚(1.4g,10mmol)并加入TEA(1.5mL,11mmol)。然后于室温下搅拌该反应混合物16小时。用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。用硅胶柱(0-15%EtOAc/己烷)纯化,得到中间体PD3c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.8Hz,2H),7.41–7.30(m,4H),7.25–7.19(m,3H),4.10–4.00(m,3H),3.90-3.83(m,1H),1.55–1.45(m,1H),1.42–1.31(m,7H),0.87(t,J=7.2Hz,6H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-3.04(s),-3.10(s)。
LC/MS:tR=2.87min,MS m/z=451.1[M+1],449.0[M-1];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
HPLC:tR=4.40min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B 5分钟,2mL/min。
实施例12(PD3)-(2S)-2-乙基丁基2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸酯
溶解实施例3(15mg,0.051mmol)于无水DMF(1mL)中并在N2(g)下搅拌。溶解对-硝基苯基磷酰胺化物PD3c(35mg,0.077mmol)于无水DMF(0.5mL)中并一次性加到反应混合物中。逐滴加入tBuMgCl/THF(1M,在THF中,77μL,0.077mmol)。搅拌2小时。加入更多的对-硝基苯基磷酰胺化物(35mg/0.5mL无水DMF)和更多的tBuMgCl(1M,在THF中,50μL,0.050mmol)。搅拌2小时。加入更多的对-硝基苯基磷酰胺化物(35mg/0.5mL无水DMF)和更多的tBuMgCl(1M,在THF中,50μL,0.050mmol)。搅拌16小时。用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)洗涤。用饱和NaCl(水溶液)洗涤并用无水Na2SO4干燥有机物。减压浓缩。用硅胶柱(0-5%MeOH/DCM)纯化。合并级分并减压浓缩。以TFA作修饰剂用制备型HPLC纯化,得到实施例12(PD3)。
制备型HPLC***:Gilson 215Liquid Handler;Phenomenex Gemini,C18 4u,100x30.0mm
缓冲液A:0.1%TFA/水;缓冲液B:0.1%TFA/乙腈;5-100%缓冲液B 13分钟,20mL/min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.31–7.13(m,6H),6.80-6.75(m,1H),5.80–5.70(m,1H),5.35–5.20(m,1H),4.80–4.62(m,1H),4.60–4.45(m,2H),4.35–4.10(m,1H),4.06–3.96(m,3H),1.49–1.28(m,8H),0.90–0.82(m,6H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ2.36(s),2.22(s)。
HPLC:tR=3.00min;HPLC***:Agilent 1100;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,50x4.6mm;缓冲液A:0.05%TFA/水;缓冲液B:0.05%TFA/乙腈;2-98%缓冲液B 5分钟,2mL/min。
LC/MS:tR=2.39min,MS m/z=605.1[M+1],603.0[M-1];LC/MS***:Thermo LCQAdvantage;Phenomenex Gemini,C18,5u,110A,30x4.6mm;缓冲液A:0.1%乙酸/水;缓冲液B:0.1%乙酸/乙腈;5-100%缓冲液B 2.5min,然后100%0.9min,2mL/min。
中间体6a-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟-5-乙烯基四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺
将中间体2g:N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺(220mg,0.35mmol)溶解在5mL无水DMSO中并在N2(g)下搅拌。加入EDCl(100mg,0.52mmol)和然后TFA-吡啶(34mg,0.18mmol)。搅拌1小时。加入更多的EDCl(100mg,0.52mmol)并搅拌1小时。LC/MS监测显示起始材料醇有剩余。加入更多的EDCl(100mg,0.52mmol)并搅拌1小时。LC/MS监测显示反应达到完全转化。用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(2x)和然后饱和NaCl(水溶液)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶柱(0-20%EtOAc/己烷)纯化。合并级分并减压浓缩,给出呈固体的醛。悬浮甲基三苯基溴化鏻(500mg,1.40mmol)于10mL无水THF中并于-78℃和Ar(g)下搅拌。逐滴加入2.5M正-丁基锂/己烷溶液(560μL,1.40mmol)。将反应混合物于冰浴中搅拌1小时,给出黄色混合物。溶解上面制得的醛于5mL无水THF中并逐滴加到反应中。移走冰浴并让反应升温至室温。于室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3(水溶液)、然后用饱和NaCl(水溶液)洗涤有机萃取物。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。用硅胶柱(0-20%EtOAc/己烷)纯化,得到中间体6a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(br s,1H),8.03(br s,2H),7.58(dt,J=40.4,7.4Hz,3H),7.12(d,J=4.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.01(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.58(d,J=22.8Hz,1H),5.46(dd,J=17.5,2.1Hz,1H),5.25(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),5.14(ddd,J=55.4,4.9,2.7Hz,1H),4.61(dd,J=20.8,4.8Hz,1H),3.63–3.40(m,2H),0.89(s,9H),0.84(s,9H),0.09(d,J=8.4Hz,6H),0.00(d,J=14.1Hz,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-191.86(d,J=56.8Hz)。
MS m/z=627.3[M+1]。
实施例13-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)-2-乙烯基四氢呋喃-3-醇
将中间体6a(146mg,0.23mmol)溶解在THF(10mL)中并于冰浴中搅拌所得溶液。加入1M TBAF在THF中的溶液(700μL,0.70mmol)并搅拌2小时。用EtOAc稀释并用饱和NaCl(水溶液)(5x)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。溶解在7M氨水/MeOH(7mL)中并搅拌18小时。减压浓缩反应。以TFA作修饰剂用C18制备型HPLC纯化。合并级分并减压浓缩。溶解在NaHCO3(水溶液)中并用制备型HPLC于中性条件下纯化。合并级分并冻干,得到实施例13。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.54(s,1H),6.62–6.49(m,2H),5.98–5.79(m,1H),5.55–5.36(m,2H),5.31(d,J=11.1Hz,1H),5.11(ddd,J=54.8,5.2,2.9Hz,1H),4.42(dd,J=20.6,4.8Hz,1H),3.62–3.43(m,2H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-193.23(dd,J=54.7,44.2Hz)。
MS m/z=295.2[M+1]
实施例14-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
将实施例13(5mg,0.017mmol)溶解在甲醇(2mL)中。然后加入10%Pd/C Degussa催化剂(2mg)并于氢气气氛下搅拌所得混合物。40分钟后,过滤所得混合物以移除Pd/C并减压浓缩滤液。将残余物溶解在水中并冻干,得到实施例14。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.67(s,1H),6.79–6.55(m,2H),5.54–5.12(m,2H),4.46(dd,J=15.1,5.5Hz,1H),3.65–3.44(m,2H),1.89–1.44(m,2H),0.84(t,J=7.6Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-197.62(ddd,J=54.5,20.6,15.0Hz)。
MS m/z=297.3[M+1]。
实施例15(PD4)-S,S'-2,2'-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-2-乙烯基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰)双(氧)双(乙烷-2,1-二基)双(2,2-二甲基硫代丙酸酯)
将实施例13(5mg,0.017mmol)溶解在无水DMF(0.5mL)中。一次性加入对-硝基-酚化物(13mg,0.026mmol)。逐滴加入1M叔-丁基氯化镁/THF(25μL,0.026mmol)。搅拌1小时。升温至50℃并搅拌2小时。于50℃下加入更多的1M叔-丁基氯化镁/THF(25μL,0.026mmol)并搅拌16小时。冷却至室温。所得混合物直接通过制备型HPLC柱纯化并用线性梯度0-100%ACN洗脱,得到实施例15(PD4)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),6.92(d,J=4.5Hz,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),6.10(dd,J=17.4,10.9Hz,1H),5.67(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),5.61(s,1H),5.45–5.35(m,1H),5.15(ddd,J=55.6,5.0,2.2Hz,1H),4.65(dd,J=22.5,5.1Hz,1H),4.13(dd,J=11.1,5.2Hz,1H),4.08–3.95(m,5H),3.06(dd,J=7.0,6.1Hz,4H),1.21(s,9H),1.18(s,9H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ192.99(td,J=55.7,23.6Hz)。
MS m/z=663.0[M+1]。
实施例16(PD5)-(2S)-2-乙基丁基2-(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基)丙酸酯。
将实施例5(5mg,0.016mmol)溶解在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)中并在氩气氛下加入THF(0.1mL)。然后于室温下加入叔-丁基氯化镁(1M,在THF中,24μL,0.024mmol),沉淀出白色固体。5分钟后,向反应混合物中一次性加入对-硝基苯基磷酰胺化物PD3c(15mg,0.032mmol)在THF(0.1mL)中的溶液,并将所得混合物加热至50℃。3.5小时后,让反应混合物冷却至室温并搅拌18小时。然后加入对-硝基苯基磷酰胺化物PD3c(50mg,0.111mmol)和叔-丁基氯化镁(1M,在THF中,24μL,0.024mmol)并将反应混合物再搅拌5天。然后直接通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,40-100%乙腈/水梯度)纯化所得残余物。合并含所需产物的级分并冻干,得到实施例16(PD5)(2:1非对映异构体混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(br s,1H),7.33–7.22(br m,2H),7.22–7.10(br m,3H),6.69(br d,J=4.4Hz,1H),6.61(br d,J=4.5Hz,1H),5.64–5.56(m,1H),4.54(d,J=6.3Hz,1H),4.50–4.20(m,3H),4.11–3.94(m,3H),3.90–3.76(m,1H),1.49(s,J=6.2Hz,1H),1.40–1.24(m,7H),0.86(t,J=7.4Hz,6H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ2.68(s),2.56(s)。
LC/MS:tR=1.70min,MS m/z=619.09[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC。
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.010min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
实施例17(TP5)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-2-乙烯基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
向0℃下的实施例13(6.0mg,0.020mmol)/PO(OMe)3(0.6mL)溶液中加入POCl3(50mg,0.32mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌6小时,此时离子交换HPLC显示大约90%的转化。加入焦磷酸三丁胺盐(250mg)在ACN(0.6mL)中的溶液,然后加入三丁胺(110mg,0.59mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。用三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M,5mL)淬灭反应。将反应混合物于室温下搅拌0.5小时,然后浓缩并与水共蒸发两次。将残余物溶解在H2O(5mL)中并装到离子交换柱,用H2O、然后用5-35%三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M)-H2O洗脱。合并产物级分、浓缩并与H2O共蒸发。将固体残余物溶解在3mL H2O中并加入100μL NaOH(1N)。用C-18柱纯化(用H2O洗脱)所得混合物,合并含产物的级分并减压浓缩,得到呈四-钠盐的实施例17(TP5)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.74(s,1H),6.89(d,J=4.4Hz,1H),6.81(d,J=4.6Hz,1H),6.00(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),5.72(d,J=23.3Hz,1H),5.49(d,J=16.9Hz,1H),5.32(d,J=11.1Hz,1H),5.14(dd,J=54.0,4.6Hz,1H),4.72(dd,J=23.7,4.5Hz,1H),4.09(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),3.79(dd,J=11.6,3.8Hz,1H)。
31P NMR(162MHz,D2O):δ-8.38(d,J=20.5Hz),-13.67(d,J=19.3Hz),-24.20(t,J=19.9Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-194.58(dt,J=55.0,23.8Hz)。
MS m/z=533.0[M-1],535.0[M+1]。
实施例18(TP6)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
向0℃下的实施例14(5.0mg,0.017mmol)/PO(OMe)3(0.6mL)溶液中加入POCl3(45mg,0.30mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌6小时,此时离子交换HPLC显示大约90%的转化。加入焦磷酸三丁胺盐(250mg)在ACN(0.6mL)中的溶液,然后加入三丁胺(110mg,0.59mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时。用三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M,5mL)淬灭反应。将反应混合物于室温下搅拌0.5小时,然后浓缩并与水共蒸发两次。将残余物溶解在H2O(5mL)中并装到离子交换柱,用H2O、然后用5-35%三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M)-H2O洗脱。合并产物级分、浓缩并与H2O共蒸发。将固体残余物溶解在3mL H2O中并加入100μL NaOH(1N)。用C-18柱纯化(用H2O洗脱)所得混合物,合并含产物的级分并减压浓缩,得到呈四-钠盐的实施例18(TP6)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.73(s,1H),6.86(d,J=4.6Hz,1H),6.80(d,J=4.6Hz,1H),5.60(dd,J=21.9,3.5Hz,1H),5.23(dt,J=55.2,4.2Hz,1H),4.65(dd,J=20.6,5.3Hz,1H),4.08–3.84(m,3H),1.83(dq,J=14.4,7.4,6.9Hz,1H),1.62(dq,J=15.0,7.5Hz,1H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
