JP2583946B2 - モノ−及びジエポキシll−f28249化合物の23−オキソ(ケト)及び23−イミノ誘導体 - Google Patents
モノ−及びジエポキシll−f28249化合物の23−オキソ(ケト)及び23−イミノ誘導体Info
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Description
−エポキシ及びC(14,15;26,27)−ジエポキシ−LL−F
28249化合物の新規23−オキソ(ケト)及び23−イミノ
誘導体に関するものである。これらのLL−F28294化合物
は、預託受入れ番号NRRL−15773を有する微生物ストレ
プトマイセスシアネオグリセウス(Streptomyces cyan
eogriseus)亜種ノンシアノゲヌス(noncyanogenus)の
醗酵によつて製造する。形態的特徴、化合物及びそれら
の製造のための方法は、参考としてここに挙げるヨーロ
ツパ特許明細書第170,006号中に開示してある。C(26,
27)−エポキシ−及びC(14,15;26,27)−ジエポキシ
−LL−F28249化合物はLL−F28249化合物のエポキシ化に
よつて誘導することができる。
エポキシ−LL−F28249α、β、ε、ζ、θ及びι化合物
は、5及び7位のヒドロキシ基と共に23−ヒドロキシ置
換基を有している複雑なマクロリドである。23−ヒドロ
キシル基の23−オキソ(ケト)基への選択的酸化及びそ
の後の23−イミノ誘導体を与えるためのオキソ基の誘導
体化が本発明の主題である。C(26,27)−エポキシ及
びC(14,15;26,27)−ジエポキシ−LL−F28249α、
β、ε、ζ、θ及びι化合物の、このような23−エキソ
(ケト)及び23−イミノ誘導体は温血動物における腸内
寄生虫、外部寄生虫、昆虫、ダニ及び温血動物と農作物
における線虫の予防、治療又は抑制に対して有用であ
る。
27)−ジエポキシ−LL−F28249α、β、ε、ζ、θ及び
ιの新規23−オキソ(ケト)及び23−イミノ誘導体を提
供する。
エポキシ−LL−F28249α、β、ε、ζ、θ及びιは次の
構造を有している: 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり;且つC(14,15)における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを表わしている。
ツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコ及びヒトのよう
な温血動物及び農作物におけるこれらの病気の治療、予
防又は抑制において有用な駆虫剤、外部寄生虫駆除薬、
殺虫剤、殺ダニ剤及び殺線虫剤である。
その治療と予防のための方法は既に存在しているけれど
も、本発明はこのような病気に対する一層有効な方法の
探求において新規化合物を提供する。たとえば、参考と
してここに挙げる、1986年9月12日出願のアサトらの米
国特許願第907,283;907,188;907,259;907,187及び907,2
84号は、このような治療のための化合物を提供してい
る。
は、ストレプトマイセス(Streptomyces)微生物の培養
によつて得た、ある種の抗生物質を開示しており、該化
合物は殺虫剤及び殺ダニ剤として有用である。更に、以
下の米国特許の金系列がストレプトマイセスアベルミチ
リス(avermitilis)の醗酵によつて製造したある種の
化合物に関するものである(米国特許第4,171,314号、
チヤバラら、1979年10月16日;米国特許第4,199,569
号、チヤバラら、1980年4月22日、米国特許第4,206,20
5号、ムロジクら、1980年6月3日;米国特許第4,310,5
19号、アルバースーシヨーンベルグ、1982年1月12日;
米国特許第4,333,925号、バースら、1982年6月8
日)。米国特許第4,423,209号、ムロジク、1983年12月2
7日は、これらの比較的望ましくない成分のいくつかを
一層好適なものに変えるための方法に関するものであ
る。最後に、英国特許明細書第2166436Aは抗生物質を開
示しており、ベルギー特許明細書第904,709Aも同様であ
る。
きるその塩類は、温血動物のこれらの重大な病気の卓越
した且つ有効な、治療、予防及び/又は抑制を示す。
θ及びιの新規C(26,27)−エポキシド及びC(14,1
5;26,27)−ジエポキシド誘導体を提供することにあ
る。本発明の別の目的はこれらの誘導体の製造のための
方法を提供すること及び予防的、治療的、薬物的又は殺
虫的に有効な量の新規化合物を含有する組成物を提供す
ることによつて温血動物及び農作物における内部−及び
外部寄生虫(総称して寄生虫)、昆虫、線虫、及びダニ
の感染及び侵襲を予防、治療又は抑制するための方法を
提供することにある。本発明の他の目的は新規抗寄生虫
及び殺虫組成物の製造のための中間体として有用な化合
物を提供することにある。
の一層詳細な説明によつて明白となるであろう。
ポキシ−LL−F28249α、β、ε、ζ、θ及びιは次の構
