CN113801069B - 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ及其制备方法，以1,3‑丙二胺代替盐酸阿夫唑嗪合成过程中常用的3‑甲氨丙腈，两个氨基活性一致，不存在选择性问题，副反应少，同时避免了氰基还原这一高温高压反应；利用该中间体制备盐酸阿夫唑嗪操作简便，成本低，且收率、纯度高，适合大规模工业生产。

Description

一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物。
背景技术
盐酸阿夫唑嗪(alfuzosinhydrochloride)，即N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基-四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种喹唑啉衍生物，属α1-肾上腺素能受体拮抗剂，能高选择性地与***、***囊等的α1-受体竞争性结合，影响α1-受体介导的平滑肌收缩，减轻良性***增生患者的排尿障碍，改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪由法国赛诺菲圣德拉堡公司研发，1988年在法国首次上市，目前已在全世界广泛用于治疗良性***增生和高血压。其结构式如下：
盐酸阿夫唑嗪合成方法最早披露于美国专利US4315007中，以藜芦酸为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得中间体2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，与3-甲基氨基丙腈在异戊醇中反应生成N-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N-甲基-2-氰乙基胺，然后在催化剂雷尼镍存在下氢化还原成胺，继而与四氢糠酸反应生成阿夫唑嗪，盐酸处理得盐酸阿呋唑嗪。该方法在雷尼镍催化氢化还原时，需要在70℃下施加80Kg压力，使得该方法不适合工业放大；并且阿夫唑嗪盐酸盐在乙醇和醚的混合物中重结晶，醚类溶剂多沸点低、易燃、易爆、安全性低，因此不适于荐工业化放大生产；使用剧毒的氰酸钾，对环境和人员均有不利影响。反应路线如下：
在随后的专利如US2007105880，WO2008114272、WO2007074364等都包含了氰基还原过程，需在高温高压条件下经金属(如铑、镍)催化才可，反应条件苛刻，对设备要求高、难以实现规模工业化生产。
A synthesis of[14C]alfuzosine hydrochloride.Journal of Labelledcompands and Radiopharmaceuticals,1983,20(11):1283-1286.同样使用剧毒的氰酸钾合成关键中间体6，7- 二甲氧基-喹唑啉-2，4-二酮，操作危险性大，同时对环境和人均造成一定影响。反应路线如下：
An improved and commercially viable process for the preparation ofAlfuzosin hydrochloride，Journal of Arkivoc,2007,13:41-46.同样报道了阿呋唑嗪的合成路线，具体如下：首先在硫酸催化下，2-四氢呋喃甲酸和甲醇发生酯化反应得2-四氢呋喃甲酸甲酯，然后与3-甲氨基丙胺反应得N-(3-甲胺基丙基)四氢呋喃-2-甲酰胺，继而与2-氯-4-氨基-6，7- 二甲氧基喹唑啉反应，酸化后得盐酸阿夫唑嗪。该方法中3-甲氨基丙胺虽然分别为伯胺和仲胺，但仲胺(甲氨基)空间位阻不大，因此两者活性相差无几，故在这一步反应选择性较差，多有副反应发生，进而影响产品质量和收率。反应路线如下：
CN101687859A以阿夫唑嗪为原料，与活化试剂反应制备二胺化合物N-[3-[(4-酰基/芳酰基取代的氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺，然后在N,N-羰基二咪唑的存在下，与2-四氢呋喃甲酸反应得阿夫唑嗪的游离碱，继而与酰化试剂反应以获得N-酰基阿夫唑嗪，水解得盐酸阿夫唑嗪。该过程以阿呋唑嗪为原料，但在合成阿呋唑嗪的过程中，仍然有氰基还原成氨基的步骤，同时用到易燃的雷尼镍催化剂，且在高温、高压条件下进行，因此对设备要求高，危险性较大，不宜工业化生产。
综上，改进盐酸阿夫唑嗪的合成工艺及条件，探索一种操作简单、高纯度、高收率的盐酸阿夫唑嗪制备方法是非常有必要的。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物I以及利用该中间体合成盐酸阿夫唑嗪的新路线，操作简便，安全，成本低，且收率、纯度高，适合大规模工业生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式I所示的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物：
一种如式I所述的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、1,3-丙二胺依次加入有机溶剂中，控温反应，反应完毕，得中间体化合物I的盐酸盐，碱处理，得中间体化合物I，反应路线如下：
优选的，所述有机溶剂选自异丙醇、二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、叔丁醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种；进一步优选为N,N-二甲基乙酰胺。
优选的，所述控温反应温度为80～120℃；进一步优选为100℃。
优选的，所述2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉和1,3-丙二胺的投料摩尔比为1：1.1～1.5；进一步优选为1：1.2。
优选的，所述2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉和有机溶剂的质量体积比为1：4～7，其中质量以g计，体积以ml计。
在一种优选方案中，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉和1,3-丙二胺反应完毕后降至室温，抽滤，得中间体化合物I的盐酸盐。
在一种优选方案中，所述碱处理过程为：将中间体化合物I盐酸盐加入水中，升温至 70～80℃，搅拌至固体全部溶解，滴加浓度为30％的氢氧化钠溶液，调pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶2～3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗，直至滤液pH值等于7，淋洗完毕，滤饼干燥，得中间体化合物I。
所述盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ用于制备盐酸阿夫唑嗪的用途。
一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ制备盐酸阿夫唑嗪的方法，包括如下步骤：1)碱性条件下，将中间体化合物Ⅰ加入有机溶剂中，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯，控温反应，反应完毕，得中间体化合物Ⅱ；2)碱性条件下，将中间体Ⅱ与碘甲烷依次加入有机溶剂中，控温反应，反应完毕，得阿夫唑嗪；3)将阿夫唑嗪溶解在有机溶剂中，逐滴加入盐酸-醇溶液，反应完毕，得盐酸阿夫唑嗪，反应路线如下：
