CN1255136A - 取代的4－芳基亚甲基－2－亚氨基－2,3－二氢噻唑和衍生物及其药学应用 - Google Patents

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Abstract

描述了式(Ⅰ)化合物,包括以单一的对映体、外消旋体或其他对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐,其中Ar是苯基、萘基或苯并[b]噻吩基,每一基团均可任选被取代。R1和R2可以相同或不同,独立为a)H,b)含1至6个碳原子的烷基,c)含3至6个碳原子的链烯基,d)含3至7个碳原子的环烷基,e)环中含3至7个碳原子的环烷基甲基,f)任选被取代的芳基或杂芳基,g)任选被取代的芳烷基或杂芳烷基;或R1和R2形成亚烷基链;即,与它们所连的原子共同组成5或6元环,亚烷基链任选由一个或一个以上各含1至3个碳原子的烷基取代。R3是a)H,b)任选被取代的芳基烷基或杂芳基烷基,c)任选被取代的芳基甲基,或d)含3至6个碳原子的烷氧烷基;和R4和R5,它们可以相同或不同,独立为含1至3个碳原子的烷基,或R4和R5与它们所连的原子共同组成一个含有3个至6个碳原子的环烷环;制备这些化合物的方法;含有这些化合物的组合物以及将它们在治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏(Paekinson's)症、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经功能障碍如癫痫、或作为神经保护剂中的用途。

Description

取代的4-芳基亚甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑和衍生物及其药学应用
本发明涉及某些抑制神经元再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素和/或多巴胺的有取代的4-芳基亚甲基-2-亚氨基-2，3-二氢噻唑，涉及它们的制备方法，涉及含有它们的药用组合物及它们在治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经紊乱如癫痫中的用途，以及用作神经保护剂以预防如中风等疾病。本发明包括新的芳烷基-和芳基环烷基二氢咪唑并[2，1-b]噻唑、芳烷基-和芳基环烷基二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶和芳烷基-和芳基环烷基二氢噻唑化合物。
Sharpe C.J和Shadbolt R.S公布了一些具有抗抑郁活性的二氢咪唑并[2，1-b]噻唑化合物，Journal of Medicinal Chemistry，1971，14卷，10期，977-982页。然而，该文献还指出，与咪唑啉相比，总的说来这些化合物的活性较小而毒性较大。该文献中没有公布或提及本发明的化合物。
PCT/EP96/02676公开了对5-HT1A受体具有亲和力并抑制神经元再摄取5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的有取代的苯并[b]噻吩-3-基二氢咪唑并[2，1-b]噻唑、苯并[b]噻吩-3-基二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶、苯并[b]呋喃-3-基二氢咪唑并[2，1-b]噻唑以及苯并[b]呋喃-3-基二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶。据称这些化合物对治疗中枢神经***疾病有用。该文献中没有公布或提及本发明的化合物。
EP683,160特别公开了式(A)亚氨基噻唑啉化合物
Figure A9880489100101
其中特别地R1是C1-C6(卤代)烷基，R2是C1-C6(卤代)烷基、可以由一个或一个以上的C1-C3(卤代)烷基、C1-C3(卤代)烷氧基或卤素原子取代的C7-C17芳烷基、可以被取代的芳基；R3是氢原子、C1-C6(卤代)烷基或通式CO2R6表示的基团；X是氢、氯或氟；Y是氯、氟、溴、硝基或氰基；R6是氢或C1-C3(卤代)烷基； B是硝基、或通式SR4或OR4表示的基团；R4是C1-C6(卤代)烷基、C3-C6(卤代)链烯基；其中上述取代基名称中使用的术语“(卤代)”意指它们可被一个或一个以上的卤原子取代；它们是除草剂。
EP600,489公开了式B化合物的制备过程
Figure A9880489100111
其中R1是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基；且R3、R4和R5可以相同也可以不同，各自为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。
US4,347,248公开了式C所示的2，3-二取代噻唑并[3，2-a][1，3]二氮环烯
Figure A9880489100112
其中R1是氢、氟、氯、溴、最多有三个碳原子的烷基或二甲基氨基；R2是氢、氟、氯、溴或最多有三个碳原子的烷基；n为0、1或2；而Q是下式的二价部分：-CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；它们是利尿剂。
US4,325,955公开了利尿剂3-二苯甲基噻唑并[3，2-a][1，3]二氮环烯。
一些环2-亚氨基噻唑已公开于J.Chem.Soc.1995，2943-2948和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.1989，643-648中。
本发明提供式I化合物
Figure A9880489100121
包括以单一的对映异构体、外消旋体或其它对映体混合物形式存在的
其药学上可接受的盐，其中：
Ar是苯基、萘基或苯并[b]噻吩基，它们均可任选被一个或一个以上选自下列基团的取代基取代：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，e)任选被一个或一个以上的卤素取代的苯氧基或f)任选被一个或一个以上的卤素取代的苯基；R1和R2可以相同或不同，相互独立地为a)H，b)含1至6个碳原子的烷基，c)含3至6个碳原子的链烯基，d)含3至7个碳原子的环烷基，e)环中含3至7个碳原子的环烷基甲基，f)任选由1个或一个以上选自下列取代基取代的芳基或杂芳基：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，g)芳烷基或杂芳基烷基，其中烷链含1至3个碳原子而其中芳基或杂芳基可任选由1个或一个以上的选自下列的取代基取代：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基；或R1和R2形成任选由一个或一个以上各含1至3个碳原子的烷基取代的亚烷基链，即与它们所连的原子共同形成5或6元环；R3是a)H，b)任选由一个或一个以上选自下列取代基取代的芳基或杂芳基：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，c)芳基甲基，其中芳基任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：i)卤素，ii)选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或d)含3至6个碳原子的烷氧烷基；及R4和R5可以相同或不同，独立地为含1至3个碳原子的烷基，或R4和R5与它们所连接的原子共同形成含有3个至6个碳原子的环烷基环。
须知这里所用术语卤素包括氟、氯、溴和碘。须知在含有2个以上碳原子的烷基、烷硫基和烷氧基中，烷基基团可为直链或支链。
这里使用的术语芳基意指苯基或萘基而优选苯基。这里使用的术语杂芳基意指芳环中有一个或一个以上的环碳原子被杂原子(例如N，S或O)置换的芳基，以及呋喃基和噻吩基。优选的杂芳基是呋喃基、吡啶基和噻吩基。
在优选的式I化合物中，Ar为任选由一个或一个以上取代基取代的萘基、苯并[b]噻吩基或苯基，其取代基选自卤素、含1至3个碳原子的烷硫基、或苯氧基。在更优选的化合物中，Ar是任选由一个或一个以上取代基取代的萘基、苯并[b]噻吩基或苯基，而取代基选自氯、溴、甲硫基、或苯氧基。最优选的Ar是2-萘基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氯萘基、3，4-二氯萘基、4-溴苯基或4-甲基硫代萘基。
在优选的式I化合物中，R1和R2可以相同或不同，独立地为a)H，b)含1至4个碳原子的烷基，c)含3至4个碳原子的链烯基，d)含3至5个碳原子的环烷基，e)环中含3至5个碳原子的环烷基甲基，f)任选由一个或一个以上取代基取代的芳基或杂芳基，而取代基选自i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)含1至3个碳原子的烷氧基，g)芳烷基或杂芳烷基，其中的烷链含1至2个碳原子而其中的芳基或杂芳基可任选由一个或一个以上的选自卤素或含1至3个碳原子的烷氧基的取代基取代；或R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连的原子共同形成5或6元环，其中的亚烷基链任选由一个或一个以上的甲基取代。
在更优选的化合物中，R1和R2为a)含1至4个碳原子的烷基，b)烯丙基，c)环戊基，d)环丙基甲基，e)任选由一个或一个以上取代基取代的芳基，而取代基选自i)卤素，ii)甲基，iii)三氟甲基，iv)乙氧基，f)芳烷基或杂芳烷基，其中的烷链含1至2个碳原子而其中的芳基或杂芳基任选由一个或一个以上的选自卤素或甲氧基的取代基取代，或R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连的原子共同形成5或6元环，亚烷基链任选由一个或一个以上的甲基取代。
最优选的R1和R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基、环丙基甲基、苄基、4-氟苄基、吡啶-3-基甲基、糠基、苯乙基、或2-(3，4-二甲氧苯基)乙基；或R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连的原子共同形成5或6元环，亚烷基链任选由甲基取代。
在一组特别优选的式I化合物中，R1和R2相同并满足上述所有定义。在另一组特别优选的式I化合物中，R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连的原子共同形成5或6元环，亚烷基链任选由甲基取代。
在优选的式I化合物中，R3为H、任选由一个或一个以上卤素取代的芳基或杂芳基、其中芳基任选由一个或一个以上卤素取代的芳基甲基、或含3至6个碳原子的烷氧烷基。在更优选的化合物中，R3为H、苯基、4-氯苯基、苄基或2-甲氧乙基。最优选R3为H。
在优选的式I化合物中，R4和R5可以相同或不同，独立地为甲基，或R4和R5与它们所连的原子共同形成含有3个至6个碳原子的环烷基环。最优选R4和R5为甲基，或R4和R5与它们所连的原子共同形成环丁烷、环戊烷或环己烷环。
一组优选的式I化合物是式Ia代表的化合物
Figure A9880489100151
包括以单一的对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中：
m是2、3或4；
n是2或3；
Ar是苯基或萘基，各基团均可任选一个或一个以上选自下列的取代基取代：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或e)苯基；和
Ra和Rb独立为H或任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基；和
R3为H。
在优选的式Ia化合物中，m是3。
在优选的式Ia化合物中，n是2。
在优选的式Ia化合物中，Ar是萘基、或由一个或两个卤取代基取代的苯基。更优选的Ar是萘基、或有一个或两个氯取代基取代的苯基。最优选的Ar是2-萘基或4-氯苯基或3，4-二氟苯基。
在优选的式Ia化合物中，Ra、Rb和R3各为H。
在一组优选的式Ia化合物中，m是3；n是2或3；Ar是苯基、萘基，各基团可任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或e)苯基；Ra和Rb独立地为H或任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基；R3为H。优选Ra、Rb和R3各为H。
在一组更优选的式Ia化合物中，m是3；n是2；Ar是苯基、萘基，各基团可任选被一个或一个以上的选自下列的取代基取代：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或e)苯基；Ra和Rb独立地为H或任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基；R3为H。优选Ra、Rb和R3各为H。
式I化合物可以药学上可接受的酸成盐存在。本发明包括所有这些盐。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋体的混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐或氨基酸盐如谷氨酸盐。
某些的式I化合物可以不同的互变形式或不同的几何异构体存在，本发明包括式I化合物的每一种互变体和/或几何异构体以及它们的混合物。
