SK285763B6 - Azol, spôsob jeho prípravy a medziprodukt na jehoprípravu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli a ich stereochemicky izomerné formy,kde L znamená skupinu vzorca a, b, c, d, e alebo f a kde Alk nezávisle znamená prípadne substituovaný C1-6 alkandiyl, n je nezávisle 1, 2 alebo 3; Y znamená O, S alebo NR2; R1 znamená vodík, aryl, Het1 alebo prípadne substituovaný C1-6 alkyl; R2 nezávisle znamená vodík alebo C1-6 alkyl; alebo v prípade, že R1 a R2 sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu; R3 vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy alebo C1-4 alkyloxy;aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, idenyl alebo indanyl; každá z uvedených arylových skupín môže byť prípadne substituovaná; Het1 znamená prípadne substituovanú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu; Het2 márovnaký význam ako Het1 a môže tiež byť piperazinyl, homopiperazinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl; R6 znamená vodík alebo C1-4 alkyl; R7 znamená vodík alebo C1-4 alkyl alebo R6 a R7 spolutvoria dvojmocnú skupinu -N=CH- (i), -CH=N- (ii),-CH=CH- (iii), -CH2-CH2- (iv), kde jeden atóm vodíka v skupinách (i) a (ii) môže byť nahradený C1-4alkylom a jeden alebo viac atómov vodíka v skupinách (iii) a (iv) môže byť nahradený C1-4 alkylom; D znamená 1,3-dioxolanový derivát; ako protiplesňové činidlá, spôsob ich prípravy, prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako liečiva.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka vo vode rozpustných azolov ako širokospektrálnych fungicídov a ich prípravy; ďalej sa vynález týka prostriedkov, ktoré ich obsahujú a takisto ich použitia ako liečiva.

Doterajší stav techniky

Systémové plesňové infekcie sú relatívne vzácne u ľudí v krajinách s miernym podnebím. Mnoho plesní, ktoré sa môžu stať patogénnymi, žije normálne v symbióze s telom alebo sú bežné v okolitom prostredí. Ale posledných niekoľko desaťročí svedčí o zvyšovaní výskytu mnohých život ohrozujúcich systémových plesňových chorôb po celom svete a tie teraz predstavujú veľké nebezpečenstvo pre mnoho chúlostivých pacientov, predovšetkým pre takých, ktorí boli hospitalizovaní. Z väčšej časti je možné toto zhoršenie prisúdiť zvýšeniu prežívania pacientov, ktorí mali ohrozenú imunitu a chronickému používaniu antimikrobiálnych látok. Ďalej sa tiež mení flóra, typická pre mnoho bežných plesňových infekcií, a to znamená epidemiologické reakcie s rastúcim významom. Do najhoršej skupiny patria pacienti, ktorí majú poškodené imunitné funkcie, buď priamo ako dôsledok imunosupresie z cytologických liečiv, alebo HIV infekcie, alebo sekundárne z iných vysiľujúcich chorôb, ako je rakovina, akútna leukémia, invazívne chirurgické postupy alebo predĺžená expozícia antimikrobiálnym látkam. Najbežnejšími systémovými plesňovými chorobami u ľudí sú kandidóza, aspergillóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokocidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokcóza.

Fungicídy, ako sú ketokonazol, itrakonazol a flukonazol, sú používané na liečenie a profylaxiu systémových plesňových infekcií pacientov s ohrozenou imunitou. Odolností plesní proti niektorým z týchto látok, predovšetkým proti tým, ktoré majú veľmi úzke spektrum, ako je flukonazol, však narastá. Ešte horšie, v lekárskom svete je známe, že asi 40 % ľudí trpiacich niektorou zo systémových plesňových infekcií, je ťažko alebo vôbec nie, schopných požiť liečivo orálnou cestou. Táto neschopnosť je daná tým, že títo pacienti sú v kóme alebo trpia ťažkou gastroparézou. Preto je použitie nerozpustných alebo mierne rozpustných fungicídov, ako je itrakonazol, ktoré sa ťažko podávajú intravenózne, ťažko aplikovateľné uvedenej skupine pacientov.

Takisto liečba onychomykózy sa môže uskutočňovať silnými, vo vode rozpustnými fungicídmi. Už dlhý čas existuje požiadavka liečiť onychomykózu transunguálnou cestou. Problém spočíva v tom, že je potrebné zabezpečiť, aby fungicídne činidlo preniklo pod necht. Mertin a Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30 - 34) uvádzajú, že na sledovanie liečiv na topickú aplikáciu na necht, musí byť venovaná pozornosť rozpustnosti zlúčeniny. Maximálny prienik cez necht je podstatne ovplyvnený zvýšením rozpustnosti fungicídu vo vode. Samozrejme, že účinnosť onychomykózy transunguálnou cestou je tiež závislá od silyfungicídu.

Z tohto dôvodu existuje potreba nových fungicídnych prostriedkov, prednostne širokospektrálnych fungicídov, proti ktorým nie je rezistencia a ktoré môžu byť podávané intravenózne alebo transunguálne. Prednostne by tiež mali byť fungicídy dostupné vo farmaceutických prostriedkoch vhodných na orálne podanie. To umožní lekárom pokračovať v liečení rovnakými liekmi po tom, ako sa pacient do stane zo stavu, ktorý vyžaduje intravenózne podanie uvedeného liečiva.

US-4 267 179 opisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-1 -ylaryloxymetyl-1,3-dioxolan-2-yl)metyl-1H-imidazolov a lH-l,2,4-triazolov vhodných ako fungicídne prostriedky. Uvedený patent zahrnuje itrakonazol, ktorý je teraz dostupný ako širokospektrálna fungicídna látka na svetovej báze.

WO 93/19061 opisuje [2R-[2a,4a,4(R^x)J], [2R-[2a,4a,4(S^x)]J, [2S-[2ot,4a,4(S^x)]], [2S-[2ct,4a,4(R^x)j] stereošpeciflcké izoméry itrakonazolu, pre ktoré sa uvádza, že majú väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich diastereoizomérne zmesi WO 95/19983 opisuje deriváty [[4-[4-(fenyl-1 -piperazinyl)fenoxymetyl]-l,3-dioxolan-2-yľ]metyl]-lH-imidazolov a 1 H-l ,2,4-triazolov, štruktúrne príbuzných s niektorými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, ktoré sa uvádzajú ako vo vode rozpustné antimikrobiálne látky.

WO 95/17407 opisuje tetrahydrofuránové fungicídy, rovnako ako WO 96/38443 a WO 97/00255. Dve druhé uvedené zverejnené prihlášky opisujú tetrahydrofuránové fungicídy, pre ktoré sa uvádza, sú rozpustné a/alebo suspendovateľné vo vodnom prostredí, vhodnom na intravenózne podanie, obsahujúce funkčné skupiny, ktoré sa ľahko konvertujú in vivo na hydroxyskupiny.

Saksena a kol., v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5 (2) 127 - 132, opisuje niektoré tetrahydrofuránovč azolové fungicídy, ako jc (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl] fen yl]-2-[2-(dimetylamino)etyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón. Saksena a kol. uvádzajú, že uvedený azol je v porovnaní s SCH 51048 podstatne menej aktívny ako fungicid.

Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými širokospektrálnymi fungicídmi s dobrou rozpustnosťou vo vode.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca ich N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a ich stereochemicky izomémych foriem, kde

L znamená skupinu vzorca

R2	R1 O i D	(b);
| —Alk—N—R1	(*); —Alk—N—C—R*
f í?	f Ϊ ť
1 II . —Alk—N—C—O—R	(c); —Alk—N—C—N—R1	(Φ;
— (CHjíľ'R1	r!<—X <e>· al6bO	(f);

kde Alk vždy nezávisle znamená C].₆alkándiyl, prípadne substituovaný hydroxy alebo C₁₄alkoxy, každé n je nezávisle 1,2 alebo 3;

Y znamená O, S alebo NR²;

SK 28S763 B6 každc R¹ znamená nezávisle vodík, aryl, Het¹ alebo C_b6alkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje, halo, hydroxy, merkapto, C₁.₄alkoxy, C_].₄alkyltio, aryloxy, aryltio, arylCi_₄alkyloxy. arylC₁.₄alkyltio, kyano, amino, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)amino, mono- alebo di(aryl)amino, mono- alebo di(arylCi_₄alkyl)ammo, C[.₄alkyloxykarbonyl-amino, benzyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, karboxyl, C|.₄alkyloxykarbonyl, guanidinyl, aryl alebo Het²;

každé R² nezávisle znamená vodík alebo Ci.6alkyl; alebo v prípade žc R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje C|.4alkyl, aryl, Het, arylC₁.₄alkyl, Het²C_{] 4}alkyl, hydroxyC_{I 4}alkyl, amino, nono- alebo di(C_b4alkyl)-amino, aminoCj^alkyl, mono- alebo di(C_4alkyl)-aminoC|_₄alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, Ci.₄alkyloxykarbonyl, C₁.₄alkyloxykarbonylamino alebo mono- alebo di(C].₄alkyl)aminokarbonyl; alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu;

R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy alebo Cj_₄alkyloxy;

aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl alebo indanyl; každá z uvedených arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, C|.₄alkyl, hydroxy, C^alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCMalkyl, C₁.₄alkyloxyC₁.₄alkyl, aminoC|.₄alkyl, mono- alebo di(C_Malkyl)aminoC_Malkyl;

Het¹ znamená monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu; uvedená monocyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl imidazolinyl, imidazolídinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidínyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl; uvedená bicyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, cinolinyl, chromanyl, tiochromanyl, 2H-chromenyl, 1,4-benzodioxanyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, indazolyl, purinyl, pyrolopyridinyl, furanopyridinyl, tienopyridinyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl; pričom každý z uvedeného mono- alebo bicyklického heterocyklu môže byť prípadne substituovaný jedným alebo, kde to je možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, C_b4alkyl, hydroxy, C|.₄alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyC|.₄alkyl, C_MalkyloxyC_Malkyl, aminoC _₄alkyl, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)aminoC₁.₄alkyl, aryl alebo arylC|.₄alkyl;

Het² má rovnaký význam ako Het¹ a môže tiež byť monocyklický heterocyklus, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje piperazinyl, homopipeTazinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl; pričom každý z uvedených heterocyklov je prípadne substituovaný jedným, alebo kde je to možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, C_b4alkyl, hydroxy, Cj.₄alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyC|.₄alkyl, C|.₄alkyloxyCi_₄alkyl, aminoC_lJ|alkyl, mono- alebo di(C_I.₄alkyl)aminoC_b4alkyl, aryl alebo arylC_h4alkyl;

R⁶ znamená vodík alebo C|.₄alkyl;

R⁷ znamená vodík alebo C|.₄alkyl; alebo

R⁶ a R⁷ spolu tvoria dvojmocnú skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷-je:

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii),

-CH₂-CH₂- (iv), kde jeden atóm vodíka v skupinách i a ii môže byť nahradený C [^alkylom a jeden alebo viac atómov vodíka v skupinách iii a iv môže byť nahradených C|.₄alkylom;

D znamená skupinu vzorca

kde X je N alebo CH;

R⁴ je vodík alebo halogén;

R^sje halogén.

V predchádzajúcich a následných definíciách nasledujúce výrazy znamenajú: halogén je výraz pre fluór, chlór, bróm a jód; C|.₄alkyl znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a pod.; C __flalkyl znamená C_Malkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl alebo hexyl a pod.; C|_,,alkándiyl zahrnuje dvojmocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl, 1,2-propándiyl, 1,2-butándiyl, 2,3-butándiyl a pod.

Pod označením „farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou“ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ s kyselinou, ktorú môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) tvoriť. Farmaceutický vhodné adičné soli sa môžu získať tak, že sa pôsobí na bázickú formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropiónová, kyselina 2-oxopropiónová, kyselina štavelová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzén-sulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačne môže byť soľ prevedená pôsobením alkálie na voľnú bázickú formu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce protóny kyselín môžu byť konvertované na ich formy terapeuticky účinných netoxických kovových amínových adičných soli spracovaním s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami. Vhodné formy bázických solí zahrnujú napríklad soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, ako je benzatín, N3

-metyl-D-glukamín, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobné. Naopak môžu byť formy solí konvertované spracovaním s kyselinou a formu voľnej kyseliny.

Výraz „adičná soľ“, ako sa tu používa, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.