优选的，所述盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ制备盐酸阿夫唑嗪的方法，具体包括如下步骤：1)在碱性条件下，将中间体化合物Ⅰ加入有机溶剂中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯，控温反应，反应完毕，得中间体化合物Ⅱ；2)碱性条件下，将中间体化合物Ⅱ与碘甲烷依次加入有机溶剂中，控温反应，反应完毕，得阿夫唑嗪；3)将阿夫唑嗪加入有机溶剂中，加热至全部溶解，控温滴加盐酸-醇溶液，保温反应，反应完毕，冷却析晶，抽滤，干燥，得盐酸阿夫唑嗪。
优选的，步骤1)中所述碱性条件为加入有机碱或者无机碱。
进一步优选的，所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、咪唑、DBU、哌嗪、DMAP中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；进一步优选为三乙胺。
优选的，步骤1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷、四氢呋喃。
优选的，步骤1)中所述中间体化合物Ⅰ与2-四氢呋喃甲酰氯、碱的投料摩尔比为1：1.1～1.5：1.2～1.8；进一步优选为1：1.2:1.5。
优选的，步骤1)中所述中间体化合物Ⅰ和有机溶剂的质量体积比为1：3～6，其中质量以g计，体积以ml计。
优选的，步骤1)中所述控温反应温度为20～30℃；进一步优选为25℃。
在一优选方案中，步骤1)中后处理步骤为：反应完毕后，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇析晶，析晶完毕，抽滤，即得白色固体中间体化合物Ⅱ。
优选的，步骤2)中所述有机溶剂选自二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选为四氢呋喃。
优选的，步骤2)中所述碱性条件为加入有机碱或者无机碱。
进一步优选的，所述有机碱选自DIPEA、咪唑、DBU、哌嗪、DMAP中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
优选的，步骤2)中所述中间体化合物Ⅱ、碘甲烷和碱的投料摩尔比为1：1.1～1.5：1.1～1.5；进一步优选为1:1.2:1.2。
优选的，步骤2)中所述中间体化合物Ⅱ和有机溶剂的质量体积比为1：3～6，其中质量以g计，体积以ml计。
优选的，步骤2)中所述控温反应温度为40～45℃。
在一优选方案中，步骤2)中后处理步骤为：反应完毕后，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，旋蒸，加入甲醇析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿夫唑嗪。
优选的，步骤3)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或多种。
优选的，步骤3)中所述盐酸-醇溶液选自盐酸甲醇、盐酸乙醇溶液的一种或其组合；进一步优选为盐酸乙醇溶液；所述盐酸醇溶液浓度优选为30％。
优选的，步骤3)中所述阿夫唑嗪和有机溶剂的质量体积比为1：8～12，其中质量以g 计，体积以ml计。
优选的，步骤3)中所述阿夫唑嗪和盐酸-醇溶液的质量比为1：0.4～0.8。
在一优选方案中，步骤3)所述加热溶解温度为使阿夫唑嗪在有机溶剂中实现完全溶解的温度，为达到溶解目的可加热至回流。
优选的，所述控温滴加盐酸-醇溶液的温度为40～50℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ及利用该中间体合成盐酸阿夫唑嗪的路线。该中间体化合物合成简便易控，以1,3-丙二胺代替盐酸阿夫唑嗪合成过程中常用的3-甲氨丙腈，两个氨基活性一致，不存在选择性问题，副反应少，同时避免了氰基还原这一高温高压反应；利用该中间体制备盐酸阿夫唑嗪操作简便，安全，成本低，且收率、纯度高，适合大规模工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ结构确认：
ESI-MS m/z：278.1[M+H]+；
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H),7.03(t,1H,CNH),4.01(s,3H, OCH3),3.98(s,3H,OCH3),3.40(m,2H,NHCH2),2.70(m,2H,NH2CH2),1.86(m,2H,CH2)1.60(m,2H,NH2)；
13C NMR(CDCl3)：δ176.3,161.9,157.6,146.5,146.3,105.9,104.7,98.0,56.1(2C)39.4 (2C),31.5。
盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ的制备
实施例1
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mmol)、1,3-丙二胺(8.89g，0.12mol) 依次加入N,N-二甲基甲酰胺(120ml)中，升温至100℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的 NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗，直至滤液pH值等于7，淋洗完毕，滤饼干燥，得 26.60g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率95.91％，纯度99.63％。
实施例2
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(8.15g，0.11mol) 依次加入异丙醇(120ml)中，升温至80℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得25.72g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率92.74％，纯度99.34％。
实施例3
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(11.12g，0.15mol) 依次加入二甘醇二甲醚(120ml)中，升温至120℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得25.49g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率91.91％，纯度99.12％。
实施例4
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(9.64g，0.13mol) 依次加入N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中，升温至90℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得26.21g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率94.51％，纯度99.50％。
实施例5
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(10.38g，0.14mol) 依次加入N,N-二甲基乙酰胺(120ml)中，升温至100℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的 NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶2h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得26.09g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率94.08％，纯度99.17％。
