CN113336758B - 化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的一种新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备式(I)所示的三嗪化合物的方法。本发明以丙酮酸与甲脒为起始物料，合成中间体
Figure DSA0000203456430000011
经两步反应即可得到如式(I)所示的化合物。本发明提供的方法条件温和，操作简便，大大降低了成本，适于工业化大生产。

Description

化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的一种新合成 方法
技术领域
本发明涉及一种化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的新合成和纯化方法，属于化学和医药领域。
背景技术
7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(CAS号：1770840-43-1)是一种重要的中间体，其结构是瑞德西韦的关键起始物料，其结构式如下式：
Figure BSA0000203456450000011
瑞德西韦初期用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对更远距离相关的病毒(如呼吸道合胞病毒，胡宁病毒，拉沙热病毒和MERS)显示出合理的抗病毒活性。从而，其前体片段7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成成为了进一步降低成本提高产能的关键。
目前，7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成方法主要为专利(WO2007064931)报道的小量合成的路线，其是以化合物01和Boc肼为起始物料，关环得到中间体02，进一步使用磺酰氯异氰酸酯在吡咯2位上氰基得到化合物03，进而酸性条件脱除Boc保护基得到化合物04，随后与甲醚关环并用NIS上碘得到产物化合物06(7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)。其详细反应路线如下式。
Figure BSA0000203456450000012
以上路线可以看出，在工艺路线中，关环步骤1仅有不到60％的收率，步骤2中使用氯磺酸异氰酸酯毒性较大，且需要柱层析纯化，所以，其路线不适于工业化放大。从成本来看，由于其化合物01和BocN2H4成本较大且步骤1收率低，导致整体路线成本较高。进而，我们开发了化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4-胺的新路线如下式：
Figure BSA0000203456450000021
我们以丙酮酸和盐酸甲脒作为起始物料，和水合肼在乙醇中回流得到三嗪片段(化合物03)，随后，进一步与溴代二乙基缩醛得到化合物04，完成主环的构建。进一步使用三氯氧磷将羟基转化为氯得到关键中间体化合物05。随后，以化合物05作为起始物料，优先氨解得到化合物06进一步碘代得到产物07(路线A)。同时，也可以从化合物05出发，优先碘代得到化合物08，随后氨解得到化合物07(路线B)。
从以上路线可以看出，本路线各个步骤收率较高，中间体易于重结晶纯化，且可以避免异构体存在从而提高了收率以及纯化难度，利于工业化生产。另外，由于本路线原料均为基础化工品，价格便宜易得，极大降低了产物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的生产成本。
发明内容
本发明的目的在于开发一种制备7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的新方法，并能够提高收率、降低生产成本，使之适合工业化大生产。
本发明提供了一种制备7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的新方法。包括如下步骤：
1)由丙酮酸与甲脒在肼参与下关环形成如(II)所示中间体：
Figure BSA0000203456450000022
2)用步骤1)得到的如式(II)所示中间体，与卤代乙醛或卤代乙缩醛反应得到如式(III)所示中间体：
Figure BSA0000203456450000023
3)用步骤2)得到的如式(III)所示中间体，经脱羟基氯代得到如式(IV)所示中间体：
Figure BSA0000203456450000031
4)用步骤3)得到的如式(IV)所示中间体，经过转化可得到如式(I)所示目标化合物：
Figure BSA0000203456450000032
所述的步骤1)中可使用盐酸甲脒或醋酸甲脒。
所述的步骤1)中使用的水合肼的溶度可为40％至80％，或者使用肼的盐，如乙酸肼、盐酸肼或者硫酸肼等。
所述的步骤1)优先使用醇类溶剂，如乙醇、异丙醇或者叔丁醇等。
所述的步骤1)的反应温度为-20℃至100℃。
所述的步骤2)中使用卤代乙醛或者卤代乙缩醛。
进一步的，优先选择氯代乙醛或者溴代乙醛。
所述的步骤2)中如果使用卤代乙缩醛，需要在反应体系中加入催化剂量的酸。
进一步的，酸可选自盐酸、硫酸、醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等。
进一步的，酸的用量为卤代乙缩醛质量的1％至50％。
所述的步骤3)中使用的脱羟基氯代试剂为三氯氧磷或者二氯亚砜。
进一步的，优先选择使用三氯氧磷。
所述的步骤4)中可将化合物(IV)再经碘代得到化合物(I)：
Figure BSA0000203456450000033
或化合物(IV)先碘代再经氨解得到化合物(I)：
Figure BSA0000203456450000041
进一步的，碘代试剂可选自，碘，N-碘代丁二酰亚胺或者氯化碘。
进一步的，氨基化反应可使用氨水或者氨的醇溶液，优先选择使用氨的乙醇溶液。
本发明提供了一种制备三嗪类化合物的方法。其制备简便，成本较低，适于工业化生产。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普遍技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或者变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：化合物6-甲基-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮的合成。
Figure BSA0000203456450000042
将甲脒盐酸盐(化合物02)的乙醇溶液和水合肼加入反应瓶中，体系降温至-10℃，随后将化合物01 加入反应体系，加入微量醋酸催化。体系加热回流5小时，反应完毕后，冷却，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物03粗品，该粗品不用纯化直接用于下步反应。
实施例2：化合物吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮的合成。
Figure BSA0000203456450000043
将化合物03的粗品加入水中，随后加入2-溴代二缩乙二醛加入体系，体系加入微量盐酸，随后加热到90℃反应3小时，原料消失后，体系冷却至室温，过滤，滤饼用冷水洗涤，得到化合物04(两步收率 65％)。
实施例3：化合物4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成。
Figure BSA0000203456450000051
在化合物04的甲苯溶液中加入DIPEA和三氯氧磷，体系加热至120℃反应24小时，原料消失后，将反应液加入冰水中淬灭，随后加入碳酸氢钠调节pH为中性，体系分液，水相用甲苯萃取2次，合并有机相，干燥，过滤并浓缩得到化合物05(收率93％)。
实施例4：化合物4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成
Figure BSA0000203456450000052
将化合物05溶解在四氢呋喃中，随后，体系加入胺甲醇溶液，体系室温搅拌0.5小时，随后50℃搅拌过夜，TLC显示原料消失后，加入水淬灭反应，混合物室温搅拌2小时，过滤，收集滤饼得到化合物06 (收率：82％)。
实施例5：化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure BSA0000203456450000053
将化合物06溶解在二甲基亚砜中，随后分批加入NIS，体系室温搅拌16小时，TLC鉴定原料消失后，体系加入水淬灭反应，随后继续搅拌2小时，体系过滤，收集滤饼，得到化合物07(收率：75％)
实施例6：化合物4-氯-7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成
Figure BSA0000203456450000054
将化合物05溶解在无水二氯甲烷中，随后加入NIS，体系室温搅拌16小时，TLC监控原料消失后，过滤，收集滤液，滤液用亚硫酸钠水溶液洗涤两次，随后收集有机相，有机相干燥，过滤，收集滤液后浓缩得到化合物06(收率：75％)
实施例7：化合物7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成
Figure BSA0000203456450000061
将化合物05溶解在四氢呋喃中，随后加入胺甲醇溶液，加入完毕后，反应在室温搅拌2小时，随后加热至55℃反应16小时，TLC监控原料消失后，加入水淬灭反应，混合物减压浓缩除去有机相，随后体系加入乙醇打浆2小时，过滤，收集滤饼，得到化合物07(收率：81％)。