Termín „stereochemicky izomérne formy“, ako sa tu používa, definuje všetky možné stereoizoméme formy, v ktorých môžu zlúčeniny vzorca (1) existovať a teda zahrnujú tiež všetky enantioméry, enantioméme zmesi a diastereoizoméme zmesi. Ak nie je uvedené alebo označené niečo iné, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry na báze molekulárnej štruktúry. To isté platí pre medziprodukty, ako sú tu opísané, použité na prípravu konečných produktov vzorca (I),

Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov, ako sú tu uvedené, sú definované ako izoméry v podstate neobsahujúce enantioméme a diastereoizoméme formy s rovnakou základnou molekulárnou štruktúrou uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Pojmom „stechiometricky čistý“, ktorý je ekvivalentný pojmu „chirálne čistý“, sa označujú zlúčeniny alebo medziprodukty majúce stereoizomémy prebytok aspoň 80 % (to znamená minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % ostatných možných izomérov) do stereoizomémeho nadbytku 100 % (to znamená 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší izomér). Predovšetkým sa týmto pojmom označujú zlúčeniny majúce stereoizomémy prebytok od 90 % do 100 %, predovšetkým majúce stereoizomémy prebytok 94 až 100 % a najlepšie, ak majú stereoizomémy prebytok 97 % až 100 %. Pojmy „enantioméme čistý“ a „diastereoizoméme čistý“ sa používajú v tomto v podobnom zmysle a volia sa v závislosti od enantiomémeho, respektíve diastereoizomémeho, prebytku príslušnej zmesi.

Termín cis a trans sú tu používané v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts a označujú pozíciu substituentov na kruhu, konkrétne na dioxolanovom kruhu v zlúčeninách vzorca (I). Napríklad, ak sa stanoví cis alebo trans konfigurácia v skupine vzorca (DJ, posudzuje sa substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v 2-pozícii dioxolanového kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v 4-pozícii dioxolanového kruhu (priorita substituentu je stanovená podľa pravidiel radenia v Cahn-Ingold-Prelog). Keď sú uvedená dva substituenty' s najvyššou prioritou na rovnakom mieste kruhu, potom je konfigurácia označená cis, ak nie, je konfigurácia označená trans.

Všetky zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň 2 asymetrické centrá, ktoré majú R- alebo S-konfiguráciu. Stereochemické deskriptory, ktoré sa tu používajú, označujúce stereochemickú konfiguráciu každého zo štyroch alebo viacerých asymetrických centier sú tiež podľa nomenklatúry Chemical Abstracts. Napríklad absolútna konfigurácia asymetrických atómov uhlíka zlúčeniny 86, to znamená [2S-[2a,4a[(R^x,S^x)(S^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluór-fenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fcnyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu, je znázornená ďalej. Dioxolanový kruh v tejto zlúčenine má konfiguráciu cis.

Pre skupiny Dj a D₂ ďalej sa používa číslovanie dioxolanového kruhu podľa nomenklatúry Chemical Abstracts.

Pl)

V prípade niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) a medziproduktov použitých pri príprave nebola absolútna stereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma, ktorá bola izolovaná prvá, označená ako „A“ a druhá ako „B“ a ak je prítomných viac stereogénnych foriem, potom tretia sa označuje „C“ a štvrtá „D“ atď., bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Ale stereogénne formy označené „A“, „B“, „C“, „D“ atď. môžu byť jasne charakterizované. Napríklad v prípade „A“ a „B“ majú enantiomémy vzťah a sú jasne charakterizované ich optickou rotáciou. Odborník, ktorý sa vyzná v danej oblasti techniky, je schopný stanoviť absolútnu konfiguráciu takýchto zlúčenín použitím známych metód, napríklad rôntgenovou difrakciou. Stereoizoméme zmesi môžu byť v prípade „A“ a „B“ ďalej rozdeľované a potom sa prvá frakcia označuje „Al“, respektíve „Bľ‘, druhá „A2“, respektíve „B2“, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.

N-oxidové formy predkladaných zlúčenín znamenajú, že zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), kde je jeden alebo viac atómov dusíka oxidovaných na tzv. N-oxid.

Ako sa bude ďalej používať, termín „zlúčeniny“ vzorca (I“) znamená to, že zahrnujú takisto svoje N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.

V rozsahu predkladaného vynálezu sú R⁷ a R⁸ vždy nezávisle vodík alebo metyl; alebo spoločne tvoria skupinu -R⁶-R'-, ktorá je vhodne skupina vzorca (i) až (iv), prípadne substituovaná C|.₄alkylom.

D je vhodne skupina vzorca D,.

X je vhodne N.

R² je vhodne vodík, metyl alebo etyl.

R⁴ a R⁵ sú vhodne zhodné, výhodne znamenajú chlór alebo fluór, predovšetkým R⁴ a R⁵ znamenajú fluór.

Aryl je vhodne fenyl, 1,2,4,4-tetrahydronaftalenyl, naftalenyl alebo indanyl, kde uvedený aryl je prípadne substituovaný substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, C|.₄alkyloxy, hydroxyCj^alkyl, C_MalkyloxyC|.₄alkyl, hydroxy, aminoC₁.₄alkyl, mono- alebo di(C]_₄alkyl)amino-Cj.₄alkyl;

Het¹ je vhodne monocyklická heterocyklická skupina, výhodne pyridinyl, píperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl alebo ticnyl, pričom každá z uvedených heterocyklických skupín môže byť substituovaná jedným, alebo kde je to možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, C|.₄alkyl, hydroxy, Cj^alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydro.xvC^^alkyl, Ci^alkyloxyC.,alkyl, aminoCualkyl, mono- alebo di(C_₄alkyl)aminoC_i4alkyl; výhodnejšie pyridinyl, piperidinyl alebo tetrahydrofuranyl. Het¹ môže byť vhodne chromanyl.

Zaujímavú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria tie zlúčeniny vzorca (I), kde L znamená skupinu vzorca (a), (b) alebo (c), predovšetkým skupinu vzorca (a).

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Alk je C₁.₆alkándiyl; predovšetkým 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-propándiyl, 1,2-butándiyl, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl, 3,4-pentándiyl; predovšetkým 2,3-butándiyl.

Ešte ďalšia zaujímavá skupina obsahuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo C^alkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, C^alkyloxy, aryloxy, arylC|.₄alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di(C_I.₄alkyl)amino, mono- alebo di(arylC_Ma1kyl)amino, Ci_₄alkyloxykarbonylamino, Ci.jalkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, aryl alebo Het²; R² znamená vodík alebo Cj^alkyl;

alebo v prípade, že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje C₁.₄alkyl, aryl, arylC].₄alkyl, hydroxyCj.₄alkyl, amino, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)amino, aminoC_{í 4}alkyl, mono- alebo di(C_Malkyl)aminoC_Malkyl alebo C.,.₄alkyloxykarbonylamino;

alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu.

Mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R⁶ a R⁷ spolu tvoria skupinu -R⁶-R⁷-, ktorá je skupinou vzorca (ii) alebo (iii) a D je skupina vzorca D, alebo D2, kde R⁴ a R⁵ sú vždy chlór alebo fluór a X je N; predovšetkým skupina Dj alebo D2, kde dioxolanový kruh má konfiguráciu cis.

Ďalšie mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L znamená skupinu vzorca (a), kde R² je vodík, metyl alebo etyl; R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo C[.6alkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, CMalkyloxy, aryloxy, arylC|.4alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di(C|.4alkyl)amino, mono- alebo di(arylC1.4alkyl)amino, aminokarbonyl, C1.4alkyloxy-karbonyl, C1.4alkyloxykarbonylamino, ary! alebo Het²; alebo R¹ a R² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje C|.4alkyl, aryl, arylC_U4alkyl, hydroxyC|.₄alkyl, amino, mono- alebo di(C|.₄alkyl)amino, monoalebo di(C₁.₄alkyl)aminoC_l.₄alky] alebo C₁.₄alkyloxykarbonylamino;

alebo R¹ a R² spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria azidovú skupinu.

Ešte ďalšie mimoriadne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L znamená skupinu vzorca (a), (e) alebo (f), predovšetkým vzorca (a), kde R¹ znamená aryl, Het¹ alebo Cj ₍₎alky! substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje aryloxy, aryltio, arylC| ₄alkyloxy, arylC₁_₄alkyltio, mono- alebo di(aryl)amino, mono- alebo di(arylC₁_₄alkyl)amino, benzyloxykarbonyla mino, aryl alebo Het²; predovšetkým, kde R¹ znamená aryl alebo C₁.₆alkyl substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje aryloxy, arylCi.₄alkyloxy, mono- alebo di(arylC).₄alkyl)amino, aryl alebo Het².

Výhodná skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny vzorca (I), kde R⁶ a R⁷ spolu tvoria skupinu -R⁶-R⁷-, ktorá je skupinou vzorca (ii) alebo (iii); D je skupina vzorca D! alebo D2, kde R⁴ a R⁵ sú vždy fluór a X je N; a L znamená skupinu vzorca (a), kde R² je vodík alebo metyl a R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo C^alkyl, pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, C1.₄alkyloxy, aryloxy, arylC₁.₄alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di-jC^alkyljamino, mono- alebo di(arylC|_₄alkyl)amino, aminokarbonyl, C₁.₄alkyloxykarbonyl, C_b4alkyloxykarbonylamino, aryl alebo Het²;

alebo R¹ a R² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, spoločne tvoria heterocyklickú skupinu vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl;

uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje C|.₄alkyl, aryl, arylC|.₄alkyl, hydroxyC|.₄alkyl, amino, nono- alebo di(C|.₄alkyl)amino, nono- alebo di(C_b4alkyl)aminoC| ₄alkyl alebo Ci_₄alkyloxykarbonylamino.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R⁶ a R⁷ sú iné ako vodík, pričom uvedená skupina je predstavovaná zlúčeninou vzorca (ľ).

Špeciálna skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (1), kde Lje skupina vzorca

---Alk

(•-D

kde Alk má význam uvedený skôr, výhodne je 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-propándiyl, 1,2-butándiyI, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl alebo 3,4-pentándiyl;

Z¹ je aryl, arylmetyl, aryletyl, Het¹ alebo C_Ma1kyl, ale výhodne je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný fenylmetyl, izopropyl alebo terc, butyl;

Z² vodík, karboxyl, C_Malkyloxykarbonyl, aminokarbonyl alebo metyl, prípadne substituovaný hydroxy, metoxy, amino alebo mono- alebo di(metyl)amino, ale výhodne je vodík, metyl alebo hydroxymetyl;

alebo Z¹ a Z‘ spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria piperidinylový kruh substituovaný arylmetylom, aryletylom alebo Ci_₄alkylom;

Z³ je O, N-Ci_₄alkyl alebo N-aryl. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl] -3 H-1,2,4-triazol-3 -ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylpropyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dicxolan-4-yI]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2-[2-[[(2-fluórfenyl)metyl]amino]-l-metylpropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol -1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmetyl)amino]-l-metylpropyl]-3 H-1,2,4-triazol -3-ón;

4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-d ifl u órfenyl )-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-],3-dioxolan-4-yl]mctoxy]fcnyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[(2-metoxyfenyl)metyl]aminol-l-metylpropyl]-3 H-1,2,4-triazol-3-ón:

4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-d i fl uórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxyetyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)amino]-1 -metylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[[l-(4-fluórfenyl)etyl]amino]-l-metylpropyl]-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-l-metyl-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-l-metyl-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-ón; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyi)-2-(IH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l -(hydroxymetyl)-2-metylpropyl] amino] -1 -metyl propyl] -3 H-1,2,4-triazol-3 -ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-(l-fenyletyl)-4-piperidinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón; 2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-[2-[(fenylmetyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[4-[(fenylmetyl)aminolcyklohexyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

ich farmaceutický prijateľné soli a ich stereochemicky izomérne formy.

Najvýhodnejšie stereochemicky čisté zlúčeniny sú:

[2S-(2ct,4a[(R^x, S^x)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl] fény 1]-2,4-di hydro-2-[2 - [(1 -fen y 1 e tyl )amino]-1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón; [2S-[2oc,4cc(S^x,R’^:)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmetyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

[2S-[2a,4a[(R\S^x)(Ŕ^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazoi-3-όη.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R⁶ a R⁷ sú iné ako vodík a uvedené skupiny R⁶ a R⁷ sú predstavované R⁶' a R⁷' uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom (ľ) sa môžu pripraviť reakciou medzi produktu vzorca (II), kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, napríklad jód, arylsulfonyloxy alebo alkánsulfonyloxy, napríklad p-toluénsulfonyloxy, naftylsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxy s medziproduktom vzorca (III) v rozpúšťadle, ktoré je inertné na reakciu, ako je napríklad N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidinón, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón, sulfolan alebo podobne a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydroxid sodný alebo hydrid sodný.

V týchto a nasledujúcich prípravkoch môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej čistené metódami všeobecne známymi v stave techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografía. Predovšetkým stereoizoméry sa môžu izolovať chromatograficky použitím chirálnej stacionárnej fázy, ako je napríklad Chiralpak AD (3,5-dimetylfenylkarbamát amylózy) alebo Chiralpak AS; obidva produkty dodáva Daicel Chemical Industries, Ltd, Japonsko.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) sa môžu tiež pripraviť N-alkyláciou medziproduktu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (V), kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén a kde reaktívne aminoskupiny L, ako sú primáme a sekundárne aminy, ak sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ako je napríklad C|.₄alkyloxykarbonylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje v reakčné inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydroxid draselný. V prípade, že skupina L je chránená, uskutoční sa odstránenie chrániacej skupiny po N-alkylačnej reakcii známymi spôsobmi, za získania zlúčeniny vzorca (ľ).