造を有している: 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり;且つC(14,15)における酸
素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシドのい
ずれかが存在していることを表わしている。
る: 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり;Xは酸素、NOR3又はN−NHR4で
あり;R3は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル、アリル、
プロパルギル、フエニル、CH2COO−アルキル(C1〜
C4)、N−(C1〜C6−アルキル)カルバモイル、N−
(アリル)カルバモイル、N−(プロパルギル)カルバ
モイル、N−フエニル(カルバモイル)、N−(クロロ
フエニル)カルバモイル、N−(ジクロロフエニル)カ
ルバモイル、N−(ベンジル)カルバモイル、C1〜C6ア
ルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル、フエ
ニルアセチル、ベンゾイル及びクロロベンゾイルであ
り;R4は C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキル又は であり;R5及びR6は水素又はC1〜C4アルキルであり;且
つR7はC1〜C4アルキルであり;且つC(14,15)におけ
る酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシド
のいずれかが存在していることを示している。
素、NOR3又はNNHR4であり且つR4は C1〜C4アルカノイル又はC1〜C4アルキルであることが好
ましい。
2はメチルであり;Xは酸素、NOR3又はNNHR4であり;R4が 又はC1〜C4アルカノイルであり;且つC(14,15)にお
ける酸素を伴なう点線の三角形は二重結合であるもので
ある。
り;R2はメチルであり;Xが酸素、NOCH3、 であり;且つC(14,15)における酸素を伴なう点線の
三角形が二重結合である化合物である。
びジエポキシド化合物は適当に保護したLL−F28249化合
物を−15℃未満の温度において穏和な酸化剤で処理する
ことによつて製造する。本発明において有用な酸化剤は
C(26,27)の二重結合及びC(14,15)の二重結合を選
択的に酸化するが、分子中の他の二重結合を酸化するこ
とはできないものである。選択性は、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルムなどのような不活性溶剤中の酸化の
温度を調節することによつても達成することができる。
たとえば、m−クロロペルオキシ安息香酸のような、過
酸化物酸化剤は、本発明のモノエポキシ及びジエポキシ
化合物の製造における好適酸化剤の代表的な例である。
することを望む場合には、たとえば5〜20%過剰という
ような、僅かに過剰の酸化剤を使用する。C(14,15)
におけるエポキシ化をも望む場合には、2モルを僅かに
超える量の酸化剤を使用する。
なわれ、3〜6時間で完了する。モノエポキシドとジエ
ポキシドの分離は、カラム又はプレパラチブ薄層クロマ
トグラフイーのような、標準的なクロマトグラフイー方
法によつて容易に行なうことができる。
49醗酵生成物である。これらの化合物を先ず5−及び23
−ヒドロキシル基において三置換アルキルシリル基によ
り誘導体化する。好適な保護基はt−ブチルジメチルシ
リル基である。反応は、たとえばジメチルホルムアミ
ド、又はジクロロエチレンのような適当な溶剤中でイミ
ダゾール及び/又は4−ジメチルアミノピリジンの存在
においてLL−F28249化合物を2モル当量の置換したハロ
ゲン化シリル、好ましくは塩化シリルと反応させること
によつて行なうことができる。反応は50〜80℃において
2〜8時間で完了する。
又は酢酸のような、酸を含有するメタノール中でシリル
誘導体を撹拌することによつて、シリル基を除去する。
反応は0゜〜25℃、好ましくは0〜10℃で1〜8時間で
完了する。この反応を触媒量のFeCl3の存在において行
なうこともまた特に有利である。
−ヒドロキシル基を保護する。それ故、23−ヒドロキシ
ル基の23−オキソ又はケト基への酸化の前に、5−ヒド
ロキシル基を保護する。適当な保護基は、たとえば、t
−ブチルジメチルシリル及びトリメチルシリルのような
三置換シリル基、又は、たとえばt−ブチルメチルシリ
ルオキシアセチル基のような三置換シリルオキシアセチ
ル基である。しかしながら、保護基はこれらの基に限定
されることはなく、たとえばアセチル、トリフルオロア
セチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、フエノ
キシアセチルなどのような、アシル及び置換アシルもま
た本発明の方法において有用である。
る。たとえば塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、二塩化エチレンなどのような非プロ