某些式I化合物可以可分离的不同的稳定构象形式存在。例如，如果R3是一个很大的基团，则由于空间障碍而可能限制一个或一个以上的单键或键旋转。因不对称的单键的旋转限制所致的扭转不对称性，例如因为空间障碍或环张力，可使不同构象体的分离成为可能。本发明包括式I化合物的每一种构象异构体以及它们的混合物。
某些式I化合物及其盐可能以多种晶形存在，而本发明包括各种晶形以及它们的混合物。某些式I化合物及其盐可能以溶剂化物(例如水合物)形式存在，而本发明包括每一种溶剂化物以及它们的混合物。
某些式I化合物含有一个或一个以上手性中心，并以不同旋光活性的形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，该化合物以两种对映体存在，本发明包括两种对映体以及对映体的混合物。对映体可以本领域技术人员熟悉的方法拆分，例如通过形成可分离(如通过结晶分离)的非对映异构体的盐；通过形成可分离(如通过结晶、气-液或液相色谱分离)的非对映异构体的衍生物或复合体；或在手性环境中以气-液或液相色谱拆分，例如使用手性填充物(如具有结合手性配基的硅胶)或存在手性溶剂时。需要明确的是，当以一种上述分离步骤将所需对映体转变为另一种化学实体时，还需另外的步骤释出期望的对映体形式。此外，可采用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂，或以不对称变换将一种对映体转变为另一种对映体的方法，通过不对称合成法合成特殊的对映体。
当式I化合物含有一个以上手性中心时，该化合物可以非对映异构体形式存在。成对的非对映异构体可以本领域技术人员熟悉的方法分离，例如层析法或结晶法，而且其中每对单独的对映体可用前述方法分离。本发明包括式I化合物的每一种非对映异构体以及它们的混合物。
特殊的式I化合物有：3-[1-(3，4-二氟苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-苄基-3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(2-甲氧乙基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-(4-氯苯基)-3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-乙基-2-乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丙基-2-异丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丁基-2-异丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-糠基-2-糠基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(p-甲苯基)-2-(p-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(o-甲苯基)-2-(o-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-[1-(2-萘基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；5-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；6-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-甲基-2-甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-乙基-2-乙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-异丙基-2-异丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-异丁基-2-异丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑氢溴酸盐；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-糠基-2-糠基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(p-甲苯基)-2-(p-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(o-甲苯基)-2-(o-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-环戊基-2-环戊基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-溴苯基)环丁基]-3-丁基-2-丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-苯氧苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-溴苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-[1-(4-溴苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(1-苯基环己基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3-氟苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；包括它们的药学上可接受的盐以及对映体单体、外消旋体或其它对映体的混合物。
本发明还包含由有效治疗量的式I化合物或其盐与药学上可接受的稀释剂或载体组成的药用组合物。
下文使用的术语“活性化合物”是指式I化合物或其盐。在治疗使用上，这些活性化合物可通过口服给药、直肠给药、非胃肠道给药或局部给药，优选口服给药。因此本发明的药用组合物可采用适于口服、直肠给药、非胃肠道给药或局部给药的任何已知药用组合物形式。适于在这些组合物中使用的药学上可接受的载体为药学领域所熟知。本发明的组合物可含有0.1-99％(重量)的活性化合物。本发明的组合物一般制备成单位剂量形式。优选的活性成份的单位剂量是1-500mg。在制备这些组合物中使用的赋形剂是药剂技术中已知的赋形剂。
适于口服给药的组合物是优选的本发明组合物并且为适于这样给药的已知制剂形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆和水或油悬液。这些组合物制剂中使用的赋形剂是药剂技术中已知的赋形剂。片剂可在崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)存在时将活性化合物混以惰性稀释剂(如磷酸钙)，并以已知技术压片制备。片剂可能以该领域技术人员所知的方式配方以使本发明化合物缓慢地释放。如果需要，这些片剂可以已知方法给出肠溶包衣，例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素。类似地，含有活性化合物及含有或不含赋形剂的胶囊剂，例如硬或软明胶胶囊，可以常规方法制备，如果需要，可用已知方法制备肠溶包衣。每粒片剂或胶囊可方便地含活性化合物1至500mg。其它口服组合物包括，例如，水悬液(存在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠的水介质中含有活性化合物)、油悬液(适当的植物油如花生油中含有本发明的化合物)。
固体口服剂型可以本领域技术人员所知的方式组方以达到缓慢地释放活性化合物。根据活性化合物的性质，含有本发明组合物的固体口服剂型肠衣片可能具有优点。多种物质，例如虫胶和/或糖，可作为包衣材料，或另外用来改变口服剂型的物理形态。例如，如果需要，片剂或丸剂可用已知方法给出肠溶包衣，如使用乙酸邻苯二酸纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
包含活性化合物(含或不含赋形剂如脂肪油)的胶囊和/或小胶囊(caplets)(如硬或软明胶胶囊)可采用常规方法制备，如果需要，以已知方法给出肠溶包衣。胶囊和/或小胶囊内含物可以已知方法组方以达到缓慢地释放活性化合物。
含本发明组合物的口服液体剂型可为酏剂、悬液和/或糖浆(例如，水介质中含有活性化合物并存在无毒的悬浮剂[如羧甲基纤维素钠]的水悬液和/或适当的植物油[如花生油和/或葵花油]中含有活性化合物的油悬液)。口服液体剂型也可含有一种或一种以上的甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或它们的混合物。
活性化合物可制成含有或不含另外的赋形剂的颗粒剂。患者可直接服用颗粒剂或在服用前将颗粒剂加入适当的液体载体(例如水)中。颗粒剂可含有崩解剂(例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐两者组成的药学上可接受的泡腾剂)以利于其在液体介质中的扩散。
优选的上述口服剂型的活性化合物的含量约从1mg至约1000mg，而更优选者从约5mg至约500mg(如10mg、50mg、100mg、200mg或400mg)。
适于直肠给药的本发明组合物是适于这样给药的已知药剂形式，例如以硬脂、半合成的甘油酯、可可酯和/或聚乙二醇为基质的栓剂。
药用组合物也可用适于胃肠外给药的已知药学剂型(例如水和/或油介质中的灭菌悬液和/或适当溶剂中的无菌溶液，最好与用药患者的血液等渗)作胃肠外给药(例如皮下给药、肌内给药、皮内给药和/或静脉内给药[诸如注射和/或滴注])。胃肠外给药剂型应灭菌(例如以微孔滤膜过滤和/或使用灭菌剂[诸如氧化乙烯])。胃肠外给药剂型可任选加入下述一个或一个以上的适于胃肠外给药的药学上可接受的辅助剂：局麻药、防腐剂、缓冲剂和/或它们的混合物。胃肠外给药剂型应贮存于适当的无菌封装的容器(如安瓿瓶和/或小玻瓶)中直到使用。为增加贮存期间的稳定性，胃肠外给药剂型在装入容器后可以冷冻并可以减压除去液体(如水)。
药用组合物可以适于鼻腔给药的已知药剂形式(例如喷雾剂、气雾剂、喷洒溶液和/或粉剂)经鼻腔给药。可以使用本领域技术人员所知的计量剂量***(例如气雾剂和/或吸入剂)。
药用组合物可以适于口腔粘膜给药的已知药剂形式(例如缓溶片、口香糖、锭剂、糖锭剂、软锭剂、凝胶剂、糊剂、含漱剂、洗剂和/或散剂)经口腔粘膜给药(例如舌下给药)。
局部给药的组合物包括基质，本发明的药理活性化合物分布其中，以保持这些化合物接触皮肤并因而使这些化合物透过皮肤给药。适当的透皮组合物的制备是将药理活性化合物与局部溶媒(例如矿物油、凡士林和/或蜡如石蜡或蜂蜡)及有效的透皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混和。另可将这些活性化合物分散于药学上可接受的乳膏或软膏基质中。局部给药制剂中的活性化合物的含量应该为这样的量：即在局部制剂接触皮肤的这段时间内使治疗有效量的化合物被吸收。
本发明化合物也可持续输入给药，药物既可源于体外，例如静脉滴注，亦可源于植入体内的化合物。体内药源包括植入药库(所含化合物持续释放，如通过渗透而输入)和植入物，其可以是[a]液体，例如化合物的药学上可接受的油的溶液或悬液，如以微溶于水的衍生物如月桂酸盐等形式输入，或[b]固体，以植入载体，如合成树脂或蜡状物质的形式使化合物输入。载体可以是含有全部化合物的单体或是各含部分需释放的化合物的系列个体。植入剂的活性化合物的含量应能在较长的时间段里输送有效治疗量的化合物。
在某些制剂中，采用粒度很小的颗粒(例如流能磨碎的颗粒)形式的本发明化合物可能有利。
如果需要，本发明组合物中的活性化合物可联合应用其它相容的药理活性成分。
本发明还包括将结构式I化合物用作药物。
含有效治疗量的结构式I化合物的药用组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏症、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经紊乱如癫痫，和用作防止人类中风等疾病的神经保护剂。在这些治疗中，活性化合物的准确用量取决于诸多因素，例如患者年龄、病情严重程度和既往病史，通常还取决于主治医师的资信，活性化合物的每日给药量在1至1000mg范围内，优选5至500mg，可以单剂量或分剂量一天内给药一次或分作多次给药。
在另一方面，本发明提供式I化合物在制备药物中的用途，这些药物用以治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏症、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经紊乱如癫痫，及用作防止中风等疾病的神经保护剂。
本发明还提供一种方法以治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏症、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经紊乱如癫痫，及保护神经以防止人类中风等疾病，该方法包括给有需要此治疗的患者有效治疗量的结构式I化合物。
作为治疗帕金森氏症的方法，结构式I化合物可单独给药，或与多巴胺前体(如左旋多巴)和/或多巴脱羧酶抑制剂(如甲基多巴肼或苄丝肼)联合使用，或联合使用多巴胺激动剂(如pramipexole)或联合使用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(如tolcapone或entacapone)。