Zlúčeniny vzorca (ľ), kde L je skupina vzorca (a), kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (ľ-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (VI), kde W³ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén, arylsulfonyloxy alebo alkánsulfonyloxylová skupina, napríklad p-toluén-sulfonyloxy, naftylsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxy s medziproduktom vzorca (VII), prípadne v prítomnosti vhodnej bazy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo podobne, v reakčné inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, 1-metyl-2-pyrolidinón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, sulfolán alebo podobne. V prípade, že R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú viazané azidovú skupinu, môže sa použiť ako medziprodukt vzorca (VII) HaN₃.

«O-OO/p-’^{14 H}-\. η

0’·»)

Zlúčeniny vzorca (I), kde aspoň jedna skupina R⁶ alebo R⁷ je vodík, kde uvedené skupiny R⁶ a R⁷ sú predstavované R⁶“ a R⁷“ a uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom (I“) sa môžu pripraviť podľa reakčného postupu zobrazeného v schéme 1.

je s chlórformiátom. Takto získané medziprodukty vzorca (VlII-e) môžu potom reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (IX), kde reaktívne skupiny v L, ako primáme a sekundárne amíny, v prípade, že sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ako je napríklad C₁.₄alkyloxykarbonylová skupina. Vhodne môže byť z reaktívnej aminoskupiny potom známymi spôsobmi odstránená chrániaca skupina za získania požadovanej zlúčeniny vzorca (ľ).

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež konvertované na iné podľa spôsobov známych v stave techniky.

Napríklad zlúčenina vzorca (ľ), kde L je skupina vzorca (b), kde uvedená zlúčenina je predstavovaná vzorcom (ľ-b), sa môže pripraviť použitím acylačných metód známych v stave techniky, ako sú napríklad tie, ktoré sú opísané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlín Heidelberg, 1984.

Špeciálny acylačný postup zahrnuje acyláciu zlúčeniny vzorca (ľ-a), kde R¹ je vodík, pričom uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (ľ-a-1), s medziproduktom vzorca (X-b), kde W⁵ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo Ν,Ν-dimetylaminopyridin alebo jeho funkčný derivát a v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán, tetrahydrofurán a podobne.

(ľ-*··) (X-b) T

Schéma 1 ^D”' .

(U) I (VUl-i)

(ľ-b)

(Vín·*)

V schéme 1 reagujú medziprodukty vzorca (Vlll-a), kde NP₂ je chránená aminoskupina, kde P je napríklad C_b4alkyloxykarbonylová skupina alebo funkčný derivát NP₂, napríklad nitroskupina, s medziproduktom vzorca (II), podľa postupu opísaného na prípravu zlúčenín vzorca (ľ). V prípade takto získaných medziproduktov vzorca (VlII-b) sa môže odstrániť chrániaca skupina spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky za získania amínového derivátu vzorca (VIIl-c). V prípade, že NP₂ je nitroskupina, známymi redukčnými spôsobmi sa prevedie na amíny vzorca (VIII-c). Amínové deriváty vzorca (VIII-c) potom môžu reagovať s fenylchlórformiátom alebo jeho funkčným derivátom. Aby sa získali zlúčeniny vzorca (I“), kde R⁶“ je Ci.₄alkyl, amínové deriváty vzorca (VIII-c) môžu najprv reagovať so zlúčeninou C^alkyl-W⁴, kde W⁴ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je napríklad halogén a potom reagu-

V prípade, že W⁵ je hydroxy, môže byť výhodné aktivovať karboxylovú kyselinu vzorca (X-b) pridaním diimidu, ako je napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ich funkčné deriváty. Alternatívne karboxylová kyselina vzorca (X-b) môže byť aktivovaná pridaním karbonyldiimidazolu alebo jeho funkčného derivátu.

V prípade, že sa použije chirálne čistý medziprodukt vzorca (X-b), rýchla kopulácia neobsahujúca enantiomerizáciu sa môže uskutočniť pridaním hydroxybenzotriazolyloxytris(dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfátu, tetrapyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu, brómtripyrolidíniumfosfóniumhexafluórfosfátu alebo ich funkčných derivátov (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53 str. 617 & 1999 Novabiochem Catalogue & Peptides Synthesis Handbook).

Analogický acylačný postup ako na prípravu zlúčenín vzorca (-b) sa môže použiť pri príprave zlúčenín vzorca (ľ), kde L je skupina vzorca (c), kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom (ľ-c). V uvedenom reakčnom postupe sa nahradí medziprodukt vzorca (X-b) uhličitanom vzorca Cnalkyl-O-C^Oj-O-R' (X-c-1), chlórformiátom vzorca C1-C(=O)-O-R' (X-c-2) alebo C,.₄alkyl-O-C(=O)-0-(C=0)-C!.₄alkylom (X-c-3).

Analogický acylačný postup ako na prípravu zlúčenín (ľ-b) sa môže použiť pri príprave zlúčenín vzorca (ľ), kde L je skupina vzorca (d), kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom (ľ-d). V uvedenom analogickom reakčnom postupe sa nahradí medziprodukt vzorca (X-b) izokyanátom vzorca O=C=N-R' (X-d-1), izotiokyanátom vzorca S=C=N-R’ (X-d-2), fenylkarbamátom vzorca fenyl-O-C-(=O)NR’R² (X-d-3), fenyltiokarbamátom vzorca fenyl-O-C(=S)NR⁴R² (X-d-4) alebo medziproduktom vzorca C₁.₄alkyl-S-C(=NR²)-NR⁴R² (X-d-5).

Zlúčeniny vzorca (I'-a-l) sa môžu tiež redukčné N-alkylovať aldehydom alebo ketónom vzorca R^IAC(=O)R^lb (XI), kde R^la a R^lb sú tak definované, že skupina -CHR^laR^,b patrí do definície R¹ a tak sa vytvára zlúčenina (ľ-a-2). Uvedená redukčná alkylácia sa môže uskutočniť v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, mctanol, tctrahydrofurán alebo ich zmes a v prítomnosti redukčného činidla, ako je borohydrid, napríklad borohydrid sodný, borohydrid zinočnatý, borohydrid lítny, kyanborohydrid sodný alebo triacetoxyborohydrid. V prípade, že sa použije ako redukčné činidlo borohydrid, môže byť výhodné použiť ako katalyzátor napríklad izopropoxid titaničitý, ako je opísané v J. Org, Chem. 1990, 55, 2552 - 2554, Môže byť výhodné použiť ako redukčné činidlo vodík v kombinácii s vhodným katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo platina na aktívnom uhli. Tvorba Schiffovej bázy v prvom stupni redukčnej N-alkylácie sa môže zvýšiť pridaním vhodného reakčného činidla k reakčnej zmesi, ako je napríklad terc, butoxid hlinitý, oxid vápenatý, hydrid vápenatý alebo alkoxid titaničitý, napríklad izopropoxid titaničitý alebo n-butoxid titaničitý. Aby sa zabránilo nežiaducej hydrogenizácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a reakčných produktoch, pridávajú sa k reakčnej zmesi vhodné katalytické jedy, napríklad tiofén, butántiol alebo chinolín-síra. Miešanie a prípadne zvýšená teplota a/alebo tlak môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.

Zlúčeniny vzorca (ľ), kde Lje skupina vzorca (a) a R¹ je -CH₂-CH(OH) substituent, kde substituent patrí skupine substituentov C|__ealkyl v definícii R¹, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované vzorcom (ľ-a-3), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu (l'-a-l) s epoxidom vzorca (XII) v reaktívne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 2propanol.

<···»

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce C|.₄alkyloxykarbonylamínovú časť sa môžu previesť na zlúčeniny vzorca (I), obsahujúce príslušnú amínovú časť použitím postupov známych v stave techniky, napríklad reakciou v dichlóretane a v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny vzorca (ľ) obsahujúce primárnu amínovú skupinu môžu byť monometylované najprv chránením primárnej amínovej skupiny vhodnou chrániacou skupinou, ako je napríklad aralkylová skupina, napríklad benzylová skupina s následnou metyláciou sekundárneho amínu použitím metylačných techník známych v stave techniky, ako je napríklad reakcia s paraformaldehydom. Z takto získaného terciárneho amínu sa odstráni ochranná skupina známymi postupmi, ako je napríklad reakcia s vodíkom v tetrahydrofuráne alebo metanole a v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí a získania požadovaného metylovaného sekundárneho amínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež prevádzané na príslušné N-oxidové Formy použitím postupov známych v stave techniky na premenu trojmocného dusíka najeho N-oxidovú formu.

Uvedená N-oxidová reakcia sa môže všeobecne uskutočniť reakciou východiskového materiálu všeobecného vzorca (I) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, ako je napríklad benzénkarboxyperoxokyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboxyperoxokyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad peroxooctová kyselina, alylhydroperoxidy napr. terc, butyl hydroperoxíd. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú napríklad vodu, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Mnoho medziproduktov a východiskových materiálov používaných pri predchádzajúcich prípravách je komerčne dostupných alebo môžu byť pripravené podľa postupov opísaných inde, napr. v US patente 4 791 111, US patente 4 931 444 a US patente 4 267 179. Niektoré spôsoby prípravy medziproduktov podľa vynálezu sú opísané ďalej.

Napríklad medziprodukty vzorca (III), kde Lje skupina vzorca (a) kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom (Ill-a), sa môžu pripraviť reduktívnou amináciou medziproduktu s obsahom karbonylovej skupiny vzorca (XIII), kde Alk=0 je rovnaká ako Alk substituovaný oxoskupinou, s medziproduktom vzorca (VII) podľa rovnakého postupu, ako je opísané v redukčnej N-alkylácii zlúčenín vzorca (ľ-a-1) s medziproduktmi vzorca (XI).

(Ul·.)

Uvedený postup sa môže uskutočniť s chirálne čistými materiálmi, zahrnuje stereoselektívne reakčné postupy a získanie chirálne čistých medziproduktov vzorca (Ill-a). Napríklad stereoselektívna reduktívna aminácia chirálne čistého medziproduktu vzorca (XIII) s chirálne čistou formou vzorca (VII) môže byť reakcia používajúca vodík na paládiu na uhlí ako redukčné činidlo v prítomnosti tiofénového roztoku a izopropoxidu titaničitého. Vzniknuté stereoizoméme formy sa môžu oddeliť použitím chromatografie alebo iných techník známych v stave techniky.

Môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu na alkylfenoxyderivátoch medziproduktov vzorca (XIII).

Medziprodukty vzorca (ΙΠ-a), kde R¹ je arylC|.₆alkylová skupina, sa môžu redukovať použitím techník známych v stave techniky, ako je napríklad redukcia vodíkom v prítomností paládia na aktívnom uhlí a za získania medziproduktov vzorca (ΠΙ-a), kde R¹ je vodík, kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom (ΙΠ-a-1).

Schéma 2a

0Π·«·1)

Uvedené medziprodukty vzorca (III-a-1) sa môžu previesť a medziprodukty vzorca (III), kde Lje skupina vzorca (b), (c) alebo (d), predstavované vzorcami (ΙΠ-b), (ΙΠ-c) a (ΙΙΙ-d), pri použití známych acylačných metód, napríklad tých, ktoré sú opísané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springcr-Vcrlag Berlín Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Takisto amidy vzorca (ΙΙΙ-b) sa môžu hydrolyzovať použitím vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, za získania medziproduktov vzorca (III-a-1).

Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať použitím postupov známych v stave techniky. Napríklad diastereoizoméry sa môžu rozdeliť vzájomne fyzikálnymi rozdeľovacími technikami, ako sú selektívne kryštalizačné a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia pri použití chirálnej stacionárnej fázy. Enantioméry sa môžu rozdeliť vzájomne selektívnou kryštalizáciou diastereoizomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne, enantioméry sa môžu rozdeliť chromatografickými technikami pri použití chirálnych stacionárnych fáz. Uvedené čisté stereochemické formy môžu byť tiež odvodené od príslušných čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov s tým, že reakcia prebieha stereoselektívne alebo stereošpecificky. Výhodne, ak sa požaduje špecifický stereoizomér, uvedená zlúčenina môže byť pripravená stereoselektívnymi alebo stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať enantiomericky čisté východiskové materiály. Je zrejmé, že stereochemické formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Chirálne čisté formy zlúčenín vzorca (I) tvoria výhodnú skupinu zlúčenín. Je to preto, lebo chirálne čisté formy medziproduktov vzorca (II), (III) a (VI), ich N-oxidové formy a ich adičné soli sú mimoriadne užitočné pri príprave chirálne čistých zlúčenín vzorca (1). Pri príprave zlúčenín vzorca (I) s príslušnou konfiguráciou sú takisto výhodné enantioméme zmesi a diastereoizoméme zmesi medziproduktov vzorca (II), (III) a (VI). Uvedené chirálne čisté formy a takisto enantioméme a diastereoizoméme zmesi medziproduktov vzorca (III) sú pokladané za nové.

Špecifický spôsob siereoselektívnej prípravy medziproduktov vzorca (111-a), kde R¹ a R² sú vodík a Alk je -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, kde obidva asymetrické atómy uhlíka majú S-konfíguráciu, ktorá je predstavovaná vzorcom (SS) (III-a-2) alebo alkoxyfenylovým analógmi, je znázornená v schéme 2a.