トン溶剤中で、たとえばイミダゾール、ピリジン、4−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどのよう
な、塩基の存在において未保護の5−ヒドロキシ−C
(26,27)−エポキシ−又はC(14,15;26,27)−ジエポ
キシ−LL−F28249化合物を塩化t−ブチルジメチルシリ
ルと反応させることによつて、この基を5−ヒドロキシ
ル基に結合させる。反応物を約0〜30℃の温度で撹拌す
ると、反応の温度に依存して、数時間以内に反応が完了
する。通常は、ウオツトマンパーチシルCCS/C8迅速分析
カラムで逆相を用いる高性能液体クロマトグラフイー
(HPLC)によつて反応の完了を監視する。
アセチル基である。この基は、ピリジン又はトリエチル
アミンのような第三アミンを含有する、たとえば塩化メ
チレン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
二塩化エチレンなどのような非プロトン溶剤中で未保護
のC(26,27)−エポキシ−又はC(14,15;2627)−ジ
エポキシLL−F28249化合物に酸ハロゲン化物の形態にあ
る保護剤を添加することによつて、5−ヒドロキシル基
に結合させる。この反応は約0〜30℃の温度で行なわ
れ、その完了についてHPLCによつて監視する。
15;26,27)−ジエポキシ−LL−F28249化合物の23−ヒド
ロキシル基を、たとえばジクロム酸ピリジニウム、クロ
ロクロム酸ピリジニウム、クロム酸−ジメチルピラゾー
ル、酢酸無水物/ジメチルスルホキシド、トリフルオロ
酢酸無水物/ジメチルスルホキシド、N−クロロスクシ
ンイミド/ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル/ジ
メチルスルホキシドなどのような酸化剤を用いることに
よつて酸化して、23−オキソ(又はケト)基とする。こ
の反応はドライアイス浴温(約−78℃)乃至室温(約25
℃)において、HPLCによつて監視する酸化の速度に依存
して、約1〜24時間で完了する。ジメチルスルホキシド
酸化方法はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミンの存在において行なわれる。たとえば塩化メチレ
ン、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドのような溶剤を用いることができる。トリ
エチルアミンの存在において塩化オキサリル/ジメチル
スルホキシドを用いる際には、収率を上げるため反応混
合物に分子ふるいを加えることが有利である。酸化は、
1の非滅菌土壌当りに100mg〜10gの23−ヒドロキシ化
合物を用いて、土壌微生物により行なうこともできる。
酸化した23−ケト化合物を、たとえばアセトン、メタノ
ール又はエタノールのような溶剤によつて、土から抽出
する。
4,15;26,27)−ジエポキシ−LL−F28249化合物を、たと
えばメタノールのような低級アルカノール中で、たとえ
ばp−トルエンスルホン酸のような酸の存在において0
℃乃至室温で撹拌することによつて、シリル保護基を除
去する。保護基がシリルオキシアセチル基である場合に
は、前記のような酸を用いてシリル基を除去し、且つメ
タノール中で等価量のたとえばナトリウムメトキシドの
ような塩基を用いて、0℃乃至室温において0.5時間乃
至数時間で、ヒドロキシアセチル基を開裂させる。シリ
ルオキシアセチル基は、室温において反応が完了するま
でナトリウムメトキシドによつて処理することにより、
一段階で除去することもできる。同様に、他のアシル保
護基をも塩基処理によつて除去することができる。
に挙げる、マツクミラン社、ニユーヨーク、1953年出版
の、S.M.マツクエルバイン著“有機化合物のキヤラクタ
リゼージヨン"204〜205頁に記す手順のような標準的な
方法によつて、容易に調整することができる。
トリウムと共に、過剰の、たとえばヒドロキシルアミン
塩酸塩、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、セミカ
ルバジド塩酸塩などのような、アミノ誘導体の存在にお
いて、室温乃至50℃において、たとえばメタノール又は
エタノールのようなアルコール又はジオキサン中で撹拌
する。通常は反応は数時間乃至数日で完了するが、加熱
によつて容易に促進することができる。
構造(I)のオキシムを、式中でR4がC1〜C6アルカノイ
ル、クロロアセチル、メトキシアセチル、フエニルアセ
チル、ベンゾイル、クロロベンゾイル、N−(C1〜C4ア
ルキル)−カルバモイル、N−(アリル)カルバモイ
ル、N−(プロパルギル)カルバモイル、N−(フエニ
ル)カルバモイル、N−クロロフエニル(カルバモイ
ル)、N−(ジクロロフエニル)カルバモイル又はN−
(ベンジル)カルバモイルである(I)を与えるべき酸
無水物又はイソシアナートで処理することによつて、製
造する。反応は、たとえば、塩化メチレン、二塩化エチ