此将叙述结构式I化合物的制备方法。这些方法可在各自的基本路线，或以多平行路线合成，也称作“高速模拟(High SpeedAnaloguing)”。这些步骤优选在常压下进行。
结构式I化合物可任选在酸(例如乙酸)存在下，通过加热结构式II化合物制备
Figure A9880489100251
其中Ar，R1，R2，R3，R4和R5与前述定义相同，温度范围为0-200℃，优选范围是20-150℃。
结构式II化合物可在0-200℃(优选加热到20-150℃)的温度范围内通过结构式III化合物
Figure A9880489100252
其中R1和R2与前述定义相同，与结构式IV化合物在溶剂(如丙酮)中反应来制备，
Figure A9880489100253
结构式IV中Z是游离基团，例如卤素如溴，而Ar，R3，R4和R5与前述定义相同。
结构式I化合物也可直接通过结构式III化合物与结构式IV化合物在0-200℃的温度范围内反应来制备，该反应任选在酸(如乙酸)存在下并任选在溶剂(如乙醇)存在下进行，无需分离结构式II中间体；优选加热至温度20-150℃。
Z为卤素的结构式IV化合物可通过结构式V化合物其中Ar，R3，R4和R5与前述定义相同，与卤化剂(如溴)在0-200℃的温度范围内和溶剂(如***或甲醇及二氯甲烷)存在下反应制备；优选起始温度为0-50℃，其后温度范围为20-150℃。
结构式V化合物可用专利GB2098602中描述的方法或非常近似的方法很容易地制备。
结构式Ia化合物可通过类似于结构式I化合物制备中描述的那些步骤制备。
实施例1-5的产物以下述检测化合物抑制多巴胺摄取能力的体外实验证实结构式I化合物与多巴胺(DA)再摄取位点相互作用的能力。
将体重150-250g的雄性Charlis River大鼠脑的纹状体组织在冰冷的0.32M蔗糖液(1∶10w/v)中用电动聚四氟乙烯研棒(匀浆管与研棒的直径差为0.5mm)匀浆。4℃下1500g离心10分钟除去细胞碎片和胞核。弃去沉淀团(P1)，上清液在4℃下28,000g离心10分钟。以Krebs-Henseleit缓冲液中重悬粗制突触体沉淀团(P2)(相当于4.2mg湿重组织/ml)。
将粗制突触体在37℃水浴中振荡孵育15分钟。向含275μl Krebs-Henseleit缓冲液和50μl Krebs-Henseleit缓冲液(总摄取)或50μl的试验化合物(10种浓度，范围从10-11至10-4M)或50μl的GBR 12909(10-5M；非特异性摄取)的试管中加入等份悬液(150μl；相当于0.625mg湿重组织/ml)。加入25μl新配制的[3H]多巴胺(2.5nM)启动摄取，通过涡流(vortexing)使均匀并继续在37℃水浴中震荡孵育5分钟。
采用Skatron细胞收集器通过Skatron 11735滤纸真空过滤以终止摄取。而后以8ml冰冷盐水洗涤滤纸。刻下的碟形滤纸压入管形瓶中，加入闪烁液并以液闪计数仪计数测定放射活性。
实施例1-5的产物以下述检测化合物抑制5-羟色胺摄取能力的体外实验证实结构式I化合物与5-羟色胺(5-HT)再摄取位点相互作用的能力。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charlis River大鼠；体重范围150-250g)大脑皮层的额叶组织在冰冷的0.32M蔗糖液(1∶10w/v)中用电动聚四氟乙烯研棒(匀浆管与研棒的直径差为0.5mm)匀浆。4℃下1500g离心10分钟除去细胞碎片和胞核。弃去沉淀团(P1)，上清液在4℃下28000g离心10分钟。在Krebs-Henseleit缓冲液中重悬粗制突触体沉淀团(P2)(相当于8.3mg湿重组织/ml)。
将粗制突触体在37℃水浴中振荡孵育15分钟。向含275μl Krebs-Henseleit缓冲液和50μl Krebs-Henseleit缓冲液(总摄取)或50μl的试验化合物(10种浓度，范围从10-11至10-4M)或50μl的苯吡烯胺(10-5M；非特异性摄取)的试管中加入等份悬液(150μl；相当于1.25mg湿重组织/管)。加入25μl新配制的[3H]5-HT(2nM)启动摄取，通过涡流使均匀并继续在37℃水浴中振荡孵育5分钟。采用Skatron细胞收集器以Skatron11734滤纸真空过滤以终止摄取。而后以8ml冰冷盐水洗涤滤纸。刻下的碟形滤纸压入管形瓶中，加入闪烁液并以液闪计数仪测定放射活性。
实施例1-5的产物以下述检测化合物抑制去甲肾上腺素摄取能力的体外实验证实结构式I化合物与甲肾上腺素(NA)再摄取位点相互作用的能力。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(Charlis River大鼠；体重范围150-250g)大脑皮层的额叶组织在冰冷的0.32M蔗糖液(1∶10w/v)中以电动聚四氟乙烯研棒(匀浆管与研棒的直径差为0.5mm)匀浆。4℃下1500g离心10分钟除去细胞碎片和胞核。弃去沉淀团(P1)，上清液在4℃下28000g离心10分钟。以Krebs生理缓冲液中重悬粗制突触体沉淀团(P2)(相当于16.7mg湿重组织/ml)。
将粗制突触体在37℃水浴中震荡孵育15分钟。向含275μl的Krebs生理缓冲液和50μl的Krebs生理缓冲液(总摄取)或50μl的试验化合物(10种浓度，范围从10-11至10-4M)或50μl的去甲丙咪嗪(10-5M；非特异性摄取)的试管中加入等份悬液(150μl；相当于2.5mg湿重组织/ml)。加入25μl新配制的[3H]去甲肾上腺素(10nM)启动摄取，通过涡流使之均匀并继续在37℃水浴中振荡孵育5分钟。采用Brandel细胞收集器以Whatman GF/B滤纸真空过滤以终止摄取。而后以8ml冰冷盐水洗涤滤纸。刻下的碟形滤纸压入管形瓶中，加入闪烁液并以液闪计数仪测定放射活性。
在多巴胺(DA)摄取抑制、5-羟色胺(5-HT)摄取抑制、和去甲肾上腺素(NA)摄取抑制的各个实验中，计算各个浓度下受试化合物对氚化配基特异性摄取的抑制百分率。制作抑制曲线。由曲线求得特异性摄取的50％抑制浓度(IC50)。以公式计算抑制常数(KI)
        KI＝IC50/[1+([配基]/Km)]其中[配基]是使用的氚化配基的浓度而Km是摄取位点对配基的亲和常数。下述表1中给出了在DA、5-HT和NA摄取抑制的上述实验中取得的实施例1-5产物的K1值(nM)。除另有说明外，KI值是三次独立测定的均值。
                            表1
 实施例号     DA摄取     5-HT摄取     NA摄取
    1     9.2nM     120nM     34nM
    2     104nM     782nM     261nM
    3     79nM     795nM     22nM
    4     9.5nM     137nM     15nM
    5     5.9nM     25nM     4.4nM
实施例6-76的产物以下述检测化合物从多巴胺摄取位点置换标准配基([3H]GBR 12935)的体外实验证实了结构式I化合物与多巴胺(DA)再摄取位点相互作用的能力。
将体重为150-250g的雄性Charlis River大鼠大脑的纹状体组织在冰冷的0.32M蔗糖液(1∶80w/v)中以电动聚四氟乙烯研棒(上下12次，800rpm)匀浆并于1000g离心12分钟。上清液冰浴保存，沉淀团在0.32M蔗糖液(1∶80w/v)中重悬并于850g离心10分钟。合并上清液，以冰冷的50mM Tris-HCl[pH7.4(25℃下)，含200mM氯化钠和5mM氯化钾，(Tris缓冲液)]稀释至1∶320w/v并于40,000g离心10分钟。所得沉淀团重悬浮于10ml的50mM Tris缓冲液中，37℃孵育10分钟，以50mMTris缓冲液稀释(1∶320w/v)并于40000g再离心10分钟。所得沉淀团重悬浮于50ml Tris缓冲液中(相当于1.25mg湿重组织/ml)并立即用于结合分析(Binding assay)。离心均在4℃进行。
膜(800μl；相当于1mg湿重组织/管)与100μl 1nM单一浓度的[3H]GBR 12935和100μl蒸馏水(结合总量)或100μl的试验化合物(10-6M)或100μl的氯苯咪吲哚(1μM；非特异性摄取)在4℃孵育90分钟。
采用Bradel细胞收集器以0.5％聚乙烯亚胺预先浸泡1小时的Whatman GF/C滤纸真空过滤以回收放射性结合的膜。以16ml冰冷的pH7.4的50mM Tris-HCl快速洗涤滤纸。通过液闪计数器(2ml PackardMV Gold闪烁器)测定放射活性。
实施例6-76的产物以下述检测化合物从5-羟色胺再摄取位点置换标准配基([3H]氟苯哌苯醚paroxetine)的体外实验证实了结构式I化合物与5-羟色胺(5-HT)再摄取位点相互作用的能力。
将体重为150-250g的雄性Charlis River大鼠大脑皮层的额叶组织在冰冷的0.25M蔗糖液(1∶30w/v)中以电动Kinematic polytrone研棒(速度6级，30秒)匀浆并于1000g离心12分钟。上清液冰浴保存，沉淀团在0.25M(1∶20w/v)蔗糖液中重悬并于850g离心10分钟。合并上清液，以冰冷的50mM Tris-HCl[pH7.5(于25℃)，含120mM氯化钠和5mM氯化钾，(Tris缓冲液)]稀释至1∶100w/v并于40,000g离心10分钟。使所得沉淀团再悬浮于50mM Tris缓冲液(1∶100w/v)并于40000g再离心10分钟。使所得沉淀团再悬浮于50mM Tris缓冲液中(相当于2mg湿重组织/ml)并立即用于结合分析(Binding assay)。离心均在4℃进行。
使膜(1000μl；相当于2mg湿重组织/管)与200μl 30pM单一浓度的[3H]氟苯哌苯醚和200μl蒸馏水(结合总量)或200μl的试验化合物(10-6M)或200μl的氰酞氟苯胺(1μM；非特异性结合)在22℃下孵育2小时。
采用Bradel细胞收集器以Whatman GF/C滤纸真空过滤以回收放射配基结合的膜。以16ml冰冷的Tris缓冲液快速洗涤滤纸。通过液闪计数(2ml Packard MV Gold闪烁液)测定放射活性。
实施例6-76的产物以下述检测化合物从去甲肾上腺素再摄取位点置换标准配基([3H]愈***(nisoxetine))的体外实验证实了结构式I化合物与去甲肾上腺素(NA)再提取位点相互作用的能力。
将体重为150-250g的雄性Charlis River大鼠大脑皮层的额叶组织在冰冷的50mM Tis-HCl，pH7.4(于25℃)[含120mM氯化钠和5mM氯化钾](Tris缓冲液；1∶60w/v)中以电动Kinematic polytron研棒(速度6级，30秒)匀浆并于40000g离心10分钟。弃上清液，沉淀团在Tris缓冲液(1∶60w/v)中再匀浆，并于40000g离心10分钟。该步骤再重复两次以上，使脑组织总共匀浆四次。所得最终的沉淀团再悬浮于50mM Tris缓冲液中[pH7.4，含300mM氯化钠和5mM氯化钾](相当于25mg湿重组织/ml)，并立即用于结合分析(Binding assay)。离心均在4℃进行。
使膜(400μl；相当于10mg湿重组织/管)与50μl 0.6nM单一浓度的[3H]愈***和50μl蒸馏水(结合总量)或50μl的试验化合物(10-6M)或50μl的氯苯咪吲哚(1μM；非特异性结合)在4℃孵育4小时。
采用Skatron细胞收集器以Skatron11734滤纸真空过滤以回收放射配基结合的膜。以50mM冰冷的pH7.4的Tris-HCl[含120mM氯化钠和5mM氯化钾](洗涤设置9，9，0)快速洗涤滤纸。液闪计数(1ml PackardMV Gold闪烁液)测定放射活性。
在这些测定结构式I化合物从多巴胺(DA)、5-羟巴胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)再摄取位点上置换标准配基的各个实验中，以下述方法计算10-6M的受试化合物置换氚化配基特异性结合的百分率：
首先，测定不存在(A)受试化合物而存在(B)受试化合物时氚化配基的特异性结合：不存在受试化合物时：
A(dpm)＝结合总量(dpm)-非特异性结合(dpm)受试化合物(10-6M)存在时：
B(dpm)＝10-6M时的结合(dpm)-非特异性结合(dpm)
将受试化合物存在时(B)的氚化配基的特异性结合换算为不存在受试化合物时(A)的氚化配基的特异性结合的百分率：
10-6M时特异性结合百分率(％)＝B(dpm)/A(dpm)×100
然后，以不存在受试化合物时特异性结合百分率(被当作最大结合因而为100％)减去受试化合物存在时特异性结合百分率而得到受试化合物(10-6M)置换氚化配基特异性结合的百分率：
10-6M时置换百分率(％)＝100-10-6M时特异性结合百分率(％)
下列表2所列的值仅由一次实验取得的存在10-6M受试化合物时实施例6至76对氚化配基的特异性结合的置换百分率。IA表示置换率＜50％。
                          表2
  实例号     DA摄取     5-HT摄取     NA摄取
    6     112％     86％     101％
    7     69％     85％     1A
    8     1A     62％     1A
    9     60％     75％     1A
    10     85％     57％     1A
    11     102％     57％     1A
    12     121％     77％     95％