31P NMR(162MHz,D2O):-5.72(d,J=20.2Hz),-10.81(d,J=19.3Hz),-21.60(t,J=19.8Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-194.77(dt,J=55.2,21.2Hz)。
MS m/z=535.1[M-1],536.9.0[M+1]。
中间体8a-N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
向经氩气吹扫的烧瓶中加入2b(68mg,0.183mmol)/DMF(2mL),随后加入甲基三苯氧基碘化鏻(124mg,0.274mmol)。让反应于室温下搅拌5分钟,此时LCMS观察到向产物的完全转化。用甲醇淬灭反应并减压除去溶剂。让粗材料在EtOAc和H2O之间分配。分离有机物并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥所得材料,过滤,并减压除去溶剂。通过硅胶色谱(20-100%EtOAc/己烷)纯化该粗材料,得到中间体8a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(m,3H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.17–6.96(m,2H),5.74(s,1H),5.60(d,J=24.9Hz,1H),5.19(ddd,J=54.6,4.5,2.1Hz,1H),4.09–3.92(m,1H),3.72(t,J=6.4Hz,1H),3.63(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.44(dd,J=11.0,5.9Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-194.23(m)。
LC/MS:tR=1.13min,MS m/z=483.23[M+1]
LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体8b-(3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-亚甲基四氢呋喃-3-醇。
将中间体8a(80mg,0.166mmol)溶解在THF中。一次性加入DBU(0.074mL,0.498mmol)。然后在油浴中加热反应至60℃,保持16小时。冷却反应至室温并减压除去溶剂。通过硅胶色谱(0-70%EtOAc/己烷)纯化该粗材料,得到中间体8b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.05(m,3H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.13(d,J=4.7Hz,1H),6.85(d,J=4.4Hz,1H),5.97–5.82(m,2H),5.39–5.13(m,1H),4.89–4.69(m,1H),4.38(d,J=2.1Hz,1H),4.16(t,J=1.8Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-198.14(ddd,J=53.9,24.7,20.9Hz)。
LC/MS:tR=1.05min,MS m/z=355.15[M+1]
LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体8c-(2S,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3-醇。
将苄基三甲基氯化铵(55mg,0.296mmol)和叠氮化钠(19.3mg,0.296mmol)溶解在ACN(1mL)中。将所得混合物于室温下搅拌过夜,然后过滤并经由注射器加到中间体8b(50mg,0.141mmol)在THF(1mL)中的溶液中。然后加入N-甲基吗啉(0.078mL,0.706mmol),随后逐滴加入碘(65mg,0.25mmol)在THF(1mL)中的溶液。15分钟后,加入N-乙酰半胱氨酸直至不再可观察到气体的放出。然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液直至溶液为浅黄。让粗混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离各相并用硫酸钠干燥有机层,过滤,并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-60%EtOAc/己烷)纯化该粗材料,得到中间体8c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.05(m,3H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.14(d,J=4.6Hz,1H),7.04(s,1H),6.34(d,J=6.9Hz,1H),5.80(d,J=23.7Hz,1H),5.55–5.31(m,1H),4.62(dt,J=21.9,5.9Hz,1H),3.78–3.56(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-194.44(dt,J=54.7,22.8Hz)。
LC/MS:tR=1.19min,MS m/z=524.09[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体8d-(2S,3R,4S,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3-基乙酸酯。
于室温下向中间体8c(40mg,0.076mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.009mL,0.092mmol),随后加入DMAP(10mg,0.082mmol)。15分钟后,用甲醇淬灭反应,并减压浓缩所得混合物。通过硅胶色谱(0-50%EtOAc/己烷)纯化粗产物,得到中间体8d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.02(m,3H),7.62(t,J=7.3Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.44(d,J=4.6Hz,1H),7.00(d,J=4.6Hz,1H),5.95–5.80(m,1H),5.70–5.43(m,2H),3.71(d,J=11.3Hz,1H),3.60(d,J=11.3Hz,1H),2.25(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-192.78(ddd,J=55.7,24.6,18.5Hz)。
LC/MS:tR=1.35min,MS m/z=566.14[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体8e-((2R,3R,4S,5S)-3-乙酰氧基-2-叠氮基-5-(4-苯甲酰氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯。
于室温下向中间体8d(30mg,0.053mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入15-冠-5(0.105mL,0.531mmol)和苯甲酸钠(77mg,0.531mmol)。然后加热反应至105℃。30小时后,让反应混合物冷却至室温并在5%LiCl(水溶液)和EtOAc之间分配。分离各相并用EtOAc(2x)洗涤水相。合并有机萃取物,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-60%EtOAc/己烷)纯化粗残余物,得到中间体8e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–7.97(m,4H),7.69–7.40(m,6H),7.36(d,J=4.7Hz,1H),6.95–6.80(m,1H),5.90(d,J=25.0Hz,1H),5.65(d,J=1.9Hz,1H),5.62–5.48(m,1H),4.69(dd,J=79.3,12.0Hz,2H),2.20(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-192.57(ddd,J=53.9,25.1,22.0Hz)。
LC/MS:tR=1.45min,MS m/z=560.14[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
实施例19-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇。
于室温下向中间体8e(24mg,0.043mmol)中加入7N NH3/CH3OH(2mL)。16小时后,减压浓缩所得混合物。通过反相HPLC在没有酸修饰剂的情况下纯化粗残余物,得到实施例19。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),6.85(d,J=4.5Hz,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),5.80(dd,J=24.7,1.9Hz,1H),5.22(ddd,J=55.6,5.1,1.9Hz,1H),4.63(dd,J=22.9,5.1Hz,1H),3.81(d,J=12.1Hz,1H),3.70(d,J=12.2Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-195.30(ddd,J=55.5,24.6,22.9Hz)。
LC/MS:tR=0.61min,MS m/z=310.02[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm
溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水
梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN。
中间体9b-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊-5-基)甲醇。
于0℃和氩气氛下向氢化钠(60重量%,1.55g,38.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入((3aR,6S,6aR)-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊-5,5-二基)二甲醇(9a,购自Carbosynth,10.0g,32.2mmol)。10分钟后,加入苄基溴(4.54mL,38.6mmol)并让反应混合物升温至室温。2小时后,用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(500mL)萃取所得混合物。然后用盐水(400mL)洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩,得到无色油。粗残余物经由SiO2柱色谱(220g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到呈无色油的中间体9a(9.49g,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.19(m,10H),5.68(app t,J=3.6Hz,1H),4.73(q,J=4.4Hz,1H),4.63(d,J=12.1Hz,1H),4.49–4.36(m,3H),4.24(br s,1H),4.20–4.13(m,1H),3.81(d,J=11.9Hz,1H),3.56(d,J=11.9Hz,1H),3.46(q,J=10.3Hz,2H),1.47(s,3H),1.25(s,3H)。
LC/MS:tR=1.88min,MS m/z=423.31[M+Na];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.79min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:40%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.4(UV)
中间体9c-(3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊-5-甲醛
于室温下向中间体9b(1.95g,4.87mmol)在二氯甲烷(24.5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin Periodinane)(3.1g,7.3mmol)。1.5小时后,经由SiO2柱色谱(80g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0–100%乙酸乙酯/己烷)纯化反应混合物,得到呈无色油的中间体9c(1.94g,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.36–7.11(m,10H),5.84(d,J=3.4Hz,1H),4.71(d,J=12.1Hz,1H),4.59(d,J=12.2Hz,1H),4.59–4.58(m,1H),4.52(d,J=12.0Hz,1H),4.46(d,J=12.0Hz,1H),4.37(d,J=4.4Hz,1H),3.68(d,J=11.0Hz,1H),3.61(d,J=11.0Hz,1H),1.60(s,3H),1.35(s,3H)。
LC/MS:tR=1.99min,MS m/z=421.25[M+Na];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=4.09min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:40%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.6(UV)
中间体9d-(3aR,5R,6S,6aR)-6-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-5-乙烯基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊。
于-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(5.38g,15.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2.5M正-丁基锂(6.02mL)。让反应升温至0℃,并经由注射器缓慢加入中间体9c(2.00g,5.02mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。让反应混合物升温至室温,并搅拌4小时。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物并在水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离各层并用盐水(200mL)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(120g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0–50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到呈无色油的中间体9d(1.01g,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.17(m,10H),6.19(dd,J=17.6,11.0Hz,1H),5.76(d,J=3.9Hz,1H),5.52(dd,J=17.5,1.9Hz,1H),5.25(dd,J=11.1,1.8Hz,1H),4.76(d,J=12.3Hz,1H),4.62–4.55(m,2H),4.52(d,J=12.1Hz,1H),4.41(d,J=12.1Hz,1H),4.25(d,J=4.9Hz,1H),3.32(d,J=1.5Hz,2H),1.52(s,3H),1.29(s,3H)
LC/MS:tR=2.13min,MS m/z=419.24[M+Na];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=4.37min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:50%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.55(UV)
中间体9e-(3R,4S,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-甲氧基-5-乙烯基四氢呋喃-3-醇
于室温下向中间体9d(1.01g,2.55mmol)在甲醇(12.5mL)中的溶液中加入4M HCl/二氧六环(320μL)。1.25小时后,让反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。分离各相并用盐水(100mL)洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到呈无色油的粗中间体9e(1.05g,1’端基异构体的~2.5:1混合物)。
LC/MS:主要的端基异构体tR=2.00min,MS m/z=393.22[M+Na],次要的端基异构体tR=1.98min,MS m/z=393.22[M+Na];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:主要的端基异构体tR=4.01min,次要的端基异构体tR=3.955min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:25%乙酸乙酯/己烷,主要的端基异构体Rf=0.30(UV),次要的端基异构体Rf=0.25(UV)
中间体9f-(2R,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-5-甲氧基-2-乙烯基四氢呋喃