レン又はジオキサンのような不活性溶剤中で、たとえば
トリエタノールアミン又はジイソプロピルエチルアミン
のような、第三アミンの存在において、行なわれる。一
般に、反応は0℃乃至室温において行なうが、反応が緩
慢である場合には、加熱する。5−ヒドロキシ基におけ
る反応を避けるために等価量乃至僅かに過剰の酸無水物
を使用する。
において寄生虫駆除剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤、殺線
虫剤及び殺ダニ剤としてすぐれた活性を有している。
蠕虫として知られる寄生虫による動物宿主の感染によ
る。蠕虫病は、たとえばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ及び食用飼鳥類のような家畜動物におい
て流布している、重大な経済的問題である。腸内寄生虫
の中で線虫と呼ばれる寄生虫のグループは種々の動物の
種に広がつており、しばしば重大な感染を生じさせる。
前記の動物に感染する線虫のもつとも一般的な属は、ヘ
モンクス(Haemonchus)、トリコストロンギルス(Tric
hostongylys)、オステルタギア(Ostertagia)、ネマ
トジルス(Nematodirus)、コオペリア(Cooperia)、
アスカリス(Ascaris)、ブノストマム(Bunostomu
m)、エソフアゴストマム(Oesophagostomum)、チヤベ
ルチア(Chabertia)、トリクリス(Trichuris)、スト
ロンギルス(Strongylus)、トリコネマ(Trichonem
a)、デイクチオカウルス(Dictyocaulus)、キヤピラ
リア(Capillaria)、ヘテラキス(Heterakis)、トキ
ソカラ(Toxocara)、アスカルジア(Ascardia)、オキ
シウリス(Oxyuris)、アンシロストーマ(Ancylostom
a)、ウンシナリア(Uncinaria)、トキサスカリス(To
xascris)及びパラスカリス(Parascaris)である。た
とえばネマトジルス、コオペリア及びエソフアゴストマ
ムのような、これらの中のいくつかは主として腸管を攻
撃するのに対して、たとえばヘモンクス及びオステルタ
ギスのような他のものは胃においてもつとも流布してい
る。たとえばジクチオカウルスのような更に他のものは
肺中で認められる。また、その他の寄生虫はたとえば心
臓及び血管のような体の他の組織及び器官、皮下及びリ
ンパ組織などの中に存在することがある。蠕虫として知
られる寄生虫の感染は貧血、栄養不足、虚弱、体重低
下、腸管壁及びその他の組織と器官の激しい損傷をもた
らし、且つ治療せずに放置すると、感染した宿主の死を
もとらすことがある。本発明のC(26,27)−エポキシ
又はC(14,15;26,27)−ジエポキシ−LL−F28249化合
物の23−オキソ又は−イミノ誘導体は、これらの寄生虫
に対する予想外に高い活性を有している。
歯動物におけるネマトスピロイデス(Nematospiroide
s)、シフアシア(Syphacia)、アスピクルリス(Aspic
uluris)、動物及び鳥類のマダニ、ダニ、シラミ、ノ
ミ、ハエのような節足動物外部寄生虫、ヒツジの外部寄
生虫ルシリア(Lucillia)種、ウシにおける刺す昆虫及
びハイポデルマ(Hypoderma)種のような移動する双翅
目幼虫、ウマにおけるガストロフイルス(Gastrophilu
s)及び齧歯動物におけるクテレブラ(Cuterebra)種に
対しても活性である。
及び抑制においても有用である。ヒトの胃腸管の寄生虫
のもつとも一般的な部類は鉤虫、ネカトール、回虫、円
虫、旋毛虫、キヤピラリア、鞭虫及び蟯虫である。血液
又は胃腸管以外のその他の組織及び器官中に認められる
その他の医学的に重要な寄生虫の部類は、たとえば、ブ
ツヒエレリア(Wuchereria)、ブルギア(Brugia)、回
旋糸状虫及びロア(Loa)のような糸状虫及び円虫類と
旋毛虫類の腸管外期である。本発明の化合物はヒトに寄
生する節足動物、刺す昆虫及びその他の人に害を与える
双翅目害虫に対しても有効である。
リ目種、衣蛾、ヒロズコ蛾種、ヒメマルカツオブシム
シ、アツタゲヌス(Attagenus)種のような家庭内害虫
及びイエバエムスカドメスチカ(Musca domestica)に
対して活性である。
オ(Tenebrio)種のような貯蔵穀物の害虫、及び、たと
えばハダニ(Tetranychus種)、南軍虫(southern arm
y worm)、タバコ芽虫、ワタミハナゾウムシ、アブラ
ムシ(acrythiosiphon種)、たとえばイナゴのような移
動性直翅目及び植物組織上に生息する幼年期の昆虫のよ
うな農作物の害虫及びダニ類を本発明の化合物によつて
抑制することができ、同様に、土壌線虫及び、たとえ
ば、ツチハンミヨウ(Meloidogyne)種のような植物寄
生虫を抑制することができ、これは農業において重要な
ことである。
は非経口的に投与することができるのに対して、農業的
には液体又は固体の形態として配合すればよい。経口投
与のためには、たとえばカプセル、丸剤又は錠剤のよう