    13     104％     92％     92％
    14     103％     96％     80％
    15     115％     102％     99％
    16     116％     102％     56％
    17     112％     95％     63％
    18     106％     95％     63％
    19     107％     89％     1A
    20     105％     104％     91％
    21     108％     103％     50％
    22     79％     1A     1A
    23     83％     1A     1A
    24     90％     1A     1A
    25     108％     95％     66％
    26     116％     92％     1A
    27     84％     1A     1A
    28     71％     1A     1A
    29     74％     1A     1A
    30     79％     1A     1A
    31     63％     1A     1A
    32     69％     1A     1A
    33     99％     63％     1A
    34     109％     100％     110％
    35     109％     99％     107％
    36     108％     101％     101％
    37     110％     101％     102％
    38     111％     102％     95％
    39     108％     100％     58％
    40     113％     97％     1A
    41     107％     98％     79％
    42     113％     101％     93％
    43     113％     101％     93％
    44     96％     72％     1A
    45     96％     59％     1A
    46     98％     51％     1A
    47     109％     99％     92％
    48     101％     94％     1A
    49     69％     56％     1A
    50     68％     1A     1A
    51     69％     54％     1A
    52     74％     1A     1A
    53     80％     71％     1A
    54     69％     1A     1A
    55     91％     1A     1A
    56     93％     1A     1A
    57     94％     1A     1A
    58     92％     1A     1A
    59     73％     1A     1A
    60     106％     1A     1A
    61     68％     1A     1A
    62     55％     1A     1A
    63     107％     52％     1A
    64     102％     1A     1A
    65     54％     1A     1A
    66     58％     1A     1A
    67     88％     1A     1A
    68     65％     1A     1A
    69     58％     1A     1A
    70     80％     1A     52％
    71     96％     1A     76％
    72     70％     1A     1A
    73     59％     1A     1A
    74     97％     52％     1A
    75     1A     53％     1A
    76     1A     81％     1A
表1和表2中所示的活性类型表明化合物可应用于治疗指定的适应症，尤其是帕金森氏病。与本领域已知的化合物相比，结构式I化合物可能具有改进的药理学作用模式。
下述实施例仅作为实例提出，用以说明本发明。每个实施例的终产物均以下列一个或一个以上的方法鉴定：高效液相色谱；元素分析；核磁共振波谱；质谱和红外光谱。实施例1
甲基碘化镁的制备是将碘甲烷(93.8g)的***(100ml)溶液滴加入搅拌的镁屑(15.9g)在***(100ml)的悬液中，开始在环境温度下，当产热反应开始后在回流温度下。滴加完毕后搅拌该混合物30分钟，然后于环境温度下滴加1-(3，4-二氯苯基)环丁烷甲腈(100g)的***(80ml)溶液。混合物在回流温度下搅拌3小时并在环境温度下搅拌16小时。过滤收集所得固体，用***充分洗涤，然后向冰冷的混合物中分批加入400ml水和浓盐酸(250ml)。所得混合物于95℃下加热1小时并不时搅拌然后冷却至环境温度。用***(6×150ml)抽提产物，干燥(MgSO4)提取液，真空去溶剂。残留物蒸馏得淡黄色油状1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(89.6g)，b.p.116-118℃/0.13mbar。
于10-15℃下氮气中用3.5小时的时间将溴(10.2ml)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加入搅拌的1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(47g)的甲醇(75ml)和二氯甲烷(15ml)混合液中。滴加完毕后，将混合物于环境温度下搅拌2.5小时，然后倒入冰水(500ml)中。分离水相并以二氯甲烷(3×100ml)洗涤，再合并有机溶液，以饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)及水(100ml)洗涤，CaCl2干燥，真空去溶剂。残留物蒸馏得淡黄色油状2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(40.2g)，b.p.156-164℃(0.8mbr)。
将咪唑烷-2-硫酮(4.5g)的丙酮(750ml)溶液加入2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(15g)的丙酮(125ml)溶液中，然后搅拌混合液并加热回流10分钟，再任其冷却至环境温度。过滤收集所得固体，用乙醇(50ml)洗涤，再于60℃下真空干燥4小时得氢溴酸1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(2-咪唑啉-2-基硫代)乙酮的白色固体(16.3g)，m.p.156-158C。
将氢溴酸1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(2-咪唑啉-2-基硫代)乙酮(5g)的乙酸(20ml)悬浮液搅拌并加热回流18小时，再任其冷却至环境温度.真空去溶剂，残留物任其于环境温度下搁置24小时，所得固体用***(50ml)中研磨后，过滤收集，用***(50ml)洗涤并于50℃下真空干燥3小时得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的白色固体(4.5g)，m.p.241-244℃。实施例2
在氮气中和回流温度下，用40分钟的时间将1-(4-氯苯基)环丁烷甲腈(238g)的***(500ml)溶液加入搅拌的醚化甲基碘化镁溶液中(3M，701ml)。滴加完毕后，混合物于回流温度下搅拌3小时并于环境温度下搅拌60小时。过滤收集所得固体，用***充分洗涤，并向搅拌的混合物中分批加入碎冰(1L)和浓盐酸(1L)。所得混合物于95℃搅拌1小时，然后冷却至环境温度。用二氯甲烷(3×250ml)抽提产物，合并抽提液并以水(3×200ml)洗涤，MgSO4干燥，真空去溶剂。残留物经蒸馏得棕色油状1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮(198.1g)，b.p.95-100℃(0.3mbar)。
在3小时以上的时间里将溴(35ml)的氯仿(150ml)溶液滴加入搅拌的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮(150g)、氯仿(50ml)和甲醇(235ml)混合液中。滴加完毕后，混合物于环境温度下再搅拌3小时，然后以冰水(750ml)稀释。二氯甲烷(3×200ml)抽提产物，合并抽提液并以饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)及水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，真空去溶剂，留下油状2-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮，可不经进一步纯化而使用。
将2-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮(2.9g)的丙酮(25ml)溶液加入3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-基硫醇(1.2g)的丙酮(150ml)溶液中，然后将混合物加热回流1小时，再任其冷却至环境温度。过滤收集所得固体，环境温度下真空干燥得氢溴酸1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-基硫代)乙酮的白色固体(3.5g)，m.p.205℃。
将氢溴酸1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-基硫代)乙酮(3.4g；以类似前述方法制备)的乙酸(8.5ml)悬浮液加热回流16小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，用***(50ml)研磨后，过滤收集所得固体，用***(50ml)洗涤，并环境温度下真空干燥得氢溴酸3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的白色固体(3.0g)，m.p.256℃。实施例3
将2-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮(2.9g)的丙酮(25ml)溶液加入咪唑烷-2-硫酮(1.0g)的丙酮(150ml)溶液中，然后将混合物加热回流1.5小时，再任其冷却至环境温度。过滤收集所得固体，环境温度下真空干燥得氢溴酸1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(2-咪唑啉-2-基硫代)乙酮的白色固体(2.3g)，m.p.151-153℃。
将氢溴酸1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(2-咪唑烷-2-基硫代)乙酮(2.4g；以类似前述方法制备)的乙酸(6ml)悬浮液加热回流16小时，再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，用***(50ml)研磨残留物后，过滤收集所得固体，用***(50ml)洗涤，并在环境温度下真空干燥，并在甲醇中重结晶。过滤收集所得固体并在环境温度下真空干燥得氢溴酸3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的白色固体(1.4g)，m.p.258-260℃。实施例4
将2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(3.2g)的丙酮(25ml)溶液加入3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-硫醇(1.2g)的丙酮(150ml)溶液中，然后将混合物加热回流0.5小时，再任其冷却至环境温度。过滤收集所得固体，环境温度下真空干燥得氢溴酸1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-基硫代)乙酮的白色固体(3.9g)，m.p.203-204℃。
将氢溴酸1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(3，4，5，6，-四氢嘧啶-2-基硫代)乙酮(2.0g；以类似前述方法制备)的乙酸(7ml)悬浮液加热回流16小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，用***(50ml)研磨后，过滤收集所得固体，用***(50ml)洗涤，并在环境温度下真空干燥得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]吡啶的白色固体(1.7g)，m.p.269℃。实施例5