Reakcia medzi produktu XIV s (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolanom sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo N,N-dimetylformámid a v prítomnosti bázy, ako je napríklad terc, butanolát draselný, hydroxid draselný alebo hydrid draselný. Následne sa môže pridať k reakčnej zmesi kyselina, ako je kyselina sírová a získa sa medziprodukt (SR) (XV), zatiaľ čo 2-hydroxy-l-metylpropylová časť má erytroformu. Potom sa atóm uhlíka, nesúci alkoholovú funkciu uvedenej 2-hydroxy-l-metylpropylovej časti, epimerizuje, výhodne za 100 % získania medzi produktu (SS) (XVII), zatiaľ čo 2-amino-l-metylpropylová časť má treoformu. Vhodné sú dve cesty.

Prvá cesta zahrnuje transformáciu alkoholovej funkcie na vhodnú odstupujúcu skupinu 0-LG, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny s organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo metánsulfónová; tak sa získa medziprodukt vzorca (SR)(XVI). Uhlíkový atóm nesúci odstupujúcu skupinu na uvedenom medziprodukte (SR)(XVI) môže byť potom epimerizovaný, prednostne 100 % invertovaný, reakciou SN2-typu s vhodnou nukleofílnou látkou, napríklad NaN₃ a potom nasleduje redukcia na primárny amín vzorca (SS)(XVII). Alternatívne sa môže použiť na prípravu primárneho amínu vzorca (SS)(XVII) Gabrielova syntéza, jej Ing-Manskeho modifikácia alebo ďalšie funkčné modifikácie.

Alternatívnou cestou inverzie stereochémie uhlíkového atómu nesúceho alkoholovú funkciu je Mitsunobuova reakcia. Alkoholová funkcia medziproduktu (SR)(XV) je aktivovaná diizopropylazidi-karboxylátom alebo jeho funkčným derivátom, ako je dietylazodikarboxylát za prítomnosti trifenylfosfinu a v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupne reaguje s amidom, ako je napríklad 2,2,2-trifluúoracetamid alebo jeho funkčné deriváty. Tak sa získa amid, pričom 2-hydroxy-l-metylpropylová časť môže byť transformovaná na treoformu, môže byť následne hydrolyzovaná použitím postupov hydrolýzy známych v stave techniky, a tak sa získa medziprodukt vzorca (SS)(XVII),

S cieľom získať medziprodukty vzorca (SR)(XVII) sa zavedie ďalší inverzný stupeň, ako je zobrazené v schéme 2b.

Schéma 2b

Medziprodukty vzorca (SR)(XV) sa prevedú na medziprodukt vzorca (SS)(XV) použitím dvoch možných ciest. Prvá cesta zahrnuje transformáciu alkoholovej funkcie na vhodnú odstupujúcu skupinu O-LG, ako je opísané skôr; tak sa získa medziprodukt vzorca (SR)(XVI). Atóm uhlíka nesúci odstupujúcu skupinu v uvedenom medziprodukte (SR) (XVI) sa môže následne epimerizovať, prednostne 100 % invertovať, reakciou SN2-typu s vhodnou nukleofilnou látkou, napríklad alkoholátom, napríklad benzyloxylovou skupinou; hydroxy soľou, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným; acetátom, napríklad acetátom sodným. Uvedená reakcia sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, N-metylpyrolidinón, dimetylimidazolidinón alebo sulfolan. V prípade alkoholátu alebo acetátu sa použije SN2 reakcia a pri takto získanom medziprodukte sa odstráni chrániaca skupina známymi spôsobmi a získa sa alkoholový medziprodukt vzorca (SS)(XV).

Ďalšia cesta zahrnuje Mitsunobuovu reakciu. Alkoholová funkcia medziproduktu vzorca (SR)(XV) je aktivovaná ako je opísané skôr. Takto získaný alkohol následne reaguje s karboxylovou kyselinou, ako je napríklad 4-nitrobenzoová kyselina, kyselina octová a kyselina monochlóroctová. Získaný ester sa následne hydrolyzuje použitím známych hydrolyzacných techník a získa sa medziprodukt (SS) (XV).

Medziprodukty (SS)(XV) môžu reagovať za získania medziproduktov vzorca (SR)(XV1I) použitím rovnakých reakčných ciest, ako je opísané na prípravu medziproduktov (SS)(XVII), vychádzajúc z (SR)(XV).

Napokon, alkoxylová časť medziproduktov vzorca (SS)(XVII) alebo (SR)(XVI1) sa môže premeniť na fenolovú časť použitím napríklad kyseliny bromovodíkovej alebo kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej v prítomnosti NaHSO₃, a tak sa získa medziprodukt vzorca (SS)(Ilí-a-2) alebo (SR)(III-a-2).

Vhodné alternatívy pre (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolan zahrnujú nasledujúce chirálne čisté medziprodukty:

kde LG je odstupujúca skupina, ako je napríklad p-toluénsulfonyl.

Medziprodukty vzorca (III-a-2), pričom 2-hydroxy-l-metyl-propylová časť má [R-(R^X,R^X)] formu, kde uvedené medziprodukty sú predstavované (RR)(III-a-2), sa môžu pripraviť pri použití rovnakých reakčných ciest, ako je zobrazené v schéme 2, ale náhradou (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxolanu enantiomérom (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolanu.

Medziprodukty vzorca (VI) sa môžu pripraviť redukciou medziproduktu vzorca (XIII) a následný zavedením odstupujúcej skupiny W³. Predovšetkým medziprodukty vzorca (VI), kde Alk je -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, kde uvedené medziprodukty sú predstavované vzorcom (Vl-a), sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy znázornenej v schéme 3. Prípadne, chirálne čisté medziprodukty vzorca (Vl-a) predstavované (SS)(VI-a), (SR)(VI-a), (RS)(VI-a) a (RR)(VI-a) sa môžu pripraviť použitím tohto postupu.

Schéma 3 | radukolA. vjFhodn· BterAOSAlAktl «•paráda

Ho—\ ™—OH-CH, fxvm)

(ΛίΧΧΥΠΟ

OH (ΛΓΧΧνίΠ) *Í>H

t>— W¹ (Π)

Ŕ* (XťX) ai«bo -OH (RRXXIX). <RS)(XIX>, (SRXXIX> alebo (SSHXIX)

Vhodné stereoselektívne redukčné podmienky zahrnujú použitie K-selektridu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo tetrahydrofurán; použitie borohydridu sodného, prípadne v kombinácii s CeCl₃, 7H₂O, ZnCl₂ alebo CaCl₂ vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol alebo tetrahydrofurán. Uvedené redukčné podmienky uprednostňujú treoformu 2-hydroxy-l-metylpropylovej časti, to znamená formu, kde majú dva asymetrické atómy uhlíka zhodnú absolútnu konfiguráciu. Rekryštalizácia získaného medziproduktu vzorca (XVIII) po stereoselektívnej redukcii môže ďalej zlepšovať pomer treo/erytro smerom k treoforme. Požadované stereoizoméme formy medziproduktov vzorca (XVIII), ktoré sú (RR)(XVIII), (SS)(XVIII), (RS)(XVili) a (SR)(XVIII), sa môžu prípadne izolovať chromatografícky použitím chirálne stacionárnej fázy, ako je napríklad Chiralpak AD (3,5-dimetylfenylkarbamát amylózy), dodávaný Daicel Chemical Industries, Ltd, Japonsko. Medziprodukt vzorca (XVIII), alebo jedna z jeho stereoizomémych foriem, môže potom ďalej reagovať s medziproduktom vzorca (II), ako je opísané pri všeobecnej príprave zlúčenín vzorca (ľ). Napokon, hydroxyskupina takto získaného medziproduktu (XIX) alebo jeho chirálne čistej formy môže byť prevedená na vhodnú odstupujúcu skupinu W³, napríklad derivátizáciou hydroxyskupiny s organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo metánsulfónová; tak sa získa medziprodukt vzorca (Vl-a) alebo jeho chirálne čistá forma.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izoméme formy sú užitočné činidlá pri potláčaní húb in vivo. Predkladané zlúčeniny sú aktívne proti širokému okruhu húb, ako sú napríklad Candida spp., napríklad Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., napríklad Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergrillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Micorosporum canis; Trichophylon spp., Fusarium spp.; a niektoré dematiaceózne hyfomycéty. Mimoriadne zaujímavá je zlepšená aktivita niektorých zlúčenín podľa vynálezu proti Fussarium spp.

In vitro experimenty, také, ako je stanovenie plesňovej susceptibility predkladaných zlúčenín, ako sú opísané vo farmakologických príkladoch ďalej, ukazujú, že zlúčeniny vzorca (I) majú priaznivú vnútornú inhibičnú kapacitu na fungálny rast, napríklad Candida albicans. Ostatné in vitro experimenty, ako je stanovenie účinku zlúčenín podľa vynálezu na sterolovú syntézu, napríklad Candida albicans, tiež demonštrujú ich protiplesňovú silu. Takisto in vivo skúšky na niektorých myšiach, morčatách a potkanoch ukázali, že po orálnom a intravenóznom podaní sú zlúčeniny podľa vynálezu silnými protiplesňovými činidlami.

Ďalšia výhoda zlúčenín podľa predkladaného vynálezu spočíva v tom, že nie sú len fungistatické, ako väčšina známych azolových fungicídov, ale sú tiež fungicídne pri prijateľných dávkach proti mnohým plesňovým izolátom.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemicky stabilné a majú dobrú orálnu dostupnosť.

Profil rozpustnosti zlúčenín vzorca (I) vo vodných roztokoch ich Tobi vhodnými na intravenózne podanie. Špeciálne zaujímavé zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 0,1 mg/ml pri pH aspoň 4, výhodne rozpustnosť vo vode aspoň 1 mg/ml pri pH aspoň 4 a výhodnejšie rozpustnosť vo vode aspoň 5 mg/ml pri pH aspoň 4.

Vzhľadom na svoju užitočnosť, poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) spôsob liečby teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, ktoré trpia plesňovými chorobami. Uvedené metódy zahrnujú systematické podanie užitočného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej N-oxi-du, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej možnej stereoizomémej formy teplokrvným živočíchom vrátane ľudí. Preto sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) určené na použitie ako liečivá, predovšetkým sú určené na použitie ako liečivá užitočné pri liečbe plesňových chorôb.

Predkladaný vynález tiež poskytuje prostriedky na liečenie alebo prevenciu plesňových infekcií, zahrnujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vzhľadom na svoje užitočné farmakologické vlastnosti, predkladané zlúčeniny môžu byť formulované do rôznych farmaceutických foriem pre ciele podania.

Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa terapeutické množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou ako aktívnou zložkou, dokonale zmieša s farmaceutický prijateľným riedidlom, pričom tento nosič môže nadobúdať rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkovej dávkovej formy, výhodnej predovšetkým pri orálnom, rektálnom, topickom, perkutánnom, transunguálnom podaní alebo pri podaní vo forme parenterálnej injekcie.

Napríklad pri príprave prípravkov na orálnu dávkovú formu sa môže použiť obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovú formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. Ako prostriedky vhodné na topickú aplikáciu môžu byť uvádzané všetky prostriedky obvykle používané pri topickom podávaní liečiv, napríklad krémy, gély, dresingy, šampóny, tinktúry, pasty, masti, prášky a pod. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo uľahčovať prípravu týchto prostriedkov. Prostriedky tohto typuje možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako masti.

Transunguálne prostriedky sú vo forme roztoku a nosič prípadne zahrnuje činidlo zvyšujúce prenikanie, ktoré priaznivo ovplyvňuje prenikanie protiplesňového činidla cez keratinizovanú unguálnu vrstvu nechtu. Rozpúsťadlové prostredie zahrnuje vodu zmiešanú so spolurozpúšťadlom, ako je alkohol majúci 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad etanol.

V prípade parenterálnych prostriedkov nosič bude obvykle zahrnovať aspoň vo väčšom množstve sterilnú vodu. Injektovateľné roztoky môžu byť napríklad pripravené použitím nosiča, ktorý zahrnuje fyziologicky roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Takisto môžu byť pripravené injektovateľné suspenzie, keď sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a pod. Pri príprave parenterálnych prostriedkov sa tiež môžu použiť ďalšie zložky zvyšujúce rozpustnosť, napríklad cyklodextríny.

Vhodné cyklodextríny sú alfa-, beta-, gama-cyklodextríny alebo étery a ich zmesové étery, kde je jedna alebo viac hydroxylových skupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných C₁₆alkvlom, predovšetkým metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaný beta-CD; hydroxyC₁.₆alkylom, predovšetkým hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxyC₁.₆alkylom, predovšetkým karboxymetylom alebo karboxyetylom; C_:.₆alkylkarbonylom, predovšetkým acetylom. Mimoriadne pozoruhodné ako komplexanty a/alebo solubilizátory sú beta-CD, náhodne mctylovanc bcta-CD, 2,6-dimetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxy metoxy)propyl-beta-CD a predovšetkým 2-hydroxypropylbeta-CD (2-HP-beta-CD).