な単位用量形態として、又は哺乳動物における駆虫剤と
して用いる場合には液体水薬として使用することができ
る。
懸濁剤及び湿潤剤などの賦形剤と組合わせた活性化合物
の、通常は水中における、溶液、懸濁液又は分散液であ
る。一般に、水薬は消泡剤をも含有している。水薬処方
物は一般に重量で約0.001〜0.5%の活性化合物を含有し
ている。好適な水薬処方物は重量で約0.01〜0.1%の活
性化合物を含有している。
アリン酸マグネシウム又はりん酸二カルシウムのような
基剤ビヒクルと混合した活性成分を包含している。
ポキシ−LL−F28249の23−オキソ又は23−イミノ誘導体
を、乾燥した、固体単位用量形態で投与することが望ま
しい場合には、通常は望ましい量の活性化合物を含有す
るカプセル、丸剤又は錠剤を使用する。これらの投与形
態は、活性成分を細かく粉砕した、たとえば、殿粉、ク
ラトース、タルノ、ステアリン酸マグネシウム、植物性
樹脂などのような、希釈剤、充填剤、崩壊剤及び/又は
結合剤と緊密に且つ均一に混合することによつて、製造
する。このような単位形態処方物は、治療すべき宿主動
物の種類、感染の激しさと種類及び宿主の体重に依存し
て、処方物の全重量及び存在する活性成分の含量を広く
変えることができる。
中にそれを均一に混合するか又は表面被覆として又は錠
剤の形態とし、次いでそれを最終飼料に添加して使用す
るか、又は場合によつては、飼料と別個に供与すること
ができる。あるいはまた、本発明の活性化合物を非経口
的に、たとえば、こぶ胃内、筋肉内、気管内又は皮下注
射によつて、動物に投与することができる。このような
場合には、活性化合物を液状の基剤ベヒクル中に溶解又
は分散させる。
生油、棉実油などのような植物油の許容しうる、ベクヒ
ル活性化合物を混合することが適当である。ソルケタ
(solketal)、プロピレングリコール、グリセリンホル
マールを用いる有機調整剤のような、他の非経口ベヒク
ル、及び水性の非経口処方物を用いることができる。本
発明の活性23−オキソ又は−イミノ化合物又は活性化合
物類を、投与するための非経口処方物中に、溶解又は懸
濁させる。このような処方物は一般に重量で約0.005〜
5%の活性化合物を含有する。
制に使用されるけれども、これらはその他の寄生虫によ
つて生じる病気の治療においても有用である。たとえ
ば、マダニ、シラミ、ノミ、ダニ又はその他の家畜及び
家禽における刺す昆虫のような節足動物寄生虫を本発明
によつて抑制することができる。これらの化合物はヒト
を含む動物において生じる他の寄生虫病の治療ににおい
ても有効である。最良の結果のために使用すべき最適量
は、いうまでもなく、使用する特定の化合物、治療すべ
き動物の種類及び寄生虫の感染又は蔓延の種類と激しさ
に依存する。一般に、これらの新規化合物の経口投与に
おいて有用な量は動物の体重1kg当り約0.001mg乃至10mg
であり、このような全用量を一度に、又は比較的短い期
間(1〜5日)中に、分割した用量として、与える。好
適な本発明の化合物は、一回の用量として、体重1kg当
り約0.025mg乃至3mgの投与によつて、これらの動物の寄
生虫のすぐれた抑制を提供する。必要に応じ、再感染と
戦うために、繰返しの治療を行ない、またそれは寄生虫
の種類及び使用する農業技術に依存する。動物に対して
これらの物質を投与するための方法は、獣医学分野の専
門家には公知である。
又は飲料水中に溶解又は懸濁させて投与する場合には、
不活性基剤又は希釈剤中に活性化合物又は化合物類を均
一に分散させてある組成物を用意する。不活性基剤とは
抗寄生物剤と反応することがないもの及び動物に対して
安全に投与することができるものを意味する。飼料中で
投与するための基剤は動物飼料の成分であるもの、又は
成分となりうるものであることが好ましい。
る飼料プレミツクス又は補足物を包含し、その中で該飼
料プレミツクス又は補足物は動物に直接に給飼するた
め、又は直接にあるいは中間的な希釈又は混合段階後の
いずれかで、飼料に添加するために適している。
釈剤は酒造家の乾燥麦芽かす、とうもろこし粉、柑橘類
粉、醗酵かす、粉砕したかき殻、小麦ふすま、糖蜜可溶
物、とうもろこしの軸粉、食用豆粉飼料、大豆粉、粉砕
した石灰石などを包含する。たとえば、摩砕、撹拌、ミ
リング又は転回のような方法によつて基剤全体に活性化
合物を緊密に分散させる。重量で約0.005〜2.0%の活性
化合物を含有する組成物が飼料プレミツクスとして特に
適当である。
0.002〜0.3%の活性化合物を含有する。このような補足
物は最終飼料に対して寄生虫病の治療及び抑制のために
望ましい活性化合物の濃度を与えるべき量で動物飼料に
添加する。活性化合物の望ましい濃度は先に記した要因
及び使用する特定の誘導体に依存して異なるけれども、
本発明の化合物は通常は望ましい抗寄生虫結果を達成す
るためには、約0.00001〜0.02%の濃度で使用する。
によつて投与することもできる。一般に、皮膚にかけて
投与するためには活性化合物は、たとえばジメチルスル
ホキシド、プロピレングリコールなどのような、適当な
不活性溶剤又は溶剤の組合わせ中に溶解する。