在氮气中于20-25℃，在2小时以上的时间里将溶于***(350ml)和二甲亚砜(150ml)混合液中的2-萘基乙腈(100g)和1，3-二溴丙烷(144g)溶液滴加入搅拌的氢氧化钾精细粉末(150g)和18-冠-6(1.3g)及二甲亚砜(570ml)的混合物中。滴加完毕后，使混合物冷却至15℃并缓慢加入水(330ml)淬火。加入***(330ml)后，以Hyflo Supercel过滤助剂过滤。以***充分洗涤滤垫后，分离滤液中的水层，以水(500ml)稀释，并以***充分洗涤。合并所有醚化溶液，以水(3×100ml)洗涤，真空去溶剂。残留物用乙醇(100ml)中研磨，过滤收集所得固体并真空去溶剂得白色固体1-(2-萘基)环丁基甲腈(48.7g)，该物质不经进一步纯化而使用。
在氮气下将1-(2-萘基)环丁基甲腈(48.2g)的甲苯(100ml)溶液滴加入搅拌的甲基碘化镁[用碘甲烷(22ml)和镁(8.16g)按常规方法制备]的***(60ml)溶液中，然后将混合物于环境温度下搅拌18小时。过滤所得固体，以***(50ml)洗涤，分批加入浓盐酸(125ml)和水(200ml)的混合物。混合物于100℃加热(并不时搅拌)10分钟，然后冷却至环境温度。甲苯(3×200ml)抽提产物后，提取物以水(200ml)洗涤，并真空去溶剂。残留物用石油醚(b.p.40-60℃)(100ml)研磨，过滤收集所得固体并真空去溶剂得黄色固体1-[1-(2-萘基)环丁基]乙酮(35g)，该物质不经进一步纯化而使用。
在环境温度下，用1小时的时间将溴(2.6ml)滴加入搅拌的1-[1-(2-萘基)环丁基]乙酮(11.25g)的***(300ml)溶液中。滴加完毕及溴褪色后，继续于环境温度下搅拌混合液0.5小时再以水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，真空去溶剂得油状2-溴-1-[1-(2-萘基)环丁基]乙酮，该物质不经进一步纯化而使用。
将上述粗制的2-溴-1-[1-(2-萘基)环丁基]乙酮、咪唑烷-2-硫酮(5.1g)、乙醇(60ml)和乙酸(40ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物用乙酸乙酯(100ml)和丙酮(20ml)的热混合液研磨。过滤收集所得固体，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，60℃下真空干燥后，乙醇中结晶。过滤收集所得固体，用乙醇(30ml)洗涤，60℃下真空干燥得氢溴酸3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的淡黄色棱晶(10g)，m.p.239-241℃。实施例6
在氮气中于70-80℃，在1小时以上的时间里将1，4-二溴丁烷(106ml)滴加入搅拌的3，4-二氯苯基乙腈(150g)、氯化苄基三乙铵(2g)和50％的氢氧化钠水溶液(300ml)的混合物中。滴加完毕后，将该混合物在70-80℃下搅拌2小时，再冷却至环境温度。加入***(400ml)和水(200ml)，将两相分离。水相以***(2×200ml)洗涤，醚化溶液合并后用MgSO4干燥，真空去溶剂。残留物蒸馏得淡黄色油状1-(3，4-二氯苯基)环戊烷甲腈(135g)，b.p.132-140℃/0.4mbar。
在氮气中于0℃将甲基碘化镁(3M的***溶液；100ml)滴加入1-(3，4-二氯苯基)环戊烷甲腈(48g)的***(100ml)的搅拌溶液中，然后将混合物于环境温度下搅拌24小时。过滤所得固体，以***充分洗涤，分批加入冰冷水(200ml)和浓盐酸(125ml)的混合物。将混合物于95℃加热并不时搅拌1小时，然后冷却至环境温度。***(5×100ml)抽提产物，提取液合并后以水(2×100ml)洗涤，MgSO4干燥，并真空去溶剂。残留物蒸馏得淡黄色油状1-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]乙酮(31.9g)，b.p.124-128℃/0.5mbar。
在氮气中于10-15℃，用3小时的时间里将溴(6.1ml)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加入搅拌的1-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]乙酮(31.9g)的甲醇(60ml)和二氯甲烷(10ml)混合液中。滴加完毕后，于环境温度下搅拌混合液2.5小时，再倒入过量冰水中。以二氯甲烷(3×100ml)提取产物，提取液合并后以饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(100ml)洗涤，干燥(CaCl2)，真空去溶剂。蒸馏残留物，收集b.p.＞174℃/1.3mbar的馏分并再蒸馏。收集二次蒸馏的b.p.＞182℃/2.6mbar的物质并再蒸馏得淡黄色油状2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]乙酮(11.8g)，b.p.156-162℃/0.4mbar。
将2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]乙酮(0.5g)、咪唑烷-2-硫酮(0.16g)、乙醇(3ml)和乙酸(2ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物于1∶1的乙酸乙酯和乙醇的混合物中结晶。过滤收集所得产物，乙醇(3ml)洗涤，60℃下真空干燥得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的白色针晶(0.27g)，m.p.230-232℃。实施例7
在氮气中回流温度下将1-(4-氯苯基)环丁烷甲腈(35g)的甲苯(100ml)溶液滴加入苯乙基溴化镁[以苯乙基溴(45.6g)和镁(6.24g)按常规方法制备]的***(100ml)溶液中。滴加完毕后，从混合物中蒸馏出***直到内部温度升至110℃，在此温度下继续搅拌18小时。然后混合物冷却至环境温度，加入冰(200g)和浓盐酸(100ml)混合物，将混合物加热至95℃(并不时搅拌)4小时，然后冷却至环境温度。用二氯甲烷(3×200ml)抽提产物，提取液合并后分别以水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去溶剂。残留物经蒸馏得黄色油状1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯基丙-1-酮(38.8g)，b.p.178-181℃/1.3mbar。
在环境温度下用20分钟以上的时间将溴(0.52ml)滴加入搅拌的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯基丙-1-酮(3g)的***(50ml)溶液中。滴加完毕及溴褪色后，于环境温度下继续搅拌混合液1小时，再分别以水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×30ml)和水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去溶剂得油状2-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯基丙-1-酮，该物质不经进一步纯化而使用。
将上述所得粗2-溴-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯基丙-1-酮、咪唑烷-2-硫酮(1.02g)、乙醇(15ml)和乙酸(10ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物与乙醇(50ml)再与乙酸乙酯(50ml)共沸蒸馏干燥。真空去除残余的溶剂后剩余固体在乙醇中结晶。过滤收集所得产物，用乙醇(10ml)洗涤，60℃下真空干燥得氢溴酸2-苄基-3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的白色针晶(2g)，m.p.255-257℃。实施例8
将1-(3，4-二氯苯基)环丁烷甲腈(15g)的***(50ml)溶液滴加入搅拌的3-甲氧丙基溴化镁[以1-溴-3-甲氧丙烷(15.3g)和镁(2.4g)按常规方法制备]的***(55ml)溶液中，然后将混合物于回流温度下搅拌2.5小时，再冷却至环境温度，将该混合物中加入到碎冰(100g)和浓盐酸(80ml)的混合物中。所得混合物加热至95℃(并不时搅拌)1.5小时，然后令其在环境温度下搁置48小时。用***(3×100ml)抽提产物，提取液合并后分别以水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空去溶剂。残留物蒸馏得淡黄色油状1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-4-甲氧丁酮(16.4g)，b.p.138-147℃/0.5mbar。
在环境温度下用20分钟以上的时间将溴(0.35ml)滴加入搅拌的1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-4-甲氧丁烷-1-酮(2g)的***(40ml)溶液中。滴加完毕及溴褪色后，于环境温度下继续搅拌混合液1小时，再分别以水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×30ml)和水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去溶剂得油状2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-4-甲氧丁烷-1-酮，该物质不经进一步纯化而使用。
将上述所得粗制2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-4-甲氧丁烷-1-酮、咪唑烷-2-硫酮(0.68g)、乙醇(15ml)和乙酸(10ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物与乙醇(50ml)再与乙酸乙酯(20ml)共沸蒸馏干燥。真空去除残余的溶剂后剩余固体在2∶1的乙醇和乙酸乙酯混合液中结晶。过滤收集所得产物，用乙醇(10ml)洗涤，60℃下真空干燥得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(2-甲氧乙基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的无色棱晶(1.39g)，m.p.227-229℃。实施例9
在氮气中将1-(3，4-二氯苯基)环丁烷甲腈(6.56g)的甲苯(100ml)溶液滴加入搅拌的苄基氯化镁[以苄基氯(5ml)和镁(1.08g)按常规方法制备]的***(100ml)溶液中。滴加完毕后，从混合物中蒸出***直到内部温度升至95℃，在此温度下继续搅拌该混合物19小时。然后使混合物冷却至环境温度，顺次滴加水(30ml)和浓盐酸(10ml)使淬火。于95C搅拌混合物2.5小时，然后冷却至环境温度。分离有机相，分别以水(2×100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去溶剂。残留物用5∶95的乙酸乙酯和甲苯混合液为洗脱液通过硅胶柱快速层析纯化。合并适当的部分并真空去溶剂得无色油状1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基乙酮(5.08g)，该物质于环境温度下缓慢凝固为无色固体，m.p.53-55℃。
于-10℃将三溴苯基三甲基铵(4.02g)分批加入搅拌的1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基乙酮(3.41g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。混合物于环境温度下搅拌4小时，然后过滤，真空去溶剂。残留物用3∶97的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合液为洗脱液通过硅胶柱快速层析纯化。合并适当的部分并真空去溶剂得无色油状2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基乙酮(3.8g)。
将2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基乙酮(3.8g)、咪唑烷-2-硫酮(0.97g)、乙醇(70ml)和乙酸(40ml)的混合物加热回流20小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物在乙醇中结晶。过滤收集所得产物，用乙醇(10ml)洗涤，于100℃真空干燥得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的浅棕色固体(1.43g)，m.p.280℃(分解)。实施例10
在氮气中将1-(3，4-二氯苯基)环丁烷甲腈(6.56g)的甲苯(100ml)溶液滴加入搅拌的4-氯苄基氯化镁[以4-氯苄基氯(9.07)和镁(1.08g)按常规方法制备]的***(100ml)溶液中。滴加完毕后，从混合物中蒸出***直到内部温度升至95℃，在此温度下继续搅拌19小时。然后混合物冷却至环境温度，顺次滴加水(50ml)和浓盐酸(10ml)使淬火。混合物于95℃搅拌3小时，然后冷却至环境温度。分离有机相，分别以水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去溶剂。残留物以1∶9-1∶4的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合液为洗脱液通过硅胶柱快速层析纯化。合并适当的部分并真空去溶剂得黄色油状的2-(4-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氯苯基)-环丁基]乙酮(7.51g)，该物质于环境温度下缓慢凝固为黄色固体，m.p.82-84℃。