于室温和氩气氛下以固体向中间体9e(1.0g,2.7mmol)在THF(13.5mL)中的溶液中加入NaH(60重量%,130mg,3.2mmol)。15分钟后,加入苄基溴(0.38mL,3.2mmol)并将反应混合物搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应混合物并在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)之间分配。分离各相,用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓度,得到呈无色油的粗中间体9f(1.57g,1’端基异构体的~2:1混合物)。
LC/MS:主要的端基异构体tR=1.88min,MS m/z=483.36[M+Na],次要的端基异构体tR=1.83min,MS m/z=483.36[M+Na];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:主要的端基异构体tR=4.83min,次要的端基异构体tR=4.62min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
中间体9g-(3R,4S,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-乙烯基四氢呋喃-2-醇
于0℃下向中间体9f(1.5g,3.2mmol)中加入TFA(16mL)和水(1.6mL)的溶液,并让反应混合物升温至室温。9小时后,加入水(1mL)并让反应混合物再搅拌10小时。然后减压浓缩反应混合物。将粗残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x150mL)和盐水(150mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。残余物经由SiO2柱色谱(24gSiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化。合并含所需产物的级分,得到呈无色油的中间体9g(580mg),其为与其它杂质的混合物。将该混合物直接用于下一步中。
LC/MS:tR=3.13min,MS m/z=463.88[M+OH];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=4.34min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
中间体9h-(3R,4S,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-乙烯基二氢呋喃-2(3H)-酮
于室温下向中间体9g(580mg,1.30mmol)和MS(100mg)在DCM(6.45mL)中的溶液中加入四丙基高钌酸铵(45.7mg,130μmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(457mg,3.89mmol)。1小时后向反应混合物中加入硅胶(~500mg)并通过硅胶塞(~1g)过滤所得淤浆。减压浓缩滤液。粗残余物经由SiO2柱色谱(12g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到呈无色油的中间体9h(254mg,两步18%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.23(m,13H),7.20–7.13(m,2H),5.91(dd,J=17.5,11.2Hz,1H),5.49(dd,J=17.5,0.9Hz,1H),5.33(dd,J=11.2,0.9Hz,1H),4.96(d,J=12.0Hz,1H).4.74–4.68(m,2H),4.55–4.47(m,3H),4.39(d,J=11.9Hz,1H),4.20(d,J=6.0Hz,1H),3.55(d,J=10.8Hz,1H),3.46(d,J=10.8Hz,1H)
LC/MS:tR=2.19min,MS m/z=444.78[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=4.53min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:25%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.45(UV)
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中间体9i-(3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-乙烯基四氢呋喃-2-醇
于-78℃和氩气氛下向中间体1b(0.21g,0.81mmol)和1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷(0.17g,0.81mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中快速加入正-丁基锂(2.5M,在己烷中,1.0mL,2.5mmol)。然后于-78℃和氩气氛下经由插管将所得混合物转移到9h(0.18g,0.41mmol)在THF(1mL)中的溶液中。20分钟后,让反应混合物升温至0℃并搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(12g SiO2Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到呈无色油的中间体9i(11.1mg,5%,异构体混合物)。
LC/MS:tR=1.97min,MS m/z=579.27[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.37min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:乙酸乙酯,Rf=0.3(UV)
中间体9j-7-((2S,3S,4S,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-5-乙烯基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
于0℃和氩气氛下向中间体9i(11.0mg,19.0μmol)和三乙基硅烷(0.5mL)在DCM(1mL)中的溶液中缓慢加入三氟化硼二***(0.1mL)。1小时后,用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)缓慢稀释反应混合物,并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取所得混合物,用无水硫酸钠干燥,并减压浓缩。粗残余物经由SiO2柱色谱(4g SiO2 Combiflash HP Gold柱,0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到呈无色膜的中间体9j(7.7mg,72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.37–7.17(m,15H),6.73(d,J=4.5Hz,1H),6.51(d,J=4.5Hz,1H),6.23(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.70(d,J=3.9Hz,1H),5.59(dd,J=17.5,1.8Hz,1H),5.32(dd,J=10.9,1.7Hz,1H),4.72–4.56(m,4H),4.49(d,J=11.9Hz,2H),4.43(d,J=5.6Hz,1H),4.25(dd,J=5.6,4.0Hz,1H),3.56(s,2H)。
LC/MS:tR=2.32min,MS m/z=563.33[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=3.51min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
TLC:洗脱剂:乙酸乙酯,Rf=0.40(UV)
实施例20-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(羟甲基)-2-乙烯基四氢呋喃-3,4-二醇
于-78℃和氩气氛下向中间体9j(7.7mg,13.7μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中逐滴加入三溴化硼(1M,0.06mL,60μmol)。1小时后,让反应混合物升温至0℃,并再搅拌1.5小时。将反应冷却至-78℃并用2:1的甲醇/吡啶溶液(1.5mL)淬灭。让所得混合物升温至室温,并减压浓缩。粗残余物通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,0-100%乙腈/水梯度)纯化,得到呈白色固体的实施例20(0.5mg,13%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),6.88(d,J=4.5Hz,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),6.02(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.47(dd,J=17.4,2.0Hz,1H),5.23(dd,J=10.9,2.1Hz,1H),5.15(d,J=8.3Hz,1H),4.72(dd,J=8.2,5.7Hz,1H),4.34(d,J=5.7Hz,1H),3.60(d,J=11.8Hz,1H),3.49(d,J=11.8Hz,1H)
LC/MS:tR=0.84min,MS m/z=293.19[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.5min 2-100%ACN,1.5min-2.2min 100%ACN,2.2min-2.4min 100%-2%ACN,2.4min-2.5min 2%ACN,2μl/min
HPLC:tR=2.181min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
实施例21-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
将实施例19(237mg,0.766mmol)和选择性氟试剂(407mg,1.15mmol)悬浮于乙腈(5mL)中并加入AcOH(0.2mL)。将所得混合物于室温下搅拌30分钟,然后用碳酸氢钠溶液中和并过滤以移除固体。真空浓缩后,通过制备型HPLC(0-30%乙腈/水)纯化残余物,给出呈灰白色固体的实施例21(27mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(s,1H),6.63(s,1H),5.80(dd,J=23.9,1.7Hz,1H),5.16(ddd,J=55.3,5.0,1.7Hz,1H),4.56(dd,J=23.5,5.0Hz,1H),3.94–3.60(m,2H)
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-161.76(s),-195.42(d,J=55.4Hz)
MS m/z=328[M+H].MS***:Thermo LCQ Fleet
中间体11b-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
向polyTube容器中装入中间体11a(2.0g,13.4mmol)。然后将反应容器置于冰浴中并依次加入70%HF/Pyr(18mL)和吡啶(9mL)。加入吡啶后即刻缓慢加入tBuNO2(2.07mL,17.43mmol),用时20分钟。随着放热和放气,溶液从黄褐色变为黑色。然后将反应再搅拌20分钟,然后用水稀释反应混合物,并减压浓缩。让粗残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机物并用乙酸乙酯洗涤三次。合并有机物并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥粗产物,过滤,并减压除去溶剂。粗残余物通过硅胶色谱(50-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈黄褐色固体的中间体11b(1.68g,82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.09(m,2H),7.58(t,J=2.0Hz,1H),6.95(d,J=4.5,1H),6.59(d,J=4.5,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.42(s)。
LC/MS:tR=1.03min,MS m/z=153.08[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4in 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11c-7-溴-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
将11b(3.36g,22.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液于冰浴中冷却至0℃。通过加料漏斗逐滴加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.16g,11.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液,用时40分钟。1小时后,用饱和Na2S2O3(水溶液)淬灭反应,并让粗产物在EtOAc和5%LiCl(水溶液)之间分配。用5%LiCl(水溶液)(4x)、然后用盐水萃取有机物。用Na2SO4干燥有机物,过滤移除固体,并减压浓缩滤液。粗残余物用CH2Cl2超声处理,过滤收集固体,并在高真空下干燥,得到呈黄色固体的中间体11c(3.93g,77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.44(m,2H),7.08(d,J=4.6Hz,1H),6.76(d,J=4.6Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.45(s)。
LC/MS:tR=1.22min,MS m/z=232.98[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11e-(3R,4R,5R)-2-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇。
向11c(2.09g,9.08mmol)在THF(30mL)中的溶液中一次性加入1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷(STABASE,1.96g,9.08mmol),并让所得混合物于环境温度下搅拌1小时。然后使用含甲醇的干冰浴将反应冷却至-78℃。以保持内部温度为-65℃的方式加入nBuLi(2.5M,在己烷中,10.9mL,27.2mmol)。然后向反应混合物中加入中间体11d(根据WO2012012776制备,2.5g,7.5mmol)在THF(25mL)中的溶液,用时1分钟。5分钟后,用乙酸淬灭反应混合物并让其升至环境温度。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水、然后用盐水洗涤有机物。分离各层并用Na2SO4干燥有机物,过滤并减压浓缩,得到呈异构体混合物的粗产物11e,其原样用于下一步。
LC/MS:tR=1.32和1.40min,MS m/z=483.15[M+H];LC***:Thermo Accela1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11f-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
将中间体11e(1.99g,3.72mmol)溶解在CH2Cl2(80mL)中并向混合物中加入TES(4.75mL,29.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入BF3·Et2O(1.07mL,4.09mmol)。15分钟后,用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物并分离各层。用CH2Cl2洗涤水层。合并有机层并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。用Na2SO4干燥有机物,过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱(0-60%EtOAc/己烷)纯化,得到中间体11f(1.12g,64%,1’端基异构体的2:1混合物)。
LC/MS:tR=1.55min,MS m/z=467.47[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11g-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
将中间体11f(0.82g,1.76mmol)溶解在乙酸(25mL)中。用氩气吹扫反应容器并加入10%Pd/C(468mg,0.439mmol)。抽空容器并回填以H2(g)(3x)。1小时后,用氮气吹扫反应容器。通过硅藻土垫过滤所得混合物并用CH3OH洗涤滤饼。减压浓缩滤液并然后与乙酸乙酯、随后与己烷共蒸发,得到中间体11g(503mg,98%,1’端基异构体的2:1混合物)。
LC/MS:tR=0.81min,MS m/z=286.97[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11h-(2S,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3-醇。
向经氩气吹扫的烧瓶中加入11g(283mg,0.989mmol)在DMF(10mL)中的溶液,随后加入甲基三苯氧基碘化鏻(0.536g,1.19mmol)在4mL DMF中的溶液。让反应混合物于0℃下搅拌10分钟并然后升温至环境温度。30分钟后,用饱和Na2S2O3(水溶液)淬灭反应。让粗材料在EtOAc和5%LiCl(水溶液)之间分配。分离有机物并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物,过滤并减压浓缩。将粗残余物溶于ACN中并通过HPLC在没有酸修饰剂的情况下纯化,得到呈白色固体的中间体11h(201mg,52%,1’端基异构体的2:1混合物)。
