CN1135229C - 用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类 - Google Patents

用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)其N-氧化物型、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式的新型化合物；其中L代表式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团；其中各Alk独立代表任选取代的C1-6链烷二基；n为1、2或3；Y为O、S或NR2；R1代表芳基、Het1或任选取代的C1-6烷基；R2代表氢；或在R1和R2连于同一氮原子的情况下，它们可一起构成杂环基；或它们可一起构成叠氮基；各R3独立代表氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基代表苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基；各所述芳基团可任选被取代；Het1代表任选取代的单环或双环的杂环基；Het2与Het1相同，且均可以是哌嗪基、高哌嗪基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基；R6代表氢或C1-4烷基；R7代表氢或C1-4烷基；或R6和R7一起构成式-N＝CH-(i)、-CH＝N-(ii)、-CH＝CH-(iii)、-CH2-CH2-(iv)的二价基团，其中在基团(i)和(ii)中的一个氢原子可被C1-4烷基取代，在基团(iii)和(iv)中的一个或多个氢原子可以被C1-4烷基取代；D代表三取代的四氢呋喃衍生物；本发明涉及作为抗真菌药的所述化合物；还涉及它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。

Description

用作广谱抗真菌剂的水溶性唑类
技术领域
本发明涉及作为广谱抗真菌剂的水溶性唑类及其制备；它进一步涉及包含它们的组合物以及其作为药物的用途。
背景技术
人体全身性真菌感染很少发生在温带国家，大多数能够致病的真菌通常共生于人体或常见于所述环境。过去几十年已经显示，在世界范围内无数威胁生命的全身性真菌感染的发病率不断升高，并且目前这些患者对许多易感患者尤其是已经住院的患者是一个主要威胁。发病率增高的主要原因在于无免疫应答患者的生存率提高以及长期使用抗菌药物。此外，许多常见真菌感染的典型菌群也在不断改变，因此这也正说明流行病学研究越来越重要。最危险的患者包括免疫功能受损，即细胞毒性药物或HIV感染直接引起的免疫抑制；或者由其它使人衰弱的疾病如癌症、急性白血病、侵袭性外科技术或长期使用抗菌药物引起的继发性免疫受损。在人类最常见的全身性真菌感染有念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病和隐球菌病。
抗真菌剂如酮康唑、依他康唑以及氟康唑均可用于治疗和预防无免疫应答患者的全身性真菌感染。然而，越来越关注对其中某些抗真菌药、尤其是窄谱抗真菌药如氟康唑的抗药性。更糟的是，已为医学界所认识的是，大约40％的严重全身性真菌感染患者很难或者根本不能通过口服给药接受药物治疗。这是由于该类患者都处于昏迷或患有严重胃轻瘫。因此，难以通过静脉内给药的不溶或微溶抗真菌剂如依他康唑在这部分患者中的应用严重受阻。
也可以充分使用有效的水溶性抗真菌剂治疗甲癣。长期以来，希望通过经指甲途径治疗甲癣。随之产生的问题是要确保抗真菌剂渗透进入指甲下。Mertin和Linppold(J.Pharm.Pharmacol.(1997)，49，30-34)述及为了筛选出可以局部用于指甲盖(nail plate)的药物，主要必须注意化合物的水溶性。增加抗真菌化合物的水溶性有利于促进药物最大通过指甲量。当然，通过经指甲途径治疗甲癣的功效同样取决于抗真菌剂的效力。
因此，需要新的无现有抗药性并可通过静脉内或经指甲给药的抗真菌剂，尤其需要广谱抗真菌剂。最好抗真菌剂也能够以适合口服给药的药用组合物获得。这样使得内科医师在患者已从需要静脉内或经指甲给予所述药物的病症中恢复后能够用相同药物继续治疗。
US-4,267,179公开了用作抗真菌剂的(4-苯基哌嗪-1基-芳氧基-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑和1H-1，2，4-***的杂环衍生物。所述专利包括依他康唑，它作为广谱抗真菌剂可以在世界范围内获得。
WO 93/19061公开了依他康唑的[2R-[2α，4α，4(R*)]]，[2R-[2α，4α，4(S*)]]，[2S-[2α，4α，4(S*)]]和[2S-[2α，4α，4(R*)]]立体有择异构体，据认为它的水溶性比其相应的非对映体混合物更高。
WO 95/19983公开了在结构上与本发明某些化合物相关的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑和1H-1，2，4-***的衍生物，据认为它是水溶性抗菌剂。
WO 95/17407以及WO 96/38443、WO 97/00255公开了四氢呋喃抗真菌剂。后两个公告公开了四氢呋喃抗真菌剂，据认为它们可溶解和/或悬浮于适合于静脉给予的水性介质中，它含有在体内容易转化为羟基的取代基。
Saksena等在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995)，5(2)，127-132中公开了一些基于四氢呋喃的唑类抗真菌剂如(3R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-***-3-酮。Saksena等报道，当该唑类与SCH 51048比较时，其抗真菌活性显著小于SCH 51048。
发明内容
意外的是，本发明的化合物是具有良好水溶性的有效广谱抗真菌剂。
本发明涉及下式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式
Figure C9980606900081
其中，L代表式下式基团 其中各Alk独立代表任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6链烷二基；
各n独立为1，2或3；
Y表示O、S或NR2；
各R1独立代表芳基、Het1或任选被1、2或3个取代基取代的C1-6
烷基，所述各取代基独立选自卤基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、
C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫
基、氰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(芳基)氨基、
单或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基
氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基或Het2；
各R2独立表示氢；或
在R1和R2连接至同一氮原子时，它们可以一起构成选自以下
的杂环基：吗啉基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基
或哌嗪基；所述杂环基可任选被以下基团取代：C1-4烷基、芳基、
Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单
或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4
烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基
或单或二(C1-4烷基)氨基羰基；或者
它们可以一起构成一个叠氮基；
各R3独立表示氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基；每
个所述芳基可任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：
卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、
羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4
烷基)氨基C1-4烷基；Het1代表单环或双环杂环基；所述单环杂环基选自吡啶基、哌啶基、
高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、***基、吡喃
基、四氢吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡
唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、
噁唑烷基、异噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、