Výraz zmesové étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éterifikované rôznymi skupinami, napríklad hydroxypropylom a hydroxyetylom.

Ako miera priemerného počtu molov alkoxylových jednotiek na mól anhydroglukózy sa používa priemerná moiáma substitúcia (M. S.). Priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa týka priemerného čísla substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M. S. a D. S. sa môžu určiť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky sa získané hodnoty pre daný cyklodextrínový derivát môžu slabo odlišovať. Výhodne, ako bolo stanovené hmotnostnou spektroskopiou, rozsah M. S. je od 0,125 do 10 a rozsah D. S. je od 0,125 do 3.

Ďalšie vhodné prostriedky na orálne alebo rektálne podanie zahrnujú častice, ktoré sa získajú pretláčaním roztavenej zmesi zahrnujúcej zlúčeninu vzorca (I) a vhodný vo vode rozpustný polymér a následným mletím uvedenej za tepla pretláčanej zmesi. Uvedené častice môžu byť potom formulované konvenčnými technikami do farmaceutických dávkových foriem, ako sú tablety alebo kapsulky.

Uvedené častice sú zložené z pevnej disperzie obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov. Výhodnou technikou prípravy pevných disperzii je postup pretláčania taveniny, ktorý zahrnuje tieto kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny vzorca (1) a vhodného vo vode rozpustného polyméru,

b) prípadné primiešanie aditív do takto získanej zmesi,

c) zahrievanie takto získanej zmesi, dokiaľ sa nezíska homogénna tavenina,

d) pretláčanie takto získanej taveniny cez jednu alebo viac dýz; a

e) ochladenie taveniny dokiaľ nestuhne.

Pevná disperzia sa melie alebo rozmelňuje na časti s veľkosťou menej ako 600 pm, výhodne menej ako 400 pm, najvýhodnejšie menej ako 125 pm.

Vo vode rozpustné polyméry v časticiach sú polyméry, ktoré majú po rozpustení v 2X vodnom roztoku pri teplote 20 °C viskozitu 1 až 100 mPa. s. napríklad, vo vode rozpustné polyméry zahrnujú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkyl-cclulózy, karboxyalkylcclulózy, alkalické soli karboxyalkyl-celulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, deriváty chitínu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom, polyalkylénoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú hydroxypropylmetylcelulózy.

Pri príprave uvedených častíc sa tiež môže použiť jeden alebo viac cyklodextrinov, ako je opísané vo WO 97/18839. Uvedené cyklodextríny zahrnujú farmaceutický prijateľné nesubstituovaná a substituované cyklodextríny známe v stave techniky, predovšetkým alfa, beta alebo gamacyklodcxtríny alebo ich farmaceutický prijateľné derivátySubstituované cyklodextríny, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú polyétery opísané v US patente č. 3 459 731. Ďalšie substituované cyklodextríny sú étery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových skupín je nahradený C|.₆alkylom, hydroxyCí _₆alkylom, karboxyC^alkylom alebo C_l.₆alkyloxykarbonylC₁.₆alkylom alebo jeho zmesovými estermi. Predovšetkým sú takéto substituované cyklodextríny estery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxylových skupín je nahradený C _,alkylom. hydroxyC^alkylom alebo karboxyC^alkylom, výhodnejšie metylom, etylom, hydroxyetylom, hydroxypropylom, hydroxybutylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom.

Špeciálne užitočné sú beta-cyklodextrínové étery, napríklad beta-cyklodextríny, ako je opísané v Drugs of the Future, diel 9, č. 8, str. 557 - 578, M. Nogradi (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl-beta-cyklodextrín a hydroxyetyl-beta-cyklodextrín. Takýto alkyléter môže byť metyléter so stupňom substitúcie okolo 0,125 až 3, napríklad okolo 0,3 až 2. Takýto hydroxypropyleyklo-dextrín môže napríklad vzniknúť reakciou medzi beta-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať hodnotu MS okolo 0,125 až 10, napríklad okolo 0,3 až 3.

Novším typom substituovaných cyklodextrinov sú sulfobutylcyklodextriny.

Pomer aktívnej zložky k cyklodextrínu sa môže veľmi odlišovať. Môžu sa použiť napríklad polyméry 1/100 a 100/1. Zaujímavé pomery aktívnej zložky k cyklodextrínu ležia v rozsahu od okolo 1/10 do 10/1. Zaujímavejšie pomery aktívnej zložky k cyklodextrínu sú 1/5 až 5/1.

Môže byť ďalej výhodné formulovať predkladané azolové protiplesňové činidlá do formy nanočastíc, ktoré majú povrchový modifikátor adsorbovaný na ich povrchu v množstve, ktoré je dostatočné pre udržanie účinnej priemernej častice s veľkosťou menej ako 1000 nm. Predpokladá sa, že užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzikálne prilpievajú k povrchu protiplcsňovcho činidla, ale nie sú k protiplesňovému činidlu viazané chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory sú výhodne vybrané zo známych organických a anorganických farmaceutických pomocných látok. Takéto látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné povrchovo aktívne modifikátory zahrnujú neiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky.

Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutický prostriedok, kde sú predkladané protiplesňové činidlá vpravené do hydrofilných polymérov a táto zmes sa aplikuje ako filmový poťah na mnoho malých perličiek, čím sa získa prostriedok, ktorý má dobrú biologickú dostupnosť a ktorý môže byť ľahko pripravený a ktorý je vhodný na prípravu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie.

Takéto perličky zahrnujú centrálne kruhové alebo sférické jadro, poťahový film hydrofilného polyméru a protiplesňové činidlo a tesniacu poťahovú polymému vrstvu.

Materiály vhodné na použitie ako jadro v perličkách sú rôzne s tým, že uvedené materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladmi takýchto materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Farmaceutické prostriedky uvedené môžu tiež obsahovať fungicídne účinné množstvo iných protiplesňových zlúčenín, ako sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne na bunkovú stenu. Výraz „zlúčenina aktívna na bunkovú stenu“ znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá interferuje s fungálnou bunkovou stenou a zahrnuje, nie však s obmedzením, zlúčeniny, ako sú papulacandíny, echinocandíny a aculeacíny a takisto inhibítory fungálnej bunkovej steny, ako sú nikkomycíny, napríklad nikkomycín K a ďalšie, opísané v US 5 006 513.

Uvedené farmaceutické prostriedky sa výhodne spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie fyzikálne oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa s ňou mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotlivá dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich násobky.

Odborník v danej oblasti liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spôsobenými plesňami, vie ľahko stanoviť terapeuticky účinné množstvo z výsledkov testov uvedených ďalej. Všeobecne je možné predpokladať, že terapeuticky účinné množstvo by malo byť od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Ako sa tu používa, „DMF“ je definované ako N,N-dimetyl-formamid, „EtOAc“ je definované ako etylacetát, „DIPE“ je definované ako diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl] fenyl] -2-( 1 -metyl-2-oxopropyl)-3 H-1,2,4-triazol-3 -ónu (0,05 mol) a (+)-(R)-a-metyl-benzénmetánamínu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín použitím 10 % Pd/C (10 g) ako katalyzátora v prítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku tiofénu (10 ml). Katalyzátor sa odfiltruje. Opäť sa pridá 10 % Pd/C (10 g). Hydrogenizácia pokračuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po spotrebe vodíka sa zmes ochladí, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v CH₂C1₂ (500 ml) a pridá sa H₂O (50 ml). Zmes sa okyslí koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, alkalizuje koncentrovaným roztokom NH₄OH a filtruje cez dikalit. Organická vrstva sa oddelí suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 23,5 g (91 %) [(R^x,R^x)(R)+(R^x,S^x)(R)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 1).

b) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol) a (-)-(S)-a-metyl-benzénmetánamínu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín použitím 10 % Pd/C (3 g) ako katalyzátora v prítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku tiofénu (3 ml). Katalyzátor sa odfiltruje. Opäť sa pridá 10 % Pd/C (10 g) a roztok tiofénu (10 ml). Hydrogenizácia pokračuje pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v CH₂C1₂, CH₃OH a H₂O. Zmes sa alkalizuje NaOH a filtruje cez dikalit. Organická vrstva sa oddelí suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 19 g (74 %) [(R^X,R^X)(S)+(R^x,S^x)(S)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[2-[( 1 -fenyletyl)amino]-1 -metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 2).

c) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-pipe- razinyl]fenyl]-2-(l -metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,018 mol), (S)-a-metyl-l-naftalénmetánamínu (0,0187 mol) a tris(acetáto-O)hydroborátu (I-) sodného (0,028 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa zriedený roztok NH₄OH. Zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa H₂O a CH₂C1₂ (20 ml) a suší sa. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,3 g (32 %) [R-(R^x,S^x)(S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-

1- piperazinyl]fenyl]-2-[l-metyl-2-[[l-(l-naftalenyl)etyl]amino]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 108).

d) Zmes medziproduktu 5 (0,0049 mol), 3-pyridínkarboxaldehydu (0,0054 mol) a tris(acetáto-O)hydroborátu (I-) sodného (0,0049 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Opäť sa pridá tris(acetáto-O)hydroborát (I-) sodný (0,0022 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 noci, extrahuje sa CH₂CI₂ a premyje H_;O. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,8 g [R-(R^x,S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-metyl-2-[(3-pyridinylmetyl)amino]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 123).

e) Zmes medziproduktu 5 (0,042 mol) a benzaldehydu (0,042 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C paládiom pri použití 10 % aktívneho uhlia (2 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (1 ml). Po spotrebovaní vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent 1: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, eluent 2-CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadovaná frakcia sa zoberie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v

2- propanole, odfiltruje a suší a získa sa 15 g (71 %) [R-(R^x,S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-metyl-2-[(fenylmetyl)aminolpropyl]-3H-í,2,4-triazin-3-ónu (medziprodukt 107).

Tabuľka la uvádza zoznam medziproduktov pripravených podľa príkladu Ala.

Tabuľka la

O

CH, tri

CH—N-R²

r	-nk'r’	R.		«vM* t. «*»):
1	•NH-CH(CH3).] fenyl	CH,	H	Κί·,κ·)'ί)+Λ·^·:ι(Κ)1
21		CH,	H	<Κ·Λ·)
22	-NH-CH,	CH,	H
23	-NH-ÍCHjH- fenyl	CH,	H	((ί·.ί·Μ«ν·)1
24	ΌΌ	CH,	H
25	-NH-CHr fenyl	CH]	H
26	-NH-CHj-fenyl	CH,	H
27	——ó	CH,	H
28	-N(CH,)-(CH^-OH	CH,	H
29	-NH-(CH2)r fenyl	CH]	H
30	•NHCH,- (2-0'Jorfenyí)	CH,	H
31		CH,	H
32	-NH-(CH:)2-O-j fenyl	CH,	H
33	-NH-CH,· (2-met oxyfenyl)	CH,	H
34	-NH-CHj-ýi-pyridiryl)	CH,	H
35	-NH-CH(i.propyl)-CHiOH	CH,	H	ί(Λ·Λ·)(5)1+ΚΛ·^*)(ί)]
36	W	CH,	H	(Α)
37	•NH-CH(CHj)· (4-fluárfeny!)	CH,	H
38	-NH-(CH:)rOH	CH,	H
39	-NH-CHCCHjHí-fliiÓrlsnyl)	CH,	H	(A.(S)]; -87,26* Φ 25,90
40	-NH-CH(CHj)· (4-fluorfenyl)	CH,	H	(B,(S)]; -9,72· Φ 25,20
41	-NH-CH(CH,OH)(íeny1)	CH,	H	+3,18·® 25,15
42	-NH-CH(CHiOH)flenyl)	CH,	H	+86,5· Φ 24,97
43	-NH-CH(CH,OH) (fenyl)	CH,	H	(A.(R)t; -35.80· 9 24,71
44	-NH-CHíCHjOH) (fenyl)	CH,	H	fB,(Ä)J; ·1,65* 9 24,27
45	1-morfollnyl	CH,	H
46	4-(2-hydroxycthyl)-l-pip«raťiny	CH,	H
47	-NH-CH(CHíOHXCHj-fenyí) .	CH,	H	|Α.®1
48	•NH-CH(CH,OH)(CH,-fenyl)	CH,	H	[Α,(Λ)];+51,75* β 25,41
49	•NH-(CH:)rN(CHj)i	CH,	H
50	2	CH	H	[(AtBXS))
51	*—OH ---<-h.-wch3);	CH	H	-
52	l-PYrolidinyl	CH	1 H	.4*1