实施例6
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(11.12g，0.15mol) 依次加入六甲基磷酰胺(150ml)中，升温至110℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得26.02g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率93.82％，纯度99.24％。
实施例7
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(12.60g，0.17mol) 依次加入N,N-二甲基乙酰胺(120ml)中，升温至100℃反应，TLC检测反应完全，降至室温，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的 NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得25.25g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率91.05％，纯度99.01％。
实施例8
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(8.89g，0.12mol) 依次加入叔丁醇(120ml)中，升温至80℃反应，TLC检测反应完全，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至 12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶3h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得25.31g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率 91.26％，纯度98.95％。
实施例9
将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(24.00g，0.10mol)、1,3-丙二胺(8.89g，0.12mol) 依次加入N,N-二甲基甲酰胺(120ml)中，升温至130℃反应，TLC检测反应完全，抽滤，得固体中间体化合物I盐酸盐；然后将中间体化合物I盐酸盐转入反应瓶中，加入纯化水(100ml)，升温至70～80℃，保温搅拌至固体全部溶解后，滴加浓度30％的NaOH溶液，调节pH值至12～14，逐渐有固体析出后关闭加热，降温至20～30℃，搅拌析晶2h，开始抽滤，滤饼用纯化水淋洗溶液pH值至7，抽滤完毕，滤饼干燥，得25.05g白色固体中间体化合物Ⅰ，收率90.33％，纯度99.18％。
中间体化合物Ⅱ的制备
实施例10
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、三乙胺(15.18g，0.15mol)加入二氯甲烷(100ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(16.15g，0.12mol)，滴闭，25℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得35.05g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率93.36％。
实施例11
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、DIPEA(15.51g，0.12mol)加入四氢呋喃(100ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(14.80g，0.11mol)，滴闭，20℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得34.39g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率91.60％。
实施例12
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、DMAP(21.99g，0.18mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(20.18g，0.15mol)，滴闭，30℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得34.14g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率90.94％。
实施例13
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、碳酸钾(24.88g，0.18mol)加入N,N-二甲基乙酰胺(100ml)中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(16.15g，0.12mol)，滴闭，25℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得34.78g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率92.64％。
实施例14
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、氢氧化钠(6.40g，0.16mol)加入二氯甲烷(130ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(18.84g，0.14mol)，滴闭，30℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得34.36g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率91.52％。
实施例15
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、氢氧化钾(8.42g，0.15mol)加入二氯甲烷(100ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(17.49g，0.13mol)，滴闭，25℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得34.19g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率91.07％。
实施例16
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、三乙胺(10.12g，0.10mol)加入四氢呋喃(120ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(13.46g，0.10mol)，滴闭，25℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得33.25g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率88.56％。
实施例17