四氢呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊环基；所述双环杂环基
选自：喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹
唑啉基、2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)、1，2-二氮杂萘基、苯并二
氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、1，4-苯并二
氧杂环己烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌
呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻
唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑
基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；因此每个所述单或双环杂环可
任选被一个或可能时被多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4
烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷
基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨
基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；Het2与Het1相同而且也可以是选自以下的单环杂环：哌嗪基、高哌
嗪基、1，4-二氧杂己环基、吗啉基、硫代吗啉基；因此各所述单
环杂环可任选被一个或可能时被多个选自以下的取代基取代：
卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、
羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4
烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6代表氢或C1-4烷基；R7代表氢或C1-4烷基；或R6和R7一起构成式-R6-R7-的二价基团，其中-R6-R7-是：
-N＝CH-        (i)，
-CH＝N-        (ii)，
-CH＝CH-       (iii)，
-CH2-CH2-    (iv)，
其中所述基团(i)和(ii)中的一个氢原子可以被C1-4烷基取代，基
团(iii)和(iv)中的一个或多个氢原子可以被C1-4烷基取代；D代表下式基团
Figure C9980606900101
其中X是N或CH；
R4为氢或卤基；
R5为卤基。
以上定义和下文所用的卤基定义为氟代、氯代、溴代、碘代；C1-4烷基包括具有1-4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基包括在C1-4烷基中所定义的直链及支链的饱和烃基以及其含有5或6个碳原子的更高同系物如戊基、己基；C1-6链烷二基包括具有1-6个碳原子的直链及支链饱和二价烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基、1，2-丙烷二基、1，2-丁烷二基、2，3-丁烷二基等。
如上所述的药学上可接受的加成盐包括所述式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒性酸加成盐形式。后者可通过用合适的酸处理所述碱方便地获得，所述合适的酸如无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反，所述盐形式可以通过用碱处理转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物通过用合适的有机碱和无机碱处理可转变成其治疗活性的无毒性金属盐或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如与有机碱的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，例如苯乍生(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺盐、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇盐、hydrabamine盐以及与氨基酸(如精胺酸、赖氨酸等)的盐。相反，所述盐形式可以通过用酸处理转化为游离酸形式。
术语“加成盐”也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此形式的实例有例如水合物、醇化物等。
上文所用的术语“立体化学异构体形式”定义了式(I)化合物存在的所有可能立体异构体形式，因此，同样包括所有对映体、对映体的混合物以及非对映体的混合物。除了另有提及或指出，化合物的化学命名表示所有可能的立体异构体形式的混合物，所述混合物包含所述基本分子结构的所有的非对映体以及对映体。这也同样适用于用来制备式(I)的最终产物的本文所述中间体。
本文所述化合物及中间体的纯立体异构体形式定义为基本上不含与所述化合物和中间体基本分子结构相同的对映体或非对映体形式。尤其是等同于“手性纯”的术语“立体异构体纯”是指立体异构体过量至少80％(即一种异构体最少为90％而其它可能的异构体最多为10％)至一种异构体过量高达100％(也就是一种异构体为100％而没有别的异构体)的化合物或中间体，更特别指一种立体异构体过量90％至高达100％的化合物或中间体，甚至更特别指一种立体异构体过量94％至高达100％，最特别指一种立体异构体过量97％至高达100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应该以类似的方式理解，但是关于对映体过量，相应具有所讨论混合物非对映体过量。
本发明根据化学文摘(Chemical Abstracts)命名法使用术语“顺式”和“反式”并且是指所述取代基在环部分、尤其是式(I)化合物中的四氢呋喃环上的位置。例如当建立在式(D1)基团中的四氢呋喃环的顺式或反式构型时，认为最优先的取代基在四氢呋喃环的2位碳原子上，最优先的取代基在四氢呋喃环的4位碳原子上(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则确定取代基的优先性)。当所述最高优先性的两个取代基在环的同一侧时，则该构型为顺式，如果不是如此，则该构型为反式。
式(I)化合物均含有至少2个可具有R-或S-构型的非对称中心。本发明所用的表示2个或更多个的非对称中心的每个立体化学构型的立体化学描述符号亦根据化学文摘命名法。
其中一些式(I)化合物和在其制备中所用的中间体，不是通过实验测定其绝对立体化学构型。在这些情况下，首先分离出来的立体异构体形式称为“A”，第二个分离出来的称为“B”，并未进一步指称实际的立体化学构型。但是如果“A”和“B”具有对映异构体关系，则所述“A”和“B”立体异构体形式能够清楚地以其旋光性表示其特征。用本领域已知的方法如X-射线衍射，本领域技术人员能够测定该类化合物的绝对构型。如果“A”和“B”是立体异构体的混合物，可以将其进一步分离，由此所分离的相应第一组分称为“A1”和“B1”，第二组分称为“A2”和“B2”，并未进一步指称实际立体化学构型。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
此后任何时候所用术语“式(I)化合物”也包括其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐和其立体化学异构形式。
在本发明范围内，R6和R7适当地一起构成适当地为式(ii)基团的-R6-R7-。
D适当地为式D1基团。
X适当地为N。
R2适当地为氢。
R4和R5适当地为相同，优选氯代或氟代。尤其是R4和R5均为氟代。
芳基适当地为苯基。
Het1适当地为单环杂环基；优选吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基或噻吩基，各所述单环杂环可任选被一个或可能的话被多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；更优选吡啶基、哌啶基或四氢呋喃基。
在本发明中一组满意的化合物为其中L为式(a)、(b)或(c)基团、尤其是式(a)基团的式(I)化合物。
另一组满意的化合物为这些式(I)化合物，其中Alk为C1-6链烷二基；尤其是1，2-乙烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、3，4-丁烷二基、2，3-丁烷二基、2，3-戊烷二基和3，4-戊烷二基；特别是2，3-丁烷二基、2，3-戊烷二基和3，4-戊烷二基。
再一组满意的化合物为这样的式(I)化合物，其中L是式(a)基团，尤其是其中R1代表可任选被羟基或芳基取代的C1-6烷基而R2代表氢。