于-5℃下将三溴苯基三甲基铵(6.59g)分批加入搅拌的2-(4-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氯苯基)-环丁基]乙酮(6.2g)的四氢呋喃(150ml)溶液中。于环境温度下搅拌混合物4小时，环境温度下放置48小时，然后过滤，真空去溶剂。残留物以3∶97的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)混合液为洗脱液通过硅胶柱快速层析纯化。合并适当的部分并真空去溶剂，残留物在石油醚(b.p.60-80℃)(30ml)中研磨，过滤收集所得固体并于环境温度下真空干燥得无色固体2-溴-2-(4-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(4.83g)，m.p.109-110℃。
将2-溴-2-(4-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]乙酮(3.68g)、咪唑烷-2-硫酮(0.87g)、乙醇(60ml)和乙酸(35ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物用***(30ml)研磨，过滤收集所得固体并在乙酸中结晶。过滤收集所得产物，用乙酸(10ml)洗涤，100℃下真空干燥得氢溴酸2-(4-氯苯基)-3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的无色固体(0.93g)，m.p.302-304C(分解)。实施例11
在环境温度下，用3小时以上的时间将3，4-二氯苯基乙腈(50g)和碘甲烷(37ml)的***溶液(总体积220ml)滴加入搅拌的精细粉末状氢氧化钾(68.3g)、和18-冠-6(0.65g)及二甲亚砜(220ml)的混合物中。滴加完毕后，在30℃下搅拌混合物2小时，冷却至15℃，并在此温度下滴加水(1850ml)淬火。以***(3×100ml)抽提产物，抽提液合并后分别以水(200ml)、5M盐酸(200ml)、水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去溶剂。蒸馏残留物得淡黄色油状的2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基乙腈(37.6g)，b.p.116-120℃/2.7-3.3mbar。
于-10℃氮气中，在20分钟以上的时间里将2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙腈(12.8g)的***(100ml)溶液滴加入搅拌的醚化甲基碘化镁(3M，30ml)溶液中，然后将混合物于回流温度下搅拌2小时再在环境温度下搅拌18小时。过滤所得固体，以***充分洗涤，分批加入冰水(100ml)和浓盐酸(50ml)的混合物。所得混合物于95℃下加热并不时搅拌1小时，然后冷却至环境温度。用二氯甲烷(3×100ml)抽提产物后，抽提液合并后干燥(CaCl2)，真空去溶剂得浅棕色油状的3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(9.07g)，该物质不经进一步纯化而使用。
于环境温度下在1小时以上的时间里将溴(1.84ml)的***(25ml)溶液滴加入搅拌的3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(8.24g)的***(250ml)溶液中。滴加完毕及溴褪色后，继续于环境温度下搅拌混合液30分钟，再分别以水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，真空去溶剂得油状1-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(9.57g)，该物质不经进一步纯化而使用。
上述粗制的1-溴3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(3.1g)、咪唑烷-2-硫酮(1.02g)、乙醇(12ml)和乙酸(8ml)的混合物加热回流22小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物于热的乙酸乙酯(80ml)研磨。过滤收集所得固体，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，50℃下真空干燥后，乙醇中结晶。过滤收集所得固体，用乙醇(5ml)洗涤，50℃下真空干燥得氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的灰白色固体(0.95g)，m.p.266-270℃(分解)。实施例12
在氮气中，将苯并[b]噻吩-2-甲醇(32.8g)和亚硫酰氯(29.7g)的混合物加热回流2小时后，蒸馏得黄色油状2-氯甲基苯并[b]噻吩(23.8g)，b.p.108-110℃/1.4mbar。
将2-氯甲基苯并[b]噻吩(21g)、***(11.7g)、1，4-二恶烷(200ml)和水(100ml)的混合物搅拌并加热回流4小时，再冷却至环境温度并以水(200ml)稀释。产物以甲苯(3×200ml)抽提，抽提液合并后以水(2×300ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空去溶剂。残留物以1∶4的乙酸乙酯和石油醚(b.p.60-80℃)为洗脱液通过硅胶柱快速层析进行纯化。合并合适的部分并真空去溶剂得苯并[b]噻吩-2-乙腈的黄色固体(8.9g)，m.p.59-6℃。
在氮气中用1小时以上的时间将苯并[b]噻吩-2-乙腈(8.05g)和1，3-二溴丙烷(5.2ml)的***(50ml)溶液滴加入搅拌的冰冷的精细粉末状氢氧化钾(13.53g)的二甲亚砜(100ml)悬液中。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌4小时，再加入冰冷的水(200ml)。所得混合物滴加浓盐酸酸化至pH4，以***(3×200ml)抽提产物。抽提液合并后以水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去溶剂得红色油状1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基甲腈(8.16g)，该物质不经纯化而使用。
于环境温度下氮气中将1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基甲腈(7.7g)的***(50ml)溶液滴加入搅拌的醚化甲基碘化镁(3M，18ml)溶液中。滴加完毕后，将混合物于回流温度下搅拌3.5小时，再冷却至环境温度。过滤收集所得固体，以***充分洗涤，分批加入5M盐酸(143ml)。所得混合物于95℃下加热(并不时搅拌)1.5小时，然后于环境温度下静置18小时。二氯甲烷(3×200ml)抽提产物后，抽提液合并后用水(2×400ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空去溶剂得棕色油状的1-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]乙酮(5g)，该物质不经进一步纯化而使用。
于-20℃将三溴苯基三甲基铵(1.72g)加入搅拌的1-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]乙酮(1.05g)的四氢呋喃(50ml)溶液中。于环境温度下搅拌混合液3小时，过滤，再于环境温度下放置18小时。再次过滤混合液，真空去溶剂。残留物以1∶49的***和石油醚(b.p.40-60℃)为洗脱液通过硅胶柱快速层析进行纯化。合并合适的部分，真空去溶剂得油状1-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]-2-溴乙酮(0.46g)。
将1-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]-2-溴乙酮(0.42g)、咪唑烷-2-硫酮(0.14g)、乙醇(15ml)和乙酸(10ml)的混合物加热回流18小时再任其冷却至环境温度。真空去溶剂，残留物用***(30ml)研磨。过滤收集所得固体，40℃下真空干燥后，在乙醇中结晶。过滤收集所得产物，用乙醇(3ml)洗涤，40℃下真空干燥得氢溴酸3-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的灰白色固体(0.28g)，m.p.240-242C。实施例13-55一般步骤
将等份2-溴-1-[1-(3，4-二氯苯基)-环丁基]乙酮(以类似实施例1所述方法制备)或2-溴-1-[1-(2-萘基)环丁基]乙酮(以类似实施例5所述方法制备)的无水乙醇储液(0.083M，1.20ml，0.10mmol)加入多个20ml的螺口小瓶中，每瓶含适量的式III所示的硫脲(0.10mmol)和乙酸(0.80ml)。反应瓶封以螺旋盖并于85℃的旋转振荡器中加热并搅拌20小时。以HPLC-MS分析每份反应混合物后以适量体积的digol稀释给出活性化合物的10-3M溶液用于体外生物学分析实验。
以上述方法(HPLC纯度、MS分子离子标示)制备下列作为反应混合物的主要成分的化合物：实施例13
未折分的氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑的混合物，HPLC 97.6％(3.17分钟)；m/z 339(MH+)。实施例14
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 92.4％(3.03分钟)；m/z 327(MH+)。实施例15
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-乙基-2-乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 94.3％(3.35分钟)；m/z 355(MH+)。实施例16
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 88.7％(3.83分钟)；m/z 383(MH+)。实施例17
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丙基-2-异丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 86.0％(3.83分钟)；m/z 383(MH+)。实施例18
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 85.7％(4.27分钟)；m/z 411(MH+)。实施例19
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丁基-2-异丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 92.1％(3.99分钟)；m/z 411(MH+)。实施例20
氢溴酸3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 86.1％(3.58分钟)；m/z 379(MH+)。实施例21
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 67.9％(3.93分钟)；m/z 407(MH+)。实施例22
氢溴酸3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.5％(4.79分钟)；m/z 479(MH+)。实施例23
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 89.8％(5.00分钟)；m/z 515(MH+)。实施例24
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 91.4％(5.26分钟)；m/z 507(MH+)。实施例25
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 79.4％(3.63分钟)；m/z481(MH+)。实施例26
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-糠基-2-糠基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 92.2％(4.57分钟)；m/z 459(MH+)。实施例27
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 86.8％(4.94分钟)；m/z 451(MH+)。实施例28