害を与える農業害虫と戦うためにも有用である。本発明
の化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤などとして公知の方法
によつて、生長又は貯蔵作物に対して使用することによ
り、かかる農業害虫からの保護を達成することができ
る。
実施例は本発明を例証するためのものであつて本発明を
制限するものではない。
L−F28249α 20mlのジメチルホルムアミド中で、2.0gのLL−F28249
α、3.72gの塩化t−ブチルジメチルシリル及び2.38gの
イミダゾールを油浴中でN2下に60℃で6時間加熱する。
混合物を冷却し、5mlのH2Oによつて反応を停止させたの
ち、100mlのH2Oと50mlの塩水で希釈する。次いで生成物
を2×50mlのEt2Oを用いて水性の混合物から抽出する。
合わせたEt2Oを抽出物を2×25mlのH2O、10mlの塩水で
洗浄したのち、MgSO4上で乾燥する。Et2Oの除去は標記
の化合物を与え、それを質量スペクトルとNMRスペクト
ルによつて同定する。
9α−C(14,15;26,27)−ジエポキシド 5mlのCH2Cl2中で、105.4mgの5,23−O,O−(ビス−t
−ブチルジメチルシリル)−LL−F28249αを溶解し、そ
の溶液をドライアイス/アセトン溶中で冷却しながら、
3ml中の2738mgのm−クロロペルオキシ安息香酸を徐々
に滴下する。N2下の1時間の撹拌後に温度を2時間で−
42℃に、次いで1時間で−20℃まで上げる。溶液を1ml
の飽和Na2SO3溶液、1mlの飽和Na2SO3溶液及び1mlの塩水
で洗浄する。Na2SO4上で乾燥したのち、溶液を蒸発さ
せ、残留物を5%のEtOAc/ヘキサン、次いで10%のEtOA
c/ヘキサンを用いるフラツシユクロマトグラフイー装置
中でシリカゲル上でクロマトグラフイーにかける。16〜
20の画分は45mgのモノエポキシドを与え、一方、31〜36
の画分は12.1mgのジエポキシドを与える。
トルエンスルホン酸−水和物と共にN2下に7.5時間撹拌
する。その混合物を1mlの飽和NaHCO3溶液及び5mlのH2O
で希釈したのち、3×2mlのEt2Oで抽出する。合わせたE
t2O抽出物を塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過したの
ち蒸発乾固する。残留物を、溶離液として2%のイソプ
ロパノール/CH2Cl2を用いるフラツシユクロマトグラフ
イー装置により、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
かけて、9.4mgのLL−F28249α−C(26,27)−エポキシ
ドを取得し、それを質量スペクトルとNMRスペクトルに
よつて同定する。
理して、保護基を除いたLL−F28249α−C(14,15;26,2
7)−ジエポキシドを取得する。
−F28249化合物 実施例1の手順を使用して、次のビス−シリル化生成
物を調整する: R1 R2 CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 実施例8〜15 LL−F28249−C(26,27)−エポキシド及びLL−F28249
−C(14,15;26,27)−ジエポキシド 実施例2の方法を用いて、構造(I)の次のエポキシ
ドとジエポキシドを調整する: R1 R2 CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 実施例16 5−O−t−ブチルジメチルシリル−C(26,27)−エ
ポキシ−LL−F28249α 5mlのCH2Cl2中で、285mgのC(26,27)−エポキシ−L
L−F28249αと339mgのイミドゾールを氷溶中で撹拌し且
つ205mgの塩化t−ブチルジメチルシリルで処理する。
その混合物をN2雰囲気下に室温で5時間撹拌したのち、
等容量のエーテルで希釈する。次いで混合物をH2Oと飽
和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥したのち、蒸発乾
固する。ガラス状の残留物を、溶離剤としての1%イソ
プロパノール/ヘプタン、次いで2%のイソプロパノー
ル/ヘプタンを使用するシリカゲル上のフラツシユクロ
マトグラフイーによつて、精製する。100mlの10%EtOAc
/ヘブタン、次いで100mlの20%EtOAc/ヘブタンを用いる
シリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイー及び後者
の溶液からの画分の蒸発による一層の精製は標記の化合
物を与え、それは1ml/分の流速におけるウオツトマンパ
ーチシルCCS/C8迅速分析カラム上の湾曲勾配モードにお
ける50%CH3CN/50%H2Oを用いる高性能クロマトグラフ
イー(HPLC)によつて純粋である。
ジメチルシリル−C(26,27)エポキシ−LL−F28249化
合物を調整する: R1 R2 CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 実施例21 C(26,27)−エポキシ−23−オキソ−LL−F28249α 5mlの乾燥CH2Cl2中で、116mgの5−O−t−ブチルジ