特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中R6和R7一起构成为式(ii)基团的-R6-R7-，同时D是其中R4和R5都是氟代并且X是N的式D1基团、更特别是其中所述四氢呋喃环拥有一个顺式构型的式D1基团。
其它特别的化合物为这样的式(I)化合物，其中L代表式(a)基团，其中R2代表氢，R1代表任选被1个、2个或3个取代基取代的芳基或C1-6烷基，每个所述取代基独立选自羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨羰基、芳基或Het2；或R1和R2与其连接的氮原子一起构成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；所述杂环基团可任选被下列基团取代：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起构成叠氮基。
又其它特别化合物是这样的式(I)化合物，其中L代表式(a)、(e)或(f)基团、尤其是式(a)基团，其中R1代表芳基、Het1或至少被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为：芳氧基、芳硫基、芳基C1-4芳氧基、芳基C1-4烷硫基、单或二(芳基)氨基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、苄氧基羰基氨基、芳基或Het2；更特别是其中R1代表至少被一个以下取代基取代的芳基或C1-6烷基，所述取代基为：芳氧基、芳基C1-4烷氧基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、芳基或Het2。
一组优选的化合物包括这样的式(I)化合物，其中R6和R7一起构成为式(ii)基团的-R6-R7-；D是式D1基团，其中R4和R5都是氟代并且X是N；同时L代表式(a)基团，其中R2代表氢，R1代表芳基或任选被1个、2个或3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立选自羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨羰基、芳基或Het2；或R1和R2与其连接的氮原子一起构成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；所述杂环基可任选被下列基团取代：C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单或二(C1-4烷基)氨基、单或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基氨基。
一组更优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中R6和R7一起构成为式(ii)基团的-R6-R7-；D是式D1基团，其中R4和R5都是氟代并且X为N；同时L代表式(a)基团，其中R2代表氢，R1代表任选被羟基或芳基取代的C1-6烷基。
同样优选的一组化合物包括这样的式(I)化合物，其中L是下式基团
Figure C9980606900151
其中Alk如上所定义，但是优选1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、2，3-
丙烷二基、1，2-丁烷二基、3，4-丁烷二基、2，3-丁烷二基、2，3-戊
烷二基或3，4-戊烷二基；
Z1为芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基，但是优选
任选取代的苯基或任选取代的苯甲基、异丙基或叔丁基；
Z2为氢、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或任选被下列基团取
代的基团甲基：羟基、甲氧基、氨基或单或二(甲基)氨基，但是
优选氢、甲基或羟甲基；或Z1和Z2与其连接的碳原子组成被
芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基环；Z3为O，N-C1-4
烷基或N-芳基。
一组特别优选的化合物包括这样的式(I)化合物，其中L是下式基团
Figure C9980606900161
其中Alk是2，3-丁烷二基，2，3-戊烷二基或3，4-戊烷二基；
Z1为任选取代的苯基或任选取代的苯基甲基、异丙基或叔丁基；
Z2为氢、甲基或羟甲基。
在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜等中以及在合适的碱(如氢氧化钠、氢化钠)存在下，使其W1为合适的离去基团如卤素(如碘)、芳基磺酰氧基或链烷基磺酰氧基(如对甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲基磺酰氧基)的式(II)中间体和式(III)中间体反应可制备其中R6和R7不是氢、所述R6和R7用R6’和R7’表示的本发明的化合物，所述化合物用式(I’)表示。
Figure C9980606900162
在这里和下面的制备中，反应产物可从反应介质中分离，如果需要进一步根据本领域公知的方法如萃取、结晶、研制和色谱法提纯。具体来说，可以用手性固定相如Chiralpak AD(直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或Chiralpak AS(二者均从日本Daicel ChemicalIndustries，Ltd购得)通过色谱法分离立体异构体。
在反应惰性溶剂如二甲基亚砜中，在碱如氢氧化钾存在下，使式(IV)中间体与式(V)中间体发生N-烷基化也可以制备式(I’)化合物，其中在式(V)中W2是合适的离去基团如卤素，而且其中在L中反应性氨基基团如伯胺和仲胺，当它们都存在时，用保护基P如C1-4烷氧基羰基基团将其保护。在L受保护的情况下，在N-烷基化反应后可以用本领域已知的去保护技术获得式(I’)化合物。
任选在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等存在下和任选在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基-乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜等中，可以通过使式(VI)中间体和式(VII)中间体反应制得其中L是式(a)基团的式(I’)化合物，所述化合物用式(I’-a)表示，其中在式(VI)中W3是合适的离去基团如卤素、芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基(如对甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲磺酰氧基)。在R1和R2与其连接的氮原子一起构成叠氮基时，NaN3可以用作式(VII)中间体。
Figure C9980606900172
其中R6或R7中至少一个是氢，所述R6和R7用R6”和R7”表示的式(I)化合物能够按照流程1的反应步骤制得，同时所述化合物用式(I”)表示。
                         流程1
Figure C9980606900181
在流程1中，式(VIII-a)中间体与式(II)中间体根据制备式(I’)化合物的所述步骤反应，其中在式(VIII-a)中NP2是受保护的氨基，其中P是如C1-4烷氧基羰基或NP2的官能衍生物例如硝基。由此获得的式(VIII-b)中间体可以按照本领域已知的去保护技术除去保护，由此获得式(VIII-c)胺衍生物。如果NP2是硝基基团，本领域已知的还原技术可以用于获得式(VIII-c)胺。然后式(VIII-c)胺类衍生物可与氯甲酸苯酯或它的官能衍生物反应。为了获得其中R6”是C1-4烷基的式(I”)化合物，使式(VIII-c)胺类衍生物首先和C1-4烷基-W4反应，然后与氯甲酸苯酯反应，其中W4是合适的离去基团如卤素。由此获得的式(VIII-e)中间体可以与式(IX)中间体反应，其中L中的反应性氨基基团如伯胺和仲胺，如果它们都存在，都受到保护性基团P如C1-4烷氧基羰基基团的保护。然后可适当地用本领域已知的去保护技术去除保护反应性氨基基团，获得所需要的式(I”)化合物。
式(I)化合物也可以按照本领域已知转化作用相互转换。
例如，可用本领域已知的酰化方法如在“Principles of PeptideSynthesis”，M.Bodanszky，Springer-Verlag Berlag Berlin Heidelberg，1984所述的方法，制备式其中L是式(b)基团的(I’)化合物，所述化合物用式(I’-b)表示。
一个具体的酰化方法包括在合适的碱如碳酸氢钠或N，N-二甲基氨基吡啶或其官能衍生物的存在下，并在反应惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等中，使式(I’-a)化合物(其中R1为氢，所述化合物用式(I’-a-1)表示)与式(X-b)中间体(其中W5为合适的离去基团如卤素或羟基)酰化。