LC/MS:tR=1.08min,MS m/z=397.12[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11i-(3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-亚甲基四氢呋喃-3-醇。
向11h(356mg,0.899mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入DBU(0.403mL,2.70mmol)并将所得混合物加热至60℃。3小时后,减压浓缩反应混合物。粗残余物通过硅胶色谱(40-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体11i(201mg,83%,1’端基异构体的2:1混合物)。
LC/MS:tR=1.04min,MS m/z=269.14[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11j-(2S,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3-醇
将苄基三甲基氯化铵(292mg,1.57mmol)和叠氮化钠(102mg,1.57mmol)溶解在ACN(4mL)中,并将所得混合物于环境温度下搅拌4小时。过滤混合物并将滤液加到11i(0.201g,0.749mmol)在THF(4mL)中的溶液中。加入NMM(0.412mL,3.75mmol),随后逐滴加入碘(0.342g,1.35mmol)在THF(4mL)中的溶液。15分钟后,分批加入N-乙酰半胱氨酸直至不再观察到放气。加入饱和Na2S2O3(水溶液)直至溶液为浅黄。让所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层,用Na2SO4干燥有机层,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(20-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈单一异构体的中间体11j(183mg,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J=28.6Hz,2H),6.98(d,J=4.6Hz,1H),6.79(d,J=4.6Hz,1H),6.32(d,J=6.9Hz,1H),5.60(dd,J=23.8,2.5Hz,1H),5.36(ddd,J=54.9,5.0,2.6Hz,1H),4.60(ddd,J=21.5,6.9,5.0Hz,1H),3.63(ABq,Δδ=0.09ppm,J=8Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.74(s),-194.57(ddd,J=54.9,24.0,21.7Hz)
LC/MS:tR=1.71min,MS m/z=437.93[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11k-(2S,3R,4S,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯。
向11j(0.183g,0.419mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入异丁酸酐(0.083mL,0.502mmol)、TEA(0.118mL,0.837mmol)和DMAP(10mg,0.084mmol)。让反应于环境温度下搅拌15分钟,并用CH3OH淬灭反应。减压浓缩反应混合物并将粗残余物通过硅胶色谱(0-50%EtOAc/己烷)纯化,这提供呈白色固体的中间体11k(0.198g,93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J=30.7Hz,2H),6.99(d,J=4.6Hz,1H),6.84(d,J=4.6Hz,1H),5.77–5.47(m,3H),3.69(ABq,Δδ=0.05ppm,J=12Hz,2H),2.70(p,J=7.0Hz,1H),1.24–1.05(d,J=7.0Hz,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.58(s),-194.89(ddd,J=55.0,24.3,16.8Hz)。
LC/MS:tR=1.56min,MS m/z=508.13[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体11l-((2R,3R,4S,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-(异丁酰氧基)四氢呋喃-2-基)甲基3-氯苯甲酸酯。
将中间体11k(0.153g,0.302mmo)溶解在CH2Cl2(10mL)和H2O(6mL)中。依次加入磷酸氢二钾(0.138g,0.603mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.210g,0.618mmol)和3-氯苯甲酸(0.097g,0.618mmol)。将所得混合物冷却至0℃并加入MCPBA(0.203g,0.905mmol)。让反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。然后用饱和Na2S2O3(水溶液)淬灭反应混合物并减压浓缩。用ACN稀释粗的水性残余物并通过制备型HPLC在没有酸修饰剂的情况下纯化,这提供呈白色固体的中间体11l(20mg,13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J=26.4Hz,2H),7.96–7.81(m,2H),7.81–7.66(m,1H),7.62–7.46(m,1H),6.94(d,J=4.5Hz,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),5.73(s,3H),4.60(ABq,Δδ=0.08ppm,J=12Hz,2H),2.66(p,J=7.0Hz,1H),1.20–1.01(m,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-71.45(s),-193.41(ddd,J=54.4,25.4,21.2Hz,)。
LC/MS:tR=2.22min,MS m/z=536.17[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
实施例22-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
于室温下向中间体11l(22mg,0.041mmol)在CH3OH(1mL)中的溶液中加入浓NH4OH(1mL)。30分钟后,减压浓缩反应混合物。用极小量的H2O稀释粗残余物并通过制备型HPLC在没有修饰剂的情况下纯化,这提供呈白色固体的实施例22(10mg,77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J=30.9Hz,2H),6.95(d,J=4.5Hz,1H),6.78(d,J=4.5Hz,1H),5.89(d,J=7.5Hz,1H),5.61(dd,J=23.8,2.1Hz,1H),5.44(t,J=6.1Hz,1H),5.18(ddd,J=55.3,5.1,2.2Hz,1H),4.44(ddd,J=23.7,7.5,5.0Hz,1H),3.59(ddd,J=48.5,12.0,6.1Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-71.18(s),-193.48(dt,J=55.3,23.8Hz)。
LC/MS:tR=1.13min,MS m/z=327.86[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体12a-(2R,3R,4S,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)-2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-4-氟四氢呋喃-2-甲腈
向中间体3d(57mg,0.109mmol)在ACN(3mL)中的溶液中一次性加入选择性氟试剂II(52mg,0.164mmol)。1.5小时后,通过加入饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应。加入乙酸乙酯(4mL)并将此双相混合物剧烈搅拌5分钟。用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)进一步稀释反应。分离各层并用水、然后用盐水萃取有机相。用Na2SO4干燥有机层。通过真空过滤移除干燥剂并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱使用以下溶剂渐变梯度从经浓缩的粗材料分离中间体12a(11mg,18.7%):0%EtOAc/己烷渐变至70%EtOAc/己烷,一旦起始材料从柱中洗脱即快速渐变至100%EtOAc。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.55(s,1H),5.65(dd,J=24.8,2.4Hz,1H),5.38(dq,J=54.4,2Hz,1H),4.88(dd,J=19.2,4.4Hz,1H),3.96(ABq,AB=0.141ppm,J=11Hz,2H),0.99(s,9H),0.86(s,9H),0.21(s,6H),0.07(s,3H),-0.02(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-161.795(s),-194.806(ddd,J=54.5,19.2,18.8Hz)。
LC/MS:RT=2.06min,MS m/z=540.64[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
实施例23-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈
于0℃和N2气氛下向在聚丙烯管中的中间体12a(29mg,0.054mmol)/THF(2mL)溶液中加入70%HF·吡啶/吡啶(51μL,1.97mmol)。1.5小时后从冰浴移走反应。3小时后(150L)、5小时45分钟后(200L)和21小时15分钟后(0.7mL)再加入70%HF·吡啶/吡啶。然后将反应混合物再搅拌24小时,此时在冰浴中冷却反应混合物并然后用水和饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。减压浓缩混合物并将残余物溶于DMF中。通过注射器式过滤器(Whatman 0.45m PTFE w/GMF)过滤所得溶液/悬浮液。将滤液注入HPLC上并通过硅胶柱色谱使用以下溶剂渐变梯度进一步纯化半纯化产物:0%MeOH/DCM渐变至20%MeOH/DCM。浓缩含产物的级分并将残余物冻干,这提供呈白色粉末的实施例23(5mg,30%)。
1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ7.74(s,1H),6.61(s,1H),5.75(dd,J=25.2,1.6Hz,1H),5.23(ddd,J=54.8,4.8,1.6Hz,1H),4.64(dd,J=22,4.4Hz,1H),3.90(ABq,AB=0.151ppm,J=12Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,DMF-d7)δ-161.727(s),-193.726(ddd,J=54.5,22.9,21.8Hz)。
LC/MS:RT=0.81min,MS m/z=312.13[M+1];LC:Thermo Accela 1250UHPLC;MS:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μC18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.8min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3min 2%ACN。
中间体13a-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)-5-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-3-氟-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
于室温下向三苯基膦(973mg,3.71mmol)和咪唑(252mg,3.71mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入碘(253mg,1.86mmol)。当碘完全溶解后,缓慢逐滴加入化合物2g(650mg,0.93mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得混合物于80℃下搅拌3天并然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(0至50%EtOAc/己烷)纯化,给出呈油的中间体13a(230mg,33%)。MS m/z=742[M+H].MS***:Thermo LCQ Fleet。
中间体13b-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)-5-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-3-氟-5-甲基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯甲酰胺。
将中间体13a(200mg,0.243mmol)溶解在甲醇(10mL)中并在氮气氛下加入10%Pd/C(100mg,0.094mmol)和TEA(0.035mL,0.243mmol)。然后将所得混合物在H2气氛(气球)下于室温下搅拌40分钟。过滤所得混合物,真空浓缩并通过硅胶柱色谱(0至40%EtOAc/己烷)纯化,给出呈白色固体的中间体13b(145mg,72%),纯度为75%。
MS m/z=616[M+H].MS***:Thermo LCQ Fleet
实施例24-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)-2-甲基四氢呋喃-3-醇。
将中间体13b(145mg,75%纯度,0.177mmol)溶解在THF(10mL)中并加入TBAF(1M,在THF中,0.53mL,0.531mmol)。将所得混合物于室温下搅拌2小时,然后加入甲醇氨(7N,10mL)。将所得混合物搅拌24小时并减压浓缩。粗残余物通过制备型HPLC(0至35%乙腈/水,20分钟)纯化,给出呈白色固体的实施例24(30mg,60%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),5.53(dd,J=21.5,4.0Hz,1H),5.25(ddd,J=55.5,5.3,4.1Hz,1H),4.44(dd,J=17.2,5.2Hz,1H),3.65–3.43(m,2H),1.27(s,3H)
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-197.08(ddd,J=55.4,21.5,17.1Hz)
MS m/z=282[M+H].MS***:Thermo LCQ Fleet。
中间体14a-(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇。
将中间体1e(2.64g,4.91mmol)溶解在乙酸(50mL)中。烧瓶用氩气吹扫并加入10%Pd/C(1.05g,0.982mmol)。抽空烧瓶并用H2(g)回填三次。于H2(g)气氛下搅拌反应混合物。1小时后,用氮气吹扫烧瓶并通过硅藻土垫过滤反应混合物,用CH3OH洗涤。减压浓缩滤液,然后与EtOAc、随后己烷共蒸发。将残余物置于高真空下,给出呈白色固体的中间体14a(1.31g,99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.66(s,2H),6.82(d,J=4.4Hz,1H),6.66(d,J=4.4Hz,1H),5.09(d,J=6.5Hz,1H),5.06-4.56(m,3H),4.21(t,J=5.9Hz,1H),3.93(t,J=4.9Hz,1H),3.77(q,J=4.5Hz,1H),3.48(ddd,J=38.9,11.8,4.4Hz,2H)。
LC/MS:tR=0.47min,MS m/z=267.13[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14b-((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)甲醇。
将中间体14a(3.13g,11.7mmol)溶解在丙酮(80mL)中并加入TsOH(6.00g,31.5mmol)。缓慢加入原甲酸三乙酯(6.0mL,36.1mmol),用时10分钟。让所得混合物于环境温度下搅拌过夜。加入饱和碳酸钠水溶液直至反应混合物pH=8。通过过滤移除固体并减压浓缩滤液。让粗残余物在EtOAc和盐水之间分配。分离各相并用Na2SO4干燥有机物,过滤,并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱(60-100%EtOAc/己烷–20%MeOH/EtOAc)纯化,给出呈白色固体的中间体14b(2.55g,71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.71(s,2H),6.83(d,J=4.4Hz,1H),6.73(d,J=4.5Hz,1H),5.21(d,J=4.9Hz,1H),5.01(dd,J=6.6,4.9Hz,1H),4.84(t,J=5.7Hz,1H),4.71(dd,J=6.7,3.7Hz,1H),3.99–3.85(m,1H),3.46(t,J=5.5Hz,2H),1.48(s,3H),1.29(s,3H)。
LC/MS:tR=0.87min,MS m/z=307.21[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14c-7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