Claims (2)

1.一种如式(I)所示三嗪类化合物的制备方法，
Figure FSB0000199034010000011
其特征包括如下步骤：
1)由丙酮酸与甲脒在肼参与下关环形成如(II)所示中间体：
Figure FSB0000199034010000012
2)用步骤1)得到的如式(II)所示中间体，与卤代乙醛或卤代乙缩醛反应得到如式(III)所示中间体：
Figure FSB0000199034010000013
3)用步骤2)得到的如式(III)所示中间体，经脱羟基氯代得到如式(IV)所示中间体：
Figure FSB0000199034010000014
4)用步骤3)得到的如式(IV)所示中间体，经过转化可得到如式(I)所示目标化合物：
Figure FSB0000199034010000015
所述的步骤4)中可将化合物(IV)转化成氨基中间体再经碘代得到化合物(I)：
Figure FSB0000199034010000016
或化合物(IV)先碘代再经氨解得到化合物(I)：
Figure FSB0000199034010000021
2.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤3)中使用脱羟基氯代试剂为三氯氧磷或者二氯亚砜。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2017184668A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
CN108348526A (zh) * 2015-09-16 2018-07-31 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
CN109348715A (zh) * 2016-03-28 2019-02-15 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN110003215A (zh) * 2013-11-11 2019-07-12 吉利德科学公司 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003215A (zh) * 2013-11-11 2019-07-12 吉利德科学公司 可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪
CN108348526A (zh) * 2015-09-16 2018-07-31 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
CN109348715A (zh) * 2016-03-28 2019-02-15 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
WO2017184668A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections

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