CN113698317A - 阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法 - Google Patents

阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法 Download PDF

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    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法，解决了现有技术中阿帕他胺的合成工艺操作复杂、生产成本高、不适于工业化、对环境不友好的问题。本发明中式Ⅷ化合物经一锅法生成式Ⅶ化合物，式Ⅶ化合物再经一锅法生成阿帕他胺的中间体式Ⅳ化合物，式IV化合物与式Ⅱ化合物经环化得到式Ⅰ化合物。本发明操作简单，工序少，生产成本低，产品收率及纯度高。

Description

阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法。
背景技术
阿帕他胺(Apalutamide)，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构如式I所示，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，用于非转移性去势抵抗性***癌(M0-CRPC)。阿帕他胺：
Figure BDA0002500145330000011
阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开来，如下所示。
Figure BDA0002500145330000012
阿帕他胺的合成路线通常有“[3+2]型”和“[4+1]型”两种，具体如下表所示为：
Figure BDA0002500145330000021
其中，“[3+2]型”合成路线主要有两种途径：一种由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得式I化合物，例如201180009819.9、200780019654.7、200780020099.X和《阿帕他胺的合成工艺改进》(中国医药工业杂志，2018，49(4))中的合成方法。具体如下：
Figure BDA0002500145330000022
该合成途径使用了剧毒品***，有些合成方法中采用了微波法，增加了工厂放大生产的难度，不适合工业化生产。
第二种[3+2]制备途径是由α-氨基甲酸酯与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得式I化合物，例如201610985993.1、201711271655.2、201711474542.2中采用的合成方法，具体如下：
Figure BDA0002500145330000031
该合成途径中各步骤收率偏低，成本较高、反应工艺及后处理工艺较为繁琐，未细致考虑各步中间体纯化的优化，不适用工业化生产等；因此需要更进一步的优化设计上述[3+2]途径各步反应工艺及后处理条件，达到提高效率及收率、降低成本的目的，以满足工业化生产该原料药的需求。
阿帕他胺的[4+1]型制备途径是由α-氨基酰胺与硫代羰基化合物发生[4+1]环化制得式I化合物，例如201580069602.5中的合成方法，具体为：
Figure BDA0002500145330000032
该合成路线中需使用化学计量的铜盐；且最后一步的[4+1]环化需使用较为昂贵的硫代羰基化合物，成本较高。
因此，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，生产成本低，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，各步骤反应均为常规反应，条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。
本发明的目的之二在于，提供一种合成阿帕他胺的中间体。
本发明的目的之三在于，提供该中间体的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的合成阿帕他胺的中间体，其结构如式Ⅳ所示：
Figure BDA0002500145330000041
；其中，R为甲基或甲氧基；优选R为4-甲基或4-甲氧基。
本发明提供的阿帕他胺中间体的合成方法，以式Ⅷ化合物为起始原料，经酯化-胺解反应生成式Ⅶ化合物，式Ⅶ化合物再经偶联-羧酸烷基化反应生成式Ⅳ化合物，其反应式为：
Figure BDA0002500145330000042
；其中，X1、X2均为卤素，优选地，X1、X2各自独立地选自氯、溴和碘。
在部分实施方案中，酯化-胺解反应和偶联-羧酸烷基化均采用一锅法反应。
在部分实施方案中，式Ⅷ化合物在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应生成酯后，再经一锅法甲胺解生成式Ⅶ化合物；