将中间体14b(2.55g,8.32mmol)溶解在DCM(50mL)中并将混合物冷却至0℃。加入咪唑(1.70g,24.9mmol),随后加入TBSCl(1.88g,12.5mmol)。16小时后,用甲醇淬灭反应。减压浓缩所得混合物并让粗残余物在水和EtOAc之间分配。用Na2SO4干燥有机物,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(50-100%EtOAc/己烷)纯化,给出呈白色固体的中间体14c(2.60g,74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.74(s,2H),6.82(d,J=4.4Hz,1H),6.68(d,J=4.4Hz,1H),5.26(d,J=4.4Hz,1H),5.00(dd,J=6.5,4.5Hz,1H),4.71(dd,J=6.5,3.7Hz,1H),3.97(td,J=5.1,3.6Hz,1H),3.64(d,J=5.2Hz,2H),1.48(s,3H),1.28(s,3H),0.83(s,9H),-0.02(s,6H)。
LC/MS:tR=1.91min,MS m/z=421.60[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14d-(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14c(2.59g,6.16mmol)溶解在THF(60mL)中并将所得溶液冷却至0℃。然后加入Boc2O(2.69g,12.3mmol)和DMAP(0.3g,2.46mmol)。缓慢加入TEA(2.56mL,18.3mmol)并让反应混合物升温至室温。3小时后,将反应混合物冷却至0℃并加入MeOH(10mL)、随后加入浓NH4OH(水溶液)(50mL)。让所得混合物升温至室温并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并让粗残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层并用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化,给出呈白色固体的中间体14d(2.82g,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.20(s,1H),7.19(d,J=4.6Hz,1H),6.90(d,J=4.6Hz,1H),5.33(d,J=4.2Hz,1H),5.02(dd,J=6.5,4.3Hz,1H),4.72(dd,J=6.5,3.6Hz,1H),4.01(q,J=5.0Hz,1H),3.64(d,J=5.1Hz,2H),1.49(s,9H),1.32(d,J=22.7Hz,6H),0.82(s,9H),-0.03(s,6H)。
LC/MS:tR=1.89min,MS m/z=521.27[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14e-(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14d(2.8g,5.4mmol)溶解在THF(50mL)中,并加入TBAF(1.0M,在THF中,5.92mL,5.92mmol)。30分钟后,加入另外的TBAF(1.0M,在THF中,5.92mL,5.92mmol)。再30分钟后,用水淬灭反应混合物并用EtOAc(2x)萃取所得混合物。合并有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(10-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14e(2.19g,86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.22(s,1H),7.20(s,1H),6.95(s,1H),5.29(d,J=4.6Hz,1H),5.03(dd,J=6.6,4.7Hz,1H),4.85(t,J=5.7Hz,1H),4.72(dd,J=6.6,3.6Hz,1H),4.05–3.90(m,1H),3.46(t,J=5.6Hz,2H),1.50(s,12H),1.29(s,3H)。
LC/MS:tR=1.52min,MS m/z=407.05[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14f-(7-((3aS,4S,6aS)-6,6-双(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14e(1.78g,4.38mmol)溶解在DMSO(20mL)和甲苯(15mL)中。加入吡啶(0.35mL,4.38mmol)和EDCl(1.26g,6.56mmol),随后加入TFA(0.178mL,2.39mmol)。90分钟后,加入另外的吡啶(0.35mL,4.38mmol)和EDCl(1.26g,6.56mmol)并将反应混合物再搅拌30分钟。用水淬灭反应并用CH2Cl2萃取所得混合物。用CH2Cl2反萃取水层。合并有机层并用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物置于高真空下15分钟,然后原样用于下一步。
将粗残余物溶解在二氧六环(15mL)中并依次加入甲醛(37%,在水中,5.0mL,37.2mmol)和2N NaOH(5.34mL,10.7mmol)。10分钟后,用AcOH淬灭反应并让所得混合物在饱和NaHCO3(水溶液)和CH2Cl2之间分配。用CH2Cl2反萃取水层。合并有机层并用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物置于高真空下15分钟,然后直接带入下一步中。
将粗残余物溶解在EtOH(50mL)中并以小份加入NaBH4(0.324g,8.76mmol)。20分钟后,用AcOH淬灭反应混合物并减压浓缩。让粗残余物在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离有机层,用Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(50-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14f(1.91g,68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.20(s,1H),7.19(d,J=4.3Hz,1H),6.95(d,J=4.7Hz,1H),5.35(d,J=5.2Hz,1H),5.06(t,J=5.7Hz,1H),4.79-4.74(m,2H),4.45(t,J=5.8Hz,1H),3.73–3.46(m,3H),3.40–3.30(m,1H),1.50(s,12H),1.27(s,3H)。
LC/MS:tR=1.45min,MS m/z=437.09[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14g-(7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14f(1.15g,2.63mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中并加入TEA(0.73mL,5.27mmol)。将所得溶液冷却至0℃并加入DMTrCl(1.35g,3.95mmol)。10分钟后,用CH3OH淬灭反应混合物并然后用CH2Cl2稀释。用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤所得混合物。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈灰白色固体的14g(1.95g,79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.23(s,1H),7.56–7.07(m,10H),7.07–6.70(m,5H),5.24(d,J=5.2Hz,1H),5.04(t,J=5.9Hz,1H),4.93–4.71(m,2H),3.80–3.59(m,7H),3.52(dd,J=10.9,4.8Hz,1H),3.25(d,J=9.9Hz,1H),3.09(d,J=9.9Hz,1H),1.50(s,9H),1.25(s,3H),1.21(s,3H)。
LC/MS:tR=2.54min,MS m/z=739.28[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14h-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14g(1.53g,2.08mmol)溶解在DMF(10mL)中并加入咪唑(0.42g,6.23mmol)、然后加入TBSCl(0.47g,3.11mmol)。1小时后,用甲醇淬灭反应并在EtOAc和5%LiCl(水溶液)之间分配。分离各相并用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到呈灰白色固体的14h(1.77g,78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.23(s,1H),7.56–6.66(m,15H),5.31(d,J=4.9Hz,1H),5.14(dd,J=6.5,4.9Hz,1H),4.73(d,J=6.5Hz,1H),3.87(d,J=9.7Hz,1H),3.72(s,6H),3.53(d,J=9.7Hz,1H),3.31(m,1H),3.08(d,J=9.8Hz,1H),1.50(s,9H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),0.75(s,9H),-0.04(s,3H),-0.08(s,3H)。
LC/MS:tR=2.34min,MS m/z=853.50[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.0min 2-100%ACN,1.0min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14i-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14h(1.38g,1.62mmol)溶解在氯仿(20mL)中并将所得溶液冷却至0℃。然后缓慢加入TsOH(0.34g,1.78mmol)在CH3OH(16mL)中的溶液。30分钟后,用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应并让所得混合物在EtOAc和盐水之间分配。分离各层并用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14i(0.84g,94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.20(s,1H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),5.37(d,J=4.8Hz,1H),5.05(dd,J=6.2,4.8Hz,1H),4.71(d,J=6.2Hz,1H),4.51(t,J=5.5Hz,1H),3.70(d,J=10.2Hz,1H),3.59(d,J=5.5Hz,2H),3.49(d,J=10.2Hz,1H),1.49(s,12H),1.28(s,3H),0.82(s,9H),-0.01(s,3H),-0.02(s,3H)。
LC/MS:tR=1.88min,MS m/z=551.25[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC
MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.0min 2-100%ACN,1.0min-2.80min100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14j-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-yl)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14i(0.838g,1.52mmol)溶解在DMSO(5mL)和甲苯(3mL)中。加入吡啶(0.14mL,1.67mmol)和EDCl(0.438g,2.28mmol),随后加入TFA(0.057mL,0.761mmol))。30分钟后,加入另外的吡啶(0.14mL,1.67mmol)和EDCl(0.438g,2.28mmol)。1小时后,加入另外的吡啶(0.14mL,1.67mmol)和EDCl(0.438g,2.28mmol)。2小时后,用半饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应混合物并在EtOAc和半饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离各层并用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中,于高真空下浓缩1小时,得到残余物,其直接用在下一步中。
将残余物溶解在吡啶(8mL)中并一次性加入盐酸羟胺(0.159g,2.28mmol)。15分钟后,减压浓缩反应混合物并在EtOAc和水之间分配。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。将粗残余物置于高真空下30分钟并原样用于第三步。
将粗残余物溶解在ACN(8mL)中。一次性加入CDI(0.37g,2.28mmol)。1小时后,用半饱和NaHCO3(水溶液)淬灭反应。让粗产物在EtOAc和半饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离各层并用Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14j(0.72g,87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.25(s,1H),7.21(s,1H),7.00(d,J=4.6Hz,1H),5.62(d,J=3.6Hz,1H),5.28(dd,J=6.6,3.7Hz,1H),4.93(d,J=6.6Hz,1H),3.83(s,2H),1.62(s,3H),1.50(s,9H),1.33(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
LC/MS:tR=2.50min,MS m/z=546.15[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14k-(3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-甲腈。
将中间体14j(0.688g,1.26mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中。一次性加入溴化锌(0.567g,2.52mmol)并于环境温度下搅拌反应混合物。3小时后,将反应混合物加到二氧化硅负载筒并通过硅胶色谱(40-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14k(0.56g,99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.80(s,2H),6.85(d,J=4.5Hz,1H),6.79(d,J=4.5Hz,1H),5.55(d,J=3.7Hz,1H),5.25(dd,J=6.6,3.8Hz,1H),4.92(d,J=6.6Hz,1H),3.82(s,2H),1.61(s,3H),1.33(s,3H),0.83(s,9H),-0.13(s,6H)。
LC/MS:tR=2.27min,MS m/z=446.68[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14l-N-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺。
将中间体14k(0.20g,0.449mmol)溶解在吡啶(2mL)中,然后加入乙酸酐(0.21mL,2.24mmol)并于环境温度下搅拌反应。30分钟后,用甲醇淬灭反应混合物并减压浓缩。粗残余物直接通过硅胶色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化,得到呈白色固体的中间体14l(0.185g,85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.31(s,1H),7.24(d,J=4.7Hz,1H),7.05(d,J=4.7Hz,1H),5.65(d,J=3.6Hz,1H),5.29(dd,J=6.6,3.6Hz,1H),4.93(d,J=6.6Hz,1H),3.84(s,2H),2.36(s,3H),1.62(s,3H),1.33(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,3H),-0.01(s,3H)。
LC/MS:tR=1.14min,MS m/z=488.38[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14m-N-(5-溴-7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺。
将中间体14l(80mg,0.164mmol)溶解在DMF(2mL)中并一次性加入NBS(29mg,0.164mmol)。45分钟后,用甲醇稀释反应。减压除去溶剂。粗残余物通过硅胶色谱(0-50%EtOAc/己烷)纯化,得到呈灰白色固体的中间体14m(50mg,54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.42(s,1H),7.29(s,1H),5.65(d,J=3.2Hz,1H),5.29(dd,J=6.6,3.2Hz,1H),4.91(d,J=6.5Hz,1H),3.84(d,J=1.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.62(s,3H),1.33(s,3H),0.83(s,9H),0.02(s,3H),0.00(s,3H)。
LC/MS:tR=1.79min,MS m/z=566.40[M+1];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体14n-N-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺。