	-NR1 R1	R.		·**·—·-·»Α·· fiiiAWťi <·ηψ«W0<*ϊ
53	-HH-ÍCHjjrNH-CHr fenyl	CH,	H
54		CH,	H	-
55	—Z—Mt-C-ô-p-CHj	CH,	H	-
56	VL	CH,	H	[(Α+Β)(Λ)]
57	—--(CHih-NíCH;},	CH,	H
58	-NH-(CRi)x-N(CHj),	CH,	H
59	X__/	CH,	H	(A)
60	-NH-íCHrírO-CHr fenyl	CH,	H
61		Cll,	H
62	-fTH-CH(CHs)-(+F-feny1]	CH,	H	(A(R)); +87,91 @ 24,06; tt 215,4
63	-NHCH(CHj)· [4F-fenyl)	CH,	H	(B(R)); +7,62 9 24,27; t.l 171,8
64,		CH,	H	IR-(R*,R*)(S·)); +8,93923,52
64b		CH,	H	[S-(R*,R*)(S·)) -10^1910,18
65ι	NH-CH(CH(CH)W-CHrOH	CH,	H	rS<R*,S*)(R*)]; -46,42924,56
65b	•NH-CHfCHCCHM-CHrOH	CH,	H	[R-(R*,S*)(R*)]+45,42924,33
661	•NH-CH[CH(CH)W<HrOH	CH,	H	(R-(R*,S*)(S*)];+47,33923,98
66b	-NH-CH[CH(CB.)i|-CH2-OH	CKj	H	[S-(R*,S*)(S*)J; -49,06924,36
67ι	•NH-CH(CH(CMj),|-CHrOH	CH,	H	[S-ÍR*,R*)(R·)]; -14,0399,98
67 b	-NH-CH[CH(CH’)i|-CHrOH	CH,	H	(R-(R*,R*)(R*M 1+11^5924,26
68	-NH-CHr fenyl	CH,	H	(R·,R·)
69	-NH-CHrfenyl	CH,	H	(R*,S*)
70		CH,	H	(B)
71		CH,	H	(A)
72	UU	CH,	H
	aSo

r	-NRlR’	R.	R»	MM*.**·M n» Iilini. Hláv*·»*·**
73	•NH-CH(CHj) (fenyl)	H	ch3	12A(S)];-46,60» 924,6«; t.t. 160.3
74	•NH-CH1CH,) (fenyl)	H	CHj	[2B(R)]1+47,48* 9 22,85; t.l. 161,4
75		CH,	CH,
77	U-1 cír	CH,	CH,	(1S-(1R*,2S·))
7«	cžr	CH,	CH,	(1R-(1R*.2S*)]
79	-NH-CH,· fenyl	CH,	H	((R*,R*)+(R*»S·)]
80	-NH-CHj· fenyl	CH,	H	(R·,R*)
81	-NH-CHrfenyl	CH,	H	(R*iS*)
82	-*-00	CHj	H
83	•NH-CH(CH,OHh	CH,	H	-
84	-NH-CHr'leny''	C?H	H	(B)

Príklad A2

a) Zmes medziproduktu (1) (0,0457 mol) v THF (400 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C použitím 10 % Pd/C (5 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka sa pridá H₂O a CH₂C1₂, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v CH₂C1₂, filtruje a suší a získa sa 14 g (75 %) (±)-[(R^x,R^x)+(R^x,S^x)]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyljfenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 3).

b) Zmes medziproduktu (3) (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octovej (0,03 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa zmes NaHCO₃ (5 g) v H₂O (100 ml). Zmes sa mieša počas 2 hodín a pridá sa CH₃OH. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí HPLC cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3 na 90/10). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Prvá frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov stĺpcovou chromatografiou (eluent: etanol/2-propanol 50/50; kolóna; CHIRALPAK AS). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 0,37 g (3,2 %) [R(R^x,R^x)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-5-oxo- 1 H-1,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyilacetamidu (medziprodukt 4a) a 2,81 g (25 %) [S(R^x,R^x)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fcnyl]-5-oxo-lH-l ,2,4-triazol- l-yl]-l-metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 4b).

Druhá frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov stĺpcovou chromatografiou (eluent: hexán/2-propanol/CH₃OH 30/55/15; kolóna: CHIRALPAK AD). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší a získa sa 0,47 g (4 %) [S(R^x,S^x)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-1 H-1,2,4-triasol-1 -yl]-1 -metylpropyljacetamidu (medziprodukt 4c) a 3,21 g (28 %) [R(R^x,S^x)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-pipcrazinyl]fcnyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyljacetamidu (medziprodukt 4; 1.1. = 264, 3 °C; [a]i₀ = +10,96° @20,07 mg/2 ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu (4) (0,0069 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v H₂O (50 ml). Zmes sa alkalizuje NH₄OH a extrahuje sa CII₂C1₂/CH₃OH 80/20 (500 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a súši a získa sa 2,6 g (92 %) [R(R^x,S^x)]-2-(2-amino-l-metylpro14 pyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5;

1.1. = 237,2 °C; [«]% = +1,01° @ 19,79 mg/2 ml v DMF).

d) Zmes medziproduktu (5) (0,0061 mol) a bis(l, 1 -dimetyletyl)hydrogenuhličitanu (0,008 mol) v CH₂C1₂ (500 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Opäť sa pridá bis(l,l-dimetylety)hydrogenuhličitan (0,008 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 3,1 g (100 %) 1,1-dimetyletyl-[R(R^x,S^x)]-[2-[4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyljkarbamátu (medziprodukt 6; t. t. = 218,3 °C; [a]^D ₂₀ = = +19, 63° @ 20,27 mg/2 ml v DMF).

Príklad A3

a) Medziprodukt (1) (0, 53 mol) sa oddelí HPLC cez silikagél (eluent: CH₂CI₂/2-propanol 99/1 na 97/3). Päť frakcií sa zozbiera a ich rozpúšťadlá sa odparia. Prvá frakcia sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 78,5 g (29 %) [R(R^x,R^x)(R^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 7; [cc]^D ₂₀ = +93,07° @ 24,98 mg/5 ml v DMF).

Druhá frakcia sa varí v CH₃CN. Zmes sa mieša a potom ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 97 g (35 %) [S(R^x,S^x)(S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-píperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 7a).

b) Zmes medziproduktu (7) (0,00976 mol) v metanole (200 ml) a kyseline octovej (50 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C pri použití 10 % Pd/C (2 g) ako katalyzátora v prítomnosti (CH₂O)_n (2 g) a 4 % tiofénu v metanole (1 ml). Po spotrebovaní H₂ sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok sa premyje roztokom NaHCO₃, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 3, 8 g (74 X) [R(R^x,R^x)(R^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[2-[metyl(l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 8; [oc]^D ₂o = +17, 69° @ 24,31 mg/5 ml v DMF).

Príklad A4

a) Zmes 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol), etyl 2-brómbutanoátu (0,055 mol) a Na₂CO₃ (0,15 mol) v 1-metyl-2-pyrolidinónu (25 ml) sa mieša pri teplote 75 °C cez noc. Opäť sa pridá etyl 2-brómbutanoát (0,015 mol). Zmes sa mieša pri teplote 75 °C počas 6 hodín, pri teplote miestnosti počas 48 hodín, vleje sa do H₂O a mieša sa počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂. Roztok sa filtruje. Filtrát sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a etylacetáte, odfiltruje sa, suší a získa sa 10 g (43 %) (±)-etyl a-etyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinylJfenyl]-5-oxo-1 H-l ,2,4-triazol-1-acetátu (medziprodukt 9).

b) Zmes NaHSO₃ (1 g) v 48 % HBr (250 ml) a CH₃COOH/HBr (250 ml) sa mieša počas 15 minút. Pridá sa medziprodukt (9) (0,022 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₃OH. Zmes sa mieša v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá SOC1₂ (24 g) a zmes sa mieša ccz noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpusti v CH₂C1₂. Organický roztok sa premyje roztokom NaHCO₃, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 6,6 g (±)-metyl a-etyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-acetátu (medziprodukt 10).

c) Zmes metánsulfonátu (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanolu (esteru) (0,007 mol), medziproduktu (10) (0,0068 mol) a NaOH (0,008 mol) v DMF (100 ml) sa mieša pri teplote 50 °C pod N₂ cez noc, potom sa vleje do H₂O a mieša sa počas 1 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/hexán/etylacetát 48/2/20/30). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v etylacetáte, odfiltruje a suší a získa sa 1,4 g (29 %) metyl (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-a-etyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1-acetátu (medziprodukt 11).

d) Zmes medziproduktu (11) (0,009 mol) a NaBH₄ (0,045 mol) v dioxáne (300 ml) a H₂O (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa nasýtený roztok NH₄C1 (100 ml). Zmes sa mieša počas 3 hodín. Pridá sa HCI (10 ml). Zmes sa mieša počas 48 hodín, potom sa neutralizuje roztokom Na₂CO₃ a extrahuje CH₂CI₂. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 4,2 g (68 %) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-(hydroxymetyl)propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 12).

e) Zmes medziproduktu (12) (0,01 mol) a metánsulfonylchloridu (0,0131 mol) v CH₂C1₂ (100 ml) sa mieša. Pridá sa N,N-bis(l-metyletyl)etánamín (3 ml) a zmes sa mieša cez noc a potom vleje do H₂O. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Zmes sa filtruje cez dikalit a filtrát sa odparí. Zvyšok a čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 8,2 g (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]-fcnyl]-l-pipcrazinyl]fcnyl]-2,4-dihydro-2-[l-[[(metylsulfonyl)-oxy]metyl]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 13).

Príklad A5

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,120 mol) v DMF (700 ml) sa ochladí na ľade. Po kvapkách sa pridá tri-sek.butylborohydrid, IN roztok v THF (300 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa vleje do vodného roztoku NH₄C1. Zrazenina sa odfiltruje, suší a kryštalizuje z 2-propanoIu. Táto frakcia sa oddelí od svojich enantiomérov cez CHIRALPAC AD [(amylóza 3,5-dimetylfenylkarbamát) dodaná firmou Daisel Chemical Industries, Ltd. Japonsko] (eluent: 100 % etanol). Dve čisté frakčné skupiny a zozbierajú a ich rozpúšťadlo sa odparí. Požadovaná frakcia sa rekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,9 g [R-(R^X, R^x)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 14a; [a]^D ₂₀ = +10, 35° @ 48,81 mg/5 ml v DMF) a 0,8 g [S-(R^x,R^x)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyľ]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 14b).

b) Reakcia pod prúdom N2. Zmes (-)-(2S, cis)-2-(2,4-difluór-fenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-metanol 4-metylbenzénsulfonátu(esteru) (0,012 mol), medziproduktu (14a) (0,0109 mol) a NaOH (0,011 mol) v DMF (150 ml) sa mieša pri teplote 70 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a vleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Táto frakcia sa čistí HPLC cez Silika Motrex Amicon (20 - 45 pm; eluent: C1₃CCH₃/C₂H₅OH 90/10). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v metanole, odfiltruje a suší a získa a 5,3 g [2S-[2a,4a(S^x,S^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-

-1 -piperaziny]]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 15; [a]^D ₂o = -7,71° @ 48,61 mg/5 ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu (15) (0,0465 mol) v CH₃CL (250 ml) a pyridínu (200 ml) sa mieša na ľade. Pridá sa metánsulfonylchlorid (0,065 mol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa mieša cez noc. Opäť sa pridá metánsulfonylchlorid (0,026 mol). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂. Organicky roztok sa premyje, súši, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v D1PE, odfiltruje a suší a získa sa 34 g (95,5 %) [2S-[2a,4a(S^x,S^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-l 1mctyl-2-[(mctylsulfonyl)oxy]propyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 16; 1.1. = 172,0 °C; [a]^D ₂o = - 6,96° @ 23,69 mg/5 ml v DMF).

Príklad A6

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-( 1 -metyl-2-oxopropyl)-3 H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol) a l-(fenylmetyl)-4-piperidínamínu (0,13 mol) v THF (350 ml) sa mieša pri teplote 140 °C v autokláve počas 16 hodín pod tlakom H₂ (5 MPa) a C0₂ (1 MPa) použitím 10 % Pd/C (3 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (3 ml) a CaH₂ (0,125 mol). Zrazenina sa ochladí. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší. Zvyšok sa varí v CH₃CN (400 ml). Zmes sa ochladzuje počas 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN/dioxán 50/50. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 14,8 g (50 %) (=)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperazinyl]amino]-l-metyl-propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 17a). Spojené filtráty sa odparia. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší. Táto frakcia sa čistí HPLC (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 až 95/5; kolóna: AMICON 0 pm). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa varí v 2-propanole. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a suší a získa sa 7,2 g (24 %) (±)-(R^x,R^x)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-pi- perazmyl]-fenyl]-2-[2-[[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperazinyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 17).

b) Zmes medziproduktu (17) (0,0119 mol) a Na₂SO₃ (1 g) v 48 % HBr (100 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 5 hodín. Zmes sa extrahuje CH₂C1₂/CH₃OH. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 6,1 g (88 %) (+)-(R^x,R^x)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4pipe-razinyl]amino]-l -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 18).