所述酸或能够水解成酸的试剂为有机酸、无机酸或其混合；优选为浓硫酸、POCl3、氯化亚砜；更优选为氯化亚砜；
所述醇类介质选自甲醇，乙醇、丙醇和苯甲醇中的一种或几种。
在部分实施方案中，式Ⅷ化合物溶于醇类介质中，惰性气体保护下加入酸；惰性气体优选为氮气。
在部分实施方案中，酯化反应的温度为35-55℃，优选40-50℃；胺解反应的温度为15-35℃，优选为20-30℃。
在部分实施方案中，式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在催化剂、缚酸剂、配体及非质子性极性溶剂的的作用下，进行偶联反应，再与式V化合物经一锅法羧酸的烷基化反应生成式Ⅳ化合物；
所述催化剂为铜盐，优选为CuCl、CuBr或CuI；
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；
所述配体为2-乙酰基环己酮或四甲基乙二胺；
所述非质子性极性溶剂为DMF或DMAc。
在部分实施方案中，所述偶联反应完成后，向反应体系中加入式V化合物，进行羧酸的烷基化反应。
在部分实施方案中，所述偶联反应为乌尔曼偶联反应。
本发明的技术方案中，所述偶联反应在80-150℃的高温条件进行，优选为115-130℃。
所述偶联反应在惰性气体保护下进行，惰性气体优选为氮气。
所述羧酸的烷基化反应温度为25-90℃；优选为55-65℃。
本发明的技术方案中，各物料的用量比为：(eq指摩尔当量比)
物料 当量比区间 优选当量比
式Ⅶ化合物 1.0eq 1.0eq
式Ⅵ化合物 1.0eq～2.0eq 1.1～1.5eq
催化剂 0.01eq～0.5eq 0.05eq
本发明提供的阿帕他胺的合成方法，式IV化合物与式Ⅱ化合物经环化得到式Ⅰ化合物阿帕他胺；其反应式为：
Figure BDA0002500145330000051
其中，R为甲基或甲氧基；优选R为4-甲基或4-甲氧基。
具体地，式IV化合物与式Ⅱ化合物在低极性溶剂与极性非质子性溶剂的共同作用下经[3+2]环化得到式Ⅰ化合物；
优选地，所述低极性溶剂选自乙腈和甲苯；
优选地，所述极性非质子性溶剂选自DMF、DMAc和DMSO。
在部分实施方案中，阿帕他胺的合成方法中各物料的用量比为：(eq指摩尔当量比)
物料 当量比区间 优选当量比
式IV化合物 1.0eq 1.0eq
式Ⅱ化合物 2.0eq～3.0eq 2.5eq
在部分实施方案中，式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物在硫光气的存在下制得：
Figure BDA0002500145330000061
在部分实施方案中，本申请提供的式II化合物的制备方法中，任选地包含后处理步骤，后处理步骤具体为：反应完成后，蒸去大部分溶剂，残留物加入低极性溶剂和吸附剂，搅拌过滤去除杂质；
优选地，所述低极性溶剂选自石油醚、正己烷和正庚烷；吸附剂选自三氧化二铝、活性炭和柱色谱硅胶。
本发明中所述的化合物或基团的英文缩写为：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明设计科学，操作简单，采用一锅法操作降低了成本，减少了工序。本发明中，由式Ⅷ化合物制成式Ⅶ化合物，由式Ⅶ化合物制成式Ⅳ化合物，均为一锅法操作，简化了工艺步骤，缩短了生产周期，减少了生产能耗，达到更为经济，操作更适用于工业化生产的目的。
本发明中，以式Ⅷ化合物制备式Ⅶ化合物的过程中，所用物料廉价易得，反应选择性较好副产物少，后处理简单，只需通过析晶和过滤即可获得目标产物；相较于直接使用羧酸经酰氯制备酰胺的方法而言，减少了反应步骤，避免了常规通过酰氯制备方法中的萃取和浓缩操作，工艺操作更加简便。
本发明中，以式Ⅶ化合物为原料经“一锅法”制备式Ⅳ化合物的反应中，只需要分阶段调控温度即可；且最后成品仅需析晶便可自反应体系析出，重结晶后便得到产品，工艺简便，收率和纯度较高。
本发明中，R基团采用甲基或甲氧基，通过对苄基进行修饰和优化，具有非常明显的效果优势。由于在苄基上引入了甲基或甲氧基，苄基的活性得以提升，从而较大幅度提高了式Ⅳ化合物的收率和式I化合物的收率。此外，本发明实验表明，以化合物Ⅳ-A为例，相较于R＝H时，由于引入了甲基或甲氧基基团，有利于从水相中析出，获得更好的析晶固化效果，有利于中间体的分离和纯化。
式Ⅲ化合物为原料制备式Ⅱ化合物的反应中，目标化合物式Ⅱ化合物属于低极性，高沸点的化合物，较难实现其精制纯化。现有方法局限于柱色谱分离和高温减压蒸馏，纯化难度极大，成本极高。本发明意外地发现，反应的有关杂质多为大极性杂质，故本发明通过在低极性溶剂中加入少量吸附剂，经热打浆过滤，即可达到纯化目的，大大节约了工业化的生产成本，避免了传统柱色谱分析不适用于工业化生产，需要耗费很多的溶剂及人力；高温减压蒸馏安全性差，同时生产能耗较高的缺点。