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(p-甲苯基)-2-(p-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 85.9％(5.22分钟)；m/z 479(MH+)。实施例29
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(o-甲苯基)-2-(o-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 92.1％(5.22分钟)；m/z 479(MH+)。实施例30
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 67.6％(5.16分钟)；m/z587(MH+)。实施例31
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 76.8％(5.47分钟)；m/z507(MH+)。实施例32
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 68.2％(5.09分钟)；m/z 539(MH+)。实施例33
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 100.0％(4.05分钟)；m/z627(MH+)。实施例34
氢溴酸3-[1-(2-萘基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶，HPLC 50.9％(3.17分钟)；m/z 321(MH+)。实施例35
未拆分的氢溴酸5-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑和6-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑混合物，HPLC 90.4％(3.15分钟)；m/z 321(MH+)。实施例36
氢溴酸3-甲基-2-甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 87.1％(3.04分钟)；m/z 309(MH+)。实施例37
氢溴酸3-乙基-2-乙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 89.4％(3.39分钟)；m/z 337(MH+)。实施例38
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 88.5％(3.82分钟)；m/z 365(MH+)。实施例39
氢溴酸3-异丙基-2-异丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.2％(3.76分钟)；m/z 365(MH+)。实施例40
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 94.1％(4.31分钟)；m/z 393(MH+)。实施例41
氢溴酸3-异丁基-2-异丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 51.2％(4.18分钟)；m/z 393(MH+)。实施例42
氢溴酸3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 86.3％(3.56分钟)；m/z 361(MH+)。实施例43
氢溴酸3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 89.8％(3.90分钟)；m/z 389(MH+)。实施例44
氢溴酸3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 85.8％(4.60分钟)；m/z 461(MH+)。实施例45
氢溴酸3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 84.7％(4.87分钟)；m/z 497(MH+)。实施例46
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 87.2％(4.99分钟)；m/z 489(MH+)。实施例47
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(吡啶基甲基)-2-(吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 68.6％(3.56分钟)；m/z 463(MH+)。实施例48
氢溴酸3-糠基-2-糠基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.6％(4.44分钟)；m/z 441(MH+)。实施例49
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 87.7％(4.93分钟)；m/z 433(MH+)。实施例50
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(p-甲苯基)-2-(p-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 79.8％(5.20分钟)；m/z 461(MH+)。实施例51
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(o-甲苯基)-2-(o-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 85.1％(5.21分钟)；m/z 461(MH+)。实施例52
氢溴酸4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 71.2％(5.44分钟)；m/z 489(MH+)。实施例53
氢溴酸3-环戊基-2-环戊基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 87.4％(5.68分钟)；m/z 417(MH+)。实施例54
氢溴酸3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 76.9％(5.07分钟)；m/z 521(MH+)。实施例55
氢溴酸3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 89.2％(3.96分钟)；m/z609(MH+)。实施例56-76一般步骤
20ml的螺口小瓶中备有一系列结构式V所示的酮(0.40mmol)的***(8.0ml)溶液。将溴(64mg，0.40mmol)加入每份溶液中，反应瓶以螺旋盖封口并于环境温度下放置70小时。去盖后真空去溶剂。每份残留物溶于乙醇(8ml)中。将每份1ml含0.05mmol所得的结构式IV所示的溴代酮的溶液分散于每瓶含乙酸(1.25ml)和结构式III所示的硫脲溶液(0.05M，1ml，0.05mmol)的40ml的螺旋口小瓶中。盖上瓶盖，于85℃在旋转振荡器中加热24-29小时。以HPLC-MS分析每份反应混合物后，真空去溶剂。使残留物溶于甲醇(4.0ml)，再以适量体积的digol进一步稀释给出活性化合物的10-3M溶液用于在体外生物学分析实验。
以上述方法(HPLC纯度、MS分子离子标示)制备作为反应混合物的主要成分的下列化合物：实施例56
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 98.4％(4.20分钟)；m/z 377(MH+)。实施例57
氢溴酸4-[1-(4-溴苯基)环丁基]-3-丁基-2-丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑HPLC 63.2％(4.27分钟)；m/z 421(MH+)。实施例58
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 86.3％(4.15分钟)；m/z 389(MH+)。实施例59
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-苯氧苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 87.2％(4.63分钟)；m/z 435(MH+)。实施例60
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 70.1％(4.41分钟)；m/z 391(MH+)。实施例61
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 73.4％(4.52分钟)；m/z 371(MH+)。实施例62
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 93.3％(4.10分钟)；m/z 365(MH+)。实施例63
氢溴酸3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.7％(4.24分钟)；m/z 399(MH+)。实施例64
氢溴酸4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑，HPLC 89.1％(4.84分钟)；m/z 473(MH+)。实施例65
氢溴酸4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 88.4％(3.91分钟)；m/z 593(MH+)。实施例66
氢溴酸4-[1-(4-溴苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 70.6％(3.99分钟)；m/z 637(MH+)。实施例67
氢溴酸4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.6％(4.07分钟)；m/z 607(MH+)。实施例68
氢溴酸3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 78.1％(4.01分钟)；m/z 587(MH+)。实施例69
氢溴酸4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑，HPLC 90.6％(3.98分钟)；m/z 615(MH+)。实施例70
氢溴酸3-[1-(4-溴苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 92.3％(2.96分钟)；m/z 335(MH+)。实施例71
氢溴酸3-[1-(4-氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 95.7％(3.06分钟)；m/z 305(MH+)。实施例72
氢溴酸3-(1-苯基环己基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC85.2％(2.91分钟)；m/z 285(MH+)。实施例73
氢溴酸3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 98.1％(2.68分钟)；m/z 279(MH+)。实施例74
氢溴酸3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 97.3％(2.92分钟)；m/z 313(MH+)。实施例75
氢溴酸3-[1-(3-氟苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 95.1％(2.52分钟)；m/z 275(MH+)。实施例76
氢溴酸3-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑，HPLC 91.0％(2.91分钟)；m/z 303(MH+)。实施例77
下列描述将说明将本发明化合物在制备药用组合物中的用途。在这些描述中，术语“活性化合物”代表本发明的任何化合物，尤其是前述实施例中的终产物。
a)胶囊
在胶囊制备中，10重量份的活性化合物与240重量份的乳糖被打散混合。该混合物被装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含一个单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
片剂由下列组分制备。
               重量份活性化合物           10乳糖                 190玉米淀粉             22聚乙烯吡咯酮         10硬脂酸镁             3
活性化合物、乳糖和部分淀粉被打散混合，所得混合物以聚乙烯吡咯酮的乙醇溶液制粒。干粒与硬脂酸镁及剩余的淀粉混合。而后混合物在压片机中压制成片，每片含一个单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
c)肠溶片剂
以上述方法(b)制备片剂。片剂采用常规方法使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液作肠溶胞衣。
d)栓剂