Príklad A7

a) Reakcia pod atmosférou N₂. Na₂CO₃ sa pridá k zmesi 2-(2-brómctyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -p i perazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0054 mol) v l-metyl-2-pyrolidinóne (25 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po kvapkách sa pridá roztok (+)-(R)-a-metylbenzénmetánamínu (0,0065 mol) v l-metyl-2-pyrolidinóne (25 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody a výsledný zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a potom suší. Táto frakcia sa rekryštalizuje z 2-propanolu, odfiltruje a suší a získa sa 1,98 g (77 %) (R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l -fenyletyl)amino]etyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 19)·

b) Reakcia pod atmosférou N,, 60 % NaH (0,12 mol) sa pridá k 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,1 mol) v DMF a mieša počas 30 minút pri teplote 50 °C. Po kvapkách sa pridá roztok l-chlór-2-propanónu (0,1 mol) v DMF a výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší. Táto frakcia sa rekryštalizuje z CH₂CI₂/CH₃OH. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu, odfiltruje a suší. Zvyšok sa spojí s kryštalizovanou zlúčeninou, rekryštalizuje z CH₂C1₂/CH₃OH, odfiltruje a suší a získa sa 0,65 g 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 20).

Príklad A8

Zmes fenyl cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyI]-l-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,005 mol), pripravená podľa postupu opísaného v EP-A-0 228 125 a 1,1-dimetyletyl [ 1 -metyl-2-(metylamino)propyl](fenylmetyl)karbamátu (0,005 mol) v dioxánu (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂CI₂/CH₃OH/etylacetát/hexán 48/2/30/20). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,7 g (62,3 %) 1,1-dimetyletyl (2S-cis)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol -1 -ylmetyl)-!, 3-dioxolan-4-yl]metoxyjfenyl] -1 -piperazi nyl] fenyl] amino] karbonyl]metylamino] -1 -metylpropyl](fcnylmctyl)karbamátu (medziprodukt 133).

Príklad A9

Reakcia pod atmosférou N₂. Zmes medziproduktu 110 (0,745 mol) v THF (3000 ml) sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu 30 °C. Po kvapkách sa pridá 2M LiBH₄ v THF (0,800 mol) pri teplote °C. Po pridaní 100 ml sa reakčná zmes postupne ohreje na teplotu 60 °C, pričom sa po kvapkách pridá zvyšok

LiBH₄. Potom sa reakčná zmes mieša a zahrieva pri spät16 nom toku (65 °C) počas ±60 hodín. Reakčná zmes sa ochladí. Po kvapkách sa pridá 2-propanón (500 ml). Počas 1, 5 hodiny sa pridá voda (800 ml). Pridá sa ďalšia voda. Pridá sa roztok NH₄C1 (350 g) vo vode (1,5 1) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE (2 I), odfiltruje sa a suší. Táto frakcia sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂CI₃/'CH₃OH 95/5). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 120 g (32,6 %) [B(S)]-2,4-dihydro-2-[2[[1 -(hydroxymetyl)-2-mety]propyl]aminoJ-1 -metylpropyl J-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l -piperazinyl]fenyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 104).

Príklad A10

a) Zmes [S-(R^x,S^x)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,01 mol), p-toluénsulfonylchloridu (0,012 mol), trietylamínu (2 g) a dimetylaminopyridínu (0,5 g) CH₂C1₂ (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní. Zmes sa prevedie do CH₂C1₂ a čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₃C1₂100 %). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v metylizobutylketóne, odfiltruje a suší a získa sa 4,6 g (79 %) ES-(R^x,S^x)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-[ 1 -metyl-2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]oxylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 134).

b) Zmes medziproduktu 134 (0, 0071 mol) a azidu sodného (0,009 mol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 80 °C počas 1 hodiny, pri teplote 100 °C počas 4 hodín a ochladí sa. Pridá sa H₂O a zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H₂O a rozpusti v CH₂C1₂. Organický roztok sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2,8 g (88 %) [S(R^x,R^x)]-2-(2-azido-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-

-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 87).

c) Zmes medziproduktu 87 (0,0062 mol) a trifenylfosfmu (0,008 mol) v THF (100 ml) sa mieša pri teplote 50 °C/60 °C počas 24 hodín. Pridá sa voda (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C/60 °C počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v H₂O (100 ml) a v roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml). Zmes sa filtruje. Filtrát sa trikrát premyje CH₂C1₂, neutralizuje roztokom NaHCO₃ a extrahuje CH₂C1₂/CH₃OH (90/10). Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,36 g (52 %) ES-(R^x,R^x)]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 88).

d) Zmes medziproduktu 105 (0,049 mol) v THF (300 ml) a vode (200 ml) sa hydrogenizuje pri teplote miestnosti použitím paládia na aktívnom uhli (10 %, 4 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (4 ml). Po spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čisti cez silikagél na sklenom filtri (eluent 1: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a eluent 2: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 18,6 g (90 %) [R-(R^X, S^x)]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-(metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 106).

Príklad Al 1

a) Zmes 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-(metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,1 mol) a prášku KOH (0,1 mol) v l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (250 ml) + metylbenzén (100 ml) sa mieša pri teplote 140 °C pod prúdom N₂ počas 15 minút a potom sa ochladí na teplotu 80 °C. Pridá sa l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-4-piperidinolmetánsulfonát (ester) (0,12 mol). Zmes sa mieša pri teplote 140 °C počas 24 hodín a ochladí sa. Zrazenina sa odfiltruje^). Filtrát sa vleje na ľad a trikrát extrahuje toluénom. Spojená organická vrstva sa dvakrát premyje H₂O, súši (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. (^x)Zrazenina sa zahrieva pri spätnom toku v CH₂C1₂ (1000 ml) a CH₃OH (500 ml). Zrazenina sa odfiltruje za tepla, nechá sa vykryštalizovať, filtruje sa a suší vo vákuu pri teplote 60 °C (získa sa 8,6 g). Časť tejto frakcie (1 g) sa suší vo vákuu pri teplote 60 °C počas 24 hodín. Získa sa 4-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1 -yl]-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]piperidín (medziprodukt 135).

b) Medziprodukt 135 (0,027 mol) sa pridá k zmesi NaHSO₃ (2 g) v 48 % HBr (300 ml) a HBr/CH₃OH (150 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 4 hodín a ochladí sa. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (300 ml). Pridá sa 28 % vodný NH₃ (50 ml). Zrazenina sa odfiltruje a suší vo vákuu pri teplote 75 °C (získa sa 7,5 g, (66 %)). Časť tejto frakcie (1 g) sa rekryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-(4-piperidinyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 136).

Príklad A12

a) Zmes 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ónu (0, 115 mol) a hydrazínkarboxaldehydu (0,23 mol) v metanole (300 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C pod 10 MPa počas 16 hodín pri použití 10 % Pd/C (3 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂ (750 ml). Organický roztok sa premyje H₂O (100 ml), suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 19,9 g 2-(l,4-dioxaspiro[4,5Jdekan-8-yl)hydrazínkarboxaldehydu (86 %) (medziprodukt 137).

b) Zmes medziproduktu 137 (0,0995 mol), fenyl [4-(4-(4-metoxyfcnyl)-l-piperazinyl]fcnyl]karbamátu (0,09 mol) a N,N-dimetyl-4-pyridínamínu (0,0995 mol) v metylbenzéne (300 ml) sa mieša pri 80 °C počas 16 hodín použitím Dean Starkovej aparatúry a potom sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodin a potom sa ochladí. Pridá sa H₂O (200 ml) a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, raz premyje H₂O a raz nasýteným roztokom NaCl, potom sa suší (MgSO₄), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Výťažok: 32,3 g (73 %). Časť tejto frakcie (3 g) sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Táto frakcia sa čistí stĺpcovou chromatografiou ccz silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98, 5/1, 5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 138).

c) Zmes medziproduktu 138 (0,059 mol) v 10 % H₂SO₄ (500 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a suspenduje v H₂0 (300 ml). Zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom K₂CO₃. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dvakrát vodou a suší. Tato frakcia sa trituruje v zmesi etanol/CH₂CI₂ 1:1, odfiltruje a suší sa. Táto frakcia sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂CI₂úch₃oh 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suší vo vákuu. Získa sa 2,4-díhydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(4-oxocyklohexyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 139).

d) Zmes medziproduktu 139 (0,031 mol) a benzénmetánamínu (0,018 mol) v metanole (150 ml) a THF (150 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C použitím 10 % Pd/C (2 g) ako katalyzátora v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu v DIPE (2 ml). Po spotrebe Hz (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 do 98/2). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa suší vo vákuu pri teplote 60 °C. Výťažok: 3,4 g (±)-cis-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxy- fenyl)- 1-piperazinyl]fenyl]-2-[4-[(fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-1,2,4-triazol-2-ónu (medziprodukt 140) a 1,4 g (±)-trans-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[4-[(fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-l,2,4-triazol-2-ónu (medziprodukt 144).

Príklad A13

Zmes medziproduktu 76 (0,0228 mol) v THF (200 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 125 “C počas 64 hodín použitím 5 % Pt/C (2 g) ako katalyzátora. Po spotrebe Hz (1 ekv. ) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Výťažok: 10 g (R)-l-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-[2-[(lfenyletyl)amino]-l ,2-dimetyletyl]-2-imidazolidinónu (medziprodukt 141).

Tabuľka lb uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené analogicky ako uvedené príklady.

	Pr č.	-NR'R1	R»	R*	Rc	................
101	A6b	-NH-CH(CHj). fenyl	H	H	CH,	(2B(R)]
102	A3b	-N(CHjHCKj),-O-Jenyl	H	CH,	CH,
103	A6b		H	CH,	CHj	(R’.R*)
104	A9	-NH-CH[CH(CHj)j)-CHjOH	H	CH,	CHj
105	AlOb	-N^bT-N·	CHj	CH.	CH,	[R(S‘.R»)|; +4044 © 25,72, 1.1. 178
106	AlOd	-NH,	CH,	CHj	CHj	|R(R*3·)]; 0,00’©24,70; t.t. 192
107	Ale	-NH-CH,· feny[	H	CHj	CH,	(R-(R«3·)]: +45,57’ © 23,48; l.t. 194
108	Ale	-NH-CHCCHjj-l-naftyl	H	CHj	CH,	|R(R‘,S‘XS·)); -61,61» ® 23,94 t.t. 174
109	A«b	-NH-(2,34thydro-l-indenyl)	H	CHj	CH,
110	Ale	-NH-CH(CH(CHj)J-CO-OC,Hj	H	CHj	CH,	(A(S)J; 43,89* ©25,29; Ll. 182
112	Ale	•NH-(3,4-dihydro-2H-l-benzopynn-4-yl)	H	CHj	CH,
114	A6b	xo	H	CHj	CH,	(AÍ1S<IR*2S·)]!
115	A6b	’XO	H	CH;	CH,	(B(lS(lR*2S’)n
116	A7a	-NH-CHi-fenyl	CHj	CHj	H
117	A6b	NH-CHi-fenyt	H	CH	H
118	Ale	-NH-CH(CHj>-l-neftyl	H	CHj	CH,	(S(R».R'XR»));-86,7S·® 24,15; t.t, 200
119	Ald	-NH-CH,· fenyl	H	CHj	CH,	(R(R»,R·)); +44,14» © 25,60; t.t. 200
120	Ale	-NH-CH,-(2-t ienyl)	H	CH	CH,	|R(R*J*)1
121	Ale	-NH-CHj-O-t ienyl)	H	CH	CHj	(R(R‘3*)J
122	Ald	-NH-CHrfenyl	H	CH	CHj	(S(R’.R·)]; 45,82* 9 23,90; tt 199
123	Ald	-NH-CHj-(3-pyridinyi>	H	CH	CH,	(R(R’,S·)); +44,85* © 22,7* U. 200
124	Ald	NH-CH,-(2-pyridinyl)	H	CH, CH,	[R(R».S·))
125	Ald	-NH-CHrJenyl	H	CH	CH,	44/9* 9 25,40; 1.1. 195

	-NR'R’	R.	R,	R<	ΜΜΜ». I* > NMXMk
*	pr. č.
126	Ale	-NH-t3,4-dfriy4r>2H-)-tenzopyran-4-yl]	H	CHj	CH,	(A)
127	Ale	•NH-CHrťd-pyridiuyl)	H	CHj	CH,	|R(R·^·)]
129	Ale	-NH-CH(CHj) fenyl	H	2,H,	CH,	(S)
130	Ale	-NH-CHj-(lH-imidizol-2-yl)	H	CH,	CH,	(R(R*.S·))
131	Afib	XO	H	CH,	CH,	(B(JR-(IR*.2Sfcni