メチルシリル−C(26,27)−エポキシ−LL−F28249α
を撹拌し、540mgのNaOAcを加え、次いで173mgのクロロ
クロム酸ピリジウム(PCC)を加える。反応をHPLCで追
跡し、酸化を完結させるために追加の250mgのPCCを加え
る。6時間後に、混合物を冷水混合物に註下し、CH2Cl2
層を分離する。水槽を更に5mlのCH2Cl2によつて抽出
し、合わせたCH2Cl2抽出物をH2Oで洗浄したのち、無水
のNaSO4上で乾燥する。Et2O溶液を濾過し、無水にNa2SO
4上で乾燥したのち蒸発乾固してガラス状の残留物を取
得する。この残留物を2mlのMeOH中に溶解したのち、0.5
mlのMeOH中の30mgのトルエンスルホン酸により0℃にお
いて処理する。その混合物を3時間撹拌したのち、NaHC
O3溶液中に注下する。その混合物をEtOAc(5×4ml)で
抽出し、合わせた抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水
Na2SO4上で乾燥したのち、蒸発乾固する。残留物を10%
のイソプロパノール/CH2Cl2を用いるSiO2上でクロマト
グラフイーによつて精製して、標記の化合物を取得し、
それを質量スペクトルとNMRスペクトルによつて同定す
る。
ウムを用いても、標記の化合を与える。
エポキシ−23−オキソ−LL−28249化合物を調整する: R1 R2 CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 実施例26 C(26,27)−エポキシ−23−メトキシム−LL−F28249
α 1mlのジオキサン中で、70mgのC(26,27)−エポキシ
−23−オキソ−LL−F28249α、12mgのNaOAc、12mgのCH3
ONH2・HCl及び1滴のHOAcを、HPLCで監視する反応が完
了するまで(3日)、室温で撹拌する。混合物をほとん
ど乾固するまで蒸発したのち、5mlのH2Oで希釈する。水
性の混合物をCH2Cl2(4×2ml)で抽出し、合わせた抽
出物をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥したのち、蒸
発乾固する。残留物をEt2O(5ml)中に溶解し、H2O(3
×2ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾固き
て標記の化合物を取得し、それを質量スペクトルとNMR
スペクトルによつて同定する。
により次のC(26,)−エポキシド−23−置換オキシイ
ミノ−LLF28249化合物を調整する: R1 R2 R3 CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 C2H5 CH(CH3)2 CH3 n−C6H13 CH(CH3)2 CH3 H CH(CH3)2 CH3 i−C3H7 CH(CH3)2 CH3 C6H5 CH(CH3)2 CH3 アリル CH(CH3)2 CH3 プロパルギル CH(CH3)2 CH3 C2H5OCOCH2 実施例39 C−(26,27)−エポキシ−23−セミカルバゾン−LL−F
28249α 6mlのジオキサン中で、60mgのC(26,27)−エポキシ
−23−オキソ−LL−F28249αを56.4mgのNaOAc、77mgの
セミカルバジド塩酸塩及び18μのHOAと共に室温で7
日間撹拌する。混合物を氷−H2O混合物上に注下したの
ち、それをCH2Cl2(3×15ml)で抽出する。合わせた抽
出物をH2Oで洗つたのち蒸発して、ガラス状の残留物を
取得する。その残留物を50mlのEt2O中に溶解し、Et2O溶
液をH2O(8×20ml)で洗浄し、無水Na2SO4状で乾燥
し、蒸発させて標記の化合物を取得し、それを質量スペ
クトルとNMRスペクトルによつて同定する。
塩の使用により次の化合物を調整する: R1 R2 R5 R6 CH(CH3)2 H H H CH2CH3 CH3 H H CH(CH3)2 CH2CH3 H H CH3 CH3 H H CH(CH3)2 CH3 H H CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 H n−C4H9 実施例47 C(26,27)−エポキシ−23−(2−ホルミルヒドラゾ
ン)−LL−F28249α 20mlのMeOH中で、50mgのC(26,27)−エポキシ−23
−オキソ−LL−F28249αを25mgのホルミルヒドラジドと
共に10μのHOAcの存在において撹拌する。混合物を3
日間撹拌したのち、氷上に注下する。H2O混合物をCH2Cl
2(3×10ml)で抽出し、抽出物をNa2SO4上で乾燥した
のち蒸発乾固して標記の化合物を取得し、それを質量ス
ペクトルとNMRスペクトルによつて同定する。
の使用により次の23−(置換ヒドラゾン)を調整する: 実施例58 C(26,27)−エポキシ−23−[O−(メチルカルバモ