本发明的一锅法操作，多个反应工序在一锅中进行操作，多步工序协调进行，需要协调各步工序的反应环境。本发明通过巧妙的设计、对反应工艺细致摸索，成功地既保持了一锅法的低成本优势，又保障了产品的收率和质量纯度。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
仪器：
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。
核磁共振波谱法采用Bruker超导核磁共振波谱仪(仪器型号：BRUKERAVANCE 400型核磁共振仪)；溶剂DMSO-d6，温度22℃；
LC-MS检测采用：Agilent 6120B Ms液相色谱-单四级杆，正离子模式、ESI电离源、扫描范围50m/z～3000m/z；
采用高效液相色谱仪(HPLC-UV)测定各步骤中间体化合物纯度，检测器为：紫外(UV)检测器，色谱柱：Boston Uni C18。
实施例中所涉及试剂缩写具有以下中文含义：
Figure BDA0002500145330000071
Figure BDA0002500145330000081
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例公开了一锅法合成式VII-A化合物N-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺的方法，具体为：
Figure BDA0002500145330000082
将式VIII-A化合物4-溴-2-氟苯甲酸(60g，0.27mol)化合物溶于甲醇(180mL)中，氮气保护，滴加氯化亚砜19.5g，滴加完成后升温至45±5℃，待原料反应完全后，缓慢降温至25±5℃，缓慢滴加甲胺水溶液(25～30wt％)100g，滴加结束之后，保温25±5℃，继续反应2小时后，缓慢滴加纯化水1000ml，滴加结束继续搅拌两小时。过滤，收集滤饼，得62.5g中间体N-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺(式VII-A化合物)，收率98％，经HPLC检测，纯度为99.92％，最大杂质量为0.04％。
式VII-A化合物：LC-MS：m/z＝231.9[M+1]+、233.9[M+3]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例2
本实施例公开了一锅法合成式IV-A化合物4-甲氧基苄基-1-((3-氟-4-(甲氨基甲酰)苯基)氨基)环丁酸酯的方法，具体为：
Figure BDA0002500145330000083
将60g式VII-A化合物(1.0eq)、1.1eq式VI-A式I化合物-氨基环丁烷羧酸(32g)、3eq K2CO3(107g)、0.05eq CuCl(1.2g)、0.05eq四甲基乙二胺(1.5g)加入到360ml DMF中，氮气保护，115～130℃反应4～6h后降温至60±5℃，滴加1.1eq式Ⅴ-A化合物4-甲氧基苄氯(40g)，反应1小时后，降到室温，滴加90ml浓氨水，再滴加300ml纯化水，滴毕后搅拌1h。过滤，得滤饼。滤饼和300ml乙酸乙酯加热至75±5℃溶清，搅拌15min，控温70℃以上滴加100ml石油醚，滴加完毕后温度自然降温至室温，搅拌0.5h，过滤得83g化合物4A，收率87％，经HPLC检测，纯度为99.00％，最大杂质量为0.24％。
式IV-A化合物：LC-MS：m/z＝387.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(t,J＝5.3Hz,1H),7.59(t,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝14.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.76(s,3H),2.84(d,J＝4.6Hz,3H),2.76–2.62(m,2H),2.32–2.18(m,2H),2.11–1.91(m,2H).
实验例3
本实施例公开了由式Ⅲ化合物合成式Ⅱ化合物的方法，具体为：
Figure BDA0002500145330000091
将式III化合物5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(100g，1.0eq)溶于0.5L丙酮中，滴加1.2eq硫光气(74g)，室温反应1～3h后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1.0L正己烷和50g中性氧化铝，加热至40±5℃搅拌1小时，过滤浓缩后即得105g式Ⅱ化合物，类白色固体，5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，收率86％，经HPLC检测，纯度为99.10％，最大杂质量为0.68％。
式II化合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H).