将中间体14m(50mg,0.088mmol)溶解在THF(2mL)中并将溶液冷却至-78℃。加入nBuLi(2.5M,在己烷中,0.071mL,0.18mmol)。5分钟后,加入N-氟苯磺酰亚胺(NSFI,33.4mg,0.106mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。然后用AcOH淬灭反应。减压除去溶剂。粗残余物通过反相HPLC纯化,得到呈白色固体的中间体14n(10mg,22%)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),6.80(s,1H),5.65(d,J=3.5Hz,1H),5.23(dd,J=6.7,3.6Hz,1H),4.97(d,J=6.7Hz,1H),3.92(d,J=1.7Hz,2H),2.37(s,3H),1.70(s,3H),1.38(s,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-156.43(s)。
LC/MS:tR=1.65min,MS m/z=506.18[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-2.4min 2-100%ACN,2.4min-2.80min 100%ACN,2.8min-2.85min 100%-2%ACN,2.85min-3.0min 2%ACN,1.8mL/min。
实施例25-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈。
于环境温度下将中间体14n(11mg,0.022mmol)溶于50%TFA在水中的溶液中。2小时后,用固体Na2CO3淬灭反应混合物至取得pH=8。减压除去溶剂并通过反相HPLC纯化粗残余物。合并含实施例25的级分并搁置,合并含N6-酰基的级分并减压浓缩。将N6-酰基中间体残余物溶于浓NH4OH(水溶液)(1mL)中并让混合物于环境温度下搅拌。30分钟后,减压浓缩反应混合物并通过HPLC纯化粗残余物。合并含实施例25的级分与先前搁置的含实施例25的级分,得到呈白色固体的实施例25(4mg,58%)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d6)δ7.71(s,1H),6.56(s,1H),5.44(d,J=5.6Hz,1H),4.48(t,J=5.6Hz,1H),4.36(d,J=5.5Hz,1H),3.83((ABq,Δδ=0.05ppm,J=12Hz,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-161.81(s)。
LC/MS:tR=0.47min,MS m/z=310.13[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x3.00mm;溶剂:含0.1%甲酸的乙腈,含0.1%甲酸的水;梯度:0min-1.4min 2-100%ACN,1.4min-1.80min 100%ACN,1.8min-1.85min 100%-2%ACN,1.85min-2min 2%ACN,1.8mL/min。
中间体15a-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
将中间体14i(100mg,0.18mmol)溶解在无水吡啶(5mL)中。一次性加入三氟甲磺酰氯(23μL,0.22mmol)并将反应混合物于室温下搅拌45分钟。然后加入另外的三氟甲磺酰氯(100μL)。30分钟后,加入另外的三氟甲磺酰氯(100μL)。再30分钟后,加入更多的三氟甲磺酰氯(100μL)并将反应搅拌30分钟,此时减压浓缩反应混合物。将粗残余物溶解在无水DMF(5mL)中并然后一次性加入氯化锂(153mg,3.6mmol)。将所得混合物于室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用饱和氯化钠水溶液(3x20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。粗残余物用硅胶色谱(0-20%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到中间体15a。
MS m/z=569.0[M+H]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例26-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(氯甲基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇。
将中间体15a溶解在TFA和水的溶液(1:1,5mL)中并将所得混合物搅拌16小时。然后减压浓缩反应混合物。将粗残余物溶解在碳酸氢钠水溶液和乙腈中并用制备型HPLC纯化,得到呈白色粉末的实施例26(19mg,34%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.61(s,1H),6.72–6.64(m,2H),5.19(d,J=9.1Hz,1H),4.73–4.66(m,1H),4.28(d,J=5.2Hz,1H),3.78(s,2H),3.72–3.57(m,2H)。
MS m/z=315.3[M+H]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例27(也称TP7)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例19开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例27。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.76(s,1H),6.83(d,J=4.4Hz,1H),6.80(d,J=4.8Hz,1H),5.94(d,J=25.2Hz,1H),5.24(dd,J=55.2,5.2Hz,1H),4.78(dd,J=26.8,5.2Hz,1H),4.08–4.18(m,2H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-193.74–-194.02(m)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-4.60(d,J=53.2Hz,1P),-10.25(d,J=48.4Hz,1P),-20.28(t,J=48.4Hz,1P)。
实施例28-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例21开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例28。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.64(s,1H),6.60(s,1H),5.90(d,J=24.4Hz,1H),5.20(dd,J=54.8,4.8Hz,1H),4.72(dd,J=27.2,4.8Hz,1H),4.05–4.18(m,2H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-161.00(s),-196.39–-196.69(m)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.24(d,J=50.4Hz),-14.20(d,J=46.0Hz),-24.08(t,J=48.4Hz)。
MS m/z=567.87[M+1]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例29-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例22开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例29。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.81(d,J=4.4Hz,1H),6.75(d,J=4.8Hz,1H),5.81(d,J=24.4Hz,1H),5.16(dd,J=54.4,4.8Hz,1H),4.70(dd,J=26.8,4.4Hz,1H),4.02-4.12(m,2H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-75.95(s),-196.51–-196.80(m)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.29(d,J=53.2Hz),-14.22(d,J=48.4Hz),-24.09(t,J=48.4Hz)。
MS m/z=567.59[M+1]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例30-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例23开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例30。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.64(s,1H),6.57(s,1H),5.87(d,J=24.8Hz,1H),5.26(dd,J=53.6,4.0Hz,1H),4.82(dd,J=25.2,4.4Hz,1H),4.26-4.35(m,2H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-161.05(s),-194.92–-195.19(m)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.22(d,J=50.8Hz),-14.48(d,J=48.4Hz),-24.01(t,J=48.4Hz)。
MS m/z=551.91[M+1]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例31(也称TP11)-((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例24开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例31。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.66(s,1H),6.78(d,J=4.8Hz,1H),6.72(d,J=4.4Hz,1H),5.58(dd,J=23.6,2.4Hz,1H),5.16(ddd,J=55.2,5.2,2.8Hz,1H),4.51(dd,J=23.2,5.2Hz,1H),3.88(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.78(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),1.2(s,3H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-195.74–-196.01(m)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.24(d,J=50.4Hz),-13.54(d,J=45.6Hz),-24.11(t,J=48.0Hz)。
实施例32(也称TP12)-((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例25开始按与对实施例TP4所述相似的方式制备呈四-钠盐的实施例32。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.59(s,1H),6.57(s,1H),5.44(d,J=6.0Hz,1H),4.56(d,J=5.2Hz,1H),4.48(dd,J=5.6Hz,1H),4.16(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),4.08(dd,J=11.2,5.2Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,D2O)δ-161.25(s)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-8.29(d,J=48.4Hz),-14.49(d,J=53.2Hz),-24.15(t,J=48.4Hz)。
MS m/z=549.90[M+1]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例33(also TP13)-((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(氯甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯。
以实施例26开始按与对实施例TP3所述相似的方式制备呈四-三乙胺盐的实施例33。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.76(s,1H),6.92(br s,1H),6.85(br s,1H),5.32(d,J=9.6Hz,1H),4.78(dd,J=8,6.4Hz,1H),4.53(d,J=5.6Hz,1H),4.08(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),3.83–3.95(m,3H),3.07(q,J=7.6Hz,24H),1.16(t,J=7.6Hz,36H)。
31P NMR(162MHz,D2O)δ-9.44(d,J=45.6Hz),-11.51(d,J=48.8Hz),-22.95(t,J=48.4Hz)。
MS m/z=555.06[M+1]。MS***:Thermo LCQ Advantage
实施例34(也称PD6)-(2S)-2-乙基丁基2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基)丙酸酯。
将实施例1(3.8mg,0.013mmol)溶解在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)中并于氩气氛下加入THF(0.1mL)。然后于室温下加入叔-丁基氯化镁(1M,在THF中,20μL,0.024mmol),沉淀出白色固体。5分钟后,向反应混合物中一次性加入对-硝基苯基磷酰胺化物PD3c(12mg,0.026mmol)在THF(0.1mL)中的溶液并将所得混合物加热至50℃。20小时后,让反应混合物冷却至室温,然后直接通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,40-100%乙腈/水梯度)纯化。合并含所需产物的级分并冻干,得到呈白色固体的实施例34(2.9mg,37%,3:2非对映异构体混合物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,0.3H),7.78(s,0.6H),7.38–7.10(m,5H),6.85(brdd,J=4.7,2.2Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),5.54–5.46(m,1H),4.65–4.58(m,1H),4.53–4.31(m,3H),4.07–3.84(m,3H),1.54–1.39(m,1H),1.38–1.19(m,7H),0.92–0.81(m,6H)29H
31P NMR(162MHz,CD3OD)δ3.25(br s)。
LC/MS:tR=1.55min,MS m/z=603.19[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:tR=2.98min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
实施例35(也称PD7)-(2S)-乙基2-(((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰)氨基)丙酸酯。
将实施例1(19mg,65.3μmol)溶解在NMP(0.2mL)中。于室温和氩气氛下加入THF(0.1mL)、然后加入叔-丁基氯化镁(1.0M在四氢呋喃中的溶液,0.098mL)。5分钟后,加入中间体PD7a(根据US20120009147A1制备,51.4mg,130μmol)在THF(0.1mL)中的溶液,并将所得混合物升温至50℃。1小时后,让反应混合物冷却至室温并直接通过制备型HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR150x30mm柱,5-100%乙腈/水梯度)纯化。合并含产物的级分、浓缩并通过制备型HPLC(Phenominex Luna 5u C18 100x30mm柱,5-100%乙腈/水梯度)再次纯化所得残余物,得到呈白色固体的实施例35(12mg,34%,3:2非对映异构体混合物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J=2.3Hz,0.4H),7.78(d,J=2.3Hz,0.6H),7.36–7.12(m,5H),6.88–6.81(m,1H),6.76–6.70(m,1H),5.53–5.46(m,1H),4.66–4.60(m,1H),4.55–4.30(m,3H),4.15–3.98(m,2H),3.93–3.79(m,1H),1.30–1.12(m,6H)。
31P NMR(162MHz,CD3OD)δ3.27(br s)。
LC/MS:主要的非对映异构体tR=1.28min,MS m/z=547.14[M+H],次要的非对映异构体tR=1.30min,MS m/z=547.04[M+H];LC***:Thermo Accela 1250UHPLC;MS***:Thermo LCQ Fleet;柱子:Kinetex 2.6μXB-C18 100A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%乙酸的乙腈,含0.1%乙酸的水;梯度:0min-2.0min 2-100%ACN,2.0min-3.05min 100%ACN,3.05min-3.2min 100%-2%ACN,3.2min-3.5min 2%ACN,2μl/min。