イル)オキシム]−LL−F28249α 5mlのEt2O中で、25mgのC(26,27)−エポキシ−23−
オキシム−LL−F28249αを、N2下に10μのEt3Nと50μ
のメチルイソシアネートと共に、室温で18時間撹拌す
る。この混合物を蒸発乾固し、その残留物を10%のMeOH
/CHCl2を用いて分取クロマトグラフイー板(SiO2)上で
精製することにより標記の化合物を取得し、それを質量
スペクトルとNMRスペクトルによつて同定する。
アネートを用いて次の化合物を調整する。
サム]−LL−F28249α 1mlのCH2Cl2中で、64mgのC(26,27)−エポキシ−23
−オキシム−LL−F28249αを6μのトリエチルアミン
と共に0℃で撹拌したのち、100μのCH2Cl2中に244.2
mgのAc2Oを含有する溶液5mlを加える。その混合物を0
℃で24時間撹拌したのち蒸発乾固して標記の化合物を取
得する。
物を反応させることによつて次の化合物を調整する: R1 R2 R3 CH(CH3)2 H CH3CO CH2CH3 CH3 CH3CO CH(CH3)2 CH2CH3 CH3CO CH3 CH3 CH3CO CH(CH3)2 CH3 CH3OCH2CO CH(CH3)2 CH3 C1CH2CO CH(CH3)2 CH3 C6H5CH2CO CH(CH3)2 CH3 C6H5CO CH(CH3)2 CH3 4−クロロベンゾイル 実施例81〜87 実施例47の手順を使用して、適当な置換ヒドラジンと
23−オキソ化合物を反応させることによつて次の化合物
を調整する: R1 R2 R3 CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 CH2CH3 CH(CH3)2 CH3 t−C4H9 実施例88 5−O−t−ブチルジメチルシリル−C(14,15;26,2
7)−ジエポキシ−LL−F28249α 実施例16の手順を使用して、標記の化合物を調整す
る。
249α 実施例21の方法を使用して標記の化合物を取得し且つ
質量スペクトルとNMRスペクトルによつて同定する。
酸塩の使用により次の化合物を調整する: R1 R2 R5 R6 CH(CH3)2 H H H CH2CH3 CH3 H H CH(CH3)2 CH2CH3 H H CH3 CH3 H H CH(CH3)2 CH3 H CH3 CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 H n−C4H9
Claims (5)
- 【請求項1】構造式(I) 式中でR1はメチル又はイソプロピルであり;R2は水素、
メチル又はエチルであり;Xは酸素、NOR3又はN−NHR4で
あり;R3は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル、アリル、
プロパルギル、フエニル、CH2COO−アルキル(C1〜
C4)、N−(C1〜C6−アルキル)カルバモイル、N−
(アリル)カルバモイル、N−(プロパルギル)カルバ
モイル、N−フエニル(カルバモイル)、N−(クロロ
フエニル)カルバモイル、N−(ジクロロフエニル)カ
ルバモイル、N−(ベンジル)カルバモイル、C1〜C6ア
ルカノイル、クロロアセチル、メトキシアセチル、フエ
ニルアセチル、ベンゾイル及びクロロベンゾイルであ
り;R4は C1〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキル又は であり;R5及びR6は水素又はC1〜C4アルキルであり;且
つR7はC1〜C4アルキルであり;且つC(14,15)におけ
る酸素を伴なう点線の三角形は二重結合又はエポキシド
のいずれかが存在していることを表わす、 によって表わされる化合物。 - 【請求項2】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り;Xは酸素、NOR3又はNNHR4であり且つR4は C1〜C4アルカノイル又はC1〜C4アルキルである、特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り;Xは酸素、NOR3又はNNHR4であり;R4は 又はC1〜C4アルカノイルであり;且つC(14,15)にお
ける酸素を伴なう点線の三角形は二重結合を表わしてい
る、特許請求の範囲第2項記載の化合物。 - 【請求項4】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り;Xは酸素、NOCH3、 であり、且つC(14,15)における酸素を伴なう点線の
三角形は二重結合を表わす、特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 - 【請求項5】R1はイソプロピルであり;R2はメチルであ
り;XはNOCH3であり;且つC(14,15)における酸素を伴
なう点線の三角形は二重結合を表わす、特許請求の範囲
第4項記載の化合物。
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