CN116947852A - 一种瑞美吉泮中间体的合成方法 - Google Patents
一种瑞美吉泮中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116947852A CN116947852A CN202310717752.9A CN202310717752A CN116947852A CN 116947852 A CN116947852 A CN 116947852A CN 202310717752 A CN202310717752 A CN 202310717752A CN 116947852 A CN116947852 A CN 116947852A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- solvent
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- FIHYVUSUEHIGOM-UHFFFAOYSA-N 4-bromopiperidine Chemical compound BrC1CCNCC1 FIHYVUSUEHIGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N azane;oxolane Chemical compound N.C1CCOC1 NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 5
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 claims 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 piperidine-4-yl Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FKHXBWZAUAFPMI-UHFFFAOYSA-N 2-n-piperidin-4-ylpyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1CCNCC1 FKHXBWZAUAFPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- NNTFPLKBXGDCPG-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC2=NC=CC=C2N1C1CCNCC1 NNTFPLKBXGDCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N [(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl] 4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical group C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=CN=C3[C@H](OC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)N)=CC=CC(F)=C1F KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004372 rimegepant Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种瑞美吉泮中间体的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，包括以下步骤：S1、在碱存在下，2‑氨基‑3‑氯吡啶与4‑溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物；S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物；S3、式Ⅱ化合物溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物即1‑(哌啶‑4‑基)‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑酮。本发明成本低，反应条件温和，合成工艺简单，收率高，且无需使用价格昂贵且存在安全隐患的辅料，有效地提升了反应安全性，对环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体地来说，涉及一种瑞美吉泮中间体的合成方法。
背景技术
瑞美吉泮（英文名称为Rimegepant），中文名又为瑞美戈潘或利美戈潘，是一种用于成人偏头痛的急性治疗的CGRP拮抗剂，于2020年2月获得FDA批准上市，其化学结构式如下式所示：
；而1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮是瑞美吉泮合成路线的关键中间体之一，其化学结构式如下式Ⅰ所示：
。
传统的，如专利文献US2007/259851A1、WO2004/92166A2、W02012/37226A1等，其公开的式Ⅰ化合物的制备方法均是由化合物a和化合物b经还原胺化得到化合物c，然后经CDI关环得到化合物d，化合物d再经脱Boc得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：
，
上述制备方法以化合物a为起始原料，原料成本高，且还原胺化步骤会产生杂质，制备成本同样高昂，不利于产业化生产。
现有技术中相关针对式Ⅰ化合物的制备方法的研究，虽然在一定程度上降低了起始原料的成本，但是反应过程中需要使用高成本的原料，且仍然存在着后处理复杂，工艺路线较长，收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化规模生产的问题。具体地，如专利文献CN114957247A等，其公开的式Ⅰ化合物的制备方法均是由3-氨基-2-吡啶经取代反应制备得到化合物1，再经还原胺化得到化合物2，经脱保护得到化合物 3，然后经 CDI 关环得到化合物4，再经脱Boc 得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：
，
上述制备方法需要使用到钯碳或氢气进行还原反应，价格昂贵且存在安全隐患的同时，工艺路线较长，收率较低；又如专利文献WO2007/120590A2、US2009/124799A1、US2018/50992A1等，其合成路线如下：
，
上述制备方法需要使用到氯磺酰异氰酸酯反应，价格昂贵且毒性较大的同时，反应杂质较多，工艺路线较长，总合成路线收率偏低，对环境不友好，不适合产业化。
为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞美吉泮中间体即1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，以解决上述背景技术提出的现有技术，其成本高，且工艺路线较长，后处理复杂，收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种瑞美吉泮中间体的合成方法，工艺路线如下：
。
进一步的，具体合成方法包括下列步骤：
S1、在碱存在下，2-氨基-3-氯吡啶与4-溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物即3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺，其中，2-氨基-3-氯吡啶、4-溴哌啶与碱的投料摩尔比为1:1.05:1.1～1:1.6:2.0，碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种，溶剂A为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种，反应的温度为0～20℃，反应的时间为3～10h；
S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物即3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物即N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺，其中，式Ⅲ化合物、氨溶液与催化剂的投料摩尔比为1:3:0.05～1:10:0.2，催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的一种，氨溶液为氨气甲醇溶液、氨气四氢呋喃溶液、氨水中的一种，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，反应的温度为30～60℃，反应的时间为10～20h；