HPLC:主要的非对映异构体tR=2.44min,次要的非对映异构体tR=2.46min;HPLC***:Agilent 1100系列;柱子:Gemini 5μC18 110A,50x4.6mm;溶剂:含0.1%TFA的乙腈,含0.1%TFA的水;梯度:0min-5.0min 2-98%ACN,5.0min-6.0min 98%ACN,2mL/min。
还提供了分别为式(A)、式(B)、式(C)、式(D)和式(E)的化合物的单独的实施方案:
其中,在每一情况下,X1表示氧保护基团,且X2表示胺保护基团。
可用的氧保护基团包括甲硅烷基醚保护基团或苄基型保护基团,包括甲氧基苄基基团。
可用的甲硅烷基醚保护基团包括三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(TDS)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基(xylylxilyl)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、二-叔-丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、甲基二苯基甲硅烷基(MDPS)、叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基(sisyl)、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基(HSDMS)、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基(HSDIS)、叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)和叔-丁氧基二苯基甲硅烷基(DPTBOS)保护基团。
可用的苄基型保护基团包括苄基、卤代苄基、对-甲氧基苄基、苄氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对-CF3-苄基、对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、3,5-二甲基苄基、对-叔-丁基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤苄基(包括对-Br-苄基)、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2,6-二氟苄基、对-酰基氨基苄基(PAB)、对-叠氮基苄基(Azb)、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、对-(甲基亚硫酰基)苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化物、2-喹啉基甲基、二苯基甲基(DPM)、p,p’-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基和2-萘基甲基保护基团。
可用的胺保护基团包括p-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、乙酰基(Ac)、苄氧基(Bz)、p-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、p-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts或Tos)、三氟乙酰胺和三苯甲基保护基团。可用的胺保护基团还包括氨基甲酸甲酯和乙酯例如9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2,7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基(Tbfmoc)、2-氯-3-茚基甲基(Climoc)、苯并[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、2,7-二-叔丁基[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻噁烷基)]甲基(DBD-Tmoc)、[2-(1,3)-二噻烷基]甲基(Dmoc)、和1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基(Bsmoc)氨基甲酸酯。
可用的取代氨基甲酸乙酯类的实例包括1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-磷鎓乙基(Peoc)、2-甲基硫代乙基、2-(对-甲苯磺酰)乙基、2,2,2-三氯乙基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(Teoc)、2-苯基乙基(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基(Adpoc)、1,1-二甲基-2-溴乙基、1,1-二甲基-2-氯乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2’吡啶基)乙基、2-(4’吡啶基)乙基、2,2-双(4’-硝基苯基)乙基(Bnpeoc)、N-(2-特戊酰氨基)-1,1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基(NpSSPeoc)、2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基、叔-丁基(Boc或BOC)、1-金刚烷基(1-Adoc)、2-金刚烷基(2-Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Aloc或alloc)、1-异丙基烯丙基(Ipaoc)、肉桂酰基(Coc)、4-硝基肉桂酰基(Noc)、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基(Paloc)、8-喹啉基和N-羟基哌啶基氨基甲酸酯以及烷基二硫代氨基甲酸酯,包括甲基二硫代、乙基二硫代、异丙基二硫代、叔-丁基二硫代和苯基二硫代氨基甲酸酯。
还可用的有含芳基和含取代芳基的氨基甲酸酯如苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基(Msz)、9-蒽基甲基、4-甲基硫代苯基(Mtpc)、1-甲基-1-(三苯基磷鎓)乙基(2-三苯基磷鎓异丙基)(Ppoc)、2-丹酰基乙基(Dnseoc)、2-(4-硝基苯基)乙基(Npeoc)、4-苯基乙酰氧基苄基(pHAcOZ)、4-叠氮基苄基(ACBZ)、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、苄氧羰基(Cbz)、4-苯并异恶唑基甲基(Bic)、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(Tcroc)、苯基和二苯基甲基氨基甲酸酯。其它的氨基甲酸酯包括丁炔基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1,1-二甲基丙炔基和1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯。
用于胺的可用酰胺保护基团包括N-甲酰、N-乙酰、N-氯乙酰、N-三氯乙酰、N-三氟乙酰(TFA)、N-苯乙酰、N-3-苯基丙酰、N-4-戊烯酰、N-吡啶甲酰、N-3-吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰苯基丙氨酰、N-苯甲酰和N-对-苯基苯甲酰基酰胺。
抗病毒活性
另一个实施方案涉及抑制病毒感染的方法,其包括用本文的组合物处理疑似需要此类抑制的样品或患者的步骤。
本文考虑的疑似含病毒的样品包括天然或人造材料如活生物体;组织或细胞培养物;生物样品如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊髓液、泪液、痰、唾液、组织样品等);实验室样品;食品、水或空气样品;生物制品样品如细胞提取物,特别是合成所需糖蛋白的重组细胞;等。通常,样品疑似含诱导病毒感染的生物体,常常是病原生物体如肿瘤病毒。可将样品包含在任何介质中,包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物体如人、及人造材料如细胞培养物。
如果需要,可通过任何方法来观察施用组合物后化合物的抗病毒活性,所述方法包括检测此类活性的直接和间接方法。检测此类活性的定量、定性和半定量方法均涵盖在内。通常采用上述筛选方法中之一,然而,任何其它方法(如观察活生物体的生理特性)也适用。
可使用已知的标准筛选方案来测量化合物的抗病毒活性。例如,可使用以下一般方案来测量化合物的抗病毒活性。
呼吸道合胞病毒(RSV)抗病毒活性和细胞毒性试验
抗-RSV活性
对抗RSV的抗病毒活性在HEp-2细胞中使用感染性细胞病变细胞保护试验测定。在此试验中,抑制病毒感染和/或复制的化合物针对病毒诱导的细胞杀灭产生细胞保护作用,其可用细胞活力试剂定量。这里使用的技术为出版的文献(Chapman et al.,AntimicrobAgents Chemother.2007,51(9):3346-53)中描述的方法的新的改进。
自ATCC(Manassas,VI)获得HEp-2细胞并保持在补充有10%胎牛血清和青霉素/链霉素的MEM培养基中。使细胞每周传代两次并保持在亚融合阶段。在化合物测试之前对市售储备液RSV株A2(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)进行滴定以确定在HEp-2细胞中生成所需细胞病变效应的病毒储备液的适宜稀释度。
为进行抗病毒试验,让HEp-2细胞在大的细胞培养瓶中生长到接近融合但未完全融合。将待测试的化合物在384-孔化合物稀释板中,以8或40个样品/板的标准化剂量响应形式预稀释于DMSO中。在板中制备各试验化合物的以三倍增量连续稀释的样品并经由声学转移装置(Echo,Labcyte)将试验样品以100nl/孔转移到细胞培养试验384-孔板中。每一化合物稀释液以单份或一式四份样品转移到干燥的试验板中,其被贮存直至试验即将开始。阳性和阴性对照以垂直的区块(1列)布置在板的相反端部。
随后,使用先前通过滴定确定的适宜稀释度的细胞密度为50,000/ml的病毒储备液制备感染性混合物并经由自动化设备(uFlow,Biotek)以20uL/孔加到具有化合物的试验板。每一个板包含阴性和阳性对照(每一者16个平行样)以分别产生0%和100%病毒抑制标准。在用RSV感染后,将试验板于37℃细胞培养培育器中培育4天。培育后,向试验板加入细胞活力试剂Cell TiterGlo(Promega,Madison,WI),将其短暂培育,然后在所有试验板中测量(Envision,Perkin Elmer)荧光读数。自剩余细胞活力水平确定RSV诱导细胞病变效应抑制百分数。相对于0%和100%抑制对照对每一受试浓度计算这些数,并通过非线性回归以抑制50%的RSV诱导细胞病变效应的浓度确定EC50值。使用各种有效的抗-RSV工具化合物作为抗病毒活性的阳性对照。
在HEp-2细胞中的细胞毒性试验
使用细胞活力试剂以与先前针对其它细胞类型所述(Cihlar et al.,AntimicrobAgents Chemother.2008,52(2):655-65)相似的方式与抗病毒活性平行地在未受感染的HEp-2细胞中测定受试化合物的细胞毒性。对于化合物细胞毒性的测量,采用与抗病毒活性的测定相同的方案,不同的是细胞不受RSV感染。相反,向也以100nl/样品的包含预稀释化合物的板以20ul/孔加入相同密度的未受感染的细胞混合物。然后将试验板培育4天,随后使用相同的CellTiter Glo试剂加入量进行细胞活力测试并测量荧光读数。未经处理的细胞和经2uM嘌呤霉素(Sigma,St.Louis,MO)处理的细胞分别充当100%和0%细胞活力对照。相对于0%和100%对照,对每一受试化合物浓度计算细胞活力百分数,并通过非线性回归以将细胞活力降低50%的化合物浓度确定CC50值。
在MT-4细胞中的细胞毒性试验
自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program(Germantown,MD)获得MT-4细胞系并在补充有10%FBS、100单位/mL青霉素、100单位/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基(Irvine Scientific,Santa Ana,CA,Cat#9160)中培养。使MT-4细胞每周传代两次以保持细胞密度低于0.6x106细胞/mL。将含100x浓度的3倍连续稀释化合物(26nM至530μM)的完全RPMI-1640培养基一式四份接种到黑色384-孔板中。化合物加入后,使用MicroFlo液体分配器(BioTek,Winooski,VT)向每一孔中加入2x103MT-4细胞并将细胞于37℃下在5%CO2培育器中培育5天。培育后,让细胞平衡至25℃并通过加入25μL Cell-Titer Glo活力试剂来测定细胞活力。将混合物于25℃下培育10分钟,并在Victor荧光板读数器上对荧光信号定量。CC50值定义为由Cell-Titer Glo信号所确定的将细胞活力降低50%的化合物浓度。使用Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collection软件(版本7.0,Accelrys,San Diego,CA)分析数据。CC50值通过由非线性回归分析使用4-参数反曲剂量-响应公式计算:Y=底+(顶-底)/(1+10^[(LogCC50-X)*坡度]),其中“顶”和“底”分别固定在100%和0%细胞活力处。CC50值计算为3个独立实验的平均值±标准偏差。
另一有益效果涉及具有R4取代的化合物与无R4取代的化合物(即,其中R4=H的那些)相比在MT-4细胞毒性方面提供的优势。例如,具有以下结构的化合物(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(Patil,S.A.;Otter,R.A.;Klein,R.S.Tetrahedron Lett.1994,35,5339-5342):
呈现出MT-4CC50=0.007μM;而实施例1、4、5、20和26均呈现出MT-4CC50>53μM。此外,具有以下结构的化合物(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(WO2012037038A1):
呈现出MT-4CC50=30μM;而实施例2、3、13和14均呈现出MT-4CC50>106μM。
另一有益效果涉及具有R4取代的R3=F化合物与无R4取代的化合物(即,其中R4=H的那些)相比在HEp-2抗-RSV活性方面提供的优势。例如,具有上述结构的化合物(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(WO2012037038A1)具有HEp-2EC50=>100μM;而实施例2、3、13、14、19、21、22、23和24均呈现出EC50=<100μM。
RSV
RNP制剂
自从Mason et al(1)改进的方法制备RSV核糖核蛋白(RNP)复合物。以7.1x104个细胞/cm2的密度接种HEp-2细胞于MEM+10%胎牛血清(FBS)中并让在37℃(5%CO2)下贴壁过夜。贴壁后,用RSV A2(MOI=5)在35mL MEM+2%FBS中感染细胞。在感染后20小时,用补充有2μg/mL放线菌素D的MEM+2%FBS更换培养基并返回到37℃达一小时。然后用PBS洗涤细胞一次并用35mL PBS+250μg/mL溶血卵磷脂处理一分钟,其后吸出所有液体。通过将它们刮到1.2mL缓冲液A[50mM TRIS乙酸盐(pH 8.0)、100mM醋酸钾、1mM DTT和2μg/mL放线菌素D]中来收集细胞并通过反复穿过18号针(10次)来发生溶解。将细胞溶解产物置于冰中10分钟并然后于4℃下在2400g下离心10分钟。移除上清液(S1)并在补充有1%Triton X-100的600uL缓冲液B[10mM TRIS乙酸盐(pH 8.0)、10mM醋酸钾和1.5mM MgCl2]中通过反复穿过18号针(10次)来破坏团块(P1)。将再悬浮的团块置于冰中10分钟并然后于4℃下在2400g下离心10分钟。移除上清液(S2)并在补充有0.5%脱氧胆酸盐和0.1%吐温40的600uL缓冲液B中破坏团块(P2)。将再悬浮的团块置于冰中10分钟并然后于4℃下在2400g下离心10分钟。收集包含富集的RSV RNP复合物的上清液(S3)部分并在280nm下通过UV吸光度确定蛋白质浓度。将等分的RSV RNP S3部分贮存于-80℃下。
RSV
RNP试验
转录反应物在30μL反应缓冲液[50mM TRIS-乙酸盐(pH 8.0)、120mM醋酸钾,5%甘油,4.5mM MgCl2,3mM DTT,2mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、50μg/mL BSA、2.5U Rnasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP和1.5uCi[α-32P]NTP(3000Ci/mmol)]中包含25μg粗RSV RNP复合物。转录试验中使用的放射性标记核苷酸选择为与评价RSV RNP转录抑制的核苷酸类似物匹配。以其Km的一半的最终浓度(ATP=20μM、GTP=12.5μM、UTP=6μM和CTP=2μM)加入冷的竞争性NTP。剩余的三种核苷酸以100μM的最终浓度加入。
为确定核苷酸类似物是否抑制了RSV RNP转录,使用以5倍增量的6步连续稀释加入化合物。于30℃下培育90分钟后,用350μL Qiagen RLT裂解缓冲液停止RNP反应并使用Qiagen RNeasy 96试剂盒纯化RNA。将纯化的RNA在负载RNA样品的缓冲液(Sigma)中于65℃下变性10分钟并在含2M甲醛的1.2%琼脂糖/MOPS凝胶上试验。干燥琼脂糖凝胶,并暴露于Storm磷光成像屏并使用Storm磷光成像剂(GE Healthcare)显影。通过两个平行样的非线性回归分析计算将总放射性标记转录物减少50%的化合物浓度(IC50)。
参考文献:Mason,S.,Lawetz,C.,Gaudette,Y.,Do,F.,Scouten,E.,Lagace,L.,Simoneau,B.and Liuzzi,M.(2004)Polyadenylation-dependent screening assay forrespiratory syncytial virus RNA transcriptase activity and identification ofan inhibitor.Nucleic Acids Research,32,4758-4767。
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进一步的考虑涉及所示例化合物与具有2’CMe取代的化合物相比呈现出有效的RSV RNP转录抑制的优势。例如,具有以下结构的((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯(WO2008089105A2和WO2010002877A2):