Figure C9980606900191
如果W5为羟基，可通过加入二酰亚胺如N，N’二环己碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺或其官能衍生物，方便地使式(X-b)羧酸活化。或者，式(X-b)羧酸可以通过加入羰基二咪唑或其官能衍生物而活化。
如果使用手性纯的式(X-b)中间体，可通过加入羟基苯并***、六氟磷酸苯并***基氧基三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸四吡咯烷鏻、六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻或其官能衍生物，进行快速且无对映体异构化作用的偶合反应(D.Hudson，J.Org.Chem.，1998，53，p617&1999Novabiochem catalogue&peptide Synthesis Handbook)。
类似于制备式(I’-b)化合物的酰化方法可以用于制备式(I’)化合物，其中在式(I’)中L是式(c)基团，所述化合物用式(I’-c)表示。在所述类似反应步骤中，式(X-b)中间体用式C1-4烷基-O-C(＝O)-O-R1(X-c-1)的碳酸酯、式Cl-C(＝O)-O-R1(X-c-2)或C1-4烷基-O-C(＝O)-O-C1-4烷基(X-c-3)的氯甲酸酯代替。
类似于制备式(I’-b)化合物的酰化方法可以用于制备式(I’)化合物，其中在式(I’)中L是式(d)基团，所述化合物用式(I’-d)表示。在所述类似反应步骤中，式(X-b)中间体用式O＝C＝N-R1(X-d-1)的异氰酸酯、式S＝C＝N-R1(X-d-2)的异硫氰酸酯、式苯基-O-C(＝O)-NR1R2(X-d-3)的氨基甲酸苯酯、式苯基-O-C(＝S)-NR1R2(X-d-4)的硫代氨基甲酸苯酯或式C1-4烷基-S-C(＝NR2)-NR1R2(X-d-5)中间体代替。
式(I’-a-1)化合物也可以用式R1aC(＝O)R1b(XI)(其中R1a和R1b是如此定义使得基团-CHR1aR1b包含在R1的定义中)的醛或酮进行还原性的N-烷基化作用，由此形成式(I’-a-2)化合物。在反应惰性溶剂如甲苯、甲醇、四氢呋喃或它们的混合物中，并在还原剂如硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在的情况下，可以进行所述还原性N-烷基化作用。如果用硼氢化物作还原剂，可以方便地使用一种催化剂，如J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中所描述的异丙氧基钛(IV)。也可以方便地使用氢作还原剂，且并用适当催化剂如披钯炭或披铂炭。可向所述反应混合物中加入适当试剂如叔丁醇铝、氧化钙、氢化钙或钛醇盐(IV)(如异丙醇钛(IV)或正丁醇钛(IV))增强还原性N-烷基化作用第一步中的席夫碱形成。也可以向所述反应混合物中加入适当催化剂毒物如噻吩、丁烷硫醇、或喹啉-硫，以阻止在反应物和反应产物中的某种官能基产生不需要的进一步氢化作用。搅拌以及任选升温和/或加压可以增快反应速率。
Figure C9980606900211
可在反应惰性溶剂如2-丙醇中，使式(I’-a-1)中间体和式(XII)环氧化物反应制备式(I’)化合物，在式(I’)中L为式(a)基团并且R1是-CH2-CH(OH)取代基，其中所述取代基属于在R1中定义的C1-6烷基的取代基基团，所述化合物用式(I’-a-3)表示。
Figure C9980606900212
用本领域已知技术如在二氯甲烷中以及在三氟乙酸存在下反应，使含有C1-4烷氧基羰基氨基部分的式(I)化合物转化为含有相应氨基酸部分的式(I)化合物。
首先用合适保护基例如芳烷基(如苯甲基)保护伯胺，随后用本领域已知技术如与低聚甲醛反应使仲胺甲基化，从而可使含有伯胺的式(I’)化合物单甲基化。由此获得的叔胺可以用本领域已知的去保护技术去保护，例如在四氢呋喃或甲醇中以及在催化剂如披钯炭存在下与氢反应，由此获得所需要的甲基化仲胺。
式(I)化合物也可以按照本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物型的方法转化成相应的N-氧化物形式。一般通过使式(I)起始物质与适当有机或无机过氧化物反应可进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸类例如过氧苯甲酸、卤基取代的过氧苯甲酸如3-氯代过氧苯甲酸、过氧链烷酸类如过氧乙酸、烷基氢过氧化物如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级链烷醇类如丙烷等、烃类如甲苯、酮如2-丁酮、卤化烃类如二氯甲烷以及这些溶剂的混合物。
用于上述反应方法的一些中间体和原料是在商业上可获得的或可以根据其它地方所描述的方法合成，所述方法描述于US-4,791,111、US-4,931,444、US-4,267,179、WO95/17407、WO96/38443、WO97/00255和EP-A-0,318,214。一些制备本发明的中间体的方法在下面描述。
例如，可按照如式(I’-a-1)化合物与中间体(XI)还原性N-烷基化方法所述的相同反应方法，使含有羰基的式(XIII)中间体(其中Alk＝O与用桥氧基取代的Alk相同)与式(VII)中间体以还原方式胺化，从而制备其中L是式(a)基团的式(III)中间体，该中间体用式(III-a)表示。
Figure C9980606900231
上述反应方法可用手性纯的原料，采用立体有择性反应方法进行，由此获得手性纯的式(III-a)中间体。例如，手性纯型式(XIII)中间体与手性纯型式(VII)的立体有择性还原胺化作用可以是用作为还原剂的披钯炭上的氢在噻吩溶液和异丙醇钛(IV)存在下的反应。所形成的立体异构体型可以用色谱法或其它本领域已知技术分离。
亦可以方便地在式(XIII)中间体的烷基苯氧基衍生物上进行上述反应。
可用本领域已知的还原技术例如在置于活性炭上的钯存在下与氢还原，从而还原其中R1是芳基C1-6烷基的式(III-a)中间体，由此获得其中R1是氢的式(III-a)中间体，该中间体用式(III-a-1)表示。
Figure C9980606900232
用本领域已知的酰化法如描述于“Principles of Peptide Synthesis”，M.Bodanszky，Springer-Verlag Berlin Heidelberg，1984和1999Novabiochem Catalogue&Peptide Synthesis Handbook中方法，可将所述式(III-a-1)中间体转化为其中L是式(b)、(c)或(d)基团的式(III)中间体，分别用式(III-b)、(III-c)或(III-d)表示。
同样可用合适的酸如盐酸水解式(III-b)酰胺，由此获得式(III-a-1)中间体。
本发明的纯异构体型化合物和中间体可用本领域已知的方法获得。非对映体可以用物理分离法分离，例如选择性结晶和光谱法技术，如用手性固定相的液相色谱法。可以通过其非对映体盐和光学活性酸的选择性结晶作用，从而使对映体相互分离。或者，对映体可以用手性固定相的色谱法技术分离。该纯立体异构体形式也可以衍生自相应纯立体异构体形式的适当原料，条件是所述反应以立体选择性或立体特异性方式发生。优选的情况是，如果需要特定立体异构体，将用立体选择性或立体专一性制备方法合成所述化合物。这些方法最好使用手性纯原料。显而易见的是，立体异构体型的式(I)化合物包括于本发明范围内。
手性纯形式的式(I)化合物构成了一组优选的化合物。因此，式(II)、(III)和(VI)中间体、其N-氧化物形式和其加成盐形式的手性纯型都特别用于制备手性纯的式(I)化合物。同样，式(II)、(III)和(VI)中间体的对映体混合物和非对映体混合物可用于制备具有相应构型的式(I)化合物。式(III)中间体的所述手性纯形式以及对映体和非对映体混合物被认为是新型的化合物。
立体选择性制备式(III-a)中间体的具体方法如流程2a所述，其中在式(III-a)中R1和R2为氢，同时Alk是-CH(CH3)-CH(CH3)-(其中两个不对称的碳原子具有S-构型，用式(SS)(III-a-2)表示)，或其烷氧基苯基类似物。
                        流程2a
在合适的溶剂中，优选极性的非质子溶剂如二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺，并且在碱存在下，例如叔丁醇钾、氢氧化钾或氢化钾，可使式(XIV)中间体和(4R-反式)-4，5-二甲基-2，2-二氧化-1，3，2-二氧杂硫代戊烷(二氧杂硫代戊烷)进行反应。随后，可将酸如硫磺酸加入反应混合物中，由此获得式(SR)(XV)中间体，因此2-羟基-1-甲基丙基部分具有赤型。然后，使带有所述2-羟基-1-甲基丙基部分的醇官能基的碳原子差向立体异构化，最好100％反转，由此获得中间体(SS)(XVII)，于是2-氨基-1-甲基丙基部分具有苏型。两种途径都是适合的。
第一条途径涉及将醇官能基转变成合适的离去基团O-LG，其方式是例如以有机酸如磺酸(如对甲苯磺酸或甲磺酸)使羟基衍化；因此获得式(SR)(XVI)中间体。接着，在所述中间体(SR)(XVI)中携有离去基团的碳原子，可使用合适的亲核试剂如NaN3通过SN2-型反应进行差向立体异构化，最好100％反转，随后使其还原为式(SS(XVII)伯胺。或者，可以用Gabriel合成法、其Ing-Manske改性或其另一种官能改性来制备式(SS)(XVII)伯胺。
一种使带有醇官能基的碳原子的立体化学反转的替代途径是利用Mitsunobu反应。在三苯膦存在下以及在极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，用偶氮二羧酸二异丙酯或其官能性衍生物如偶氮二羧酸二乙酯活化式(SR)(XV)中间体的醇官能基。然后，将由此获得的活化醇与酰胺如2，2，2-三氟乙酰胺或其官能性衍生物反应。如此获得的其中2-羟基-1-甲基丙基部分转化成苏型的酰胺可用本领域已知的水解技术进行水解，因此获得式(SS)(XVII)中间体。
为了获得式(SR)(XVII)中间体，如流程2b所述可加入另外的反转步骤。
                       流程2b
用两种可能途径使式(SR)(XV)中间体转化为式(SS)(XV)中间体。第一条途径涉及如上所述将醇官能基转化为合适的离去基团O-LG，由此获得式(SR)(XVI)中间体。然后，用合适的亲核试剂如醇化物(如苄氧基)、碱金属羟基盐(如氢氧化钠或氢氧化钾)、醋酸盐(如醋酸钠)通过SN2-型反应，可使在所述中间体(SR)(XVI)中带有离去基团的碳原子进行差向立体异构化，最好100％反转。在合适的溶剂、优选极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮或环丁砜中进行所述反应。如果在SN2反应中用醇化物或醋酸盐，则可以用本领域已知的去保护技术对由此获得的中间体进行去保护，由此获得式(SS)(XV)醇中间体。
另外一条途径涉及Mitsunobu反应。如上所述活化式(SR)(XV)中间体的醇官能基。然后将由此获得的活化醇与羧酸如4-硝基苯甲酸、乙酸、单氯乙酸反应。然后可用本领域已知的水解技术水解由此获得的酯，因此获得式(SS)(XV)中间体。
然后，可用相同于以(SR)(XV)为原料制备中间体(SS)(XVII)所述的反应途径，使式(SS)(XV)中间体反应制得式(SR)(XVII)中间体。
最后，利用例如氢溴酸或氢溴酸和氢溴酸在乙酸中的混合物，在NaHSO3的存在下，使式(SS(XVII)或(SR)(XVII)中间体的烷氧基苯基部分转化为苯酚部分，由此获得式(SS)(III-a-2)或(SR)(III-a-2)中间体。
(4R-反式)-4，5-二甲基-2，2-二氧化物-1，3，2-二氧杂硫代戊烷的合适替代物包括下面的手性纯中间体：
Figure C9980606900281
其中LG为离去基团如对甲苯磺酰基。
可用如流程所述的相同反应途径，但是用其对映体(4S-反式)-4，5-二甲基-2，2-二氧化物-1，3，2-二氧杂硫代戊烷代替(4R-反式)-4，5-二甲基-2，2-二氧化物-1，3，2-二氧杂硫代戊烷，制备式(III-a-2)中间体，因此2-羟基-1-甲基丙基部分具有[R-(R*，R*)]型，所述中间体用(RR)(III-a-2)表示。
通过还原式(XIII)中间体，然后引入离去基团W3，可以制备式(VI)中间体。尤其是根据流程3所示反应流程可制备其中Alk为-CH(CH3)-CH(CH3)-的式(VI)中间体，该中间体用式(VI-a)代表。任选的是，可用该方法制备手性纯的式(VI-a)中间体，用(SS)(VI-a)、(SR)(VI-a)、(RS)(VI-a)和(RR)(VI-a)表示。
                    流程3
Figure C9980606900291
合适的立体选择性还原条件包括在合适的溶剂如二甲基乙酰胺或四氢呋喃中在使用K-Selectride；在合适的溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃中，用硼氢化钠任选并用CeCl3.7H2O、ZnCl2或CaCl2.2H2O。所述还原条件有利于2-羟基-1-甲基丙基部分的苏型，也就是其中两个不对称的碳原子有完全相同的绝对构型的形式。在立体选择性还原后，所获得式(XVIII)中间体的重结晶作用甚至可进一步改进有利于苏型的苏/赤比。然后可用手性固定相例如从日本Daicel Chemical Industries，Ltd购买的ChiralpakAD(直链淀粉氨基甲酸3，5-二甲基苯酯)，任选通过色谱技术分离需要的式(XVIII)中间体的异构体形式，为(RR)(XVIII)、(SS)(XVIII)、(RS)(XVIII)和(SR)(XVIII)。接着，按上文关于式(I’)化合物的一般制法所述，使式(XVIII)中间体或一种或多种其立体异构体型与式(II)中间体进一步反应。最后，可通过例如用有机酸如磺酸(如对苯磺酸或甲磺酸)使羟基衍生化，从而使由此获得的式(XIX)中间体或它的手性纯形式的羟基转化成合适的离去基团W3；由此获得式(VI-a)中间体或它的手性纯型。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和立体化学异构体形式是消灭体内真菌的有用药物。本发明化合物是广谱抗真菌剂。它们对各种真菌具有活性，例如假丝酵母属菌种(Candida spp.)如白假丝酵母、Candida glabrata、克鲁斯假丝酵母、***滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉属菌种(Aspergillus spp.)，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)；SporothrixSchenckii；fonsecaea Spp.；絮状表皮癣菌(Epidermophyton，floccosum)；狗小孢霉(Microsporum canis)；毛癣菌属(Trichophyton spp.)；镰孢属(Fysaruyn spp.)；以及数种dematiaceous hyphomycetes。其中特别另人感兴趣的是，一些本发明化合物对镰孢菌属(Fusarium spp.)菌种的活性增强。
包括如下文的药理学实施例所述检测本发明化合物的真菌敏感性在内的在体外实验表明，式(I)化合物对例如白假丝酵母的真菌生长具有助于固抑制能力。其它的体外实验，例如检测本发明的化合物对例如白假丝酵母中的固醇合成的影响，也证实其抗真菌效力。在数种小鼠、豚鼠以及大鼠模型的体内实验也表明，经过口服和静脉给药后，本发明化合物是有效的抗真菌剂。
一些本发明化合物的另一优势是它们不仅如大多数已知唑类抗真菌剂一样具有抑制真菌的作用，而且在可接受的治疗剂量对许多真菌分离物具有杀真菌作用。
本发明的化合物在化学上是稳定并且具有良好的口服有效性。
在式(I)化合物水溶液中的溶解度分布型使其适合静脉内给药。特别令人感兴趣化合物是具有以下溶解度的式(I)化合物：在pH至少为4时，水溶解度为至少0.01mg/ml，优选在pH至少为4时的水溶解度为至少0.1mg/ml，更优选在pH至少为4时是水溶解度为至少1mg/ml的化合物。最优选在pH至少4时水溶解度为5mg/ml或更高的化合物。
鉴于式(I)化合物的有用性，它提供了一种治疗患有真菌感染的包括人类的温血动物的方法。所述方法包括对包括人类的温血动物，全身性或局部给予有效量的式(I)化合物及其N-氧化物型、药学上可接受的加成盐或可能立体异构体形式。因此，提供用作药物的式(I)化合物，特别提使用供式(I)化合物生产可用于治疗真菌感染的药物的用途。
本发明还提供用于治疗或防止真菌感染的组合物，包括给予治疗有效量的式(I)化合物的以及药学上可接受的载体或稀释剂。
鉴于其有用的药理学性质，所述主题化合物可以配制成给药目用的不同药物形式。为了制备本发明的药用组合物，将治疗有效量的作为活性成分的特定化合物(呈碱或加成盐形式)，与药学上可接受的载体合并成紧密混合物，根据给药所需要的制剂形式，所述载体可以采用广泛不同的形式。希望这些药用组合物为单位剂型，最好适合口服、直肠、局部、经皮肤、经指甲给药或胃肠外注射。例如，在制备口服剂型的组合物时，可用任何常规药用介质，例如在制备口服液体制剂如悬浮剂、糖浆、酏剂以及溶液剂时，可用水、二醇类、油类、醇类等；或在制备散剂、丸、胶囊以及片剂的情况下可用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，故它们代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显然采用固体药用载体。作为局部应用的合适组合物，可引述所有通常用于局部给药的组合物，例如乳膏、凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、药膏、散剂等。在适合经皮肤给药的组合物中，所述载体任选包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选以较小的比例与合适的任何性质添加剂混合，此类添加剂不能对皮肤引起明显的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤给药和/或有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以以不同方式给予，例如作为点滴(Spot-on)、软膏经皮贴药。
经由指甲的组合物为溶液的形式，并且载体任选包括渗透增强剂，它有助于抗真菌剂渗透进入并穿过指甲的角质化层。溶剂介质包括与助溶剂如2-6个碳原子的醇(如乙醇)混合的水。
对于非肠道组合物而言，载体通常包括无菌水，至少占大部分。例如可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合溶液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下可用合适的液体载体、悬浮剂等。对于非肠道组合物，可以加入其它成分以帮助溶解，例如环糊精。合适的环糊精为α-，β-，γ-环糊精或其醚类和混合醚类，其中环糊精的脱水葡萄糖单元的一个或多个羟基可被C1-6烷基特别是甲基、乙基或异丙基以下基团取代，例如无规则甲基化β-CD；羟基C1-6烷基特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基特别是羧甲基或羧基乙基；C1-6烷基羰基特别是乙酰基。特别值得注意的配位剂和/或增溶剂是β-CD、无规则甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基与不同基团如羟基-丙基和羟基乙基醚化。
平均摩尔取代(M.S.)用作测量每摩尔脱水葡萄糖的烷氧基单元的平均摩尔数。平均取代度(D.S.)是指每一脱水葡萄糖单位经取代的羟基平均数。M.S.和D.S值能够通过不同分析技术获得，例如核磁共振(NMR)、质谱法(MS)以及红外光谱法(IR)。根据所用的技术，对一种特定环糊精衍生物可能获得稍不同的数值。优选的是，用质谱法测量时M.S.范围为0.125至10，D.S.范围为0.125至3。
其它用于口服或直肠给药的合适组合物包括可用以下方法获得的颗粒，所述方法包括熔融挤出包括式(I)化合物和合适的水溶性聚合物的混合物，然后研磨所述熔融挤出混合物。然后，所述颗粒可用常规技术配制成药用剂型如片剂和胶囊剂。
所述颗粒由包括式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体组成。制备固体分散体的优选技术是包括下列步骤的熔融挤出方法：
a)将式(I)化合物与合适的水溶性聚合物混合，
b)任选将添加剂与由此获得的混合物混合，
c)加热因此获得的混合物直到获得均匀融体，
d)强制由此获得的融体通过一个或更多喷嘴；和
e)冷却熔融体直到其固化为止。
将此固体分散体产物粉碎或研磨成颗粒大小小于600μm、优选小于400而最优选小于125μm的颗粒。
在所述颗粒中的水溶性聚合物是在20℃时溶解成2％的水溶液时，表观粘度为1-100mPa.s的聚合物。例如合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、几丁质衍生物、多糖类、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙酯的共聚物、聚环氧烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
亦可在上述颗粒制备中使用一种或多种环糊精作水溶性聚合物，如WO97/18839公开所述。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，尤其是α，β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
可用的取代环糊精包括美国专利3,459,731所述的聚醚。其它取代的环糊精是其中一个或多个环糊精羟基中的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基的醚或其混合醚。特别的该类取代环糊精是其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或更特别被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。
其中特别有用的是β环糊精醚，例如M.Nogradi(1984)在Drug ofthe Future，第9卷，第8期，第577-578页中所述的二甲基-β-环糊精，而例如羟丙基β-环糊精和羟乙基-β-环糊精的聚醚为实例。此种烷基醚可以是取代度约0.125-3如约0.3-2的甲基醚，在约在0.125到3范围内(如约在0.3到2的范围)。这样的羟丙基环糊精可以例如由β-环糊精与环氧丙烷之间的反应形成，并且MS值可为约0.125-10如约0.3-3。
更新型取代的环糊精是硫代丁基环糊精。
活性成分与环糊精的比率可以广泛地不同。例如1/100到100/1的比率都可以应用。活性成分与环糊精的满意比率范围约为1/10到10/1。更满意的活性成分与环糊精的比率范围约为1/5到5/1。
可以更方便地以毫微颗粒形式配制本发明唑类抗真菌剂，所述毫微颗粒表面吸附有足以维持有效平均颗粒大小小于1000nm的表面改性剂。据认为有用的表面改性剂包括以物理方式吸附至抗真菌剂表面、但不会以化学键连接至抗真菌剂的改性剂。
合适的表面改性剂优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子以及阴离子表面活性剂。
配制本发明化合物又一满意的方式涉及这样的药用组合物：其中将本发明的抗真菌剂掺入亲水性的聚合物，将该混合物作为包衣膜包衣于许多小珠上，由此获得可以方便地生产的组合物并且它适合制备口服给药的药物剂型。
所述小珠包括居于中心的圆形或球形核、亲水性聚合物和抗真菌试剂的包衣膜以及密封涂覆的聚合物层。
适合用作小珠核的合适材料种类繁多，条件是所述材料是药学上可接受的并且具有合适尺寸以及坚固性。此类材料的实例有聚合物、无机物、有机物、糖类以及它的衍生物。
上述药用组合物也可以含有杀真菌有效量的其抗真菌化合物如细胞壁活性化合物。本文所用术语“细胞壁活性化合物”是指妨碍真菌细胞壁的任何化合物，包括但并不限于化合物如阜孢杀酵素、棘白菌素和棘孢曲菌素以及真菌细胞壁抑制剂如烟霉素(如烟霉素K)以及在US-5,006,513中所述的其它化合物。
为了易于给药和剂量均匀，将上述药用组合物以剂量单元形式配制尤其有利。在该说明书及权利要求书中所用的剂量单元形式是指适合用作单一剂量的物理上的分离单元，每一单元包括估计产生所需治疗作用的预定活性成分量和所需要的药用载体。这样的单位形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂袋、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙量药、大匙量药等，以及它们的分离的多剂药剂。
治疗患有由真菌引起的疾病的温血动物的技术人员可以根据本文给出的试验结果，可以容易地确定每日治疗有效量。通常预计每天治疗有效量为0.05mg/kg至20mg/kg体重。
具体实施方式实验部分
在以下部分，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定义为四氢呋喃，“DIPE”定义为二异丙醚。A.中间体的制备 实施例A1
a)用Pd/C10％(10g)作催化剂，在正丁醇钛(IV)(28.4g)及噻吩溶液(10ml)的存在下，使(±)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧代丙基)-3H-1，2，4-***-3酮(0.05mol)(如EP-A-0,228,125所述方法制备)与(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(0.1mol)在THF(500ml)中的混合物在50℃下氢化48小时，过滤除去催化剂。再加入Pd/C10％(10g)。在50℃下再继续氢化48小时。在吸收H2后，将混合物冷却，然后将催化剂滤去，蒸发滤液。将残留物在CH2Cl2(500ml)中搅拌并加入水(50ml)。混合物先由浓盐酸溶液酸化，然后由浓NH4OH溶液碱化，通过dicalite过滤。分离、干燥、过滤有机层，然后蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，滤出并干燥，产生23.5g(91％)[(R*，R*)(R)+(R*，S*)(R)]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体1)。
b)用Pd/C10％(5g)作催化剂，将中间体(1)(0.0457mol)在THF(400ml)中的混合物在50℃下氢化。在吸收H2后，加入水和二氯甲烷，然后过滤除掉催化剂并蒸发滤液。将残留物在二氯甲烷中研制，滤出并干燥，获得14g(75％)(±)-[(R*，R*)+(R*，S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体2)。
c)将中间体(2)(0.025mol)和乙酸酐(0.03mol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物在室温下搅拌。然后加入碳酸氢钠(5g)在水(100ml)中的混合物。将混合物搅拌2小时，加入甲醇。分离、干燥、过滤有机层，并蒸发溶剂。将残留物在硅胶上经HPLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH97/3至90/10)。收集两份纯流分，并蒸发其溶剂。
第一部分通过柱色谱法分离成其对映体(洗脱液：乙醇/2-丙醇50/50；柱：CHIRALPAK AS)。收集两份纯流分，并蒸发其溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，滤出并干燥，获得0.37g(3.2％)[R(R*，R*)]-N-[2-[4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]-1-甲基丙基]-乙酰胺(中间体3a)和2.81g(25％)[S(R*，R*)]-N-[2-[4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]-1-甲基-丙基]-乙酰胺(中间体3b)。
第二部分通过柱色谱法分离成其对映体(洗脱液：己烷/2-丙醇/甲醇30/55/15；柱：CHIRALPAK AD)。收集两份纯流分，蒸发其溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，滤出并干燥，获得0.47g(4％)[S(R*，S*)]-N-[2-[4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]-1-甲基丙基]-乙酰胺(中间体3c)和3.21g(28％)[R(R*，S*)]-N-[2-[4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]-1-甲基丙基]-乙酰胺(中间体3d；mp.264.3℃)；[α]D 20＝+10.96°@20.07mg/2ml，在DMF中)。
d)将中间体(3d)(0.0069mol)的浓盐酸(50ml)混合物搅拌及回流48小时。蒸发溶剂并将残留物溶于水(50ml)中。将混合物用NH4OH碱化并且用CH2Cl2/CH3OH 80/20(500ml)萃取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，滤出并干燥，获得2.6g(92％)[R(R*，S*)]-N-[2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体4；mp.237.2℃；[α]D 20＝+1.01°@19.79mg/2ml，在DMF中)。
d)用活性碳上的钯10％(2g)作催化剂，在4％噻吩溶液(1ml)存在下，将中间体4(0.042mol)和苯甲醛(0.042mol)在THF(500ml)的混合物在50℃下氢化。在吸收氢后(1当量)，将催化剂滤去，蒸发滤液。将残留物在硅胶上经柱色谱法纯化(洗脱液1：CH2Cl2/CH3OH 98/2，洗脱液2：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集需要的部分，蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，滤出并干燥，获得15g(71％)[R-(R*，S*)]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-3H-1，2，4-三嗪-3-酮(中间体5)。实施例A2
[(R*，R*)(S)+(R*，S*)(S)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体6)(0.51mol)的制备与中间体1类似，在硅胶上经HPLC将其分离成其异构体(洗脱液1：CH2Cl2/2-丙醇95/5至90/10洗脱液2：CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集需要的两部分，蒸发溶剂。
将第一部分在CH3CN中研制，滤出然后溶于CH2Cl2中。将混合物用稀盐酸溶液萃取并分离出它的各层。水溶液层用碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取。干燥、过滤合并的有机层，蒸发溶剂。将残留物在CH3CN中研制，滤出，干燥，获得54.4g[S(R*，R*)(R*)]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]-2-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体7a)。
将第二部分在CH3CN中搅拌。将沉淀物滤出并干燥，获得9.5g[R(R*，S*)(S*)]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]-3H-1，2，4-***-3-酮单盐酸盐(中间体7b)。实施例A3
a)2，5-脱水-1，3，4-三脱氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-(羟基-甲基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-戊五醇(0.044mol)(根据WO89/04829所描述的步骤制备)和4-二甲基氨基-吡啶(0.5g)在三乙胺(16ml)和二氯甲烷(75ml)中的混合物在室温下搅拌。在N2气下加入2-萘磺酰氯(0.05mol)并且将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机层蒸发，将残留物在硅胶上经柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷1/1/2)。收集并蒸发需要部分，获得6g 2-萘磺酸(±)-顺式-[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中间体8a)和二次残留物。将二次残留物样品(1.1g)在2-丙醇中研制，获得1g 2-萘磺酸(±)-反式-[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中间体8b)。将中间体8a(0.015mol)经手性柱色谱法在AD-相上分离成两种对映体(洗脱液：100％乙醇)。收集两组纯流分并蒸发有机溶剂，获得3.8g残留物I和4.1g残留物II。
将残留物I在DIPE(50ml)中搅拌，滤除并干燥，获得3.45g 2-萘磺酸(2S-顺式)-[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中间体9a)。将残留物II在DIPE(50ml)中搅拌，滤出，干燥，获得3.45g 2-萘磺酸(2R-顺式)-[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中间体9b)。实施例A4
a)将反应在氮气氛下进行。将(±)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧代丙基)-3H-1，2，4-***-3-酮(0.590mol)在二氯甲烷(6000ml)和三乙胺(60g)中的混合物搅拌30分钟。加入S-缬氨酸乙酯盐酸盐(0.3165mol)。加入三(乙酸离子-O)氢硼酸(I-)钠(0.3185mol)，将混合物在室温下搅拌2小时。加入更多S-缬氨酸乙酯盐酸盐(0.3165mol)和三(乙酸离子-O)氢硼酸(I-)钠(0.3185mol)并在室温下将反应物搅拌过夜。在一小时里分次加入更多S-缬氨酸乙酯盐酸盐(13g)和三(乙酸离子-O)氢硼酸(I-)钠(28g)，将所形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(2L)。将反应混合物搅拌2小时。分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物置于DIPE中搅拌，滤出、干燥，获得315g乙基[A(S)-N-[2-[4，5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-1H-1，2，4-***-1-基]-1-甲基丙基]缬氨酸(中间体10)。
b)在氮气氛下反应。将中间体10(0.745mol)在THF(3000ml)中的混合物于40℃下搅拌1小时。使混合物冷却到30℃。在一小时内在30℃下滴加2M LiBH4的THF(0.800mol)。在加入100毫升后，将反应混合物逐渐温热至60℃，同时将其余的LiBH4逐滴加入。然后搅拌混合物，回流约60小时。将反应混合物冷却。在两小时里滴加2-丙酮(500ml)。在1.5小时里加入水800ml。加入更多水(2L)。加入氯化铵(350g)的水(1.5L)溶液，将混合液搅拌2小时，将各层分离。将有机层干燥、过滤并蒸发溶剂，将残留物置于DIPE中搅拌，滤出，干燥，将残留物在硅胶上通过柱色谱法提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集需要的部分并蒸发溶剂，获得120g(32.6％)[B(S)]-2，4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体11)。实施例A5
a)将按照EP-A-0,006,711所述制备的2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(0.05mol)、3-溴-2-戊酮(0.073mol)和碳酸钾(10g))在DMF(200ml)和甲苯(200ml)中的混合物，用水分离器搅拌、回流过液，蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中。洗涤有机溶液，干燥，过滤，蒸发溶剂。使残留物从2-丙醇中结晶。将沉淀物滤出，蒸发滤液，将残留物在DIPE中研制，滤出，干燥，获得4.6g(±)-2-(1-乙基-2-氧代丙基)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体12)。
b)将NaHSO3(0.5g)在HBr48％(50ml)中的混合物搅拌15分钟。加入中间体12(0.01mol)。搅拌混合物并回流2小时。蒸发溶剂。将残留物溶于水中。溶液以碳酸钠中和，用二氯甲烷萃取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，滤出，干燥，获得2.7g(64％)(±)-2-(1-乙基-2-氧代丙基)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]3H-1，2，4-***-3-酮(中间体13)。
C)在100个大气压下，将中间体13(0.016mol)、苯甲胺(0.028mol)及Pd/C10％(2g)在4％噻吩溶液(2ml)和TFT(300ml)中的混合物在140℃下搅拌16小时，然后冷却并过滤。将滤液蒸发。将残留物在硅胶上通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯净流分，并蒸发溶剂。将残留物在DIPE和2-丙醇中研制，滤出并干燥。将残留物在C18中经HPLC分离(洗脱液：(乙酸铵0.5％的水/CH3CN90/10)/CH3OH 40/60，0/100和40/60)。收集需要部分，蒸发溶剂，获得1.3g的(B)-2-[1-乙基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-***-3-酮(中间体14)。B.最终化合物的制备 实施例B1
在氮气流动下，将中间体9b(0.0026mol)、中间体14(0.0025mol)以及NaOH(0.0078mol)在DMF(50ml)中的混合物在80℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌48小时，倒入水中并搅拌30分钟。将沉淀物滤出，并使其溶于二氯甲烷中。干燥有机溶液，过滤，蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，滤出，干燥，获得1.27g(63.5％)[2R-[2α，4α(B)]]-4-[4-[4-[4-[[5-(2，4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-乙基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-***-3-酮(化合物4)。
表1列出了式(I)化合物，其制备类似于实施例B1所描述的方法。表1
Figure C9980606900411
C.药理学实施例 实施例C1
使用24种假丝酵母属(Candida)分离物、8种曲霉属(Aspergillusspp.)分离物、10种接合菌(Zygomycetes)、10种镰孢属菌种(Fusariumspp.)、2种新型隐球酵母(Cryptococcus neoforman)和8种dematiaceoushyphomycetes。
制备一系列测试化合物在二甲基亚砜(DMSO)中的溶液。然后将DMSO溶液在用MOPS缓冲、含有2％葡萄糖的RPMI 1640中稀释100倍(Odds，F.C.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，39，2051-2060)，并用酵母细胞接种达到初始浓度为104/ml，用其它真菌接种达到相同的浓度，其浓度用比浊法测定。将受试化合物加入得自DMSO溶液的培养基中，获得以下系列终浓度：10、3.2、1.0、0.32、0.10、0.032、0.010、0.0032以及0.0010μM。将培养物接种在微量稀释板的孔中，对于酵母而言在37℃下培养48小时或其它真菌在另外的温度及时间下培养。一旦以分光光度法读取微量稀释板的生长浊度时，立即测试培养物中去除物质试样，以在Sabouraud葡萄糖琼脂板上接种10μl体积。对于酵母将板在37℃下培养48小时或以另外的温度及时间培养其它种群。表2列出了各个受试种群的几何平均最小杀真菌浓度，以μM为单位，该浓度为测得的受试化合物完全或基本上消除在Sabouraud板中再出现真菌生长的最小浓度。表2
化合物编号 假丝菌属   曲霉属 接合菌属 镰孢菌属 其它真菌
    12    2.31.9    0.871.0    7.53.2   ＞10＞10    2.72.7
D.物理化学实施例 实施例D1：水溶解度
将过量的化合物加入水中，该水用0.1M柠檬酸和0.2M Na2HPO4按61.5/38.5(pH＝4)的比率缓冲。混合物在室温下振荡一天。将沉淀物滤出。化合物的浓度用紫外光谱法测定，数据如表3所示。表3
化合物编号   溶解度mg/ml(pH4)
    123    0.0360.020.14
E.组合物实施例 实施例E.1：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克氢氧化钠溶解于约0.5升煮沸注射用水中。冷却到约50℃后，搅拌下加入0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却至室温，补充适量注射用水至1L，获得包含4mg/ml的活性成分的溶液。将溶液过滤除菌，然后装入无菌容器中。

Claims (7)

1.一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的盐或立体异构体形式：
其中
L代表式下式基团
Figure C9980606900022
其中Alk代表任选被C1-4烷氧基取代的C1-6链烷二基；
R1代表由苯基或羟基取代的C1-6烷基；
R2代表氢；R6和R7一起构成式-CH＝N-的二价基团，
其中式-CH＝N-基团中的一个氢原子可以被C1-4烷基取代；D代表下式的基团
Figure C9980606900023
其中X是N；
R4代表卤代；
R5为卤代。
2.权利要求1的化合物，其中AlK是1，2-乙烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、3，4-丁烷二基、2，3-丁烷二基、2，3-戊烷二基或3，4-戊烷二基。
3.权利要求1的化合物，其中L代表下式基团
其中AlK代表2，3-丁烷二基、2，3-戊烷二基或3，4-戊烷二基；
Z1代表苯基或苯甲基、异丙基或叔丁基；
Z2代表氢、甲基或羟甲基。
4.权利要求1-3中任意一项要求保护的化合物，它们是立体化学纯。
5.权利要求1所定义的化合物在生产用于治疗真菌感染的药物中的用途。
6.一种药用组合物，它包括药学上可接受的载体以及治疗有效量的作为活性成分的权利要求1所定义的化合物。
7.制备式(I)化合物的方法，其中D和L如权利要求1中所定义，R6和R7也同权利要求1定义，所述R6和R7表示为R6’和R7’，且所述化合物表示为式(I’)，其特征在于：a)在反应惰性溶剂中及在碱存在下，使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应，其中在式(II)中的W1为合适的离去基团；
Figure C9980606900041
b)在反应惰性溶剂中及在碱存在下，用式(V)的中间体将式(IV)中间体氮烷基化，在式(V)中W2代表合适的离去基团且其中在L中的伯胺和仲胺，在它们都存在的情况下，用为C1-4烷氧基羰基的保护基团P对其进行保护；在L被保护的情况下，则用本领域已知去保护技术对L进行去保护；c)任选在合适的碱存在下和任选在反应惰性溶剂中，使式(VI)中间体与式(VII)中间体或NaN3反应，在式(VI)中W3代表合适的离去基团；由此获得式(I’)化合物，其中L是式(a)基团；
Figure C9980606900043
而且任选通过用酸处理使式(I’)的化合物转化为具有治疗活性的无毒性酸加成盐，或相反用碱处理，使所述酸加成盐形式转化为游离碱；并且任选制备其立体化学异构体形式或N-氧化物形式。
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