在制备栓剂中，100重量份的活性化合物与1300重量份的甘油三酯栓剂基质一起混合，混合物制成的每粒栓剂中含有有效治疗量的活性化合物。

Claims (17)

1.式I化合物
Figure A9880489100021
包括以单-的对映体、外消旋体或其他对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中：Ar是苯基、萘基或苯并[b]噻吩基，各基团可任选被一个或一个以上选自下列的取代基取代：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，e)任选被一个或一个以上卤素取代的苯氧基或f)任选被一个或一个以上卤素取代的苯基；R1和R2，它们可以相同或不同，独立为a)H，b)含1至6个碳原子的烷基，c)含3至6个碳原子的链烯基，d)含3至7个碳原子的环烷基，e)环中含3至7个碳原子的环烷基甲基，f)任选由一个或一个以上的下列取代基取代的芳基或杂芳基：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，g)芳烷基或杂芳基烷基，其中烷链含1至3个碳原子而其中的芳基或杂芳基可任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基；或R1和R2形成亚烷基链，即，与它们所连接的原子共同形成5或6元环，所述亚烷基链任选由一个或一个以上各含1至3个碳原子的烷基取代；R3是a)H，b)芳基或杂芳基，任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，c)芳基甲基，其中芳基任选由一个或一个以上的选自下列的取代基取代：i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，iv)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或d)含3至6个碳原子的烷氧烷基；和R4和R5，它们可以相同或不同，独立为含1至3个碳原子的烷基，或R4和R5与它们所连接的原子共同形成含有3个至6个碳原子的环烷基环。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是任选由一个或一个以上取代基取代的萘基、苯并[b]噻吩基或苯基，而取代基选自卤素、含1至3个碳原子的烷硫基、或苯氧基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，独立为a)H，b)含1至4个碳原子的烷基，c)含3至4个碳原子的链烯基，d)含3至5个碳原子的环烷基，e)环中含3至5个碳原子的环烷基甲基，f)任选由一个或一个以上取代基取代的芳基或杂芳基，而所述取代基选自i)卤素，ii)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，iii)含1至3个碳原子的烷氧基，g)芳基烷基或杂芳基烷基，其中烷基链含1或2个碳原子而其中芳基或杂芳基可任选由一个或一个以上的选自卤素或含1至3个碳原子的烷氧基的取代基取代；或R1和R2形成亚烷基链，即与它们所连接的原子共同形成5或6元环，所述亚烷基链任选由一个或一个以上的甲基取代。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为H、任选由一个或一个以上卤素取代的芳基或杂芳基、任选由一个或一个以上卤素取代的芳基甲基、或含3至6个碳原子的烷氧烷基。
5.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中R4和R5，可以相同或不同，独立为甲基，或R4和R5与它们所连接的原子共同形成含有3个至6个碳原子的环烷基环。
6.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中R1和R2是相同的。
7.权利要求1-5中任一项要求的化合物，其中R1和R2形成亚烷基链，即与它们所连接的原子共同形成5或6元环，任选由甲基取代。
8.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中R4和R5是相同的。
9.权利要求1-7中任一项要求的化合物，其中R4和R5与它们所连接的原子共同形成环丁烷，环戊烷或环己烷的环。
10.结构式Ia代表的权利要求1的化合物
Figure A9880489100041
包括以单一的对映体、外消旋体或其它的对映体混合物形式存在的其药学上可接受的盐，其中：m是2、3或4；n是2或3；Ar是苯基或萘基，每一基团均可任选被一个或一个以上取代基取代，其取代基选自：a)卤素，b)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基，c)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷硫基，或e)苯基；Ra和Rb独立为H或任选被一个或一个以上的卤素取代的含1至3个碳原子的烷基；和R3为H。
11.化合物选自：3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-苄基-3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(2-甲氧乙基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；2-(4-氯苯基)-3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-5-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-甲基-2-甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-乙基-2-乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丙基-2-异丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-异丁基-2-异丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-吡啶基甲基)-2-(3-吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-糠基-2-糠基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(对-甲苯基)-2-(对-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(邻-甲苯基)-2-(邻-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-[1-(2-萘基)环丁基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶；5-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；6-甲基-3-[1-(2-萘基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-甲基-2-甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-乙基-2-乙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-丙基-2-丙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-异丙基-2-异丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-异丁基-2-异丁基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-烯丙基-2-烯丙基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-环丙基甲基-2-环丙基甲基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-苄基-2-苄基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑氢溴酸盐；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(3-吡啶基甲基)-2-(吡啶基甲基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-糠基-2-糠基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-苯基-2-苯基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(对-甲苯基)-2-(对-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(邻-甲苯基)-2-(邻-甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-萘基)环丁基]-3-(2，4-二甲苯基)-2-(2，4-二甲苯基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-环戊基-2-环戊基亚氨基-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(4-乙氧苯基)-2-(4-乙氧苯基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-[1-(2-萘基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(2-溴苯基)环丁基]-3-丁基-2-丁基亚氨基-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-苯氧苯基)环丁基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑；3-丁基-2-丁基亚氨基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-苯乙基-2-苯乙基亚氨基-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氟苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-溴苯基)环丁基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-4-(1-苯基环己基)-2，3-二氢噻唑；4-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(3，4-二甲氧苯乙基)-2-(3，4-二甲氧苯乙基亚氨基)-2，3-二氢噻唑；3-[1-(4-溴苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)环戊基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-(1-苯基环己基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；3-[1-(3-氟苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和3-[1-(4-甲基硫代苯基)环丁基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑；和它们的药学上可接受的盐。
12.由治疗有效量的权利要求1至11中任一项要求保护的式I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组成的药用组合物。
13.权利要求1至11中任一项要求保护的式I化合物用作药物。
14.权利要求1至11中任一项要求保护的式I化合物在治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏(Paekinson’s)病、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经功能障碍以及作为神经保护剂预防如人类中风等疾病中的用途。
15.权利要求1至11中任一项要求保护的式I化合物在制备治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经功能障碍或作为神经保护剂预防如人类中风等疾病的药物中的用途。
16.治疗抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、肥胖症、认知障碍、癫痫发作、神经功能障碍或作为神经保护剂防止如人类中风等疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的权利要求1至11中任一项要求保护的式I化合物。
17.式I化合物，即任何一个在权利要求1至11中要求保护的化合物的制备方法，包括在任选的酸存在时加热结构式II化合物
Figure A9880489100091
其中Ar、R1、R2、R3、R4、和R5与结构式I中定义的相同。
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