S3、式Ⅱ化合物即N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物即1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，其中，式Ⅱ化合物与CDI的投料摩尔比为1:1.05～1:2，氯化氢溶液为盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液中的一种，溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种，反应的温度为0～30℃，反应的时间为2～5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明以2-氨基-3-氯吡啶为起始原料，经与4-溴哌啶发生亲核取代反应生成式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经胺化反应得到式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物经CDI关环、成盐得到式Ⅰ化合物即1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，整个合成过程的原辅料皆已实现工业化生产，价格低廉且易于获得，有效地降低了生产成本，且后处理简单，反应条件温和，无需满足极冷或极热等苛刻的反应要求，仅需三步反应即可制备得到式Ⅰ化合物，使得式Ⅰ化合物的合成工艺得到充分简化，极大地提高了整体的收率，且无需使用钯碳、氢气或氯磺酰异氰酸酯等价格昂贵且存在安全隐患的辅料，有效地提升了反应安全性，避免了造成环境污染，易于工业化生产。
2、本发明制备式Ⅲ化合物、式Ⅱ化合物等中间体的反应机理较为简单，反应过程稳定可控，不易发生副反应，反应完毕后通过简单的萃取即可实现好的分离效果，后处理极为简便。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述。
本发明中的原料均为市售原料。
实施例1
S1、式Ⅲ化合物（3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺）的制备：
于1000ml的反应瓶中，投入2-氨基-3-氯吡啶58g（451.15mmol），无水四氢呋喃580ml及无水碳酸钾93.52g（676.73mmol）后，降温至0℃，滴加4-溴哌啶81.41g（496.27mmol），滴加完毕后，搅拌反应4小时，TLC显示反应完毕，40℃减压蒸除四氢呋喃，再加入乙酸乙酯500ml及自来水500ml搅拌分相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，合并所有乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得到淡黄色固体90.1g，收率：94.3%。
LC-MS[M+H]+=211.69。
S2、式Ⅱ化合物（N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺）的制备：
于1000ml反应瓶中，投入式Ⅲ化合物即3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺50g（236.2mmol），甲醇250ml，氨气甲醇溶液82ml（708.6mmol），碘化钾1.96g（11.81mmol）及铜5g，升温至35℃并搅拌反应12小时，TLC显示反应完全后，降温至25℃，过滤，滤液于50℃减压浓缩至干得到黄色固体，残留物加入100ml丙酮升温至回流溶解，降温至5℃搅拌析晶1小时，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到38.6g淡黄色固体，收率：85.2%。
LC-MS[M+H]+=192.27。
S3、式Ⅰ化合物（1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮）的制备：
于1000ml反应瓶中，投入式Ⅱ化合物即N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺50g（260.05mmol），二氯甲烷500ml，降温至0℃，再加入CDI即N,N-碳酰二咪唑44.2g（273.05mmol），保温反应2小时，TLC反应完全后，加入盐酸乙醇溶液50ml调节PH为1～2，再继续搅拌30分钟，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到51.1g淡黄色固体，收率：90.1%。
LC-MS[M+H]+=291.13；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11.77 (broad s,1H),8.32（broads,3H），7.95(d,1H) ，7.93(s,1H) ,7.06(dd,1H) ,4.60(m,1H) ,3.39(d,2H) ,3.07(q,2H) ,3.65(dq,2H) ,1.86(d,2H) 。
实施例2
S1、式Ⅲ化合物（3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺）的制备：
于1000ml的反应瓶中，投入2-氨基-3-氯吡啶60g（466.71mmol），无水乙腈600ml及三乙胺77.5g（766.96mmol），降温至10℃，滴加4-溴哌啶80g（606.72mmol），滴加完毕后，搅拌反应7小时，TLC显示反应完毕，40℃减压蒸除乙腈，再加入乙酸乙酯500ml及自来水500ml搅拌分相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，合并所有乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液50℃减压浓缩至干得到淡黄色固体88.9g，收率：90.2%。
S2、式Ⅱ化合物（N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺）的制备：
于1000ml反应瓶中投入式Ⅲ化合物即3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺60g（283.43mmol），乙醇300ml，氨气四氢呋喃溶液130ml（1984.01mmol），溴化钾3.37g（28.34mmol）及铜6g，升温至45℃并搅拌反应16小时，TLC显示反应完全后，降温至25℃，过滤，滤液于50℃减压浓缩至干得到黄色固体，残留物加入100ml丙酮升温至回流溶解，降温至5℃搅拌析晶1小时，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到46.9g淡黄色固体，收率：86.1%。
S3、式Ⅰ化合物（1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮）的制备：
于1000ml反应瓶中，投入式Ⅱ化合物即N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺60g（312.06mmol），乙酸乙酯600ml，降温至15℃，再加入CDI 即N,N-碳酰二咪唑55.66g（343.27mmol），保温反应4小时，TLC反应完全后降温至10℃，加入盐酸乙醇溶液60ml调节PH为1～2，再继续搅拌30分钟，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到62.66g淡黄色固体，收率：92.2%。
实施例3
S1、式Ⅲ化合物（3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺）的制备：
于1000ml的反应瓶中，投入2-氨基-3-氯吡啶50g（388.92mmol），无水1,4-二氧六环500ml及DIPEA 100.5g（766.73mmol），降温至20℃，滴加4-溴哌啶95.7g（583.38mmol），滴加完毕后，搅拌反应10小时，TLC显示反应完毕，降温至40℃减压蒸除1,4-二氧六环，再加入乙酸乙酯500ml及自来水500ml搅拌分相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，合并所有乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液50℃减压浓缩至干得到淡黄色固体72.5g，收率：88.1%。