将中间体化合物Ⅰ(27.73g，0.10mol)、吡啶(11.86g，0.15mol)加入四氢呋喃(100ml) 中，搅拌，降温至-10～0℃，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯(16.15g，0.12mol)，滴闭，35℃控温反应，TLC检测反应完全，抽滤，旋蒸，然后加入乙醇(70ml)析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，即得33.56g白色固体中间体化合物Ⅱ，收率89.39％。
阿夫唑嗪的制备
实施例18
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(8.52g，0.06mol)和碳酸钾(8.29g，0.06mol)加入四氢呋喃(70ml)中，40℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml)析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得17.75g阿夫唑嗪，收率91.15％。
实施例19
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(7.81g，0.055mol)和碳酸钠(10.37g， 0.075mol)加入二甘醇二甲醚(70ml)中，45℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml) 析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得17.40g阿夫唑嗪，收率89.36％。
实施例20
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(10.65g，0.075mol)和DIPEA(7.11g， 0.055mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(70ml)中，45℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml) 析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得17.32g阿夫唑嗪，收率88.95％。
实施例21
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(9.94g，0.07mol)和咪唑(4.42g，0.065mol) 加入N,N-二甲基乙酰胺(90ml)中，40℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml)析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得17.67g阿夫唑嗪，收率90.74％。
实施例22
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(8.52g，0.06mol)和碳酸钾(8.29g，0.06mol)加入四氢呋喃(110ml)中，55℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml)析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得16.82g阿夫唑嗪，收率86.38％。
实施例23
将中间体化合物Ⅱ(18.77g，0.05mol)、碘甲烷(12.06g，0.085mol)和哌嗪(5.17g，0.06mol)加入四氢呋喃(90ml)中，40℃控温反应，TLC检测反应完全，过滤，减压蒸馏，然后加入饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷(100ml×3)萃取，旋蒸，加入甲醇(110ml)析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得17.14g阿夫唑嗪，收率88.02％。
盐酸阿夫唑嗪的制备
实施例24
将阿夫唑嗪(21.45g，0.05mol)加入乙醇(200ml)中，控温回流，溶解完毕后降温至45℃，逐滴加入浓度为30％的盐酸-乙醇溶液(8.58g)，保温反应，TCL检测反应完毕，冷却析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，得20.30g盐酸阿夫唑嗪，收率95.33％，纯度99.98％。
实施例25
将阿夫唑嗪(21.45g，0.05mol)加入甲醇(200ml)中，控温回流，溶解完毕后降温至50℃，逐滴加入浓度为30％的盐酸-甲醇溶液(17.16g)，保温反应，TCL检测反应完毕，冷却析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，得20.18g盐酸阿夫唑嗪，收率94.76％，纯度99.97％。
实施例26
将阿夫唑嗪(21.45g，0.05mol)加入乙醇(200ml)中，控温回流，溶解完毕后降温至40℃，逐滴加入浓度为30％的盐酸-乙醇溶液(12.87g)，保温反应，TCL检测反应完毕，冷却析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，得20.25g盐酸阿夫唑嗪，收率95.09％，纯度99.95％。
实施例27
将阿夫唑嗪(21.45g，0.05mol)加入乙醇(250ml)中，控温回流，溶解完毕后降温至45℃，逐滴加入浓度为30％的盐酸-乙醇溶液(6.44g)，保温反应，TCL检测反应完毕，冷却析晶，析晶完毕，抽滤，干燥，得20.07g盐酸阿夫唑嗪，收率94.25％，纯度99.97％。

Claims (9)

1.一种如式Ⅰ所示的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物：
。
2.一种权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、1,3-丙二胺依次加入有机溶剂中，控温反应，反应完毕，得中间体化合物I的盐酸盐，碱处理，得中间体化合物I，反应路线如下：
。
3.如权利要求2所述的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述控温反应温度为80~120℃。
4.如权利要求3所述的盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自异丙醇、二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、叔丁醇、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求1所述盐酸阿夫唑嗪中间体化合物Ⅰ用于制备盐酸阿夫唑嗪的用途，其特征在于，包括如下步骤：1）碱性条件下，将中间体化合物Ⅰ加入有机溶剂中，然后滴加2-四氢呋喃甲酰氯，控温反应，反应完毕，得中间体化合物Ⅱ；2）碱性条件下，将中间体Ⅱ与碘甲烷依次加入有机溶剂中，控温反应，反应完毕，得阿夫唑嗪；3）将阿夫唑嗪溶解在有机溶剂中，逐滴加入盐酸-醇溶液，反应完毕，得盐酸阿夫唑嗪，反应路线如下：
。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤1）中所述控温反应温度为20~30℃。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤2）中所述控温反应温度为40~45℃。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤1）、2）中所述碱性条件为加入有机碱或无机碱。
9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤3）中所述盐酸-醇溶液选自盐酸-甲醇溶液、盐酸-乙醇溶液中的一种。
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