呈现出IC50=8.5μM;而实施例TP3呈现出IC50=0.025μM。
此外,具有以下结构的化合物((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸酯(WO 2011035231A1):
呈现出IC50=>100μM;而实施例TP1呈现出IC50=0.086μM,以及TP2呈现出IC50=1μM。
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1.化合物,所述化合物具有下式:
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---|---|---|---|---|
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WO2015143712A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
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TWI740546B (zh) | 2014-10-29 | 2021-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
KR20230130175A (ko) | 2014-12-26 | 2023-09-11 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
EP3785717B1 (en) | 2015-09-16 | 2022-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating coronaviridae infections |
CA2998646C (en) * | 2015-09-23 | 2021-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof |
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ES2961460T3 (es) | 2017-03-14 | 2024-03-12 | Gilead Sciences Inc | Métodos para tratar las infecciones por coronavirus felinas |
WO2018204198A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
US10675296B2 (en) | 2017-07-11 | 2020-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
SG11202002295QA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Janssen Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CN109748921B (zh) * | 2017-11-03 | 2022-03-22 | 中国科学院上海药物研究所 | N-叔丁氧羰基保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷类似物的方法 |
AU2018378832B9 (en) | 2017-12-07 | 2021-05-27 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
US11040975B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CN108787177B (zh) * | 2018-08-07 | 2024-03-15 | 中南大学 | 淤浆法制备黄原酸盐的方法及*** |
US20220267362A1 (en) * | 2019-05-14 | 2022-08-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for Glycosylation |
US11660307B2 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating SARS CoV-2 infections |
TWI777411B (zh) * | 2020-02-18 | 2022-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
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TWI794742B (zh) * | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW202315607A (zh) * | 2020-02-18 | 2023-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
CN111187269A (zh) * | 2020-02-27 | 2020-05-22 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的合成方法 |
CN113336758B (zh) * | 2020-03-03 | 2022-08-19 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 化合物7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的一种新合成方法 |
CN111233870A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-05 | 中国科学技术大学 | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 |
WO2021183750A2 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
WO2021207049A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
CN112778310A (zh) | 2020-04-20 | 2021-05-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用 |
CN113527303B (zh) * | 2020-04-21 | 2022-06-10 | 浙江工业大学 | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 |
CN111440176B (zh) * | 2020-04-28 | 2022-04-26 | 江苏大学 | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 |
EP4157272A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
CN111620903A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-09-04 | 安徽贝克联合制药有限公司 | C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用 |
MX2022016405A (es) | 2020-06-24 | 2023-01-30 | Gilead Sciences Inc | Análogos de nucleósido de 1¿-ciano y usos de estos. |
CN111732618A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-10-02 | 镇江巨杰新材料技术研发中心(有限合伙) | 瑞德西韦关键片段的合成方法 |
CN111793101B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-09-30 | 四川大学 | C-核苷化合物的合成方法 |
WO2022029704A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Remdesivir intermediates |
JP2023540225A (ja) | 2020-08-27 | 2023-09-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法 |
CN113880846B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-10-14 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 |
JP2024512771A (ja) | 2021-04-16 | 2024-03-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法 |
US20230212199A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-07-06 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and methods of making and using the same |
KR20240050362A (ko) | 2021-08-20 | 2024-04-18 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 바이러스 증식 억제 작용을 갖는 뉴클레오사이드 유도체 및 그들의 프로드러그 |
TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
US20230382940A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
WO2023168194A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103052631A (zh) * | 2010-07-22 | 2013-04-17 | 吉里德科学公司 | 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 |
CN103108876A (zh) * | 2010-09-20 | 2013-05-15 | 吉里德科学公司 | 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3565070A (en) | 1969-02-28 | 1971-02-23 | Riker Laboratories Inc | Inhalation actuable aerosol dispenser |
FR2224175B1 (zh) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US4805811A (en) | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
ES2284226T3 (es) | 1991-07-02 | 2007-11-01 | Nektar Therapeutics | Dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol. |
US5261538A (en) | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US5388572A (en) | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5544647A (en) | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Iep Group, Inc. | Metered dose inhalator |
US5622163A (en) | 1994-11-29 | 1997-04-22 | Iep Group, Inc. | Counter for fluid dispensers |
US6116234A (en) | 1999-02-01 | 2000-09-12 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler agitator |
PT1411954E (pt) * | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
JP2005504087A (ja) | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’が修飾されたヌクレオシドを使用するc型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
JP2010515760A (ja) | 2007-01-12 | 2010-05-13 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
PL2155758T3 (pl) * | 2007-05-10 | 2013-06-28 | Biocryst Pharm Inc | Pochodne tetrahydrofuro[3,4-d]dioksolanu przeznaczone do stosowania w leczeniu infekcji wirusowych i raka |
ATE515861T1 (de) | 2007-07-25 | 2011-07-15 | Nokia Siemens Networks Oy | Verfahren zur adressierung von ethernetströmen mit strukturierter gpon-gem-port-id |
TW201334784A (zh) * | 2008-04-23 | 2013-09-01 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒性治療用的1’-經取代碳-核苷類似物 |
EP2313102A2 (en) | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
PT2480552T (pt) * | 2009-09-21 | 2017-02-14 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucleósidos 2¿ -fluoro substituídos para tratamento antiviral |
US8455451B2 (en) * | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
PT2480559E (pt) | 2009-09-21 | 2013-10-02 | Gilead Sciences Inc | Processos e intermediários para a preparação de análogos de 1'-ciano-carbanucleósido |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
MA34471B1 (fr) | 2010-07-19 | 2013-08-01 | Gilead Sciences Inc | Procédés de préparation de promédicaments au phosphoramidate pur au plan diastéréomère |
TW201305185A (zh) * | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
US20130273005A1 (en) * | 2010-12-20 | 2013-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hcv |
WO2012142075A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
EP2794627B1 (en) * | 2011-12-22 | 2018-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CA2866381C (en) * | 2012-03-13 | 2020-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
AU2013329521B2 (en) | 2012-10-08 | 2018-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | 2'-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
TWI582077B (zh) | 2013-11-07 | 2017-05-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲IL-12、IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基-醯胺取代之吡啶化合物 |
UA119050C2 (uk) * | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
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2024
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN103052631A (zh) * | 2010-07-22 | 2013-04-17 | 吉里德科学公司 | 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 |
CN103108876A (zh) * | 2010-09-20 | 2013-05-15 | 吉里德科学公司 | 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物 |
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