S2、式Ⅱ化合物（N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺）的制备：
于1000ml反应瓶中，投入式Ⅲ化合物即3-氯-N-（哌啶-4-基）吡啶-2-胺50g（236.2mmol），正丁醇250ml，氨水150ml（2362mmol），溴化钠4.86g（47.24mmol）及铜5g，升温至60℃并搅拌反应20小时，TLC显示反应完全后，降温至25℃，过滤，滤液于50℃减压浓缩至干得到黄色固体，残留物加入100ml丙酮升温至回流溶解，降温至5℃搅拌析晶1小时，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到40.8g淡黄色固体，收率：90%。
S3、式Ⅰ化合物（1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮）的制备：
于1000ml反应瓶中，投入即N-（哌啶-4-基）吡啶-2,3-二胺58g（301.66mmol），四氢呋喃580ml，CDI即N,N-碳酰二咪唑58.7g（362mmol），然后升温至30℃保温反应5小时，TLC反应完全后降温至10℃，加入盐酸乙醇溶液58ml调节PH为1～2，再继续搅拌30分钟，抽滤，漂洗，45℃减压干燥得到57.95g淡黄色固体，收率：88.2%。
Claims (10)
1.一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在碱存在下，2-氨基-3-氯吡啶与4-溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物；
S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物；
S3、式Ⅱ化合物溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物；
工艺路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，2-氨基-3-氯吡啶、4-溴哌啶与碱的投料摩尔比为1:1.05:1.1～1:1.6:2.0。
3.根据权利要求2所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种，溶剂A为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，反应的温度为0～20℃，反应的时间为3～10h。
5.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，式Ⅲ化合物、氨溶液与催化剂的投料摩尔比为1:3:0.05～1:10:0.2。
6.根据权利要求5所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的一种，氨溶液为氨气甲醇溶液、氨气四氢呋喃溶液、氨水中的一种，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，反应的温度为30～60℃，反应的时间为10～20h。
8.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3中，式Ⅱ化合物与CDI的投料摩尔比为1:1.05～1:2。
9.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3中，氯化氢溶液为盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液中的一种，溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3中，反应的温度为0～30℃，反应的时间为2～5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310717752.9A CN116947852A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种瑞美吉泮中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310717752.9A CN116947852A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种瑞美吉泮中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116947852A true CN116947852A (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=88445278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310717752.9A Pending CN116947852A (zh) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 一种瑞美吉泮中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116947852A (zh) |
-
2023
- 2023-06-16 CN CN202310717752.9A patent/CN116947852A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN106187882A (zh) | 制备化合物的方法及其合成中间体 | |
| CN114014874B (zh) | 一种玛巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN106279104B (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
| CN112062767B (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| CN115232107A (zh) | 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| CN109748902B (zh) | 一种盐酸安罗替尼的制备方法 | |
| CN107698538B (zh) | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法 | |
| CN108148044B (zh) | 酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法 | |
| CN110511159B (zh) | 一种盐酸苄丝肼的合成方法 | |
| CN110092786B (zh) | 吴茱萸碱的制造方法 | |
| KR20090066910A (ko) | Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법 | |
| CN116947852A (zh) | 一种瑞美吉泮中间体的合成方法 | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| US8093384B2 (en) | Processes for the preparation of alfuzosin | |
| KR101012134B1 (ko) | 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 | |
| CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| CN108299466B (zh) | 一种改进的度鲁特韦合成方法 | |
| EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
| CN114213339B (zh) | 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法 | |
| CN114105961B (zh) | 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法 | |
| CN114524761B (zh) | 五并环吲哚啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN102491954B (zh) | 利奈唑胺的制备方法 | |
| CN112824381B (zh) | 一种哌啶胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |