PL194086B1

PL194086B1 - Nowy związek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azol, jego zastosowanie i sposób wytwarzania oraz związek pośredni i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL194086B1
Application number: PL99344037A
Authority: PL
Inventors: Lieven Meerpoel; Leo Jacobus Jozef Backx; Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van; Frank Christopher Odds; Jan Heeres
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2007-04-30
Also published as: NZ507966A; DK1077976T3; US6448244B1; CN1137118C; EP1077976A1; EE200000657A; BG64388B1; SK16822000A3; BR9910448A; PL344047A1; BG104717A; AU4141799A; ATE238296T1; CZ299481B6; ZA200007173B; CZ298702B6; AR016482A1; TW572899B; BG64954B1; ZA200007459B

Abstract

1. Nowy zwiazek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azol o wzorze (I) w którym L oznacza grupe o wzorze ……………………………………………………………………………………………………………………………………………….. w którym kazdy Alk niezaleznie oznacza C 1-6alkanodyil; kazde n wynosi 2; kazde R 1 niezaleznie oznacza atom wodoru, aryl, Het 1 , lub C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których kazdy jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej: atom chlorowca, hydroksyl, C 1-4alkiloksyl, aryloksyl, aryloC 1-4 alkiloksyl, grupe cyjanowa, grupe aminowa, grupe mono- lub di(C 1-4 alkilo)aminowa, grupe mono- lub di(aryloC 1-4 alkilo)aminowa, grupe C 1-4 alkiloksykarbonyloaminowa, aminokarbonyl, C 1-4alkiloksykarbonyl, aryl lub Het 2 ; kazde R 2 niezaleznie oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; lub w przypadku gdy R 1 i R 2 sa przylaczone do tego samego atomu azotu, moga byc wziete razem tworzac grupe heterocykliczna wybrana z grupy obejmujacej: morfolinyl, pirolidynyl, piperydynyl lub piperazynyl; przy czym grupa heterocykliczna moze ewentualnie byc podstawiona przez C 1-4 alkil, aryl, hydroksyC 1-4alkil, grupe aminowa, grupe mono- lub di(C 1-4 alkilo)aminowa, aminoC 1-4 alkil, mono- lub di(C 1-4 alkilo)aminoC 1-4 alkil lub grupe C 1-4 alkiloksykarbonyloaminowa; lub moga byc wziete razem tworzac grupe azydkowa; kazde R 3 niezaleznie oznacza atom wodoru; aryl oznacza fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl, indenyl lub indanyl; przy czym kazda ze wspomnianych grup arylowych moze ewentualnie byc podstawiona przez jeden lub wiele pod- stawników wybranych z grupy obejmujacej : atom chlorowca, hydroksyl, C 1-4alkiloksyl, hydroksyC 1-4 alkil, C 1-4 alkiloksyC 1-4alkil, amino- C 1-4alkil, mono- lub di(C 1-4 alkilo)aminoC 1-4alkil; Het 1 oznacza piperydynyl lub chromanyl; przy czym kazda ze wspomnianych mo- no- lub bicyklicznych grup heterocyklicznych moze ewentualnie byc podstawiona przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujacej: C 1-4 alkil lub aryloC 1-4 alkil; ………………………………………………………………………………………………………... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azol, jego zastosowanie i sposób wytwarzania oraz związek pośredni i kompozycja farmaceutyczna. Przeciwgrzybicze, rozpuszczalne w wodzie azole wykazują szerokie spektrum działania, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako środki lecznicze.

Układowe infekcje grzybami u człowieka są stosunkowo rzadkie w krajach o umiarkowanym klimacie i wiele spośród grzybów, które mogłyby być patogeniczne, normalnie żyje w symbiozie w organizmie lub są one powszechne w otoczeniu. Ostatnie kilka dziesięcioleci było świadkiem wzrastającego występowania na świecie licznych układowych infekcji grzybami zagrażających życiu i obecnie stanowią główne zagrożenie dla wielu podatnych pacjentów, zwłaszcza tych już hospitalizowanych. Większość tego wzrostu można przypisać zwiększonemu przeżyciu pacjentów o obniżonej odporności i chronicznemu stosowaniu środków przeciw mikroorganizmom. Ponadto flora wielu powszechnych infekcji grzybowych także się zmienia i to stanowi coraz ważniejsze wyzwanie epidemiologiczne. Pacjenci o największym ryzyku obejmują tych o upośledzonym funkcjonowaniu układu immunologicznego, bądź bezpośrednio jako wynik immunosupresji ze strony leków cytotoksycznych lub infekcji HIV, bądź wtórnie w wyniku innych wyniszczających chorób, takich jak rak, ostra białaczka, inwazyjne metody chirurgiczne lub długotrwała ekspozycja na działanie czynników przeciw mikroorganizmom. Najczęstsze układowe infekcje grzybowe u człowieka to kandydoza, grzybica kropidlakowa, histoplazmoza, kokcydioidomykoza, parakokcydioidomykoza, blastomykoza i kryptokokoza.

Środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, itrakonazol i flukonazol stosuje się do leczenia i profilaktyki układowych infekcji grzybami u pacjentów o osłabionej odporności. Jednak, coraz większy problem wynika z oporności grzybów na niektóre z tych czynników, zwłaszcza czynników o wąskim spektrum np. flukonazol. Jeszcze większy problem wiąże się z tym, że - jak wiadomo w kręgach lekarskich - około 40% ludzi cierpiących na poważne układowe infekcje grzybami rzadko, jeśli w ogóle, może otrzymywać leczenie drogą doustną. Ta niezdolność wynika z faktu, że tacy pacjenci są w stanie śpiączki lub cierpią na poważny niedowład żołądka. Zatem stosowanie nierozpuszczalnych lub nieznacznie rozpuszczalnych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol, które są trudne do podawania dożylnego, jest w tej grupie pacjentów poważnie zahamowane.

Także leczenie grzybicy paznokci może być dobrze prowadzone za pomocą silnych rozpuszczalnych w wodzie środków przeciwgrzybiczych. Od dawna dąży się do leczenia grzybicy paznokci drogą przezpaznokciową. Problem polega na tym, by środki przeciwgrzybicze przenikały w i poniżej paznokcia. Mertin i Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) stwierdzili, że aby wykonać skrining leków na miejscowe stosowanie na płytkę paznokcia, główną uwagę należy zwrócić na rozpuszczalność związku w wodzie. Na maksymalny przepływ przez paznokieć korzystnie wpływa zwiększenie rozpuszczalność środka przeciwgrzybiczego w wodzie. Oczywiście, skuteczność leczenia grzybicy paznokci drogą przezpaznokciową zależy także od siły środka przeciwgrzybiczego.

W konsekwencji, istnieje potrzeba nowego środka przeciwgrzybiczego, korzystnie o szerokim spektrum, względem którego nie istnieje odporność i który może być podawany dożylnie lub przezpaznokciowo. Korzystnie środek przeciwgrzybiczy powinien także być dostępny w kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania ustnego. Umożliwia to lekarzowi kontynuowanie leczenia tym samym lekiem potym jak pacjent wyleczył się ze stanu, który wymagał podawania dożylnego lub przezpaznokciowego wspomnianego leku.

US-4267179 ujawnia pochodne heterocykliczne (4-fenylopiperazyn-1-yl-aryloksymetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-metylo-1H-imidazoli i 1H-1,2,4-triazoli przydatne jako środki przeciwgrzybicze. Wspomniany opis patentowy obejmuje itrakonazol, który jest dostępny na całym świecie jako środek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum.

WO 93/19061 ujawnia [2R-[2a,4a,4(R*)]), [2R-[2a,4a,4(S*)]], [2S-[2a,4a,4(S*)]) i [2S-[2a,4a,4(R*)]] stereospecyficzne izomery itrakonazolu, o których się podaje, że mają większą rozpuszczalność w wodzie niż odpowiedniemieszaninydiastereoizomeryczne.

WO 95/19983 ujawnia pochodne [[4-[4-(4-fenyl-1-piperazynylo)fenoksymetylo]-1,3-dioksolan-2-ylo]metylo]-1H-imidazoli i 1H-1,2,4-triazoli, strukturalnie pokrewne pewnym związkom niniejszego wynalazku, o których się podaje, że są rozpuszczalnymi w wodzie środkami przeciw mikroorganizmom.

WO 95/17407 ujawnia tetrahydrofuranowe środki przeciwgrzybicze jak również WO 96/38443 i WO 97/00255. Ostatnie dwie publikacje ujawniają tetrahydrofuranowe środki przeciwgrzybicze,

PL 194 086 B1 o których się podaje, że są rozpuszczalne i/lub tworzą zawiesiny w ośrodku wodnym odpowiednim do podawania dożylnego, zawierając podstawione grupy łatwo przemieniające się w grupy hydroksylowe.

Saksena i in. w: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(2),127-132, ujawnia pewne oparte na tetrahydrofuranie azolowe środki przeciwgrzybicze, takie jak (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-3-furanylo]metoksy]-fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-(dimetyloamino)etylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on. Saksena i in. podali o wspomnianym azolu, że w porównaniu z SCH 51048 był znacznie mniej aktywny jako środek przeciwgrzybiczy.

Nieoczekiwanie, związki według niniejszego wynalazku są silnymi środkami przeciwgrzybiczymi o szerokim spektrum i dobrej rozpuszczalności w wodzie.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku przeciwgrzybiczego, rozpuszczalnego w wodzie azolu o wzorze (I) ΰ

’-'ΆΑ'ΟΆΖη γ^ι " \\-' >-' _{r6 r7}

w którym każdy Alk niezależnie oznacza C1-6alkanodyil; każde n wynosi 2;

każde R niezależnie oznacza atom wodoru, aryl, Het , lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, aryloksyl, aryloC1-4alkiloksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, grupę mono- lub di(aryloC1-4-alkilo)aminową, grupę C1-4-alkiloksykarbonyloaminową, aminokarbonyl, C1-4alkiloksykarbonyl, aryl lub Het²;

1 2 każde R² niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; lub w przypadku gdy R¹ i R² są przyłączone do tego samego atomu azotu, mogą być wzięte razem tworząc grupę heterocykliczną wybraną

PL 194 086 B1 z grupy obejmującej: morfolinyl, pirolidynyl, piperydynyl lub piperazynyl; przy czym grupa heterocykliczna może ewentualnie być podstawiona przez C1-4alkil, aryl, hydroksyC1-4alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, aminoC1-4alkil, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil lub grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową; lub mogą być wzięte razem tworząc grupę azydkową;

każde R³ niezależnie oznacza atom wodoru;

aryl oznacza fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl lub indanyl; przy czym każda ze wspomnianych grup arylowych może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub wiele podstawników wybranych z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, hydroksyC1-4alkil, C1-4-alkiloksyC1-4alkil, aminoC1-4alkil, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil;

Het¹ oznacza piperydynyl lub chromanyl; przy czym każda ze wspomnianych mono- lub bicyklicznych grup heterocyklicznych może ewentualnie być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: C1-4alkil lub aryloC1-4alkil;

Het² oznacza pirydynyl, imidazolil, tetrahydrofuranyl lub tienyl;

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; lub

R⁶ i R⁷ razem wzięte tworzą dwuwartościową grupę o wzorze

-R⁶-R⁷-, w którym -R⁶-R⁷- oznacza:

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii),

-CH2-CH2 (iv), w którym jeden atom wodoru w grupach (i) i (ii) może być zastąpiony przez C1-4alkil;

D oznacza grupę o wzorze

w którym X oznacza N lub CH;

R⁴ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

₅

R⁵ oznacza atom chlorowca;

jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej i formy stereochemicznie izomerycznej.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym D oznacza grupę o wzorze D1.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c).

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Alk oznacza 1,2-etanodyil, 1,2-propanodyil,

2,3-propanodyil, 1,2-butanodyil, 3,4-butanodyil, 2,3-butanodyil, 2,3-pentanodyil lub 3,4-pentanodyil. 11

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R¹ oznacza atom wodoru, aryl, Het¹, lub

C1-6alkil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, aryloksyl, aryloC1-4-alkiloksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(aryloC1-4alkilo)aminowa, grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową, aminokarbonyl, aryl lub Het²; R² oznacza

PL 194 086 B1 atom wodoru lub C1-4alkil; lub w przypadku gdy R¹ i R² są przyłączone do tego samego atomu azotu, wzięte razem mogą także tworzyć grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: morfolinyl, pirolidynyl, piperydynyl lub piperazynyl; przy czym wspomniana grupa heterocykliczna może ewentualnie być podstawiona przez C1-4alkil, aryl, hydroksyC1-4alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil lub grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową; lub R¹ i R²mogą wzięte razem tworzyć grupę azydkową.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza grupę o wzorze

w którym Alk ma wyżej określone znaczenie;

Z¹ oznacza aryl, arylometyl, aryloetyl, Het² lub C1-4alkil;

₂

Z² oznacza atom wodoru, C1-4alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl lub metyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, metoksylem, grupą aminową lub grupą mono- lub di(metylo)aminową;

lub Z¹ i Z² wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperydynylowy podstawiony przez arylometyl, aryloetyl lub C1-4alkil;

Z³ oznacza O, N-C1-4alkil lub N-aryl.

Najbardziej korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)-amino)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-(4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenyloetylo)-amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylopropylo)-amino]-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2-[2-[((2-fluorofenylo)metylo]amino)-1-metylopropylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylometylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4,-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[(2-metoksyfenylo)-metylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoksyetylo)-amino)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[[1-(4-fluorofenylo)etylo]amino)-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-(4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(fenylometylo)]-piperydynylo]-amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

PL 194 086 B1

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinylo)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2[(2-hydroksy-2-fenyloetyl)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-(1-fenyloetylo)-4-piperydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

2-(4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-[2-[(fenylometylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4,-triazol-3-on; lub

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[4-[(fenylometylo)amino]cykloheksylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemicznie izomeryczną formę.

Najbardziej korzystnym, stereochemicznie czystym związkiem jest związek wybrany z grupy obejmującej:

[2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

[2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-t4-[4-[4-t[2-(2,4-difluorOfenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylometylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; i [2S-[2α,4α[(R*,S*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, który jest stereoizomerycznie czysty.

Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako środek leczniczy.

Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania środka leczniczego do leczenia infekcji grzybami.

Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Wynalazek dotyczy także związku pośredniego o wzorze (III)

PL 194 086 B1 w którym L ma wyżej określone znaczenie, a R^6' i R^7' są takie same jak wyżej określone R⁶ i R⁷z wyłączeniem atomu wodoru.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku o wzorze (I), w którym D i L mają wyżej określone znaczenie, a R⁶ i R⁷ mają wyżej określone znaczenie z wyłączeniem atomu wodoru, przy czym wspomniane R⁶ i R⁷ są reprezentowane przez R^6' i R^7' i wspomniany związek jest reprezentowany przez wzór (I'), który według wynalazku polega na tym, że

a) związek pośredni o wzorze (II), w którym D ma wyżej określone znaczenie, a W¹ jest odpowiednią grupą opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym R^6', R^7' i L mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji i w obecności odpowiedniej zasady;

b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym D, R^6' i R^7' mają wyżej określone znaczenie, poddaje się N-alkilowaniu związkiem pośrednim o wzorze (V), w którym L ma wyżej określone znaczenie, a W² jest odpowiednią grupą opuszczającą i w którym pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy w L, w przypadku gdy są obecne, są zabezpieczone przy użyciu grupy zabezpieczającej P będącej grupą C1-4alkiloksykarbonylową, w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji i w obecności zasady; i w przypadku gdy L zostało zabezpieczone, następnie odbezpiecza się L stosując sposoby odbezpieczania znane ze stanu techniki;

aW³ jest odpowiednią grupą opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym R^6' i R^7' mają wyżej określone znaczenie lub NaN3, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji; z wytworzeniem związku o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (a);

PL 194 086 B1

i, jeśli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') postępując według przekształceń znanych ze stanu techniki; i ponadto, jeśli jest to pożądane, związki o wzorze (I'), przeprowadza się w ich terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami przez działanie kwasem, lub przeciwnie, formę soli addycyjnej z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę przez działanie zasadami; i, jeśli jest to pożądane, wytwarza się ich stereochemicznie izomeryczną formę.

Tak jak to stosuje się w powyższych określeniach i poniżej: atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu o 1-4 atomach węgla takie jak, np. metyl, etyl, propyl, butyl itp.; C1-6alkil obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu, takie jak określono dla C1-4alkilu oraz jego wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak, np. pentyl lub heksyl; C1-6alkanodyil obejmuje nasycone dwuwartościowe grupy węglowodorowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu o 1-6 atomach węgla, takie jak, np. metylen, 1,2-etanodyil, 1,3-propanodyil, 1,4-butanodyil, 1,5-pentanodyil, 1,6-heksanodyil, 1,2-propanodyil, 1,2-butanodyil, 2,3-butanodyil itp.

Rozumie się, że farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, jak wspomniano powyżej, obejmują terapeutycznie aktywne nietoksyczne formy soli addycyjnej z kwasami, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Te ostatnie można dogodnie otrzymać przez działanie na postać zasadową odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np., kwasy chlorowcowodorowe, np. chlorowodorowy, bromowodorowy itp.; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy itp.; lub kwasy organiczne, np., octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanetrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy itp. Przeciwnie, postać soli można zmienić przez działanie zasadami w postać wolnej zasady.

Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można poddać przemianie w ich terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z metalami lub aminami przez działanie odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Odpowiednie formy - sole zasad obejmują np., sole amonu, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole zasadami organicznymi np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanediolu, hydrabaminy i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp. Przeciwnie, postać soli można zmienić przez działanie kwasem w postać wolnego kwasu.

Określenie sole addycyjne także obejmuje formy addycyjne z hydratami i rozpuszczalnikami, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Przykłady takich form to np. hydraty, alkoholany itp.

Określenie „formy stereochemicznie izomeryczne”, stosowane powyżej, oznacza wszystkie możliwe stereoizomeryczne formy, w których występują związki o wzorze (I), zatem, także obejmując wszystkie enancjomery, mieszaniny enancjomeryczne i diastereoizomeryczne. O ile nie podano lub wskazano inaczej, chemiczne oznaczenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych form stereoizomerycznych, przy czym wspomniane mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery

PL 194 086 B1 i enancjomery zasadniczej struktury molekularnej. To samo odnosi siędo półproduktów jak opisano w niniejszym tekście, stosowanych do wytworzenia produktów końcowych o wzorze (I).

Czyste stereoizomeryczne formy związków i związków pośrednich, jak wspomniano w niniejszym tekście, są określone jako izomery zasadniczo pozbawione innych enancjomerycznych lub diastereoizomerycznych form tej samej podstawowej struktury molekularnej wspomnianych związków lub związków pośrednich (półproduktów). W szczególności, określenie „stereoizomerycznie czysty” będąc równoważne „chiralnie czystemu” dotyczy związków lub półproduktów o stereoizomerycznym nadmiarze co najmniej 80% (tzn. minimum 90% jednego izomeru i maksimum 10% innych możliwych izomeróważ do nadmiaru stereoizomerycznego 100% (tzn. 100% jednego izomeru i 0% innych), w szczególności, związki lub półprodukty o nadmiarze stereoizomerycznym 90% do 100%, jeszcze bardziej o nadmiarze stereoizomerycznym 94% aż do 100%, a jeszcze bardziej w szczególności o nadmiarze stereoizomerycznym 97%do 100%. Określenia enancjomerycznie czysty i diastereoizomerycznie czysty należy rozumieć w podobny sposób, lecz względem nadmiaru enancjomeru, odpowiednio nadmiaru diastereoizomeru rozpatrywanej mieszaniny.

Określenia cisi trans są stosowane w niniejszym tekście zgodnie z nazewnictwem Chemical Abstracts i odnoszą się do pozycji podstawników w ugrupowaniu pierścieniowym, w szczególności w pierścieniu dioksolanowym w związkach o wzorze (I). Np. ustalając konfigurację cis lub trans pierścienia dioksolanowego w grupie o wzorze (D1), jest rozpatrywany podstawnik o najwyższym priorytecie na atomie węgla w pozycji 2 pierścienia dioksolanowego, i podstawnik o najwyższym priorytecie na atomie węgla w pozycji 4 pierścienia dioksolanowego (priorytet podstawnika jest określany według zasad kolejności Cahna-lngolda-Preloga). Gdy wspomniane dwa podstawniki o najwyższym priorytecie są po tej samej stronie pierścienia, wtedy konfiguracja jest oznaczana cis, jeśli nie, konfiguracja jest oznaczana trans.

Związki o wzorze (I) wszystkie zawierają co najmniej 2 asymetryczne centra, które mogą mieć konfigurację R- lub S-. Tak jak to jest stosowane w niniejszym tekście, stereochemiczne deskryptory oznaczające konfigurację stereochemiczną każdego z 2 lub więcej centrów asymetrycznych są także zgodne z nomenklaturą Chemical Abstracts. Np. konfiguracja absolutna of asymetrycznych atomów węgla związku 86, tzn. [2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1N-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu, jest taka jak przedstawiono poniżej. Pierścień dioksolanowy wtymzwiązkumakonfiguracjęcis.

Numerację na pierścieniu dioksolanowym według Chemical Abstracts podano dla grup D₁ i D₂ poniżej.

PL 194 086 B1

Dla pewnych związków o wzorze (I) i półproduktów stosowanych do ich wytwarzania, nie oznaczono eksperymentalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W takich przypadkach forma stereoizomeryczna, którą najpierw wyodrębniono jest oznaczana jako „A”, druga jako „B” i jeśli jest obecne więcej formstereochemicznych-trzeciajako„C”,czwarta-jako „D” itd. bez odniesienia do faktycznejkonfiguracjistereochemicznej. Jednakformystereogeniczneoznaczone„A”,„B”, „C”, „D” itd. możnajednoznaczniescharakteryzować.Np.W przypadku gdy „A” i „B” mają zależność enancjomeryczną, możnajejednoznaczniescharakteryzowaćprzezichskręcalnośćoptyczną.Biegływsztuce możeoznaczyćkonfigurację absolutną takich związków stosując znane metody według stanu techniki takie jak np. dyfrakcja rentgenowska. W przypadku, gdy„A”i„B”tomieszaninystereoizomeryczne, możnaje dalej rozdzielić, przy czym odpowiednie pierwsze frakcje wyodrębnione są oznaczane jako „A1”i„B1”adrugiejako „A2” i „B2” bez dalszego odniesienia do faktycznej konfiguracji stereochemicznej.

Związki o wzorze (I) według wynalazku mogą także tworzyć formy N-tlenkowe, w których jeden lub szereg atomów azotu jest utlenionych do tzw. N-tlenku.

Należy rozumieć, że określenie „związki o wzorze (I)”, tak jak to się stosuje poniżej, obejmuje także ichfarmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, i ichformy stereochemicznie izomeryczne.

₁

Wyżej przedstawioną reakcję związku pośredniego o wzorze (II), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie, atom chlorowca, na przykład, atomjodu, grupę arylosulfonyloksy lub alkanosulfonyloksy, na przykład, grupę p-toluenosulfonyloksy, naftylosulfonyloksy lub metanosulfonyloksy, ze związkiem pośrednim o wzorze (III), prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcj i , korzystn ie N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, 1-metylo-2-pirolidynonie, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon ie, sulfolan ie itp.iwobecnościodpowiedniejzasady,korzystnie, wodorotlenkusodulubwodorkusodu.

W tym przypadku oraz w przypadku następnych sposobów wytwarzania, produkty reakcji mogą być wyodrębnione ze środowiskreakcjii,jeślijest toniezbędne, dalej oczyszczone według metod ogólnieznanychwedługstanutechniki takich jak np. ekstrakcja, krystalizacja,rozcieranie i chromatografia. W szczególności, stereoizomerymożna wyodrębnić chromatograficznie stosując chiralną fazę stacjonarną, taką jak, np. chiralpak AD (3,5dimetylofenylokarbaminian amylozy) lub Chiralpak AS, obydwa zakupione w Daicel Chemica Industries, Ltd, w Japonii.

Wyżej przedstawioną reakcję N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (IV) związkiem po₂ średnim o wzorze (V), w którym W² jestodpowiedniągrupąopuszczającą,korzystnieatomem chlorowca, prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, korzystnie, dimetylosulfotlenku, w obecności zasady, korzystnie, wodorotlenku potasu.

₃

Wyżej przedstawioną reakcję związku pośredniego o wzorze (VI), w którym W³ jest odpowiedniągrupąopuszczającą, korzystnie, atomem chlorowca, grupą arylosulfonyloksy lub alkanosulfonyloksy, na przykład, grupą p-toluenosulfonyloksy, naftylosulfonyloksy lub metanosulfonyloksy, ze związkiem pośrednim o wzorze (VII) prowadzi się ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie, węglanu sodu lub potasu albo trietyloaminy itp. i ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, korzystnie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, 1-metylo-2-pirolidynonie, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonie, sulfolanie itp. W przypadkugdyR¹ iR² tworzą razem z atomem azotu, do któregosąprzyłączonegrupęazydkową,NaN3 możebyćużytyjakozwiązekpośredni o wzorze (VII).

Związki o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z R⁶lub R⁷oznacza atom wodoru, wspomniane R⁶ i R⁷ są reprezentowane przez R⁶ i R⁷ i wspomniane związki są, reprezentowane przez wzór (I), można wytworzyć według następujących reakcji na schemacie 1.

PL 194 086 B1

Schemat 1

Na schemacie 1, półprodukty o wzorze (VIII-a), w którym oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w którym P oznacza np. C1-4alkiloksykarbonyl, lub pochodną funkcyjną NP2 taką jak, np. grupę nitrową, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (II) według procedury opisanego dla wytwarzania związków o wzorze (I'). Tak otrzymane półprodukty o wzorze (VIlI-b) mogą być odbezpieczone według znanych według stanu technik odbezpieczania, otrzymując pochodną aminy o wzorze (VIII-c). W przypadku, gdy NP2 oznacza grupę nitrową, można zastosować znane według stanu techniki metody redukcji, by otrzymać aminy o wzorze (VIII-c). Pochodne aminowe o wzorze (VIII-c) można następnie poddać reakcji z chloromrówczanem fenylu lub jego pochodną funkcyjną. Aby otrzymać związki o wzorze (I''), w którym R^6'' oznacza C1-4alkil, pochodne aminowe o wzorze (VIll-c) można najpierw poddać reakcji z C1-4alkil-W⁴, w którym W⁴ jest odpowiednią grupą opuszczającą, taką jak np. chlorowiec, a następnie poddać reakcji z chloromrówczanem fenylu. Tak otrzymane półprodukty o wzorze (VIII-e) można poddać reakcji z półproduktem o wzorze (IX), w którym reaktywne grupy aminowe w L takie jak pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy, w przypadku gdy są obecne, są zabezpieczone przy użyciu grupy zabezpieczającej P takiej jak np. C1-4alkiloksykarbonyl. Odpowiednio, reaktywną grupę aminową można następnie odbezpieczyć stosując techniki odbezpieczania znane według stanu, aby uzyskać żądany związek o wzorze (I'').

PL 194 086 B1

Związki o wzorze (I) można także poddawać przemianie w każde inne następujące przekształcenia znane według stanu techniki.

Np. związki o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (b), wspomniane związki są reprezentowane przez wzór (I'-b), mogą być wytworzone stosując znane według stanu techniki acylowania np. te opisane w „Principles of Peptide Synthesis”, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984.

Szczególna procedura acylowania wiąże się z acylowaniem związku o wzorze (I'-a), w którym R¹ oznacza atom wodoru, wspomniane związki są reprezentowane przez wzór (I'-a-1), półproduktem o wzorze (X-b), w którym W⁵ jest odpowiednią grupą opuszczającą, taką jak, np. chlorowiec lub grupa hydroksy, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorowęglan sodu lub N,N-dimetyloaminopirydyna lub jej pochodna funkcyjna, i w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji takim jak,np. dichlorometan, dichloroetan, tetrahydrofuran itp.

₅

W przypadku gdy W⁵ oznacza hydroksy, może być dogodne aktywowanie kwasu karboksylowego o wzorze (X-b) przez dodanie diimidu, takiego jak np. N,N'dicykloheksylokarbodiimid; 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid lub ich pochodnej funkcyjnej. Alternatywnie, kwas karboksylowy o wzorze (X-b) może być aktywowany przez dodanie karbonyldiimidazolu lub jego pochodnej funkcyjnej.

W przypadku gdy jest użyty chiralnie czysty półprodukt o wzorze (X-b), można szybko i bez enancjomeryzacji wykonać sprzęgania przez dodanie hydroksybenzotriazolu, heksafluorofosforanu benzotriazoliloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego, heksafluorofosforanu tetrapirolidynofosfoniowego, heksafluorofosforanu bromotripirolidynofosfoniowego lub jej pochodnej funkcyjnej (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, s. 617 & 1999 Novabiochem catalogue & peptide Synthesis Handbook). Analogiczna procedura acylowania jak dla wytwarzania związków o wzorze (I'-b) może być użyta dla wytwarzania związków o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (c), a wspomniane związki są reprezentowane przez wzór (I'-c). We wspomnianej analogicznej procedurze reakcji, półprodukt o wzorze (X-b) jest zastąpiony przez węglan o wzorze C1-4alkilo-O-C(=O)-O-R¹ (X-c-1), chloromrówczan o wzorze Cl-C(=O)-O-R¹ (X-c-2) lub C1-4alkilo-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C1-4alkil (X-c-3).

Analogiczna procedura acylowania jak dla wytwarzania związków o wzorze (I'-b) może być użyta dla wytwarzania związków o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (d), wspomniane związki są reprezentowane przez wzór (I'-d). We wspomnianej analogicznej procedurze reakcji, półprodukt o wzorze (X-b) jest zastąpiony przez izocyjanian o wzorze O=C=N-R¹ (X-d-1), izotiocyjanian o wzorze S=C=N-R¹ (X-d-2), fenylokarbaminian o wzorze fenyl-O-C(=O)-NR¹R² (X-d-3), fenylotiokarbaminian o wzorze fenyl-O-C(=S)-NR¹R² (X-d-4), lub półprodukt o wzorze C1-4alkilo-S-C(=NR²)-NR¹R²(X-d-5).

PL 194 086 B1

Związki o wzorze (I'-a-1) można także redukcyjnie N-alkilować aldehydem lub ketonem o wzorze R^1aC(=O)R^1b (XI), w którym R^1a i R^1b są tak określone, że grupa -CHR^1aR^1b jest objęta przez definicję R¹, zatem tworząc związki o wzorze (I'-a-2). Wspomniane redukcyjne N-alkilowanie można wykonać w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, takim jak, np. toluen, metanol, tetrahydrofuran lub ich mieszanina, i w obecności środka redukującego takiego jak np. borowodorek, np. borowodorek sodu, borowodorek cynku, borowodorek litu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek. W przypadku gdy borowodorek jest użyty jako środek redukujący, może być dogodne użycie katalizatora, takiego jak, np. izopropanolan tytanu(IV) jak opisano w J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. może także być dogodne użycie wodoru jako środka redukującego w kombinacji z odpowiednim katalizatorem, takim jak, np. pallad na węglu lub platyna na węglu. Tworzenie zasady Schiffa w pierwszym etapie redukcyjnego N-alkilowania można zwiększyć przez dodanie odpowiedniego reagenta do mieszaniny reakcyjnej, takiego jak np. tert-butanolan glinu, tlenek wapnia, wodorek wapnia lub alkoholan tytanu(IV), np. izopropanolan tytanu(IV) lub n-butanolan tytanu(IV). Można także dodać odpowiednią truciznę katalizatora np. tiofen, butanotiol lub chinolinę-siarkę do mieszaniny reakcyjnej, by zapobiec niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych reaktantów i produktów reakcji. Mieszanie i ewentualnie podwyższone temperatury i/lub ciśnienie mogą zwiększyć szybkość reakcji.

₁

Związki o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (a), a R¹ oznacza -CH2-CH(OH)-podstawnik, w którym podstawnik należy do grupy podstawników C1-6alkilu w określeniu R¹, wspomniane związki są reprezentowane przez wzór (I'-a-3), mogą być wytworzone przez poddanie półproduktu o wzorze (I'-a-1) reakcji z epoksydem o wzorze (XII) w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji, takim jak, np. 2-propanol.

PL 194 086 B1

Związki o wzorze (I) zawierające ugrupowanie C1-4alkiloksykarbonyloamino mogą być poddane przemianie w związki o wzorze (I) zawierające odpowiednie ugrupowanie aminowe stosując znane według stanu techniki metody takie jak np. reakcja w dichlorometanie i w obecności kwasu trifluorooctowego.

Związkiowzorze(I')zawierającepierwszorzędowąaminęmogą byćmono-metylowaneprzez zabezpieczenie najpierw pierwszorzędowej aminy odpowiednią grupą zabezpieczającą, takąjaknp. aryloalkil, np. benzyl, i następnie metylowanie drugorzędowej aminy stosując znane według stanu techniki sposobymetylowania,takiejaknp.reakcjaz paraformaldehydem.Takotrzymanątrzeciorzędowąaminęmożna odbezpieczyć stosując znane według stanu techniki metody odbezpieczania,takie jaknp.reakcjazwodoremw tetrahydrofuranielubmetanoluiwobecnościkatalizatora, takiegojaknp. palladnawęglu,otrzymującwtensposóbżądanąmetylowanąaminędrugorzędową.

Związki o wzorze (I) można także poddawać przemianie wodpowiednie formy N-tlenkowe postępując według znanych zestanu techniki procedur przemiany trójwartościowego azotu wjego formę N-tlenkową. Wspomnianą reakcję N-utleniania można ogólnie rzecz biorąc wykonaćprzez poddanie reakcjisubstancji wyjściowej o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenkiorganiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, takie jak np. kwas benzenokarbonadtlenowy lub chlorowcopodstawionykwasbenzenekarbonadtlenowy,np.kwas3-chlorobenzenokarbonadtlenowy, kwasy nadtlenoalkanowe, np. kwas nadtlenooctowy, alkilowodoronadtlenki, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimirozpuszczalnikami sąnp.woda,niższealkanole,np.etanolitp.,węglowodory, np.toluen,ketony,np.2-butanon,chlorowcowanewęglowodory np. dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników. Pewne z półproduktów i substancji wyjściowych stosowane w powyższych procedurachreakcjisąhandlowodostępne,lub mogą być zsyntetyzowane według procedur opisanych gdzie indziej, np. US-4,791,111, US-4,931,444 i US-4,267,179. Pewne metody wytwarzania półproduktów niniejszego wynalazku opisano poniżej.

Np. półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza grupę o wzorze (a),wspomniane półprodukty są reprezentowane przez wzór (III-a), można wytworzyć przez redukcyjne aminowanie zawierającego karbonyl półproduktu o wzorze (XIII), w którymAlk=O jest takie samo jak Alk podstawiony przez grupę okso, półproduktem o wzorze (VII) według tych samych procedur reakcji jak opisano dla przypadku redukcyjnego N-alkilowania związków o wzorze (I'-a-I) półproduktami o wzorze (XI).

PL 194 086 B1

Powyższą procedurę reakcji można wykonać przy użyciu chiralnie czystych substancji wyjściowych, stosując procedury reakcji stereoselektywnych, otrzymując w ten sposób chiralnie czyste półprodukty o wzorze (Ill-a), np. stereoselektywne redukcyjne aminowanie chiralnie czystej formy półproduktu o wzorze (XIII) chiralnie czystą formą o wzorze (VII) może być reakcja stosująca wodór na palladzie na węglu jako środek redukujący w obecności roztworu tiofenu i izopropanolanu tytanu(IV). Uzyskane formy stereoizomeryczne mogą być rozdzielone stosując metody chromatograficzne lub inne znane według stanu techniki. Może także być dogodne wykonanie powyższej reakcji na alkilfenoksypochodnych półproduktów o wzorze (XIII). Półprodukty o wzorze (Ill-a), w którym R¹ oznacza arylC1-6alkil mogą być redukowane stosując znane według stanu techniki metody redukcji takie jak np. redukcja wodorem w obecności palladu na aktywowanym węglu, otrzymując w ten sposób półprodukty o wzorze (III-a), w którym R¹ oznacza atom wodoru, wspomniane półprodukty są reprezentowane przez wzór (III-a-1).

Wspomniane półprodukty o wzorze (III-a-1) mogą być poddane przemianie w półprodukty o wzorze (III), w którym L oznacza grupę o wzorze (b), (c) lub (d), reprezentowane przez wzór (Ill-b), (III-c) i (Ill-d) odpowiednio, stosując znane według stanu techniki metody acylowania np. te opisane w „Principles of Peptide Synthesis”, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 i 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Także amidy o wzorze (Ill-b) mogą być hydrolizowane stosując odpowiedni kwas taki jak np. kwas chlorowodorowy, otrzymując wten sposób półprodukty o wzorze (III-a-1). Czyste stereoizomeryczne formy związków i półproduktów według wynalazku mogą być otrzymane przez zastosowanie procedur znanych według stanu techniki. Diastereoizomery mogą być rozdzielone fizycznymi metodami rozdziału, takimi jak selektywna krystalizacja i metody chromatograficzne, np. chromatografia cieczowa stosując chiralne fazy stacjonarne. Enancjomery mogą być rozdzielone od siebie przez selektywną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych z kwasami optycznie aktywnymi. Alternatywnie, enancjomery mogą być rozdzielone przez metody chromatograficzne stosując chiralne fazy stacjonarne. Wspomniane czyste formy stereoizomeryczne można także wyprowadzić z odpowiednich czystych form stereoizomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereoselektywnie lub stereospecyficznie. Korzystnie jeśli jest żądany szczególny stereoizomer, wspomniany związek będzie zsyntetyzowany stereoselektywnymi lub stereospecyficznymi metodami wytwarzania. Metody te będą korzystnie stosować chiralnie czyste substancje wyjściowe. Stereoizomeryczne formy związków o wzorze (I) są oczywiście zamierzone do włączenia w zakres wynalazku.

Chiralnie czyste formy związków o wzorze (I) tworzą korzystną grupę związków. Zatem chiralnie czyste formy półproduktów o wzorze (II), (III) i (VI), ich formy N-tlenkowe i ich sole addycyjne formy są szczególnie przydatne w wytwarzaniu chiralnie czystych związków o wzorze (I). Także mieszaniny

PL 194 086 B1 enancjomeryczne i diastereoizomeryczne półproduktów o wzorze (II), (III) i (VI) są przydatne w wytwarzaniu związków o wzorze (I) o odpowiedniej konfiguracji. Wspomniane chiralnie czyste formy i także enancjomeryczne i diastereoizomeryczne mieszaniny półproduktów o wzorze (III) są uważane za nowe. Szczególny sposób stereoselektywnego wytwarzania półproduktów o wzorze (Ill-a), w którym Rⁱi R² oznaczają atom wodoru, a Alk oznacza -CH(CH3)-CH(CH3)-, w którym obydwa asymetryczne atomy węgla mają konfigurację S, reprezentowanych przez wzór (SS) (III-a-2), lub ich analogów alkoksyfenylowych, jest taki jak przedstawiono na schemacie 2a.

Schemat 2a

Reakcję półproduktu o wzorze (XIV) z (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-ditlenk-i,3,2-dioksatiolanem można wykonać w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak np. dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid i w obecności zasady, takiej jak np. tertbutanolan potasu, wodorotlenek potasu lub wodorek potasu. Następnie, kwas taki jak, kwas siarkowy, może być dodany do mieszaniny reakcyjnej, i otrzymuje się w ten sposób półprodukt o wzorze (SR) (XV) przy czym ugrupowanie 2-hydroksy-i-metylopropylowe ma formę erytro. Następnie, atom węgla będący nośnikiem funkcji alkoholowej wspomnianego ugrupowania 2-hydroksy-i-metylopropylowego jest poddany epimeryzacji, korzystnie inwersji w i00%, otrzymując w ten sposób półprodukt (SS) (XVII) przy czym ugrupowanie 2-amino-i-metylopropylowe ma formę treo. Dwie drogi syntezy są dogodne.

Pierwsza droga wiąże się z transformacją grupy funkcyjnej alkoholu w odpowiednią grupę opuszczającą O-LG przez np. derywatyzację grupy hydroksy za pomocą kwasu organicznego, takiego

PL 194 086 B1 jak np. kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy; otrzymuje się w ten sposób półprodukt o wzorze (SR) (XVI). Atom węgla będący nośnikiem grupy opuszczającej we wspomnianym półprodukcie (SR) (XVI) może następnie być poddany epimeryzacji, korzystnie inwersji w 100%, przez reakcję typu SN2 z odpowiednim reagentem nukleofilowym, takim jak np. NaN3, który następnie może być zredukowany do aminy pierwszorzędowej o wzorze (SS) (XVII). Alternatywnie, można zastosować syntezę Gabriela, jej modyfikację (Ing-Manske) lub inną jej funkcyjną modyfikację, by wytworzyć pierwszorzędową aminę o wzorze (SS) (XVII). Alternatywną drogą inwersji stereochemii atomu węgla będącego nośnikiem grupy funkcyjnej alkoholu jest zastosowanie reakcji Mitsunobu. Grupa funkcyjna alkoholowa półproduktu o wzorze (SR) (XV) jest aktywowana przez azodikarboksylan diizopropylu lub jego pochodną funkcyjną, taką jak azodikarboksylan dietylu, w obecności trifenylofosfiny i w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak, np. dimetyloacetamid lub dimetyloformamid. Tak otrzymany aktywowany alkohol jest następnie poddany reakcji z amidem, takim jak np. 2,2,2-trifluoroacetamid lub jego pochodną funkcyjną. Tak otrzymany amid (przy czym ugrupowanie 2-hydroksy-1-metylopropylowe uległo transformacji do formy treo) można następnie hydrolizować stosując znane według stanu techniki metody hydrolizy, otrzymując w ten sposób półprodukt o wzorze (SS) (XVII). Aby otrzymać półprodukty o wzorze (SR) (XVII), można wprowadzić dodatkowy etap inwersji jak przedstawiono na schemacie 2b.

Schemat 2b

PL 194 086 B1

Półprodukty o wzorze (SR) (XV) są poddane przemianie w półprodukt o wzorze (SS) (XV) stosując dwie możliwe drogi. Pierwsza wiąże się z transformacją grupy funkcyjnej alkoholu w odpowiednią grupę opuszczającą O-LG, jak opisano powyżej, otrzymując w ten sposób półprodukt o wzorze (SR) (XVI). Atom węgla będący nośnikiem grupy opuszczającej we wspomnianym półprodukcie (SR) (XVI) może następnie być poddany epimeryzacji, korzystnie inwersji w 100%, przez reakcję typu SN2 z odpowiednim reagentem nukleofilowym, takim jak np. alkoholan, np. grupa benzyloksy; sól hydroksylowa metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu; octan, np. octan sodu. Wspomnianą reakcję wykonuje się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak np. dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon, dimetylimidazolidynon lub sulfolan. W przypadku, gdy alkoholan lub octan jest użyty w reakcji SN2, tak otrzymany półprodukt może być odbezpieczony stosując metody odbezpieczania znane według stanu techniki, otrzymując w ten sposób alkohol - półprodukt o wzorze (SS) (XV).

Inna droga wiąże się z reakcją Mitsunobu. Alkoholowa grupa funkcyjna półproduktu o wzorze (SR) (XV) jest aktywowana jak opisano powyżej. Tak otrzymany aktywowany alkohol jest następnie poddany reakcji z kwasem karboksylowym takim jak np. kwas 4-nitrobenzoesowy, kwas octowy, kwas monochlorooctowy. Tak otrzymany ester może następnie być hydrolizowany stosując metody hydrolizy znane według stanu techniki i otrzymując w ten sposób półprodukt o wzorze (SS) (XV).

Półprodukty o wzorze (SS) (XV) można następnie poddać reakcji, by otrzymać półprodukty o wzorze (SR) (XVII) stosując te same drogi reakcji, jak opisano dla wytwarzania półproduktów (SS) (XVII) wychodząc z (SR) (XV).

Ostatecznie, ugrupowanie alkoksyfenylowe półproduktów o wzorze (SS) (XVII) lub (SR) (XVII) może być transformowane do ugrupowania fenolowego stosując np. kwas bromowodorowy lub mieszaninę kwasu bromowodorowego i kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, w obecności NaHSO3, otrzymując w ten sposób półprodukt o wzorze (SS) (III-a-2) lub (SR) (III-a-2). Odpowiednie alternatywy dla (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-ditlenko-1,3,2-dioksatiolanu obejmują następujące chiralnie czyste półprodukty:

w którym LG jest grupą opuszczającą, taką jak np. p-toluenosulfonyl.

Półprodukty o wzorze (III-a-2), przy czym ugrupowanie 2-hydroksy-1-metylopropylowe ma formę [R-(R*,R*)], a wspomniane półprodukty są reprezentowane przez (RR) (Ill-a-2), mogą być wytworzone stosując te same drogi reakcji jak przedstawiono na schemacie 2, lecz zastępując (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-ditlenko-1,3,2-dioksatiolan przez enancjomer (4S-trans)-4,5-dimetylo-2,2-ditlenko-1,3,2-dioksatiolan.

Półprodukty o wzorze (VI) można wytworzyć przez zredukowanie półproduktu o wzorze (XlII) i następnie wprowadzenie grupy opuszczającej W³. W szczególności, półprodukty o wzorze (VI), w którym Alk oznacza -CH(CH3)-CH(CH3)-, przy czym wspomniane półprodukty są reprezentowane przez wzór (VI-a), mogą być wytworzone według schematu reakcji jak przedstawiono na schemacie 3. Ewentualnie, chiralnie czyste półprodukty o wzorze (VI-a), reprezentowane by (SS) (VI-a), (SR) (VI-a), (RS) (VI-a) i (RR) (VI-a), można wytworzyć stosując tę procedurę.

PL 194 086 B1

Odpowiednie warunki redukcji stereoselektywnej obejmują zastosowanie K-selektrydu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloacetamid lub tetrahydrofuran; użycie borowodorku sodu ewentualnie w kombinacji z CeCl3, 7H2O, ZnCl2 lub CaCl2, 2H2O w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloacetamid, dimetyloformamid, metanol lub tetrahydrofuran. Wspomniane warunki redukcji sprzyjają formie treo ugrupowania 2-hydroksy-1-metylopropylowego, tzn. formie, w której dwa asymetryczne atomy węgla mają identyczną konfigurację absolutną. Rekrystalizacja otrzymanego półproduktu o wzorze (XVIII) po redukcji stereoselektywnej może nawet jeszcze poprawić stosunek treo/erytro na korzyść formy treo. Żądane stereoizomeryczne formy półproduktów o wzorze (XVIII) tzn. (RR) (XVIII), (SS) (XVIII), (RS) (XVIII) i (SR) (XVIII), można następnie ewentualnie wyodrębnić chromatograficznie stosując chiralną fazę stacjonarną, taką jak np. chiralpak AD (3,5-dimetylofenylokarbaminian amylozy) zakupioną w Daicel Chemical Industries Ltd, w Japonii. Półprodukt o wzorze (XVIII) lub jedną lub więcej jego form stereoizomerycznych, można następnie poddać reakcji z półproduktem o wzorze (II) jak opisano powyżej dla przypadku ogólnego wytwarzania związków o wzorze (I'). Ostatecznie, grupę hydroksylową tak otrzymanych półproduktów o wzorze (XIX) lub ich chiralnie czystą

PL 194 086 B1 ₃ formę można transformować w odpowiednią grupę opuszczającą W³ np. przez derywatyzację grupy hydroksylowej kwasem organicznym, takim jak np. kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy; otrzymując w ten sposób półprodukt o wzorze (VI-a) lub jego chiralnie czystą formę.

Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemicznie izomeryczne formy stanowią przydatne czynniki do zwalczania grzybów in vivo. Niniejsze związki są środkami przeciwgrzybiczymi o szerokim spektrum. Są one aktywne względem szerokiego zakresu grzybów, takich jak Candida spp., np. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., np. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporunz canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; i szereg nitczaków. Szczególnie interesująca jest zwiększona aktywność pewnych niniejszych związków względem Fusarium spp.

Eksperymenty in vitro, obejmujące oznaczenie podatności grzybów na niniejsze związki, jak opisano w przykładzie farmakologicznym poniżej, wskazują, że związki o wzorze (I) wykazują korzystną immanentną zdolność inhibitującą wzrost grzybów np. w Candida albicans. Inne eksperymenty in vitro, takie jak oznaczenie wpływu niniejszych związków na syntezę sterolu, np. w Candida albicans, także wskazują na ich działanie przeciw grzybom. Także eksperymenty in vivo w szeregu modelach myszy, świnki morskiej i szczura pokazują, że, zarówno po doustnym jak i dożylnym podawaniu, niniejsze związki są silnymi środkami przeciwgrzybiczymi. Dodatkową korzyścią pewnych niniejszych związków jest to, że są one nie tylko fungistatyczne, jak większość znanych azolowych środków przeciwgrzybiczych, lecz są także fungicydami przy dopuszczalnych dawkach terapeutycznych względem wielu izolatów grzybów.

Związki niniejszego wynalazku są chemicznie trwałe i mają dobrą dostępność drogą doustną. Profil rozpuszczalności w wodnych roztworach związków o wzorze (I) czyni je odpowiednimi dla podawania dożylnego. Szczególnie interesujące związki to związki o wzorze (I) o rozpuszczalności w wodzie co najmniej 0,1 mg/ml przy pH co najmniej 4, korzystnie, rozpuszczalności w wodzie co najmniej 1 mg/ml przy pH co najmniej 4, a zwłaszcza rozpuszczalności w wodzie 5 mg/ml przy pH co najmniej 4. Ze względu na przydatność związków o wzorze (I), jest dostarczony sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, obejmujący ludzi, cierpiących od infekcji grzybami. Wspomniany sposób obejmuje układowe lub miejscowe podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego formy N-tlenkowej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub możliwej formy stereoizomerycznej, zwierzętom ciepłokrwistym, obejmując ludzi. Zatem związki o wzorze (I) są dostarczane do stosowania jako lek, w szczególności, stosowania związku o wzorze (I) w wytwarzaniu środka leczniczego przydatnego w leczeniu infekcji grzybami. Niniejszy wynalazek także dostarcza kompozycje do leczenia lub zapobiegania infekcjom grzybami obejmując terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośniki lub rozpuszczalnik.

Ze względu na ich przydatne właściwości farmakologiczne, rozpatrywane związki mogą być zestawiane w różnych formach farmaceutycznych dla celów podawania. By wytworzyć kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, terapeutycznie skuteczna ilość szczególnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej, jako składnik aktywny jest łączona w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może przybierać bardzo różne formy zależnie od form preparatu żądanych dla podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane jako jednostkowe formy dawkowania odpowiednie, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, przezskórnego, przezpaznokciowego lub przez iniekcję pozajelitową. Np. przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej formie dawkowania, jakikolwiek z typowych ośrodków farmaceutycznych może być stosowany, taki jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp., w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory lub nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, substancje smarujące, substancje wiążące, substancje rozsadzające itp. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Wskutek ich łatwego podawania, tabletki i kapsułki stanowią najbardziej korzystną doustną jednostkową formę dawkowania, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Jako odpowiednie kompozycje dla stosowania miejscowego można wymienić wszystkie kompozycje zwykle stosowane do podawania miejscowego leków np. kremy, żele, opatrunki, szampony, nalewki, pasty, maści, proszki itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie obejmuje środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie łączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnym charakterze w mniejszych ilościach, które to dodatki nie powodują znaczącego efektu szkodliwego dla skóry. Wspomniane dodatki mogą ułatwić podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu żądanych kompozycji. Te

PL 194 086 B1 kompozycje można podawać na różne sposoby, np. jako plaster transdermalny, jako kompozycja „spot-on” bądź też jako maść. Kompozycje przezpaznokciowe są w postaci roztworu i nośnik ewentualnie obejmuje środek zwiększający przenikanie, który sprzyja przenikaniu środka przeciwgrzybiczego do i przez keratynizowaną warstwę paznokcia. Ośrodek - rozpuszczalnik obejmuje wodę zmieszaną ze współ-rozpuszczalnikiem, takim jak alkohol o od 2 do 6 atomach węgla, np. etanol. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnik będzie zwykle obejmować sterylną wodę, co najmniej w znacznej części. Mogą być wytworzone roztwory iniekcyjne, np. takie że nośnik obejmuje roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu soli i roztworu glukozy. Można także wytworzyć zawiesiny do iniekcji, w którym to przypadku mogą być użyte odpowiednie nośniki ciekłe, środki ułatwiające tworzenie zawiesin itp. W przypadku kompozycji pozajelitowych, można włączyć inne składniki, by wspomóc rozpuszczalność np. cyklodekstryny. Odpowiednimi cyklodekstrynami są α-, β-, γ-cyklodekstryny lub etery i mieszane etery, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jednostek anhydroglukozowych cyklodekstryny jest podstawiona przez C1-6alkil, zwłaszcza metyl, etyl lub izopropyl, np. losowo metylowany β-CD; hydroksyC_1-6alkil, zwłaszcza hydroksyetyl, hydroksypropyl lub hydroksybutyl; karboksylC1-6alkil,zwłaszcza karboksymetyl lub karboksyetyl; C1-6alkilkarbonyl, zwłaszcza acetyl. Warte odnotowania jako środki kompleksujące i/lub solubilizatory są β-CD, losowo metylowany β-CD, 2,6^metylo^-CD, 2-hydroksyetylo-β-CD, 2-hydroksyetylo-γ-CD, 2-hydroksypropyl-γ-CD i (2-karboksymetoksy)propyl-β-CD, i w szczególności 2-hydroksypropyl-β-CD (2-HP^-CD). Określenie mieszany eteroznaczapochodnecyklodekstryny,w której co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny są eterowaneróżnymigrupami,takimijaknp.,hydroksypropylihydroksyetyl.

Średnie podstawienie molowe (M.S.) jest użyte jako miara średniej liczby moli jednostek alkoksy na molanhydroglukozy. Średni stopień podstawienia 5 (D.S.) dotyczy średniej liczby podstawionych grupy hydroksylowych na jednostkę anhydroglukozy.

Wartość M.S. i D.S. można oznaczyć różnymi metodami analitycznymi takimi jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR).Zależnie od użytej techniki można otrzymać dla jednej danej pochodnej cyklodekstryny nieco różne wartości.Korzystnie, przy pomiarze metodą spektrometrii masowej, M.S. sięga od 0,125 do 10, a D.S. sięga od0,125 do 3. Inne odpowiednie kompozycje do doustnego lub doodbytniczego podawaniaobejmują cząstki, które można otrzymać przez wytłaczanie stopu mieszaniny obejmującej związek o wzorze (I) i odpowiedni rozpuszczalny w wodzie polimer i następnie zmielenie wspomnianej mieszaniny wytłoczonej w stanie stopionym. Wspomniane cząstki można następnie zestawić typowymi metodami w farmaceutyczne formy dawkowania, takie jak tabletki i kapsułki.

Wspomniane cząstki składają się zestałej dyspersji obejmującej związek o wzorze (I) i jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów. Korzystna technika wytwarzania stałych dyspersji to proces wytłaczania stopu obejmujący następujące etapy:

a) zmieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie,

b) ewentualniemieszaniedodatkówztakotrzymanąmieszaniną,

c) ogrzewanietakotrzymanejmieszaninyażdootrzymaniajednorodnegostopu,

d) wyciskanie tak otrzymanego stopu przezjedną lub więcej dysz; i

e) ochłodzenie stopu aż do zestalenia.

Produkt w postaci stałej dyspersji jest mielony lubrozdrabniany na cząstki o wielkości mniej niż600 μm, korzystnie mniej niż 400 μm, a zwłaszcza mniej niż 125 μm. Polimery rozpuszczalne w wodzie obecne w tych cząstkach to polimery, które mają lepkość pozorną 1 do 100 mPa^s, w przypadku rozpuszczenia w 2% wodnym roztworze w 20°C,np. odpowiednie rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, estry karboksyalkilalkilocelulozy, skrobie, pektyny, pochodne chityny, polisacharydy, kwasy poliakrylowe i ich sole, kwasy polymetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanowe, poliwinyloalkohol, polywinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, tlenki polialkilenu ikopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi rozpuszczalnymiwwodziepolimeramisąhydroksypropylometylcelulozy.

Także jedną lub więcej cyklodekstryn można użyć jako rozpuszczalny w wodzie polimer w wytwarzaniu wyżejwspomnianych cząstek, jak ujawniono w WO 97/18839.Wspomnianecyklodekstryny obejmująfarmaceutyczniedopuszczalne niepodstawione i podstawione cyklodekstryny znane według stanu techniki, zwłaszcza α, β lub γ, lub cyklodekstryny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.

Podstawione cyklodekstryny, które można stosować, obejmują polietery opisane w opisie patentowym USA3,459,731. Dalszymi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru

PL 194 086 B1 jednej lub więcej grup hydroksylowych cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, karboksy-C1-6alkil lub C1-6alkiloksykarbonyl-C1-6alkil lub ich mieszane etery. W szczególności takie podstawione cyklodekstryny są eterami, w których atom wodoru jednej lub więcej grup hydroksylowych cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-3alkil, hydroksyC2-4alkil lub karboksyC1-2alkil lub w szczególności przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksy-metyl lub karboksyetyl.

Szczególnie przydatne są etery β-cyklodekstryny np. dimetylo-β-cyklodekstryna jak opisano w Drugs of Future, Vol. 9, No. 8, s. 577-578 (M. Nogradi) (1984) i polietery, np. hydroksypropylo-e-cyklodekstryna i hydroksyetylo-e-cyklodekstryna, jako przykłady. Taki eter alkilowy może być eterem metylowym o stopniu podstawienia około 0,125 do 3, np. około 0,3 do 2. Taka hydroksypropylocyklodekstryna może np. być utworzona w reakcji między β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu i może mieć wartość MS około 0,125 do 10, np. około 0,3 do 3.

Nowszym typem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny.

Stosunek aktywnego składnika do cyklodekstryny może się zmieniać w szerokim zakresie, np. można stosować stosunki 1/100 do 100/1. Interesujące stosunki aktywnego składnika do cyklodekstryny sięgają od około 1/10 do 10/1. Bardziej interesujące stosunki aktywnego składnika do cyklodekstryny sięgają od około 1/5 do 5/1.

Ponadto może być dogodne zestawienie niniejszych azolowych środków przeciwgrzybiczych w formie nanocząstek, które mają modyfikator powierzchni zaadsorbowany na ich powierzchni wilości wysta rczającej do utrzymania skutecznej średniej wielkości cząstek mniej niż 1000 nm. Uważa się, że przydatne modyfikatory powierzchni obejmują te które fizycznie przylegają do powierzchni środka przeciwgrzybiczego, lecz nie są chemicznie związane ze środkiem przeciwgrzybiczym. Odpowiednie modyfikatory powierzchni mogą być korzystnie wybrane z grupy obejmującej: znane organiczne i nieorganiczne zaróbki farmaceutyczne. Takie zaróbki obejmują różne polimery, oligomery o niskim ciężarze cząsteczkowym, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmująniejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.

Jeszcze inny interesujący sposób zestawiania niniejszych związków wiąże się z kompozycją farmaceutyczną, przy czym niniejsze środki przeciwgrzybicze są włączone w polimery hydrofilowe, i nanoszeniem tej mieszaniny jako powłoki na wiele małych perełek, tym samym dostarczając kompozycję, którą można dogodnie wytwarzać i która jest odpowiednia dla wytwarzania farmaceutycznych form dawkowania dla podawania doustnego.

Wspomnianeperełkiobejmująrdzeńcentralny,zaokrąglonylub sferyczny, warstwę powłokową polimeru hydrofilowego i środka przeciwgrzybiczego i warstwę polimeru - uszczelniającą powłokę. Materiały odpowiednie dla stosowania jako rdzenie perełek są różnorodne, pod warunkiem, że wspomniane materiały są farmaceutycznie dopuszczalne i mają odpowiednie wymiary i zwartość. Przykładami takich materiałów są polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne, i sacharydy i ich pochodne.

Kompozycje farmaceutyczne wspomniane powyżej mogą także zawierać grzybobójczo skuteczną ilość innych związków przeciwgrzybiczych takich jak związki aktywne względem ściany komórkowej. Określenie „związek aktywny względem ściany komórkowej”, tak jak jest stosowane w niniejszym tekście, oznacza jakikolwiek związek, który oddziałuje ze ścianą komórkową grzyba i obejmuje (lecz nie jest ograniczony do): związki takie jak papulakandyny, echinokandyny i akuleacyny oraz inhibitory ściany komórkowej grzyba, takie jak nikkomycyna, np. nikkomycyna K i inne, które są opisane w US 5 006 513.

Korzystne jest zwłaszcza zestawienie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej formie dawkowania dla łatwości podawania i jednolitości dawkowania. Jednostkowa forma dawkowania, tak jak jest stosowana w opisie i w zastrzeżeniach w niniejszym tekście dotyczy fizycznie nieciągłych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera uprzednio określoną ilość składnika aktywnego obliczoną tak, by wytworzyć żądany efekt terapeutyczny w związku z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych form dawkowania są: tabletki (obejmując tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki z proszkiem, opłatki, roztwory iniekcyjne lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe itp. i ich wielokrotności.

Specjaliści od leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby spowodowane przez grzyby mogliby łatwo określić terapeutycznie skuteczną dzienną z podanych w niniejszym tekście wyników prób. Zasadniczo, uważa się, że terapeutycznie skuteczna dzienna ilość wyniosła by od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg ciężaru ciała.

PL 194 086 B1

Część doświadczalna

Poniżej, „DMF” jest określony jako N,N dimetyloformamid, „THF” jest określony jako tetrahydrofuran, a „DIPE” jest określony jako eter diizopropylowy.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

P r zyk ł a d A1

a) Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) i (+)-(R)-a-metylobenzenometanaminy (0,1 mol) w THF (500 ml) uwodorniono w 50°C przez 48 godz stosującPd/C10%(10 g)jakokatalizatorwobecności n-butanolanu tytanu(IV) (28,4 g) i roztworu tiofenu (10 ml). Katalizator odsączono. Pd/C 10% (10 g) dodano ponownie. Uwodornienie kontynuowano w 50°C przez 48 godz. Po wychwyceniu H2, mieszaninę ochłodzono, następnie katalizator odsączono i odparowano przesącz. Pozostałość mieszano w CH2Cl2 (500 ml) i dodano H2O (50 ml). Mieszaninę zakwaszono stężonym roztworem HCl, zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH i przesączono przez dikalit. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 23,5 g (91%) [(R*,R*)(R)+(R*,S*)(R)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 1).

b) Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) i (-)-(S)-a-metylobenzenometanaminy (0,1 mol) w THF (500 ml) uwodorniano w 50°C przez 48 godz stosując Pd/C 10% (3 g) jako katalizator w obecności n-butanolanu tytanu(VI) (28,4 g) i roztworu tiofenu (3 ml). Katalizator odsączono. Dodano ponownie Pd/C 10% (10 g) i roztwór tiofenu (10 ml). Uwodornienie kontynuowano w 50°C przez 48 godz. Po wychwyceniu H2, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w CH2Cl2, CH3OH i H2O. Mieszaninę zalkalizowano NaOH i przesączono przez dikalit.Warstwę organiczną rozdzielono,osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 19 g (74%) [(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S))-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu(zw.pośr. 2).

c) Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,018 mol), (S)-a-metylo-l-naftalenometanaminy (0,0187 mol) i tris(octano-O)hydroboranu sodu (I-) (0,028 mol) w CH2Cl2 (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przeznoc. Dodano rozcieńczony roztwór NH4OH. Mieszaninę mieszano przez 1 godz. Osad odsączono, przemyto H2O i CH2Cl2 (20 ml) i osuszono. Pozostałość wykrystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 3,3 g (32%) [R-(R*,S*)(S*))-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo)fenylo)-2-[1-metylo-2-[[1-(1-naftalenylo)etylo]amino]propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu(zw.pośr. 108).

d) Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,0049 mol), 3-pirydynokarboksaldehydu (0,0054 mol) i tris(octano-O)hydroboranu sodu (I-) (0,0049 mol) w CH2Cl2 (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez weekend. Ponownie dodano tris(octano-O)hydroboranu sodu (I-) (0,0022 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 noce, wyekstrahowano CH2Cl2 i przemyto H2O. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową typu „flash” na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,8 g (R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[1-metylo-2-[(3-pirydynylometylo)amino)propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 123).

e) Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,042 mol)i benzaldehydu (0,042mol)w tetrahydrofuranie (500 ml) uwodorniono w 50°C stosując pallad na węglu aktywnym 10% (2 g) jako katalizator w obecności 4% roztworu tiofenu (1 ml). Po wychwyceniu wodoru (1 równ.), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent 1: CH2Cl2/CH3OH 98/2, eluent 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano żądaną frakcję i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 15 g (71%) [R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2-[1-metylo-2-[(fenylometylo)amino]propylo)-3H-1,2,4-triazyn-3-onu (zw. pośr. 107).

PL 194 086 B1

Tabela ia podaje związki pośrednie które wykonuje się według powyższego przykładu Aia.

Zw. pośr. nr	1 2 -NR R	Ra	Rb	Stereochemia, 0 ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF) ; sole i t.t.[°C]
1	-NH-CH (CH₃) -fenyl	ch₃	H	[(R,R) (R)+(R,S) (R)]
21	-N(CH₃)₂	ch₃	Η	(R,S)
22	-NH-CHa	ch₃	Η	[(R,R)+(R,S))
23	-NH- (CH₂) 2-fenyl	ch₃	Η	[(R,R)+(H,S))
24	-CKD	ch₃	Η
25	-NH-CH₂-fenyl	ch₃	Η	(R,R)
26	-NH-CH₂-fenyl	ch₃	Η	(R,SJ
27	-NH-Cife—	ch₃	Η
28	-N(CH₃)-(CH₂)2-OH	ch₃	Η	-
29	-NH- (CH₂) 3-fenyl	ch₃	Η	-
30	-NH-CHz- (2-fluorofenyl)	ch₃	Η	-
31	-NH-CH(CH₃)₂	ch₃	Η	-
32	-NH- (CH₂) 2-0-fenyl	ch₃	Η	-
33	-NH-CH₂- (2-metoksyfenyl)	ch₃	Η	-
34	-NH-CHz- (2-pirydynyl)	ch₃	Η	-
35	-NH-CH(i-propyl)-CH₂OH	ch₃	Η	[(R,R)(S)]+[(R,S)(S)]

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1a

Zw. pośr. nr	-NR¹^	Ra	Rb	Stereochemia, 0 ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a]^D20 przy stęż, (mg/5 ml DMF) ; sole i t.t.[°C]
36	ΛΛ —ch₃	ch₃	Η	(A)
37	-NH-CH(CH₃) -(4-fluorofenyl)	CHs	H	-
38	-UH-(CH₂)2-OH	CH₃	H	-
39	-NH-CH <CH₃) -(4-fluorofenyl)	ch₃	H	[A,(S)]; -87,26°@ 25,90
40	-NH-CH(CH3) -(4-fluorofenyl)	ch₃	H	[B,(Ξ)]; -9,72°@ 25,20
41	-NH-CH(CH₂OH)(fenyl)	CH₃	H	[A,(S)]; +3,18°@ 25,15
42	-NH-CH(CH2OH)(fenyl)	ch₃	H	[B,(S)]; +86,5° S 24,97
43	-NH-CH(CH2OH) (fenyl)	ch₃	H	[A,(R)]; -85,80°@ 24,71
44	-NH-CH(CH2OH) (fenyl)	ch₃	H	[B,(R)]; -1,65°@ 24,27
45	1-morfolinyl	ch₃	H	-
46	4-(2-hydroksyetyl)-1piperazynyl	ch₃	H
47	-NH-CH{CH2OH) (CH₂fenyl)	ch₃	H	[A, (S) )
48	-NH-CH (CH2OH) (CH₂-fenyl)	ch₃	H	[A,(R)]; +51,75°® 25,41
49	-NH- (CH₂) 3-N(CH₃)₂	ch₃	H	-
50		-OH	ch₃	H	[(A+B)(S)]
51	--CH₂-N(CH₃)₂	ch₃	H
52	1-pirolidynyl	ch₃	H	(A)
53	-NH- (CH₂) 3-NH-CH₂-fenyl	ch₃	H	-
54	-N(CH₃)-(CH2)3-N(CH₃)2	ch₃	H	-
55	CHj	ch₃	H
56		-OH	ch₃	H	[(A+B)(R)]
57	-\ -CH₂-N(CH3h	ch₃	H
58	-NH-(CH₂)2-N(CH₃)2	ch₃	H	-
59	ΛΛ z^CHs —Ń }'-' ch₃	ch₃	H	(A)
60	-NH- (CH₂) 2-O-CH₂-fenyl	ch₃	H	-
61	-NH-CH2-[2-(HO-CH2) fenyl]	ch₃	H	-
62	-NH-CH(CH₃) - [4-F-fenyl]	ch₃	H	(A(R)]; +87, 91@ 24,06; t.t. 215,4
63	-NH-CH (CH3) -[4-F-fenyl]	ch₃	H	[B(R)]; +7,62@ 24,27; t.t.

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1a

Zw. pośr. nr	-NR²R²	Ra	Rb	Stereochemia, 0 ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF) ; sole i t.t.[°C]
				171,8
64a	-NH-CH[CH (CH₃) 2] -CH2-OH	ch₃	Η	[R-(R,R) (S*)); +8,93023,52
64b	-NH-CH [ CH {CH₃) 2 ] -CH2-OH	CH3	H	[S-(R,R)(S*)] -10,810 10,18
65a	-NH-CH [CH (CH₃) 2] -CH2-OH	ch₃	H	[S-(R,S)(R*)]; 46,42024,56
65b	-NH-CH [CH (CH₃) z] -CHz-OH	ch₃	H	[R-(R,S)(R*)]+45,42024,33
66a	-NH-CH [CH (CH3) 2] -CH2-OH	ch₃	H	[R(R,S)(S*)];+47,33023,98
66b	-NH-CH [CH (CH₃) 2] -CH2-OH	ch₃	H	[S-(R,S)(S*)]; 49,06024,36
67a	-NH-CH [CH (CH₃) 2 ] -CH2-OH	ch₃	H	[S-{R,R)(R*)); 14,0309,9B
67b	-NH-CH [CH (CHa) 2 J -CH2-OH	ch₃	H	[R(R,R)(R*)];+ll,95024,26
68	-NH-CHs-fenyl	ch₃	H	(R,R)
69	-NH-CH2-fenyl	ch₃	H	(R,S)
70	0	^NH ó		ch₃	H	(B)
71					ch₃	H	(A)
72			ch₃	H
73	-NH-CH(CH₃)(fenyl)	H	ch₃	[2A(^rS/]_; -46,6O°0 24,68; t.t. 160,3
74	-NH-CH(CH₃) (fenyl)	H	ch₃	+47,48°0 22,85; t.t. 161,4
75			''"''NH		ch₃	ch₃

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1a

Zw. pośr. nr	-NR¹^	Ra	Rb	Stereochemia, o ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a] 2o przy stęż, (mg/5 ml DMF) ; sole i t.t-[°C]
77	''Οή O r"	ch₃	CH 3	[1S-(1R,2S)]

78	TJIH Co	ch₃	CH 3	[1R-(1R,2S)]

79	-NH-CHz-fenyl	ch₃	H	[(R,R) + (R,SH
80	-NH-CHz-fenyl	ch₃	H	(R, R}
81	-NH-CH₂-fenyl	ch₃	H	(R,S)
82	-“KXJ	ch₃	H
83	-NH-CH(CH₂OH)₂	ch₃	H	-
84	-NH-CH₂-fenyl	c₂h₅	H	(B)

P r zyk ł a d A2

a) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,0457 mol) w THF (400 ml) uwodorniono w 50°C stosując Pd/C 10% (5 g) jako katalizator. Po wychwyceniu H2, dodano H2O i CH2Cl2, następnie katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozcierano w CH2Cl2, odsączono i osuszono, otrzymując 14 g (75%) (±)-[(R*,R*)+(R*rS*))-2-(2-amino-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 3).

b) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,025 mol) i bezwodnika octowego (0,03 mol) w CH2Cl2 (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano mieszaninę NaHCO3 (5 g) w H2O (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godz i dodano CH3OH. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 do 90/10). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano.

Pierwszą frakcję rozdzielono na jego enancjomery stosując chromatografię kolumnową (eluent: etanol/2-propanol 50/50; kolumna: CHIRALPAK AS). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 0,37 g (3,2%) [R(R*,R*)]-N[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]acetamidu (zw. pośr. 4a) i 2,81 g (25%) [S(R*,R*)]-N(2-[4,5-dihydro-4-5[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo)acetamidu (zw. pośr. 4b). Drugą frakcję rozdzielono na jego enancjomery stosując chromatografię kolumnową (eluent: heksan/2-propanol/CH3OH 30/55/15; kolumna: CHIRALPAK AD). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 0,47 g (4%) [S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-(4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-metylopropylo)acetamidu (zw. pośr. 4c) i 3,21 g (28%) [R(R*,S*))-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-metylopropylo]acetamidu (zw. pośr. 4; t. topn. 264,3°C); [a]D₂₀= 10,96°@ 20,07 mg/2 ml w DMF.

PL 194 086 B1

c) Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,0069 mol)w stęż. HCl (50ml)mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godz. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w H2O (50 ml). Mieszaninę zalkalizowano NH4OH i wyekstrahowano CH2Cl2/CH3OH 80/20 (500 ml). Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, uzyskując 2,6 g (92%) [R(R*,S*)]-2-(2-amino-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 5; t. topn. 237,2°C; [a]D₂o= +1,01°@ 19,79 mg/2 ml w DMF).

d) Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,0061 mol) i diwęglanu bis(1,1-dimetyloetylu) (0,008 mol) w CH2Cl2 (500ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Dodano ponownie diwęglan bis(1,1-dimetyloetylu) (0,008 mol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 3,1 g (100%) 1 ,1-[R(R*,S*))-[2-[4-(4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-metylopropylo]karbaminianudimetyloetylu(zw. pośr. 6; t.topn,218,3°C; [α]% = +19,63°@ 20,27 mg/2 ml w DMF).

Przykła d A3

a) Półprodukt (1) (0,53 mol) rozdzielono stosując HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/2-propanol 99/1 do 97/3). Zebrano pięć frakcji i ich rozpuszczalniki odparowano. Pierwszą frakcję rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 78,5 g (29%) [R(R*,R*)(R*))-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 7; [α]% = +93,07°@ 24,98 mg/5 ml w DMF). Drugą frakcję gotowano w CH₃CN. Mieszaninę mieszano i następnie ochłodzono. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 97 g (35%) [S(R*,S*)(S*)]-2,4-dihydro-4-(4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo]fenylo]-2-[2-[(1 -fenyloetylo)-amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 7a).

b) Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,00976 mol) w metanolu (200 ml) i kwasie octowym (50 ml) uwodorniono w 50°C stosującPd/C10%(2g) jako katalizator w obecności (CH2O)n(2g)i 4% tiofenu w metanolu (1 ml). Po wychwyceniu H2, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto roztworem NaHCO3, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 3,8 g (74%) [R(R*,R*)(R*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[metyl(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 8; [α]^ο20= +17,69°@ 24,31 mg/5 ml w DMF).

Przykła d A4

a) Mieszaninę 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3onu (0,05 mol), 2-bromobutanoanu etylu (0,055 mol) i Na2CO3 (0,15 mol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (250 ml) mieszano w 75°C przez noc. Dodano ponownie 2-bromobutanoan etylu (0,015 mol). Mieszaninę mieszano w 75°C przez 6 godz, w temperaturze pokojowej przez 48 godz, wylano na H2O i mieszano przez 30 min. Osad odsączono i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór przesączono. Przesącz osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE i octanie etylu, odsączono i osuszono, otrzymując 10 g (43%) α-etylo-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-octanu (±)-etylu (zw. pośr. 9).

b) Mieszaninę NaHSO3 (1 g) w 48% HBr (250 ml)i CH3COOH/HBr (250ml)mieszano przez 15 min. Dodano związek pośredni (9) (0,022 mol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 min. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano toluen i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH3OH. Mieszaninę mieszano na łaźni lodowej. Dodanokroplami SOCl2 (24 g) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono wCH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto roztworem NaHCO3,osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, uzyskując 6,6 g α-etylo-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-octanu (±)-metylu (zw. pośr. 10).

c) Mieszaninę (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolo-metanosulfonianu (ester) (0,007 mol), związku pośredniego (10) (0,0068 mol) i NaOH (0,008mol)wDMF (100 ml)mieszano w50°C w atmosferze przepływającego N2 przeznoc, następnie wylano na H2O i mieszano przez 1 godz. Osad odsączono i rozpuszczono w CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/heksan/octan etylu 48/2/20/30). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w octanie

PL 194 086 B1 etylu,odsączono i osuszono, otrzymując 1,4g (29%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-a-etylo-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-octanu metylu (zw. pośr. 11).

d) Mieszaninę związku pośredniego (11) (0,009 mol) i NaBH4 (0,045 mol) w dioksanie (300ml) i H2O (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano nasycony roztwór NH4Cl(100ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godz. Dodano HCl(10 ml). Mieszaninę mieszano przez 48 godz, następnie zobojętniono roztworem Na2CO3 i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 4,2g (68%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4[[2-(2 4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[1-(hydroksymetylo)propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 12).

e) Mieszano mieszaninę związku pośredniego (12) (0,01 mol) ichlorku metanosulfonylu (0,0131 mol) w CH2Cl2(100 ml). DodanoN,N-bis(1-metyloetylo)etanaminę (3ml) i mieszaninę mieszanoprzez noc, a następnie wylano na H2O. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Mieszaninę przesączono przezdikaliti przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową nażelukrzemionkowym(eluent: CH2Cl2/CH3OH98/2).Zebranoczystefrakcjeirozpuszczalnik odparowano, otrzymując 8,2 g (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-[(metylosulfonylo)oksy]metylo]propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 13).

Przykład A5

a) Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-(4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo)-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,120 mol) w DMF (700 ml) ochłodzono na lodzie. Dodano kroplami tri-sec-butyloborowodorek, 1Mroztwór w THF (300 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzaniado temperatury pokojowej, następnie wylano na wodny roztwórNH4Cl. Osad odsączono, osuszono i wykrystalizowano z 2-propanolu. Frakcję rozdzielono na jego enancjomery przez CHIRALPAC AD[(3,5-dimetylofenylokarbaminian amylozy) zakupione w Daicel Chemical Industries, Ltd, w Japonii] (eluent:100% etanol). Zebrano dwie grupy czystej frakcji i ich rozpuszczalnik odparowano. Żądaną frakcję powtórnie wykrystalizowano z metanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 0,9g [R-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 14a); [a]D₂₀ = +10,35°@ 48,81 mg/5 ml w DMF) i 0,8 g [S-(R*,R*))-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu(zw.pośr.14b).

b) ReakcjawstrumieniuN2. Mieszaninę (-)-(2S,cis)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolo-4-metylobenzenosulfonianu (ester) (0,012 mol), związku pośredniego(14a)(0,0109mol)iNaOH (0,011 mol) w DMF (150 ml) mieszano przez noc w 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano na wodę. Osad odsączono i osuszono. Frakcję tę oczyszczonostosującHPLC naSilicaMotrexAmicon(20-45pm;eluent:Cl3CCH3/C2H5OH 90/10). Zebranoczyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w metanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 5,3 g [2S-[2a,4a(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on (zw. pośr. 15; [a]^D20 = -7,71°@ 48,61 mg/5 ml w DMF).

c) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,0465 mol) w CH2Cl2 (250ml) i pirydyny (200ml) mieszano na lodzie. Dodano chlorek metanosulfonylu (0,065 mol). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez noc. Chlorek metanosulfonylu(0,026 mol) dodano ponownie. Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organicznyprzemyto,osuszono,przesączonoirozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 34 g (95,5%) [2S[2a,4a(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-([2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazy-nylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-metylo-2-[(metylosulfonylo)oksy)propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 16; t. topn. 172,0°C; [a]^D20= -6,96°@ 23,69 mg/5 ml w DMF).

Przykład A6

a) Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol)i 1-(fenylometylo)-4-piperydynoaminy (0,13 mol) w THF (350ml) mieszano w 140°C w autoklawie przez 16 godz. pod ciśnieniem H2 (50 atm) i CO2 (10 atm)

PL 194 086 B1 stosując Pd/C 10% (3g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu 4% (3ml) i CaH2 (0,125 mol). Mieszaninę ochłodzono, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, następnie gotowano w CH3CN (400 ml). Mieszaninę ochłodzono przez 15 min. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość wykrystalizowano z układu CH3CN/dioksan 50/50. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 14,8 g (50%) (±)-(R*S*)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[[1-(fenylometylo)-4-piperazynylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 17a).

Połączone przesącze odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono. Frakcję tę oczyszczono stosując HPLC (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 95/5; kolumna: AMICON 20 Eun). Żądanefrakcjezebranoirozpuszczalnikodparowano. Pozostałość gotowano w 2-propanolu. Po ochłodzeniu, osad odsączonoi osuszono, otrzymując 7,2g (24%) (±)-(R*R*)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylu)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(2-[[1-(fenylometylo)-4-piperazynylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 17).

b) Mieszaninę związku pośredniego (17) (0,0119 mol) i Na2SO3 (1 g) w HBr 48% (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godz. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zobojętniono roztworem NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano CH2Cl2/CH3OH. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano.

Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 6,1 g (88%) (±)-(R*,R*)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1 -piperazynylo]fenylo]-2-[2-[[1 -(fenylometylo)-4-piperazynylo]amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 18).

Przykład A7

a) Reakcja w atmosferze N2. Na2CO3 (0,01 mol)dodano do mieszaniny 2-(2-bromoetylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0054 mol) w 1-metylo-2-pyirolidynonie (25 ml). Mieszaninę tę mieszano w 60°C. Dodano kroplami roztwór (+)-(R)-a-metylobenzenometanaminy (0,0065 mol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (25 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano na wodę z lodem i uzyskany osad odsączono, przemyto wodą, a następnie osuszono. Frakcjętęponownie wykrystalizowanoz2-propanolu,odsączonoiosuszono, otrzymując 1 ,98 g (77%) (R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]etylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 19).

b) Reakcja w atmosferze N2. 60% NaH (0,12 mol) dodano do 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,1 mol) w DMF, i mieszano przez 30 min w 50°C. Dodano kroplami roztwór 1-chloro-2-propanonu (0,1 mol) w DMF i uzyskanąmieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano na wodę z lodem i uzyskany osad odsączono, przemyto wodą i osuszono. Frakcję tę ponowniewykrystalizowano zCH2Cl2/CH3OH. Osad odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z metanolu,odsączonoi osuszono. Pozostałość połączono z wykrystalizowanym związkiem, ponownie wykrystalizowano z CH2Cl2/CH3OH, odsączonoi osuszono, otrzymując 0,65g 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu(zw.pośr.20).

Przykład A8

Mieszaninę cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]karbaminiany fenylu (0,005 mol), wytworzonąwedług procedury opisanej w EP-A-0,228,125 i 1,1-[1-metylo-2-(metyloamino)propylo)(fenylometylo)karbaminianu dimetyloetylu (0,005 mol) w dioksanie (50 ml) mieszano i ogrzewano wtemperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/octan etylu/heksan 48/2/30/20).Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,7 g (62,3%) (2S-cis)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo)amino)-karbonylo]metyloamino]-1-metylopropylo](fenylometylo)karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (zw. pośr. 133).

Przykład A9

Reakcja w atmosferze N2. Mieszaninę związku pośredniego 110 (0,745mol)wTHF(3000ml) mieszanoprzez1 godz w40°C. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do30°Cdodano kroplami2M LiBH4 w THF (0,800 mol) w 30°C. Po dodaniu 100 ml,mieszaninęreakcyjnąstopniowoocieplonodo60°C podczas gdy dodano kroplami resztę LiBH4. Następnie,mieszaninę reakcyjnąmieszanoi ogrzewano w temperaturze wrzenia (65°C) przez ±60 godz. Mieszaninęreakcyjną ochłodzono, dodano kroplami 2-propanon (500 ml). Przez 1,5 godz dodawano wodę (800 ml). Dodano jeszcze 2 L wody. Dodano

PL 194 086 B1 roztwór NH4Cl (350 g) w wodzie (1,5 L) i mieszaninę mieszano przez 2 godz. Warstwy rozdzielono; warstwęorganicznąosuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano.

Pozostałość mieszano w DIPE (2 L), odsączono i osuszono. Frakcję tę oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Żądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 120 g (32,6%) [B(S))-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo)4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 104).

P r zyk ł a d A10

a) Mieszaninę [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,01 mol), chlorku p-toluenosulfonylu (0,012 mol), trietyloaminy (2 g)i dimetyloaminopirydyny(0,5 g) w CH2Cl2 (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę wprowadzono do CH2Cl2 i oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2 100%). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w metylizobutyloketonie, odsączono i osuszono, otrzymując 4,6 g (79%) [S-(R*,S*))-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-2-[1-metylo-2-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy)propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 134).

b) Mieszaninę związku pośredniego 134 (0,0071mol)i azydku sodu (0,009mol)wDMF (50 ml) mieszano w 80°C przez 1 godz, w 100°C przez 4 godz i ochłodzono. Dodano H2O i mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,8 g (88%) [S(R*,R*)]-2-(2-azido-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu(zw. pośr. 87).

c) Mieszaninę związku pośredniego 87 (0,0062 mol) i trifenylofosfiny (0,008mol) w THF (100 ml) mieszanow50°C/60°Cprzez 24godz. Dodanowodę(1 ml). Mieszaninęmieszanow50°C/60°Cprzez8 godz. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w H2O (100 ml)i stęż. roztworze HCl (5ml). Mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto 3 razy CH2Cl2, zobojętniono roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano CH2Cl2/CH3OH 90/10. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z etanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 1,36 g (52%) [S-(R*,R*)]-2-(2-amino-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 88).

d) Mieszaninę związku pośredniego 105 (0,049 mol) w THF (300 ml) i wody (200 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej stosując pallad na węglu aktywnym 10%(4 g) jako katalizator w obecności 4% roztworu tiofenu (4 ml). Po wychwyceniu wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez żel krzemionkowy nafiltrze szklanym (eluent 1: CH2Cl2/CH3OH 99/1i eluent2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnikodparowano,otrzymując 18,6 g (90%) [R-(R*,S*)]-2-(2-amino-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 106).

P r zyk ł a d A11

a) Mieszaninę 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,1 mol) i proszku KOH (0,1 mol) w 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonie (250 ml) i metylobenzenie (100 ml) mieszanow 140°C wstrumieniu N2 przez 15mini następnie ochłodzonodo 80°C. Dodano1-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-4-piperydynolo-metanosulfonian (ester) (0,12 mol). Mieszaninę mieszano w 140°C przez 24 godz i ochłodzono. Osad odsączono (*). Przesącz wylano na lód i ekstrahowano trzy razy toluenem. Połączoną warstwę organiczną przemyto dwukrotnie H2O, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Osad ogrzewano w temperaturze wrzenia w CH2Cl2 (1000 ml) i CH3OH (500 ml). Osad odsączono na ciepło, pozostawiono do wykrystalizowania, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C (uzyskując 8,6 g). Część (1 g) tej frakcji osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C przez 28 godz. Uzyskano 4-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperydynę(zw. pośr. 135).

b) Półprodukt 135 (0,027 mol) dodano do mieszaniny NaHSO3 (2 g) w HBr 48% (300 ml) i HBr/CH3OH (150 ml). Mieszaninę mieszano, ogrzewano we wrzeniu przez 4 godz i następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (300 ml). Dodano 28% (50 ml) NH3 aq. Osad odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 75°C uzyskując 7,5 g, (66%). Część tej frakcji (1 g) ponownie wykrystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Uzyskano 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(4-piperydynylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on(zw. pośr. 136).

PL 194 086 B1

Przykład A12

a) Mieszaninę 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-onu (0,115 mol) i hydrazynokarboksaldehydu (0,23mol) w metanolu (300 ml) uwodorniono w 50°C pod ciśnieniem 100 atm przez 16 godzstosując Pd/C 10%(3g) jako katalizator. Po wychwyceniu wodoru (1 równ.), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono wCH2Cl2 (750ml).

Roztwór organiczny przemyto H2O (100 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano 19,9 g 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]-dekan-8-ylo)hydrazynokarboksaldehydu (86%) (zw. pośr. 137).

b) Mieszaninę związku pośredniego 137 (0,0995 mol), [4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]karbaminianufenylu (0,09 mol) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (0,0995 mol) w metylobenzenie (300ml)mieszanow80°Cprzez16godz stosując aparat Deana-Starka, następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz i ochłodzono. Dodano H2O (200ml)imieszaninęwyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto raz H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowanoz2-propanolu.Osadodsączonoiosuszono.Uzyskano32,3g(73%). Częśćtejfrakcji(3g) ponowniewykrystalizowanoz2-propanolu.Osadodsączonoi osuszono. Frakcję tę oczyszczono stosując chromatografię typu „flash” na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1 ,5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączonoi osuszono otrzymując 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ylo)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (zw. pośr. 138).

c) Mieszaninę związku pośredniego 138 (0,059 mol) w 10% H2SO4 (500ml)mieszanow60°C przez3godzi ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i przeprowadzono wstan zawiesiny w H2O (300 ml). Mieszaninę zobojętniono nasyconym roztworem K2CO3. Osad odsączono, przemyto dwukrotnie H2O i osuszono. Frakcję tę rozcierano w etanolu/CH2Cl2 1:1, odsączono i osuszono. Frakcję oczyszczono stosując chromatografię kolumnową typu „flash” nażelukrzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3).Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano.

Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-(4-oksocykloheksylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on (zw. pośr. 139).

d) Mieszaninę związku pośredniego 139 (0,031 mol) ibenzenometanaminy (0,018 mol) w metanolu (150ml) i THF(150ml) uwodorniono w 50°C stosując Pd/C 10% (2g) jakokatalizator w obecności roztworu tiofenu 4% w DIPE (2ml).Po wychwyceniu H2 (1równ.), katalizator odsączono i przesączodparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową typu „flash”na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 98/2). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C. Uzyskano 3,4 g (±)-cis-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[4-[(fenylometylo)amino]cykloheksylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 140) i 1,4g (±)-trans-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-[4-[(fenylometylo)amino]cykloheksylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw. pośr. 144).

Przykład A13

Mieszaninę związku pośredniego 76 (0,0228 mol) w THF (200 ml) uwodorniano w 125°C przez 64 godz stosując Pd/C 5% (2 g) jako katalizator. Po wychwyceniu H2 (1 równ.), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Uzyskano 10g (R)-1-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1,2-dimetyloetylo]-2-imidazolidynonu(zw.pośr.141).

Tabela1b podajezwiązki pośrednie które wytworzono analogicznie dozwiązku z powyższych przykładów.

PL 194 086 B1

Tabe la 1b

Zw. pośr. nr	Pr z. nr	-NR¹R²	Ra	Rb	Rc	Stereochemia, o ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a]D20 przy stęż. (mg/5 ml DMF) ; sole i t .t. [’C]
85	A2c	-nh₂	H	ch₃	ch₃	[R(R,S)); +l,01o @19,79 mg/2 ml; t.t,237,2
86	A2c	-NH_Z	H	ch₃	ch₃	[S(R,R)); +7,350019,86 mg/2 ml; t.t,250,8
87	Al Ob	-N=N^ł-N’	ch₃	ch₃	ch₃	[S(R,R)J
88	AlOc	-nh₂	ch₃	ch₃	ch₃	[S(R,S}1; +6,12°011,77 mg/2 ml; t.t,206,4
89	A2d	-NH-CO-O-C(CH₃)₃	H	ch₃	ch₃	[S(R,R)J; 26,78“020,24; t.t,207,2
90	A2c	-nh₂	H	ch₃	ch₃	[R(R,R>]; ~ 7,38^e@20,33; t.t,250,2
91	A2d	-NH-CO-O-C(CHj) _s	H	ch₃	ch₃	[R<R,R)); +28,62°@ 25,68; t.t,211,6
92	A2c	-nh₂	H	ch₃	ch₃	[S(R,S)J; -0,9900 20,24; t.t,240,9
93	A2d	-NH-CO-O-C(CH₃)3	H	ch₃	ch₃	[S(R,S)J; -20,8400 26,15; t.t,184
94	A3a	-NH-CH(CH₃)-fenyl	H	ch₃	ch₃	[R{R,S)(S*)); +9,7100 25,22
95	A3a	-NH-CH(CH₃)-fenyl	H	ch₃	ch₃	[S(R,R)(R*)]; 93,9900 24,79
96	Ale	-NH-CH(CH₃)-fenyl	H	ch₃	ch₃	[R{R,SJ (S*)]
97	A3b	-N(CH₃) -CH(CH₃) -fenyl	H	ch₃	ch₃	[R{R,S)(S*)];

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1b

Zw. pośr. nr	Prs. nr	-nr¹r²	Ra	Rł,	Rc	Stereochemia, o ile nie racemat; skręcalność optyczna jako [a]D20 przy stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[°C]
						+15,5300 25,11
98	A3b	-N(CH₃)-CH(CHj) -fenyl	H	ch₃	ch₃	[S(R,S)(S*)]; 15,270025,54; t.t. 227,0
99	A3b	-N(CH₃)-CH(CH₃)-fenyl	H	ch₃	ch₃	[S(R,RJ (R*)]; 17,720024,27; t.t,201,6
100	A6b		H	ch₃	ch₃
101	A6b	-NH-CH(CH₃)-fenyl	H	H	ch₃	[2B(R)]
102	A3b	-N(CH₃)-(CH₂) 2-0fenyl	H	ch₃	CH₃	-
103	A6b	—0^*0	H	ch₃	CHa	(R,R)
104	A9	-NH-CH[CH (CH₃) 2] -CHzOH	H	ch₃	ch₃	-
105	Al Ob	-N=N^ł-N	ch₃	ch₃	ch₃	[R(S,R)); +40, 440 25,72; t.t,178
106	Al Od	-nh₂	CHa	ch₃	ch₃	[R(R,S)]; O,OOo 0 24,70; t.t,192
107	Ale	-NH-CH2-fenyl	H	ch₃	ch₃	[R-(R,S)]i +45,570023,48; t.t,194
108	Ale	-NH-CH(CHj) -1-naftyl	H	ch₃	ch₃	(R(R,S) CS*)); 61,610023,94; t.t,174
109	A6b	-NH-(2,3-dihydro-lindenyl)	H	ch₃	ch₃	-
110	Ale	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-COOH5	H	CHa	CHa	[A(S)); -43,8900 25,29; t.t,182
112	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2H1-benzo- piran-4-yl]	H	ch₃	ch₃	-
114	A6b	—^H\	H	ch₃	ch₃	[A[1S-(1R,2S) ] ]

115	A6b	^H\	H	ch₃	ch₃	[B[1S-(1R,2S))]

116	A7a	-NH-CHa-f enyl	ch₃	CH₃	H	-
117	A6b	-NH-CH₂-fenyl	H	ch₃	H	-
118	Ale	-NH-CH(CHa) -1-naftyl	H	ch₃	CH₃	[S(R,RJ(R*)J; 86,750024,15; t.t,200
119	Aid	-NH-CH₂-fenyl	H	ch₃	CH₃	[R(R,R)]; +44,140025,60 t.t. 200;
120	Ale	-NH-CH2-(2-tienyl)	H	ch₃	CHa	[R(R,5>]
121	Ale	-NH-CH2-(3-tienyl)	H	ch₃	CHa	[R(R,S)]
122	Aid	-NH-CHj-fenyl	H	ch₃	ch₃	[S(R,R)J; 45,820023,90; t.t,199
123	Aid	-NH-CH₂- (3-pirydynyl)	H	ch₃	ch₃	[R(R,S)]; +44,850022,74; t.t,200
124	Aid	-NH-CH2-(2-pirydynyl)	H	ch₃	CHa	[R(R,S)]
125	Aid	-NH-CHa-f enyl	H	ch₃	CH₃	[S(R,S)]; 44,690025,40;
126	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2Hl-benzo-piran-4-yl]	H	ch₃	CH₃	(A)

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1b

Zw. pośr. nr	Pr z. nr	-nrV	Ra	Rb	Rc	Stereochemia, o ile nie racemat; skręcalność optyczna jako (cc]D20 przy stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[^eC]
127	Ale	-NH-CH2- (4-pirydynyl)	H	CH₃	ch₃	[R(R,S)J .
129	Ale	-NH-CH(CH₃)-fenyl	H	c₂h 5	ch₃	(S)
130	Ale	-NH-CH₂- (lH-imidazol2-yl)	H	CHa	ch₃	iR(R+,S*) )
131	A€b		H	CH₃	ch₃	[B[IR-(IR,2S )]]
_hoXjO

Tabe la 1c

Zw. pośr. Nr	Przykl. Nr	-6-7-R -R	Ra	L	Stereochemia, o ile nie racemat
68	Ala	-N—CH-	H	-CH-CH-N—CHi-ά Λ	(RSR*)
69	Ala	-N=CH-	H	m /=\ -CH~CH“N-^CH' \\ /}	(R,S)
76	Ala	-CH=CH-	ch₃	ch₃ chs y ę% .—. -CH-CH-N-CHT-ά $	(R)
128	Ale	-CH=CH-	H	ch₃ ch₃ γ cHj -CH-CH-N CH—$	(S)
132	A7a	-CH=CH-	ch₃	_Γ ΐ /=\ -ĆH-CHrN-CH₂”4 A
136	Ali	-CH=N-	H
140	A12	-CH=N-	ch₃		cis

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 1c

Zw. pośr. Nr	Przykl. Nr	-ε—7— -R -R	Ra	L	Stereochemia, 0 ile nie racemat
141	Al 3	-CH2-CH2-	ch₃	CH₃ CH₃ tl CH₃ ,-. -CH- CH-N CH—K λ	(R)
142	A6b	-CH2-CH2-	H	CHj CH₃ H CHj ,-INI -CH-CH-N-CH—7)	(A(R) ]
143	A6b	-CH2-CH2-	H	CH₃ CH₃ Ijl CHi .-. -^H-Ih-N CH—Z	[B (R) ]
144	Al 2	-CH=N-	ch₃		trans
14S	A6b	-CH=N-	H		cis
146	A6b	-CH=N-	H		trans
147	A12	-CH=N-	CH3		[4 (S)-cis]
148	Al 2	-CH=N-	ch₃	yy'}^:a^Q	[4 (S)-trans]
149	A12	-CH=N-	H		(4(S)-cis]; H₂O{1:1] NaCl (1:1)
150	A12	-CH=N-	H	yy^D	[4(S)-trans)
151		-CH=CH-	H	i* 1 /=\ —CH-CH2-N—^CHl ff

B. Wytwarzanie związków końcowych

P r zyk ł a dB1

a) Mieszaninę (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolo-metanosulfonianu (ester) (0,0071 mol), [R(R*,S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,0059 mol) i peletek NaOH (0,012 mol) w DMF (100 ml) mieszano w 70°C w strumieniu N2 przez 2 godz, a następnie ochłodzono. Dodano DIPE (100 ml) i H2O (400ml). Mieszaninę mieszano i następnie pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono, przemyto H2O i DIPE i oczyszczono na

PL 194 086 B1 żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 3,24 g (69%) [2S-[2a,4a(S*,R*)])-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-i-piperazynylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-iH-i,2,4-triazol-i-il)-i-metylopropylo)karbaminianu i,i-dimetyloetylu (związek 28; t. topn. i58,3°C).

b) Mieszaninę związku (28) (0,0038 mol) w CF3COOH (i0 ml) i CH2Cl2 (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godz i zobojętniono roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 2,4 g (92%) [2S-[2a,4a(S*,R*)]]-2-(2-amino-i-metylopropylo)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(iH-i,2,4-triazol-i-ilometylo)-i,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-i-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-i,2,4-triazol-3-onu (związek 37; t. topn. i68,5°C).

P r zyk ł a d B2

Mieszaninę związku (37) (0,0034 mol), N-[(i,i-dimetyloetoksy)karbonylo)fenyloalaniny, (0,005 mol) i N'-(etylokarbonimidoil)-N,N-dimetylo-1,3-propanediaminy (0,005 mol) w CH₂Cl₂ (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę przemyto dwukrotnie H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 2,78 g (87%) [2S-[2a,4a[(S*R*)(R*)]]]-(2-[(2-(4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]amino]-2-okso-1-(fenylometylo)etylo)-karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (związek 124; t. topn. 181,7°C).

P r zyk ł a d B3

Chlorek chloroacetylu (0,005 mol) dodano do poddawanej mieszaniu mieszaniny [2S-[2a,4a(R*,R*)]]-2-(2-amino-1-metylopropylo)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo)-fenylo)-2,4-dihydro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (0,00436 mol) w CH2Cl2 (100 ml). Dodano mieszaninę NaHCO3 (1 g) w wodzie (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godz. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 2,8 g (84%) [2S-[2a,4a(R*,R*)]]-2-chloro-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]acetamidu (związek33; t. topn. 126,8°C).

P r zyk ł a d B4

a) Mieszaninę związku (37) (0,0043 mol)i (S)-fenylooksiranu (0,005 mol) w 2-propanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Dodano ponownie (S)-fenylooksiran (0,005 mol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 1,6 g 5 (47%) (2S-[2a,4a[(S*,R*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (związek 81).

b) Mieszaninę (R)-fenylooksiranu (0,016 mol) w etanolu (50 ml) mieszano; przez tę mieszaninę przepuszczano przez 2 godz dietyloaminę. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie trietyloaminy (0,08 mol) w eterze dietylowym (30 ml); następnie mieszaninę mieszano na lodzie. Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (0,015 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Związek 37 (0,0027 mol) rozpuszczono w DMF (20 ml) i H2O (4 ml) i następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę mieszano przez noc, wylano na H2O i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE i octan etylu, odsączono i osuszono, otrzymując 1,1 g (45,8%) [2S-[2a,4a[(S*,R*)(S*))]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4-[2-[[2-(dimetyloamino)-1-fenyloetylo]amino]-1-metylopropylo]2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek 172).

PL 194 086 B1

P r zyk ł a d B5

a) Mieszaninę (2S-[2a,4a(S*,S*)))-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-metylo-2-[(metylosulfonylo)oksy]propylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0039 mol) i NaN3 (0,005 mol) w DMF (50 ml) mieszano w 85°C przez 48 godz, wylano na H2O i mieszano przez 30 min. Osad odsączono i rozpuszczono wCH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2).Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE i 2-propanol, odsączono i osuszono, otrzymując 1,1 g (41%) [2S-[2a,4a(R*,S*)]]-2-(2-azido-1-metylopropylo)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu; (związek 19).

b) Mieszaninę (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(metylosulfonylo)oksy]etylo-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0093 mol), (-)-(S)-a-metylobenzenometanaminy (0,015 mol) i Na2CO3 (0,02 mol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (50 ml) mieszano przez 5 godz w 100°C i następnie ochłodzono. Dodano wodę i 2-propanol. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono, przemyto wodą i osuszono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH (1) 99/1, (2) 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 4,6 g (64%) [2S-[2a,4a(R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyl-etylo)amino]etylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (związek 1 1 5; t. topn. 110,2°C).

c) Mieszaninę (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[1-metylo-2-[(metylosulfonylo)oksy)etylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0016 mol) w (+)-(R)-a-metylobenzenometanaminie (20 ml) mieszano w 140°C przez 4 godz w autoklawie, następnie ochłodzono i oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2 100%). Zebrano czyste frakcjei rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPEi 2-propanolu. Osad odsączonoi osuszono uzyskując 0,52 g (42%) [2S[2a,4a[R*(S*)]]]+[2S-[2a,4a[S*(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino)-1-metyloetylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onuzwiązek118;t.t.114,9°C).

d) Mieszaninę (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-metylo-2-[(metylosulfonylo)oksy]etylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,00093 mol) i (-)-(S)-metylobenzenometanaminy (0,0099 mol) w 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonie (20 ml) mieszano w 140°C w strumieniu N2 przez 6 godz, następnie ochłodzono i wylano na wodę z lodem. Osad odsączono i ponownie wykrystalizowano z DIPE i 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 0,31 g (43%) [2S-[2a,4a[R*(R*))])+[2S-[2a,4a[S*(R*)))]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)anuno)-1-metyloetylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (związek 1 1 9).

P r zyk ł a d B6

a) Mieszaninę [2S-[2a,4a(R*,S*)]]+[2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0046 mol) w metanolu (100 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej przez 72 godz stosując Pd na węglu aktywnym [10% (2g)] jako katalizator. Po wychwyceniu H2, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 do 90/10). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, uzyskując 3 g (84%) [2S-[2a,4a(R*,S*)l]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(4-piperydynyloamino)-1-metylopropylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu - eter diizopropylowyu (1 :1 ) (związek 63).

b) Mieszaninę [2S-[2a,4a(R*,S*)]]+[2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(fenylornetylo)-4-piperydynylo]amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,006 mol) w THF (250 ml) uwodorniano przez 3 dni stosując Pd na węglu aktywnym 10% (2 g) jako katalizator. Następnie dodano paraformaldehyd (0,006 mol) i 4% roztwór tiofenu (2 ml). Uwodornienie kontynuowano w 50°C. Po wychwyceniu H2, mieszaninę ochłodzono, katalizator odsączono i przesącz odparowano.

PL 194 086 B1

Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 3,2 g (68%) [2S-[2a,4a(R*,S*)))+[2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo)fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[(1-metylo-4-piperydynylo)amino]-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek 64).

Przykła d B7

Mieszaninę [2S-[2a,4a[(R*,R*)(R*)))]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1N-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]amino)-2-okso-1-(fenylometylo)etylo]-karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,0058 mol) w układzie HCl/2-propanol 6N (20 ml) i metanolu (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odparowaniu, pozostałość rozcierano w CH3CN, odsączono i osuszono. Pozostałość wprowadzono do toluenu (200 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godz stosując oddzielacz wody i następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto toluenem, rozdrobniono w moździerzu i osuszono. Frakcję tę wprowadzono do toluenu (200 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia stosując oddzielacz wody. Powoli kroplami dodano H2O (20 ml). Gdy usunięto całą H2O, mieszaninę ochłodzono i mieszano. Osad odsączono, rozdrobniono w moździerzu i osuszono. Frakcję tę przeprowadzono w wolną zasadę stosując roztwór NaHCO3 i CH2Cl2, a następnie oczyszczono poprzez żel krzemionkowy na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość osuszono, rozpuszczono wCH2Cl2 i przeprowadzonow sól kwasu solnego (1:1) stosując HCl/2-propanol. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie wykrystalizowanoz 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono. Frakcję tę rozpuszczono w CH2Cl2 i przeprowadzono w sól kwasu solnego (1:1) stosując HCl/2-propanol. Rozpuszczalnik odparowano; pozostałość gotowano w 2-propanolu. Mieszaninę ochłodzono. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 2,44 g (48%) monochlorowodorku [2S-[2a,4a[(R*,R*,)(R*))]]-a-amino-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-pierazynylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1--metylopropylo]-benzenopropanamidu (związek134).

Przykła d B8

Mieszaninę [2S-[2a,4a[A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0052 mol) w THF (100 ml) poddawano mieszaniu; dodano 60% NaH (0,01 mol). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie dodano jodometan (0,01 mol). Mieszaninę mieszano przez 1 godz, a następnie ponownie dodano 60% NaH (0,01 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie wylano na H2O i wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym nafiltrzeszklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 3,4 g (79%) [2S-[2a,4a[A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-metoksy-1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3a-1,2,4-triazol-3-onu (związek113).

Przykła d B9

Mieszaninę [2S-[2a,4a(R*,R*)]]-2-chloro-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)-fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]acetamidu (0,004 mol) w N-etyloetanaminie (4 ml) i DMF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez2 godz. Następnie dodano H2O i NaHCO3. Osad odsączono, przemyto H2O i osuszono. Pozostałość oczyszczono żelem krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2).Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 2,56 g (80%) [2S-[2a,4a(R*,R*))]-2-dietyloamino-N-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-metylopropylo)acetamidu (związek 36; t.topn. 169,6°C).

PL 194 086 B1

P r zyk ł a d B10

Mieszaninę związku 37 (0,0029 mol) i benzaldehydu (0,0029 mol) w metanolu (250 ml) uwodorniono w 50°C przez noc stosując Pd na węglu aktywnym 10% (2 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu (2 ml). Po wychwyceniu wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcierano w DIPE i 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 1,1 g (48%) [2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-((fenylometylo)amino]-1 -metylopropylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (związek 106; t.t. 154,3°C).

P r zyk ł a d B11

a) Mieszaninę benzaldehydu (0,0094 mol) i trimetylosilanokarbonitrylu (0,01 mol) w CH2Cl2 (50 ml) mieszano przez 20 min. Dodano związek 37 (0,0022 mol). Mieszaninę mieszano przez noc; rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2 g [2S-[2a,4a(S*,R*)))-a-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)fenylo)-4,5-dihydro-5-okso-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -yl]-1 -metylopropylo]amino]benzenoacetonitrylu (związek 1 22).

b) Metanol (100 ml) nasycono HCl. Dodano związek 122 (0,0025 mol). Mieszaninę mieszano przez 2 godz, równocześnie przepuszczając przez nią HCl, a następnie wylano na roztwór Na2CO3 i wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 0,5 g [2S-[2a,4a(S*,R*)]]-a-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-oksy-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]amino]benzenoacetamidu (związek 123).

c) Mieszaninę związku 122 (0,003 mol)w CH3OH/NH3 (200 ml) uwodorniono przez noc stosując nikiel Raneya (1 g) jako katalizator. Po wychwyceniu wodoru (2 równ.), katalizator odsączono i odparowano przesącz. Pozostałość rozcierano w DIPE i 2-propanolu, odsączono i osuszono. Pozostałość oczyszczono stosując HPLC (eluent: (octan amonu 0,5% w H2O/CH3CN 90/10)/CH3CN 90/10 do 0/100; kolumna: HYPERPREP C18 BDS 8 Eun). Zebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 0,45 g [2S-[2a,4a[(S*,R*)(A)]])-2-[2-[(2-amino-1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (18,7%) (związek 174) i 0,37 g (2S-[2a,4a[(S*,R*)(B)])]-2-(2-[(2-amino-1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (15,4%) (związek 178).

d) Metanol (150 ml) nasycono HCl na lodzie. Następnie dodano związek 122 (0,0025 mol). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godz równocześnie przepuszczając HCl, a następnie ochłodzono i mieszano w temperaturze pokojowej przez weekend. Częściowo odparowano rozpuszczalnik. Zatężony roztwór wylano na roztwór Na2CO3 i wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 1 g (60%) 2S-[2a,4a(S*,R*)))-N-[2-[4-(4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]-2-fenylglicyny metylu (związek 170).

P r zyk ł a d B12

Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny (1,9g), cis-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-imidazolil-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-yl-metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-5-metylo-3H-1,2,4-triazol-3-onu (5 g), wodorotlenku potasu (2 g) w dimetylosulfotlenku (100 ml) mieszano przez 24 godz w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę i następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym

PL 194 086 B1 (eluent: CHCl3/metanol 99/1). Zebrano czyste frakcje i eluent odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu, otrzymując 1,4 g (24%) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-imidazolil-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-5-metylo-[2-(4-morfolinylo)etylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (zw.1;t.topn.157,6°C).

Przykład B13

Półprodukt 110 (0,0037 mol) mieszano wDMF (50 ml)w strumieniuN2. Dodano60% NaH (0,004 mol). Mieszaninę mieszano w 50°C przez 1 godz. Następnie dodano (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilometylo)-1 ,3-dioksolano-4-metanolo-metanosulfonianu (ester) (0,0045 mol). Mieszaninęmieszanow80°Cprzez5godzinastępnie ochłodzono,poczymdodanoH2O.Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent 1: CH2Cl2/CH3OH/octan etylu/n-heksan 49/1/30/20 i eluent2: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowanoz etanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 1,73 g (57%) [2S-[2a,4a[A(R*)]]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]-fenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]waliny etylu (związek 154).

Przykład B14

Mieszaninę związku 37 (0,0044 mol) i estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S)-1-formyl-2-fenyloetylo]-karbaminowego (0,0044 mol) w CH2Cl2 (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano tris(octano-O)hydro-boran sodu (I-) (0,007 mol). Mieszaninę mieszano przez 2 godz. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 i 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 3,2 g (79%) [2S-[2a,4a[(S*,R*))]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo]amino)metylo](fenylometylo)karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (związek 141).

Przykład B15

a) Mieszaninęcis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo)karbaminianu fenylu(0,005mol),wytworzonegowedług procedury opisanej w EP-A-0228125 i (S)-1,2-dimetylo-N (1-fenyloetylo)etanediaminy (0,005 mol) wdioksanie(50ml) mieszano przez 3 godz. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent:CH2Cl2/CH3OH96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z eteru dietylowego. Osadodsączonoi osuszono, otrzymując 1,8 g (41%) monohydratu trichlorowodorku [2S-[2a,4a[2(1R*))])-N[4-[4-[4-[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ylometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-N'-[1 -metylo-2-[(1 -fenyloetylo)amino]propylo]mocznika (związek 1 97).

b) Kwastrifluorooctowy(15ml)dodanokroplamidopoddawanejmieszaniumieszaninyzwiązku pośredniego 133 (0,0025 mol) wCH2Cl2 (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godz,wylanonaH2O i zobojętniono Na2CO3. Warstwę organiczną rozdzielono, przemyto, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE i 2-propanolu, odsączono i osuszono, otrzymując 1 ,42 g (74,7%) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-N'-metylo-N'-[1-metylo-2-[(fenylometylo)-amino]propylo)mocznika (związek 198).

Przykład B16

Mieszaninę związku 204 (0,0014 mol) i acetofenonu (0,042 mol) w toluenie (100 ml) uwodornionow150°Cprzez16godz stosując Pd/C 10% (1 g) jako katalizator w obecności 1-butanotiolu (1 ml; 4% roztwór w DIPE). Po wychwyceniu H2 (1 równ.), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i ponownie wykrystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono, otrzymując 0,51 g (46%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilometylo)-1 ,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[1-(1-fenyloetylo)-4-piperydynylo]-3H-1 ,2,4-triazol-3-onu (związek 199).

PL 194 086 B1

P r zyk ł a d B17

Mieszaninę związku 195 (0,0013 mol) w THF (100 ml) uwodorniono w 125°C (100 atm) przez 16 godz stosując Pd/C 5% (0,5 g) jako katalizator. Po wychwyceniu H2 (1 równ.), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcierano w DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 0,28 g (28%) (2S-cis)-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-4-[2-[(fenylometylo)amino]-1-metyloetylo]-2-imidazolidynonu (związek 196).

Tabele 2 do 8 podają związki o wzorze (I), które ilustrują niniejszy wynalazek i które wytworzono według jednego z powyższych przykładów.

T a b e l a 2

Zw. nr	Przykł. Nr	X	Ra	Rb	Rc	-NR¹^	D stereochemia;[a] 20 @Stęż. (mg/5ml DMF);
sole;t.topn. (°	C)
1	B12	CH	Cl	ch₃	H	4-morfolinyl	cis; t.t,157,6
2	B12	CH	Cl	H	H	4-morfolinyl	cis; t.t,193,3
3	B12	N	Cl	ch₃	H	4-morfolinyl	cis; t.t,159,9
4	B12	N	Cl	Η	H	4-morfolinyl	cis; t.t,195,5
5	Bla	N	F	H	ch₃	4-morfolinyl	(2S-cis)
6	B12	CH	Cl	ch₃	H	1-pirolidynyl	cis; t.t,148,1
7	B12	CH	Cl	H	H	1-pirolidynyl	cis; t.t,204
a	Bla	N	F	H	CH₃	1-pirolidynyl	[23-[(A)]]
9	Bla	N	F	H	ch₃	2-(HO-CH₂)-1pirolidynyl	[23[2a,4a[(A+B)[R*	) 1) 1
10	Bla	N	F	H	ch₃	2-(HO-CH₂)-lpirolidynyl	[2S[2a,4a[(A+B)[S*	) ] ])
11	B12	CH	Cl	CH₃	H	1-piperydynyl	cis; t.t,146,8
12	B12	CH	Cl	H	H	1-piperydynyl	cis; t.t,188,1
13	B12	N	Cl	H	H	1-piperydynyl	cis; t.t,183,5; H₂0(l:l}
14	Bla	N	F	H	ch₃	ΛΛ ł -2-N—jj—O C(CHj) '-' o	(23-cis)
15	Bla	N	F	H	ch₃	/ \ /Ol, -\ \/ aia	(2S-cis)
16	Bla	N	F	H	ch₃		(2S-cis)
17	Bib	N	F	H	ch₃	4-amino-lpiperydynyl	(2S-cis)

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 2

Zw. nr	Przykł. Nr	X	Ra	Rb	Rc	-NR¹^	-:-Dstereochemia;[a] 20 @stęż. (mg/5ml DMF); sole;t.topn. {°C)
1Θ	Bla	N	F	H	ch₃	-o<	[2S- [2a_r4a(A)])
19	B5a	N	F	H	ch₃	-N=N⁺=N	[2S~ [2a,4a(R,S)])+10,71 0@ 24,74
20	Bla	N	F	H	ch₃	4-fenyl-lpiperazynyl	(2S-cis)
21	Bla	N	F	H	ch₃	4-metyl-lpiperazynyl	(2S-[2a,4a{A) ] ]
22	Bla	N	F	H	ch₃	4- (2hydroksyetyl)1-piperazynyl	(2S-cis)

Tabe la 3

Zw nr	Przykł . Nr	X	Ra	R¹	R^z	stereochemia i t.topn. [°C]
23	B12	CH	CH₃	ch₃	CH₃	cis; t.t,184,3
24	B12	CH	ch₃	CH2-CH3	CH2-CH3	cis; t.t,110
25	B12	CH	H	ch₃	CH₃	cis; t.t,203,6
26	B12	CH	H	CH2-CH3	CH2-CH3	cis; t.t,140,3
27	B12	N	H	CH2-CH3	CH2-CH3	cis; m ,177,8

PL 194 086 B1

Zw. nr	Przykł. Nr		Stereochemia; skręcalność optyczna jako [tt] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[’C]
28	Bla	O-C(CH₃)₃	[2S-[2α,4a(S,R)]];+3,03°@19,80mg/2ml; t.t. 158,3
29	Bla	O-C(CH₃)₃	[2S-[2o,4a(R,R)]];-27, 68’@21,39mg/2ml; t.t,147.
30	Bla	O-C(CH₃)₃	[ 2S- [2α,4a(S,S))]; +5,64°Q24,82; t.t,194,6
31	Bla	O-C(CH₃)₃	[2S-[2o,4a(R,S)]]; -25,56°@25,43; t.t,190,2
32	B3	CH2-C1	[2S-[2<x, 4a (R, S } )]
33	B3	CH2-C1	[2S-[2α, 4a(R,R}]]; -38,55°@25,16; t.t,126,8
34	B9	CF3	[2S- [2a, 4cc (R, S) ) ] ; -11,24^D@25, 36; t.t,192,4
35	B9	CH2-N(CH₂CE₃	[2S-[2a, 4a(R,S)]] ; -24, 98°@26,22; t.t, 140,5
36	B9	CH₂-N{CH₂CH₃	[2Ξ-[2a,4a(R, R))]; -43,57°@24,9; t.t,169,6

PL 194 086 B1

Tab e l a 5

Zw. nr	Prz. Nr	-_TR	e	Ra	Stereochemia; skrgcalność optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[°C]
37	Bib	H	H	F	2S- [2a,4a(S, R)]];-ll,680 19,87 mg/2ml; t.t. 168
38	Bib	H	H	F	[2S-[2a,4a(s*,S"'H J; 17,9200 25,39; t.t. 176,8
39	Bib	H	H	F	(2S-[2a,4a{R,R) ] ] ; -9, 2300 24,92; t.t. 167,9
40	Bib	H	H	F	[2S-[2a,4a{R,S))] ; -13,430 25,31; t.t. 169,3
41	Bla	ch₃	ch₃	F	[2S-[2a,4a[(B 1+B2)(R,Sj]]]; -10,9200 24,72; t.t,180,1
42	Bla	ch₃	H	F	(2S-cis); -13,6800 24,85; t.t. 119,2
43	Bla	(CH2) 3-fenyl	H	F	(2S,cis)
44	B10	(CK2) 3-fenyl	H	F	(2S-[2a,4a(S,S)]); +3.SOO 0 24,32; t.t. 122,3
45	B10	(CH₂) 3-fenyl	H	F	[2S-[2a,4a(R,R)]); -27,4200 23,89; t.t. 127,5

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 5

Zw. nr	Prz. Nr	R¹	^—2~ R	Ra	Stereochemia; skręcalnosc , D optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[°C]
46	B10	(CH₂)₃-fenyl	H	F	[2S-[2a,4a(R,S))]; -30,72a @ 24,9; t.t. 146,8
47	B10	(CH2) 3-fenyl	H	F	(2S-[2a,4a(S,R)]]; +5,450@ 26,6; t.t,138,0
48	Bla	CH(CH₃)2	H	F	(2S-cis)
49	Bla	CH₂-(tetrahydrofuran2-yl)	H	F	(2S-cis)
50	Bla	(CH₂)2-OH	ch₃	F	(2S-cis)
51	Bla	(CH₂)2-OH	H	F	(2S-cis)
52	Bla	(CH₂) 2-O-fenyl	H	F	(2S-cis)
53	Bla	(CH₂) 2-O-fenyl	ch₃	F	(2S-cis)
54	Bla	(CH₂) 2-O-CH₂-fenyl	H	F	(2S-cis)
55	Bla	indan-2-yl	H	F	(2S-cis)
56	B10	indan-2-yl	H	F	[2S-[2a,4a(S^ł,S*)] )
57	B10	indan-2-yl	H	F	[2S-[2a,4a(R,S)]] ; -43, 630® 24,18; t.t. 161,9
58	B10	indan-2-yl	H	F	[2S-[2a,4a(S,R)]]; +19,310® 25,89; t.t. 174
59	B10	indan-2-yl	H	F	[2S-[2a,4a(R,R)]); -25,640® 24,96; t.t. 178,1
60	Bla	CH2-(pirydyn-2-yl)	H	F	(2S-cis); HC1(1:3); H₂0(l:l)
61	Bla	l-benzyl-piperydyn-4yl	H	F	[2S-[2a,4a(R, S))] + [2S[2a,4a(S, R) ) )
62	Bla	1-benz yl-pipę rydyn-4yi	H	F	(2S-[2a,4a(R,R)]]+[2s(2a,4a(S,S)] ) ; -9,910024,73; t.t. 92,8
63	B6a	piperydyn-4-yl	H	F	[2S-[2a, 4a(R,S))); diizopropyleterate (1:1)
64	B6b	l-metyl-piperydyn-4-yl	H	F	[2S-[2α,4a(R, S)]] + [2S[2<x, 4a (S, R) ] )
65	Bla	CH2-CH2-N(CHa) 2	H	F	(2S-cis)
66	Bla	(CH₂) 3-N (CH₃) 2	CH3	F	[2S-(2a,4 a(A)]]
67	Bla	(CH2) 3-N (CHj) 2	H	F	(2S-cis)
68	Bla	(CH₂) 3-NH-CH₂-fenyl	H	F	(2S-cis)
69	B6a	(CH₂)₃-NH₃	H	F	(2S-cis)
70	Bla	CH(CH2OH)2	H	F	(2S-cis)
71	Bla	Ϊ^Η2ΟΗΖΗ₃-CH-C^ ch₃	H	F	[2S-[2ct, 4a [ [ (R,R) (R)]+[(R,S)(R)]])]
72	Bla	——cu-q+ Ci%	H	F	[2S-[2a, 4a [(S, S) (R*))]]; 6,97°@ 24,38; t.t,154
73	Bla	f^Hi0H/CH₃—CH-qt ch₃	H	F	[2S-[2«,4«[(R,S)(R*)]]); 40,33°® 25,79; t.t. 151,1
74	Bla	(CH₂) 2-fenyl	H	F	(2S-cis)
75	B10	(CH₂) 2-fenyl	H	F	(2S-[2«,4«(R,R)]); -22,71°@ 23,56; t.t. 129,2
76	B10	(CH₂) 2-fenyl	H	F	[2S-[2«,4a(S,S)]]; +9,47°® 23,77; t.t. 157,3
77	B10	(CH2) 2-fenyl	H	F	[2S-[2a,4«(R, S)]); -30,12°@ 24,4; t.t. 122,2
78	B10	(CH2} 2-fenyl	H	F	(2S-[2a,4«(S,R))); +4,17°@ 23,99; t.t. 148,5

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 5

Zw. nr	Prz. Nr	-_TR	R^Z Ra	Stereochemia; skręcalność D optyczna jako [ct] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF}; sole i t.t.[°C]
79	Bla	CH₂OH ,-,	H F	(2S-[2o,4a[A(S*)]]]; +23,38°@ 25,88; t.t,154,1
80	Bla	CH2OH r=\ —cH-ofe-4 y	H F	[2Ξ-[2a,4a[A(R*)]]]; -44,24°@ 24,3
81	B4a	E_/=\ —ch₂-ćh—ά Λ	H F	[2S-[2a,4a[(S,R><R*))))
82	B4a	Γ/=\ —ch₂-ch—ά Λ	H F	[2S-[2a,4a[(S,R)(S*)}]]; diizopropyleteran(1:1)
138	Bla	f^H2OH/CH₃-CH—CH ch₃	H Cl	I2S-[2<x,4a[B (R*)) ] ] ; -44,17°@ 24,79; t.t. 110
139	Bla	?^b0H CHi i z^Cii3 -CH- CH CH₃	H F	C2S-[2α,4a[(S,R)(R*)})]; +17,36°@ 24,77; t.t. 126
140	Bla	CH₂OH T / ³ -CH—CH CH_,	H F	[2S-[2<x,4a[(R, R) (R*))]]; 20,29°@ 24,64; t.t. 130
141	B14	HN—C—0—CH(CH₃)₃ V	H F	[25-[2«,4a[(S,R)(R*)])]; t.t. 121
142	Bib	nh₂ -CH₂-CH-CH₂-f\|	H F	[2S-[2a,4a[(S,R) (R*)]]]; +9,60°@ 25; t.t. 125
143	Bla	ćo	H F	[2S-[2α,4a(B)]]; -8,46°@ 24,82; t.t. 120
144	Bla	—ch-ch₃ (ΎΊ	H F	[2S-[2a,4a[(S,R)(R*)]]]
145	Bla	ćo	H F	[2S-[2a, 4« (A)]]

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 5

Zw. nr	Prz. Nr	1 R	2R Ra	Stereochemia; skrgcalność optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[°C]
146	Bla	-CH2-(2-tienyl)	H F	[2S-[2a,4o(S,R)3]; +16,63°@ 25,25; t.t. 146
147	Bla	¢0	H F	[2S-[2a, 4«(B) ] ]
148	Bla	•^60	H F	[2S-[2a,4a[B-(R,S))])
149	Bla	-CH2- {3-tienyl)	H F	[2S-[2a,4a(S,R)]]; +14,71°9 25,5; t.t. 112
150	Bla	-CH2-(2-pirydynyl)	H F	[2S-[2a,4a(S, Rj )); +1O,78°0 10,2
151	Bla	-CH_Z-(3-pirydynyl)	H F	[2S-[2a,4a(S,R)]]; +32,79°θ 9,15; t.t,161
152	Bla	-Cłh-fenyl	H F	[2R-[2a, 4a(S,S)]); -17,60°9 25,85; t.t. 162
153	Bla	00	H F	[2S~[2a,4a(A))]
154	B13	» -CH~C—o—c₂h_} CH(CH₃h	H F	[2S-[2a,4a[A(R*)])); -39,57°9 27,8; t.t. 131
155	Bla	-CH2-(4-pirydynyl)	H F	[2S-[2a,4a(S,R)]]; +10,57°9 25,06; t.t. 109
156	Bla	2,3-dihydro-IH-inden1-yl	H F	(2S-Cis)
157	Bla	ch₂oh 1 /^Cłł3-CH-C(I ch₃	H F	[2S-(2a,4p[B(R)]))+[2R[2a,4(3[B(S)])]
158	Bla	—cn-c(^ ch₃	H Cl	[2R-[2a,4a[B(S*)])]
159	Bla	CH2-lH-imidazol-2-yl	H F	[2S-[2a,4a(S,R))]; +11,38°@ 23,72
160	Bla	2,3-dihydro-lN-inden1-yl	H F	[2S-(2o,4a(B)))
161	Bla	2,3-dihydro-2hydroksy-lH-inden-l-yl	H F	[2S-[2a,4a[B-(S,R) ] ]]
162	Bla	2,3-dihydro-2hydroksy-lH-inden-l-yl	H F	[2S-[2a,4a[A-(R,S)]3
205	Bla	CHjOH 1 /^CHs-CH— CH₃	H F	[2S-[2a,4a[(S,S)(S*)]) ) ; 4,18°@24,64; t.t,95

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 5

Zw. nr	Prz. Nr		R²	Ra	Stereochemia; skręcalność D optyczna jako [a] 20 przy stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.t.[°C]
206	Bla	-CH- ĆH ch₃	H	F	[2S- [2a,4a[{R, S) (S*)]]]; 43,59°®; t.t. 146
207	Bla	ch₂oh i Z"³ -CH—CH ch₃	H	F	[2S-[2a,4a[(S,R) (S*)])]; +16,12°®; t.t,130
208	Bla	ch₂oh 1 z™³ -CH—CH ch₃	H	F	[2S-[2a,4a[(R,R) (S*)] ) ] ;17,71’®; t.t. 154

Tabe l a 6

Zw. nr	Prz. nr.	Ra		Rb	stereochemia	skręcalność optyczna jako [a]^D2o@ stęż, (mg/5 ml DMF}; sole i t.topn (°C)
89	Bla	F	ch₃	CHs	[2Ξ-[2α,4α[(R,S)(S*)))],	-20,40°® 24,26; t.t. 205,3
90	Bla	F	ch₃	CH₃	[2S-(2a,4a[(S,R)(R*))])	-1-17°@25,75; t.t,200,7
91	Bla	F	ch₃	ch₃	[2S-[2a,4a[(R,R)(R*)}J]	-23,07°® 27,09; t.t,148,4
92	Bla	F	ch₃	ch₃	[2S-{2a,4a[(S*)])]	+l,80’®24,97
163	Bla	Cl	H	ch₃	[2S-[2a,4a[(R,S)(S*)]]]	-11,64°® 25,34; t.t. 131
164	Bla	CI	H	ch₃	[2R-[2a, 4a[(S,R) (R*)])]	+18,57°® 23,96; t.t. 129
165	Bla	Cl	H	H	[2S-[2a,4a(S,R)]]	+12,03’® 23,69; t.t. 124
166	Bla	Cl	H	H	[2R-[2a,4a(R,S>]]	+43,88°@25,41

PL 194 086 B1

Zw . nr	Prs. nr ,	Ra	^Rb	Rc	Rd	stereochemia	skręcalność optyczna jako [a]D20@ stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.topn ("Cl
83	Bla	CHa	CHa	ch₃	H	[2S[2α,4α[(S,R)(R*)J >3	-15,780 25,35; t.t. 129
84	Bla	ch₃	CH₃	ch₃	H	[2S[2a,4a[(R,R)(R*)) 1 !	-73,48°@ 25,79; t.t. 139,8
85	Bla	CHa	CHa	CH₃	H	[2S[2α,4a[(S,S)(S*)] ) )	-11,1O°0 25,67; HC1 (1:1)
86	Bla	CHa	CH₃	CH3	H	[2Ξ[2α,4a(iR,S)(S*)] ]]	-22,86^e@ 25,37; HC1 (1:1) 2propanolan(1:1)
87	Bla	CHa	CHa	CH3	H	[2S[2a,4a[(S,S)(S*) ] ) 3
88	Bla	CHa	CHa	ch₃	H	[2Ξ(2a,4a[(R,S\|(S*)] ]]
93	Bla	CHa	CK3	H	2-F	(2S-cis)
94	B10	CHa	CH3	H	2-F	[2S-[2a,4α(Ξ,Ξ) ] ]	+17,14°@ 25,38; t.t. 144,1
95	B10	CHa	CHa	H	2-F	[2S-[2a,4a(R,R)])	-40,11°@24,31; t.t. 124,7
96	B10	CHa	ch₃	H	2-F	[2Ξ-(2a, 4cc (R, Ξ) ] )	-36,21°0 24,72; t.t. 155,3
97	B10	CHa	CHa	H	2-F	[2Ξ-[2α,4a(S,R))]	+12,82^e@ 23,8; t.t. 147, 9
98	Bla	CHa	ch₃	ch₃	4-F	(2S-cis)
99	Bla	CHa	ch₃	CHa	4-F	[2S-[2a,4a[A(R*)])]	“70,05°@ 25,41; t.t. 148,2
100	Bla	CHa	ch₃	CHa	4-F	[2S[2α,4α[B(R*)]]] [	~15,79"@ 25,96; t.t. 131
101	Bla	CHa	ch₃	H	H	2S[2a,4a{R,S)]]+[23 -[2a, 4«(s,r} ] ]
102	Bla	CHa	CHa	H	H	[2S[2a,4a(R,R)33+[2S - [2a, 4<X (S, S) ] )
103	B10	CHa	CHa	H	H	[2S-[2a,4a(S,S)]}	+16,49°@ 23,05; t.t. 159, 9
104	B10	CHa	CH₃	H	H	[2S-[2a,4a(R,R))]	-41,23°@ 22,8; t.t. 128,5
105	B10	CH₃	CH3	H	H	[2S-[2a,4a(R,S))]	-41,04°@ 24,49; t.t. 152,1
106	B10	CHi	CH3	H	H	[2S-[2a,4a(S,R))]	+16,88“@ 24,0; t.t. 154,3

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 7

Zw. nr	Prz. nr.	Ra	^Rb	R_o	Rd	stereochemia	skręcalność optyczna jako [a]D2O0 stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.topn (°C)
107	Bla	CH3	CHj	H	2och₃	(2S~cis)
10Θ	Bla	CH3	CHj	H	2CH2OH	(2S~cis)
109	Bla	CH₃	ch₃	CH2OH	H	[2Ξ-[2α, 4a[A(R*) ) ] ]	-9-57°@ 25,08; t.t. 113, 5
110	Bla	ch₃	ch₃	CH2OH	H	E2S—[2a,4 a[B(R*)]J)	+45,51°@ 25,27; t.t. 119, 9
111	Bla	ch₃	ch₃	CH2OH	H	[2S-[2a,4a[A(S*)]])	—68,16°$ 25,82; t.t. 125
112	Bla	CHj	ch₃	CHjOH	H	(2S-[2a,4a [B(S*) ] ] ]	-12,90°$ 25,19; t.t. 151, 7
113	B8	ch₃	CHj	CHzOCH₃	H	[2S- [206, 40t [A {R* ) ] ] ]	0,00°$ 24,3
114	Bla	H	H	ch₃	H	[2S-[2α, 4a (s*) ]	+4,35°@ 25,29; t.t. 130, 6
115	B5b	H	H	ch₃	H	[23-[2a,4a(R*)))	—27,32°$ 24,16,- t.t. 110,2
116	Bla	H	ch₃	ch₃	H	[2S[2α,4a[2A(R*)]]]	-45,70°@ 23,74; t.t. 111, 6
117	Bla	H	ch₃	ch₃	H	[2S[2a,4«[2B(S*>]]]	+25-78°$ 25,02,- t.t. 112
118	B5c	CHj	H	ch₃	H	[2S[2a,4a[R(S)]]]+[2 S-(2a,4a[S(S)]	-2-74°@ 23,74; t.t. 114,9
119	B5d	CHj	H	ch₃	H	[2Ξ(2a,4a[R(R)])]+[2 Ξ-[2α,4a[S(R)]
120	B5b	C2H5	H	ch₃	H	[2S[2α,4α[(A+B)(S*))>]
121	B5b	C2H5	H	ch₃	H	[2S[2a,4tt[R(R)]]) + [2 3-[2α,4a[s(R)]
122	Bil a	ch₃	ch₃	CN	H	[2S-[2α, 4α (S, R) ])
123	Bil b	ch₃	CH₃	C(-O)NH₂	H	[2Ξ- [2α, 4a (S,R) ] ]
167	Bla	ch₃	ch₃	ch₃	4-F	[2S-[2α,4a[A{S*)]))	+48,90°$ 24,03; t.t. 161,5
168	Bla	ch₃	ch₃	ch₃	4-F	[2S-[2α,4α[B(S*))])	-6,58°8 25,06; t.t. 132
169	B8	ch₃	ch₃	H	2CHzo-ch₃	[2S-[2α, 4a (A) J ]	-10,55°$ 24,18; t.t. 152
170	Bil d	ch₃	ch₃	C(=O)OCH₃	H	[2S-[2a,4a(S,R)]]
171	B8	ch₃	ch₃	H	2ch₂o-ch₃	[2s-[2a,4a(B)]>
172	B4b	ch₃	ch₃	CH2N<CH₃)2	H	[2Ξ[2α, 4a[ <S,R> (S*) ] ) )
173	Bil c	ch₃	ch₃	H	2ch₂nh₂	!2S-[2a,4«(R,s>)]
174	Bil c	ch₃	ch₃	CH2-NH2	H	[2S[2α,4α[(S,R) (A) 1 1 ]	+43,20°$ 23,84; t.t. 158
175	Bla	ch₃	H	H	H	(2S-cis)
176	Bla	ch₃	ch₃	H	H	[2R-[2a,4a(R+,S*))]	+41-75°$ 25,27; t.t. 152
177	Bla	ch₃	ch₃	H	H	(2R-[2a,4a(R*,R+)]}	+40-97°$ 26,85; t.t. 128
178	Bil c	ch₃	ch₃	CH2-NH2	H	I2S[2α,4α[(S,R)\|B\|][ ]
179	Bla	ch₃	ch₃	H	-CHa-	(2S-cis)

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 7

Zw. nr	Prz. nr.	Ra	Rb	Rc	Rd	stereochemia	skręcalność optyczną jako [a]D20@ stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.topn (°C)
					N(CH₃ )
180	Bła	CH3	ch₃	H	H	[2R-[2a, 4a(S,R) ) 1	-17,47°@ 25,19; t.t. 158
181	Bla	C2H5	ch₃	ch₃	H	[2S-[2a,4a[A(R*)]]]
182	Bla	CH3	CH₃	H	H	[2R[2a,4p(R,S}3)+(2S -[2a,4p<S,R)3 )
183	Bla	ch₃	CH3	H	H	[2R-[2a,4P (S,S)])+[2S[2a,4p (R,R))3
184	Bla	C2H5	ch₃	ch₃	H	[2S-[2a,4a[B(R*)]]}

Zw. nr	Prz. nr	Ra	P	stereochemia	skręcalność optyczna jako [a]^D2o@ stęż. {mg/5 ml DMF); sole i t.topn (⁰ C)
124	B2	C{=O>-O-C(CH₃)₃	1	[2S[2α,4α[ <S,R) (R*) }) ]	+3,72^β6 19,89 mg/2ml; t.t,181,7
125	B2	C{=O)-O-C(CH3)3	I	(2S[2a,4<x[ (S,S) (R*) ]]]	t.t,273,5
126	B2	C(=O)-O-C(CH₃}3	1	[25[2α,4α[(R,S)(R*)]])	-17·78*@ 24,19; t.t. 101,8
127	B2	C(=O)-O-C[CH₃)3	1	[23[2α,4α[ (R,R)(R*))}]	-39,88°@ 25,2; t.t. 126,3
128	B2	C(=O)-O-C(CH₃)3	1	[2S[2α,4α[ (R,R) (S*) ] ] )	-24,21”@ 25,82 mg/5 ml w metanolu
129	B2	C (=0)-O-C (CHa) 3	0	(25[2α,4a[(R*)]]]	-5,02°@ 23,89; t.t. 158,4
130	Bib	H	1	[2S[2a,4tXi (S,R) (R*)]]]	+1,65°® 20,63 mg/2ml; t.t,170,8
131	Bib	H	1	[2S[2α,4α[(S,S)(R*))]]	+5,50°@25,46; t.t. 113,2
132	Bib	H	1	[2S(2α,4α[(R,S) CR*))])	-29,69°@ 26,1; t.t. 170,8
133	Bib	H	1	[2S[2a, 4a[{R,R) CR*)])]	-48,09°@ 24,85; t.t. 151,2
134	B7	H	1	[2S[2α,4α[(R,R)(R*)])) ; HC1 (1:1)
135	Bib	H	1	[2S-[2a,4a [ (R,R) (S‘))] ]	-33,12°@ 25,97; HC1(1:2) H₂0 (1:2)
136	Bib	H	1	[2S[2α,4a[(S_fR)(R*)]])	HC1 (1:1) H₂O (1:1)
137	Bib	H	0	[23[2<x,4a( (R,S) (R*) ) ) )	-11,33°@ 23,84; t.t. 184, 6

PL 194 086 B1

T a b e l a 9

Zw. nr	Prz. nr	Ra	Rb	^Rc	b f R -R	R¹	-2R	Stereochemia; [a]D20@ stęż, (mg/5 ml DMF); sole i t.topn (’C)
185	Bla	ch₂	0	ch₃	CH=N	ch₃	fenyl	[2S-[2a[(R,S) (S*)],4a]]; +18,35°@ 25,61; t.t. 154
186	Bla	ch₂	0	ch₃	CH=N	H	fenyl	[2S-[2a,4tt(S,R)]]; +43,37°@25,02; t.t. 138
187	Bla	0	ch₂	ch₃	N=CH	H	fenyl	[2S-[2a,4a(R,S)]]+[2S[2a,4a(S,R})]
188	Bla	0	ch₂	ch₃	N=CH	H	fenyl	[2S-[2a,4a(R,R))]+[2S[2a,4a(s,S)]]
189	Bla	ch₂	0	ch₃	CH=N CHsOH	CH(CH3) 2	[2S-[2a, 4a[B(R*) ]) ]
190	Bla	0	ch₂	ch₃	CH=CH	ch₃	fenyl	[2S-[2a, 4Ct[A(R*) ) ] ]
191	Bla	ch₂	0	ch₃	CH2-CH2 CH3	fenyl	[2S-[2a[B, (S*) ) ,4a) ]
192	Bla	ch₂	0	ch₃	CH=CH	CH3	fenyl	[2S-[2a, 4a[A(R) ]) ] + [2S-[2a,4a[B(R)1]]
193	Bla	0	ch₂	ch₃	CH2-CH2	ch₃	fenyl	[2S-[2a,4a[B, (S*)) J ]
194	Bla	0	ch₂	ch₃	CH2CH2	CHa	fenyl	[2S-[2a,4a[A, (S*) ]) ]
195	Bla	0	ch₂	H	CH=CH	H	fenyl	2S-cis
196	B17	0	ch₂	H	CH2-CH2 H	fenyl	2S-cis

PL 194 086 B1

Zw. nr	Prz. nr	i?	“2" R		—Γ~ R	Stereochemia	Postać soli
197		-CH(CH₃) fenyl	H	H	H	[2S-(2<x, 4a[2 (IR*) ]))	HC1(1:3) H₂O(1:1)
198		-CH2~fenyl	H	H	ch₃	2S-cis	-

T a b e l a 11

Zw. nr	Prz. nr	Ra	-_DStereochemia; [a] 20@ stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.topn (°C)
199	B16		2S-cis
200	Bla		[2S-[2a,4a[la,4a(R*)]]]
201	Bla		[2S-[2a, 4ct [la, 4β (R*) ] ] ]
202	Bla		[2S-[2a,4a[la,4a(R*)]]]

PL 194 086 B1 ciąg dalszy tabeli 11

Zw. nr	Prz. nr	Ra	---0Stereochemia; [a] 20@ stęż. (mg/5 ml DMF); sole i t.topn (°C)
203	Bla		[2S-[2a,4a[la,4p(R*)]]]
204	Bib		2S-cis

C. Przykłady farmakologiczne

P r zyk ł a d C1

Zbadano panel 8 izolatów Candida spp. (Panel 1). Panel obejmował azoloodporny szczep C. albicans. Panel 6 innych grzybów (Panel 2) obejmował 3 izolaty dermatofitów i pojedyncze izolaty Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans i Sporothrix schenckii.

W celu skriningu tych dwóch paneli, wytworzono serię roztworów związków próbnych w dimetylosulfotlenku (DMSO). Następnie roztwory w DMSO rozcieńczono 100-krotnie do bulionu CYG (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1992, 36, 1727-1737) i szczepiono komórkami drożdży do początkowego stężenia 10⁴/ml i innymi grzybami do równoważnego stężenia oznaczonego przez turbidymetrię. Hodowle inkubowano w zagłębieniach płytek do mikrorozcieńczania w 37°C przez 48 godz w przypadku drożdży lub przez inny czas i w innych temperaturach w przypadku innych grzybów. Wzrost w zagłębieniach zawierających badane związki oceniono turbidymetrycznie jako procent wzrostu dla prób kontrolnych pozbawionych związków i najniższe stężenie związku badanego, które inhibitowało wzrost izolatu poniżej 35% wzrostu próbki kontrolnej zapisano jako najniższą dawkę aktywną(LAD).

Związkom 1 do 4, 6 do 19, 21 do 29, 31, 34, 35, 40, 41, 43 do 47, 49, 50, 52 do 62, 64, 66, 68, 71do79, 81do86, 93 do98, 100do109, 114do121,130do132, 134do153, 155 do190, 197i 198 odpowiadała średnia geometryczna wartości minimalnego stężenia inhibitującego (MIC) sięgająca między 0,01 i 1,0 μΜ dla Candida spp. Innych związków bądź nie przebadano lub wykazywały wartość MIC ponad 1 μΜ. Związkom: 1 do 4, 6 do 31, 34, 35, 40, 41,43 do 50, 52 do 62, 64 do 69, 71 do 86, 91 do 98,100 do 123, 130, 132, 134 do 139, 142 do 156, 158, 160 do 178, 180 do 182, 184 do 190 i 198 odpowiadała wartość MIC sięgająca między 0,01 i 1,0 μΜ dla innych grzybów. Innych związków albo nie badano, albo wykazywały wartość MIC ponad 1 μΜ.

P r zyk ł a d C2

Użyto panel 24 izolatów Candida, 8 izolatów Aspergillus spp., 8 dermatofitów, 10 Zygomycetes, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans i 8 nitczaków.

Szczepienie wykonano jak w przykładzie C1, lecz pożywką hodowli użytą w tej próbie było RPMI 1640 buforowane MOPS, z 2% glukozy (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060).Związki próbnedodanodo pożywki z roztworu DMSO, tak by uzyskać końcowe stężenia w serii 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 i 0,0010 μM. Czasy inkubacji i temperatury były takie same jak w przykładzie C1. Po odczytaniu spektrofotometrycznie wzrostu zmętnienia z płytek do mikrorozcieńczania, próbki materiału usunięto z hodowli próbnej, by szczepić 10 μl objętości na płytkach agaru z glukozą (Sabouraud). Płytki inkubowano w 37°C przez 48 godz (w przypadku drożdży) lub przez inny czas i w innych temperaturach (w przypadku innych gatunków). Średnia geometryczna minimalnych stężeń grzybobójczych w μM, które oznaczono jako najniższe stężenia związku badanego, które całkowicie lub zasadniczo eliminowały powtórne pojawienie się wzrostu grzybów na płytkach Sabouraud dla Candida spp. sięgała między 1 i 10 μM dla związków: 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54, 55, 59 do 63, 65, 66, 68, 71 do 86, 91 do 120, 123, 138 do 143, 145 do 148, 150 do 154, 163 do 165, 167 do 178, 185 do 189, 191, 193, 194, 197, 199 i 203; dla Aspergillusspp. sięgała między 0,1 i 10 μM dla związków: 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54 do 56, 59 do 86, 91 do 120, 123, 138 do 143, 145 do 148, 150 do 153, 163 do 165, 167 do 178, 185 do 189, 191, 193, 194, 199 i 203; dla dermatofitów sięgała między 0,1 i 10 μM dla związków 5, 8 do 10, 14 do 18,

PL 194 086 B1

20do22,41,43do47,49,50,52,54do56,59do62,66, 68,71do83,85,86,92do120,123,138 do 143, 145, 163 do 165, 167 do 174, 185 do 188, 193 i 199; dla Zygomycetes sięgała między 1 i 10 μΜ dlazwiązków:43,51,74,77,79, 83,86,93,95,96,98,100do102,107,108,120,138,143, 146,163 do 165, 170, 171, 175, 176, 185 do 187, 193, 194 i 203; dla Fusarium spp. sięgała między 1 i 10 μΜ dla związków 43do46,54,60,61,73,74,77,79,83,86,100do107, 109,116,117,120,138,143,145, 146,148,151,163,165, 168,175do177,186do188,193,194,199i203;idla innych grzybów sięgała między 0,1 i 10 μΜ dla związków 5, 8 do 10, 14 do 18, 20 do 22, 38 do 52, 54 do 56, 59 do 86, 91 do93,95do120,123,138do143,145do148,150do153, 163do165,167do178,185do189, 191,193,194,197,199 i 203. Związków o numerach tu nie podanych albo nie badano lub też średnia geometryczna minimalnych stężeń grzybobójczych wyniosła ponad 10 μΜ.

D. Przykładfizykochemiczny

Przykład D1: Rozpuszczalność w wodzie

Nadmiar związku dodano do wody buforowanej 0,1Μ kwasem cytrynowym i 0,2Μ Na2HPO4 w stosunku 61,5/38,5 (pH = 4). Mieszaninę wytrząsano przez 1 dzień w temperaturze pokojowej. Osad odsączono. Stężenie związku zmierzono za pomocąspektroskopiiUV.Związki:9,10,15do18, 21,38, 39,42,49,51,52,55,61,63,65,66,68,70,71,73,74, 81do86,93,100do102,106,107, 109,114,115,139,140, 142,143,147,149do152,155do159,172,174do179,181 do184,187, 189 do 191, 193, 194, 197, 198, 200, 201 i 203 wykazały rozpuszczalność ponad 0,1 mg/ml. Inne związkinie były badane albo wykazały rozpuszczalność mniejszą niż 0,01 mg/ml.

E. Przykład kompozycji

Przykład E1: Roztwór iniekcyjny.

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g wodorotlenku sodu rozpuszczono w około 0,51 wrzącej wody doiniekcji.Po ochłodzeniudookoło 50°Cdodano, wtrakciemieszania,0,05 gglikolu propylenowego i 4 g składnika aktywnego. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełnionowodądo iniekcjiq.s.do1L,otrzymującroztwórzawierający4mg/ml składnikaaktywnego.Roztwór sterylizowano przez sączenie i napełnionowsterylnepojemniki.

Przykład E2: Kompozycja przezpaznokciowa.

0,144 g KH2PO4, 9 g NaCl, 0,528 g Na2HPO4, 2H2O dodano do 800 ml H2O i mieszaninę mieszano. pH doprowadzono do 7,4 za pomocą NaOH i dodano 500 mg NaN3. Dodano etanol (42% obj./obj.) i pH doprowadzono do 2,3 za pomocą HCl. Dodano 15 mg składnika aktywnego do 2,25 ml PBS/etanol (42%; pH 2,3), otrzymaną mieszaninę mieszano i podziałano na nią ultradźwiękami. Dodano 0,25 ml PBS/etanol (42%; pH 2,3), mieszaninę dalej mieszano i podziałano na nią ultradźwiękami aż do rozpuszczenia wszystkich aktywnych składników otrzymując żądaną kompozycję przezpaznokciową.

PL 194 086 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek przeciwgrzybiczy, rozpuszczalny w wodzie azolo wzorze (I) w którym L oznacza grupę o wzorze w którym każdy Alk niezależnie oznacza C1-6alkanodyil; każde n wynosi 2; każde R¹ niezależnie oznacza atom wodoru, aryl, Het¹, lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, aryloksyl, aryloC1-4alkiloksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, grupę mono- lub di(aryloC1-4-alkilo)aminową, grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową, aminokarbonyl, C1-4alkiloksykarbonyl, aryl lub Het²;

każde R² niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; lub w przypadku gdy R¹ i R² są przyłączone do tego samego atomu azotu, mogą być wzięte razem tworząc grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: morfolinyl, pirolidynyl, piperydynyl lub piperazynyl; przy czym grupa heterocykliczna może ewentualnie być podstawiona przez C1-4alkil, aryl, hydroksyC1-4alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, aminoC1-4alkil, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil lub grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową; lub mogą być wzięte razem tworząc grupę azydkową;

każde R³ niezależnie oznacza atom wodoru; aryl oznacza fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl lub indanyl; przy czym każda ze wspomnianych grup arylowych może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub wiele podstawników wybranych z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, hydroksyC1-4alkil, C1-4-alkiloksyC1-4alkil, aminoC1-4alkil, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil;

PL 194 086 B1 ₁

Het¹ oznacza piperydynyl lub chromanyl; przy czym każda ze wspomnianych mono- lub bicyklicznych grup heterocyklicznych może ewentualnie być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej: C1-4alkil lub aryloC1-4alkil;

Het² oznacza pirydynyl, imidazolil, tetrahydrofuranyl lub tienyl;

R⁶ oznacza atom wodoru;

R⁷ oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; lub

R⁶ i R⁷ razem wzięte tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -R⁶-R⁷-, w którym -R⁶-R⁷- oznacza:

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii),

-CH2-CH2 (iv), w którym jeden atom wodoru w grupach (i) i (ii) może być zastąpiony przez C1-4alkil;

D oznacza grupę o wzorze w którym X oznacza N lub CH;

R⁴ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;

₅

R⁵ oznacza atom chlorowca;

jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna i forma stereochemicznie izomeryczna.
2. Związek według zastrz. 1, w którym D oznacza grupę o wzorze D1.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym L oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c).
4. Związek według zastrz. 1, w którym Alk oznacza 1,2-etanodyil, 1,2-propanodyil, 2,3-propanodyil, 1,2-butanodyil, 3,4-butanodyil, 2,3-butanodyil, 2,3-pentanodyil lub 3,4-pentanodyil.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, aryl, Het¹, lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksyl, C1-4alkiloksyl, aryloksyl, aryloC1-4alkiloksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, grupę mono- lub di(aryloC1-4alkilo)aminową, grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową, aminokarbonyl, aryl lub Het²; R² oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; lub w przypadku gdy R¹ iR² są przyłączone do tego samego atomu azotu, wzięte razem mogą także tworzyć grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: morfolinyl, pirolidynyl, piperydynyl lub piperazynyl; przy czym wspomniana grupa heterocykliczna może ewentualnie być podstawiona przez C1-4alkil, aryl, hydroksyC1-4alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową, mono- lub di(C1-4alkilo)aminoC1-4alkil lub grupę C1-4alkiloksykarbonyloaminową; lub R¹ iR²mogą wzięte razem tworzyć grupę azydkową.

PL 194 086 B1
6. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza grupę o wzorze w którym Alk ma określone w zastrz. 1 znaczenie;

Z¹ oznacza aryl, arylometyl, aryloetyl, Het² lub C1-4alkil;

Z² oznacza atom wodoru, C1-4alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl lub metyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, metoksylem, grupą aminową lub grupą mono- lub di(metylo)aminową; lub

Z¹ iZ² wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperydynylowy podstawiony przez arylometyl, aryloetyl lub C1-4alkil;

Z³ oznacza O, N-C1-4alkil lub N-aryl.
7. Związek według zastrz. 1, którym jest:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-(4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylopropylo)amino]-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2-[2-[((2-fluorofenylo)metylo]amino)-1-metylopropylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylometylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4,-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[(2-metoksyfenylo)-metylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoksyetylo)-amino)-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo]fenylo)-2,4-dihydro-2-[2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-[2-[[1-(4-fluorofenylo)etylo]amino)-1-metylopropylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-(4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(fenylometylo)]-piperydynylo]-amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinylo)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroksy-1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

PL 194 086 B1

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy)fenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2[(2-hydroksy-2-fenyloetyl)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[1-(1-fenyloetylo)-4-piperydynylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino]-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;

2-(4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-[2-[(fenylometylo)amino)-1-metylopropylo]-3H-1,2,4,-triazol-3-on; lub

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[4-[(fenylometylo)amino]-cykloheksylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; jegofarmaceutycznie dopuszczalnesoleaddycyjnelubjegostereochemicznie izomeryczneformy.
8. Związek według zastrz. 1 , którymjest:

[2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(1-fenyloetylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

[2S-[2a,4a(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylometylo)amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on; i [2S-[2a,4a[(R*,S*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetylo)-2-metylo-propylo]amino]-1-metylopropylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on.
9. Związek według zastrz. 1 , znamienny tym, żejest stereoizomerycznie czysty.
10. Związeko wzorze(I) określonym w zastrz. 1 do stosowania jako środek leczniczy.
11. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia infekcji grzybami.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
13. Związek pośredni o wzorze (III) w którym L ma określone w zastrz. 1 znaczenie, a R⁶ i R' w zastrz. 1 z wyłączeniem atomu wodoru.

są takie same jak R⁶ i R⁷ określone

PL 194 086 B1
14. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, w którym D i L są takie jak określono w zastrz. 1, a R⁶ i R⁷ są takie jak określono jak w zastrz. 1 z wyłączeniem atomu wodoru, przy czym wspomniane R⁶ i R⁷ są reprezentowane przez R⁶' i R⁷' i wspomniany związek jest reprezentowany przez wzór (I'), znamienny tym, że ₁

a) związek pośredni o wzorze (II), w którym D ma określone w zastrz. 1 znaczenie, a W¹ jest odpowiednią grupą opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym R^6', R^7' i L mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji i w obecności odpowiedniej zasady;

b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym D, R^6' i R^7' mają wyżej określone znaczenie, poddaje się N-alkilowaniu związkiem pośrednim o wzorze (V), w którym L ma wyżej określone znaczenie, a W² jest odpowiednią grupą opuszczającą i w którym pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy w L, w przypadku gdy są obecne, są zabezpieczone przy użyciu grupy zabezpieczającej P będącej grupą C1-4alkiloksykarbonylową, w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji i w obecności zasady; i w przypadku gdy L zostało zabezpieczone, następnie odbezpiecza się L stosując sposoby odbezpieczania znane ze stanu techniki;

c) związek pośredni o wzorze (VI), w którym D, Alk, R^6' i R^7' mają wyżej określone znaczenie, ₃ a W jest odpowiednią grupą opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym R^6' i R^7' mają wyżej określone znaczenie lub NaN3, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym względem reakcji; z wytworzeniem związku o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze (a);

PL 194 086 B1 i, jeśli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') postępując według przekształceń znanych ze stanu techniki; i ponadto, jeśli jest to pożądane, związki owzorze(I')przeprowadzasięwichterapeutycznieaktywnenietoksycznesoleaddycyjnezkwasami przez działanie kwasem, lub przeciwnie, formę soli addycyjnej z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę przez działanie zasadami; i,jeśli jest to pożądane, wytwarza się ich stereochemicznie izomerycznąformę.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.