实施例4
本实施例公开了由式Ⅳ-A化合物与式Ⅱ化合物合成式Ⅰ化合物4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的方法，具体为：
Figure BDA0002500145330000092
在氮气保护下，将74g式Ⅳ-A化合物，DMF(8ml)与乙腈(1000ml)加入反应瓶中，并升温至80±5℃，缓慢滴加108g式Ⅱ化合物的乙腈溶液(150ml)，总共均匀分8次滴加(每小时滴加一次)，滴加完毕后搅拌24小时。将反应液浓缩至干，加入异丙醇(800ml)，升温至85±5℃，搅拌2小时，缓慢降温至0±5℃，搅拌12小时。过滤，滤饼使用150ml异丙醇淋洗两次，得式I化合物粗品；再使用异丙醇重复析晶一次，如上述操作，得84g式Ⅰ化合物精制品，收率88％，经HPLC检测，纯度为99.92％，最大杂质量为0.08％。
式I化合物：LC-MS：m/z＝478.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.39(m,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝10.5,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),2.89(d,J＝4.6Hz,3H),2.78–2.66(m,2H),2.64–2.49(m,2H),2.11–1.98(m,1H),1.72–1.55(m,1H).
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (11)

1.一种合成阿帕他胺的中间体，其结构如式Ⅳ所示：
Figure FDA0002500145320000011
其中，R为甲基或甲氧基；优选R为4-甲基或4-甲氧基。
2.权利要求1所述的中间体的合成方法，其特征在于，以式Ⅷ化合物为起始原料，经酯化-胺解反应生成式Ⅶ化合物，式Ⅶ化合物再经偶联-羧酸烷基化反应生成式Ⅳ化合物，其反应式为：
Figure FDA0002500145320000012
其中，X1、X2均为卤素；优选地，X1、X2各自独立地选自氯、溴和碘。
3.据据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅷ化合物在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应生成酯后，再经一锅法甲胺解生成式Ⅶ化合物；
所述酸或能够水解成酸的试剂为有机酸、无机酸或其混合；优选为浓硫酸、POCl3或氯化亚砜；更优选为氯化亚砜；
所述醇类介质选自甲醇、乙醇、丙醇和苯甲醇中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在催化剂、缚酸剂、配体及非质子性极性溶剂的作用下进行偶联反应，再与式V化合物经一锅法羧酸的烷基化反应生成式Ⅳ化合物；
所述催化剂为铜盐，优选为CuCl、CuBr或CuI；
所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；
所述配体为2-乙酰基环己酮或四甲基乙二胺；
所述非质子性极性溶剂为DMF或DMAc。
5.根据权利要求4所述的中间体的合成方法，其特征在于，所述偶联反应在80-150℃的高温条件进行，优选为115-130℃；
所述羧酸的烷基化反应温度为25-90℃；优选为55-65℃。
6.根据权利要求4所述的中间体的合成方法，其特征在于，式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物、催化剂的摩尔当量比为1.0：1.0～2.0：0.01～0.5；优选为1.0：1.1～1.5：0.05。
7.一种阿帕他胺的合成方法，其特征在于，式IV化合物与式Ⅱ化合物经环化得到式Ⅰ化合物，其反应式为：
Figure FDA0002500145320000021
其中，R为甲基或甲氧基；优选R为4-甲基或4-甲氧基。
8.根据权利要求7所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，式IV化合物与式Ⅱ化合物在低极性溶剂与极性非质子性溶剂的共同作用下经[3+2]环化得到式Ⅰ化合物；
优选地，所述低极性溶剂选自乙腈和甲苯；
优选地，所述极性非质子性溶剂选自DMF、DMA和DMSO。
9.根据权利要求8所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，式IV化合物与式Ⅱ化合物的摩尔当量比为1.0：2.0～3.0；优选为1.0：2.5。
10.根据权利要求8所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物在硫光气的存在下制得：
Figure FDA0002500145320000022
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，任选地包含后处理步骤，所述后处理步骤为加入低极性溶剂和吸附剂，搅拌过滤去除杂质；
优选地，所述低极性溶剂选自石油醚、正己烷和正庚烷；所述吸附剂选自三氧化二铝、活性炭和柱色谱硅胶。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115197084A (zh) * 2022-07-11 2022-10-18 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法
CN115536634A (zh) * 2022-10-17 2022-12-30 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115197084A (zh) * 2022-07-11 2022-10-18 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法
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