Tabuľka lb

r'	q č.	-NR*R’	R.	R»	R* 1	Μ·ΜΜ>Μ1|>*η
85	A2c	-NH,	H	CH,	CH,	(R(R*.S*)h+-l,01· © I9,79me/2ml; t.t. 237.2
86	A2c	-NH,	H	CHj	CH,	(S(R*,R·));+7,35* » 19,86 mg/2 ml; Ll. 250,8
87	AlOb	-N»N‘-N·	CHj	CH,	CHj	tS(R«R·)]
88	AlOt	•NH,	CHj	CH,	CHj	tS(R».S*)15+6,12· ® 11,77 mg/2 ml; U. 206,4
89	A2d	-NH-CD-O-C(CHj)j	H	CH,	CH,	[S(R*,R*)); -26,78*® 20/24; U. 207,2
90	A2c	-NH,	H	CHj	CH,	[R(R*,R*)];-7,38· 9 20,33; t.t. 250,2
91	A2d	-NH-CO-O-QCHjjj	H	CH	CH,	[R(R*,R’)):+28,62· © 25.68; l.t. 211,6
92	A2«	-NH,	H	CH	CH,	(S(R*3*)l; -0,99· ©20,24; Lt 240,9
93	A2d	-NHCO-O-C(CHj),	H	CH	CH,	[S(R*S·)); -20,84· 9 26,15, (t 184
94	A3i	-NH-CH(CH,> ten/1	H	CHj	CH,	(R(R',S*)(S*)); +9,71· ©25,22
95	A3í	-NH-CH(CH,}· Ióny*	H	CH	CHj	IS(R*R‘)(R·)); -93,99* Φ 24,79
W	Ak	-NH-CH(CHj> leny*	H	CH	CH,	[RCR‘.S*)(S*)J
97	A3b		H	CH	CH,	[R(R*,S*)(S·)]·.+15,53* © 25,11
98	A3b	-N(CHj)-CH(CH,)-	H	CH	CHj	($<R»^*XS*>];-15^7·© 25,54; U. 227,0
99	A3b	-NtCHjJ-CHfCHjHenyi	H	CH	, CH,	[S(R»,R*)(R·)];-17,72’ 9 2427; ;t.L 201,6
100	A6b	-«^-0=^-0	H	CH	, CH

Tabuľka lc

r* Pr. 6.	R*-R’- R,	L	sss.-
68	Ala	-N=CH-	H	XSUQ	(R'.R*)
69	Ala	-N=CH-	H		(R*.S·)
76	Ala	-CHsCH-	CH,		CR)
128	Ale	-CH «CH-	H		(S)
132	A7a	-CH-CH-	CHj
136	AU	-CH»N-	H	---O“
140	A12	-CH.N-	CH,		cis
141	A13	-CHj-CHj-	CH,	j^OT-o	(R)
142	A6b	-CHj-CHr	H		|A<R)J

t	Pr. č.	-R*-RT-		L	MM.·
143	A6b	-CHrCHj·	P		[B (R)]
144	A12	CK»N·.	□b		trans
145	A6b	-CH=N-	μ		ds
146	A6b	-CH»N-	H		trans
147	AU	-CH«N·	CH>		[4(S)-dsJ
14í	A12	-CH«N	CH,		[4(S>-tnns)
149	A12	-CH=N-	fi		I4(S)-cts];HjO (1:1) NaCl (1:1)
150	A12	-CH=N-	H		[4(S)«trans]
1131		-CH=CH-	H

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad BI

a) Zmes (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazoi-1-vlctyl)-1,3-dioxolan-4-metanol metánsulfonátu (ester) (0,0071 mol), 1,1-dimetyletyl [R(R^x,S^x)]-[2-[4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-

-1 H-1,2,4-triazo 1 -1 -yl]-l -metylpropyl]karbamátu (0,0059 mol) a tabliet NaOH (0,012 mol) v DMF (100 ml) sa mieša pri teplote 70 °C pod prúdom N₂ počas 2 hodín a potom sa ochladí. Pridá sa DIPE (100 ml) a H₂O (400 ml). Zmes sa mieša a potom sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H₂O a DIPE a čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂CI₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 3,24 g (69 %) 1,1-dimetyletyl [2S-(2a,4a(S^x,R^x)]]-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fcnyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-1 -yl]-1 -metyl-propyl]karbamátu (zlúčenina 28;

1.1. = 158, 3 °C).

b) Zmes zlúčeniny (28) (0,0038 mol) v CF₃COOH (10 ml) a CH₂C1₂ (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a neutralizuje sa roztokom NaHCO₃. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, odfiltruje sa a suší a získa sa 2,4 g (92 %) [2S-[2ct,4a(S^x,R^x)]]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]-metoxylfenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 37;

1.1. = 168, 5 °C).

Príklad B2

Zmes zlúčeniny (37) (0,0034 mol), N-[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]fenylalaninu (0,005 mol) a N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl 1,3-propándiamínu (0,005 mol) v CH₂CI₂ (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa dvakrát premyje H₂O, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2-propanole, filtruje sa a suší a získa sa 2,78 g (87 %) 1,1-dimetyletyl [2S-[2a,4a[(S^x,R^x)(R^x)]]]-2-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH

-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl] amino-2-oxo-1 -(fenylmetyl)etyl]karbamátu (zlúčenina 124; 1.1. = 181,7 °C).

Príklad B3

Chlóracetylchlorid (0,005 mol) sa pridá k miešanej zmesi [2S-[2a,4ct(R^x,R^x)]]-2-(2-amino-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-!,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,00436 mol) v CH₂C1₂ (100 ml). Pridá sa zmes NaHCO₃ (1 g) vo vode (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2, 8 g (84 %) [2S-[2a,4a(R^x,R^x)]]-2-chlór-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl ] -1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl]-acetamidu (zlúčenina 33; t. t = = 126,8 °C).

Príklad B4

a) Zmes zlúčeniny (37) (0,0043 mol) a (S)-fenyloxiránu (0,005 mol) v 2-propanole (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku cez noc. Opäť sa pridá (s)-fenyloxirán (0,005 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₃C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje sa a suší a získa sa 1,6 g (47 %) [2S-[2a,4a[(S^x,R^x)(R^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl uórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 81).

b) Zmes (R)-fenyloxiránu (0,016 mol) v etanole (50 ml) sa mieša. Dietylamín sa prebubláva do zmesi počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v zmesi trietylamínu (0,08 mol) v dietyléteri (30 ml). Zmes sa mieša na ľade. Po kvapkách sa pridá metánsulfonylchlorid (0,015 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Zlúčenina 37 (0,0027 mol) sa rozpustí v DMF (20 ml) a H₂O (4 ml) a potom sa vleje do reakčnej zmesi. Zmes sa mieša cez noc, vleje sa do H₂O a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH3) 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a etylacetáte, odfiltruje a suší a získa sa 1,1 g (45,8 %) [2S-[2a,4a[(S^x,R^x)(S^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4-[l-[[2-(dimetylamino)-l-fenyletyl]amino]-l-metyl-propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 172).

Príklad B5

a) Zmes [2S-[2a,4a(S^x,S^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluór-fenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl] -2,4-dihydro-2-[ 1 -metyl -2-[(metylsulfenyl)oxy]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0039 mol) a NaN₃ (0,005 mol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 85 °C počas 48 hodín, vleje sa do H₂O a mieša počas 30 minút. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂. Organicky roztok sa premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa tri19 turuje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 1,1 g (41 %) [2S-[2a,4a(R^x,S^x)]]-2-(2-azido-l-metylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 19).

b) Zmes (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(metylsulfonyl)oxy]etyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0093 mol), (-)-(S)-ot-metylbenzénmetán-amínu (0,015 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v l-metyl-2-pyrolidinóne (50 ml) sa mieša počas 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí. Pridá sa voda. Pridá sa 2-propanol. Zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH (1) 99/1, (2) 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 4,6 g (64 %) [2S-[2a,4a(R^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-!,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazin-yl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l -fenyletyl)amino]etyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 115; 1.1. = 110, 2 ^CC),

c) Zmes (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-! ,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-

-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[ 1 -metyl-2-[(metylsulfonyl)oxy]etyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0016 mol) v (+)-(R)-a-metylbenzén metánamínu (20 ml) sa mieša pri teplote 140 ^CC počas 4 hodín v autokláve, potom sa ochladí a čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂CI₂ 100 %). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE a 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,52 g (42 %) [2S-[2a,4a[R^x(S^x)]]]+[2S-[la,4a[S^x(S^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2 -(1H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-l, 3-dioxolan-4-ylJ-mctoxyj fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[ 1 -[(1 -fenyletyl)amino]-l-metyletyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 118; 1.1. = 114, 9 °C).

d) Zmes (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-metyl-2-[(metylsulfonyl)oxy]etyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,00093 mol) a (-)-(S)-metylbenzén-metánamínu (0,0099 mol) v 1,3-dimetyl-2-imidazolidinóne (20 ml) sa mieša pri teplote 140 °C pod prúdom N₂ počas 6 hodín, potom sa ochladí a vleje do ľadovej vody. Zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje z DIPE a 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,31 g (43 %) [2S-[2a,4a[R^x(R^x)]]]+[2S-[2a,4a[S^x(R^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazin-yl]fenylJ2,4-dihydro-2-[2-[(I-fenyletyl)amino]-l-metyletyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 119).

Príklad B6

a) Zmes [2S-[2a,4a(R^x,S^x)]]+[2S-[2a,4a(S^x,R^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]mctoxy] fenyl] -1 -piperazi nyl] fenyl] -2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmetyl)]-4-piperidinyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0046 mol) v metanole (100 mol) sa hydrogenizuje pri teplote miestnosti počas 72 hodín použitím Pd na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátora. Po spotrebe H₂ sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂C1₂/(CH,OH/NH₃) 95/5 na 90/10). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituru je v DIPE, odfiltruje a suší a získajú sa 3 g (84 %) [2S-[2a,4a(R^x,S^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-piperidinylamino)-l-metylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ón diizopropyléteru (1:1) (zlúčenina 63).

b) Zmes [2S-[2a,4a(R^x,S^x)]]+[2S-[2a,4a(S^x,R^x)]]-4-[4-[4- [4-[[2-(2,4-di fl uórfen yl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmetyl)]-4-piperidinyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,006 mol) v THF (250 ml) sa hydrogenizuje počas 3 dní použitím Pd na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátore. Potom sa pridajú paraformaldehyd (0,06 mol) a 4 % roztok tiofénu (2 ml), hydrogenizácia pokračuje pri teplote 50 °C. Po spotrebe H₂ sa zmes ochladí. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštálizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a súši a získa sa 3,2 g (68 %) [2S-[2a,4a(R^x,S^x)]]+[2S-[2a,4a(S^x,R^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[( 1 -metyl-4-piperidinyl)amino]-1 -metyl propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 64).

Príklad B7

Zmes 1,1-dimetyl [2S-[2a,4a(R^x,R^x)(R^x)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l H-1,2,4-triazol-1 -yl]-l -metylpropyl]amino]-2-oxo-l-(fenyl-metyl)etyl]karbamátu (0,0058 mol) v HCl/2-propanole 6N (20 ml) a metanole (80 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení sa zvyšok trituruje v CH₃CN, odfiltruje a suší. Zvyšok sa prevedie do toluénu (200 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 8 hodín pri použití odlučovača vody a potom sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje toluénom, rozomelie v trecej miske a suší. Táto frakcia sa prevedie do toluénu (200 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku a použití zachytávača vody. Po kvapkách sa pomaly pridá H₂O (20 ml). Keď sa odstráni všetka voda, zmes sa ochladí a mieša. Zrazenina sa odfiltruje, rozomelie v trecej miske a suší. Táto frakcia sa prevedie na voľnú bázu pomocou roztoku NaHCO₃ a CH₂C1₂ a potom sa čisti cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odstráni, zvyšok sa suší, rozpustí v CH₂C1₂ a premení na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1) zmesou HCl/2-propanol. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Táto frakcia sa rozpustí v CH₂C1₂ a premení na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:1) zmesou HC1/2-propanol, rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa varí v 2-propanole. Zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,44 g (48 %) [2S-[2«,4a[(R^x,R^x)(R^x)]]]-a-amíno-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyI]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyljbenzénpropánamid-monohydrochlorid (zlúčenina 134).

Príklad B8

Zmes [2S-[2a,4a[A(R^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-l-fenyletyl)-amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-όηιι (0,0052 mol) v THF (100 ml) sa mieša. Pridá sa 60 % NaH (0,01 mol). Zmes sa mieša počas 15 minút. Pridá sa jódmctán (0,01 mol). Zmes sa mieša počas 1 hodiny. Opäť sa pridá 60 % NaH (0,01 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vleje do H₂O a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,4 g (79 %) [2S-[2a,4a[A(R^x)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazin-yl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-metoxy-l-fenyletyl)amino]-l-metyl-propyl]-3a-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 113).

Príklad B9

Zmes [2S-[2a,4a(R^x,R^x)]]]-2-chlór-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dif1uórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5 -oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl] acetamidu (0,004 mol) v N-etyletánamine (4 ml) a DMF (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa H₂O a NaHCO₃. Zrazenina sa odfiltruje, premyje H₂O a suší. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent: CH₂CI₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,56 g (80 %) [2S-[2a,4a(R^x,R^x)]]-2-dietylamino-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-d ifluórfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan4-yl]mctoxy]fcnyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl]acetamidu (zlúčenina 36; 1.1. = 169,6 °C).

Príklad B10

Zmes zlúčeniny 37 (0,0029 mol) a benzaldehydu (0, 0029 mol) v metanole (250 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 50 °C cez noc pri použití Pd na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) ako katalyzátora v prítomnosti roztoku tiofénu (2 ml). Po spotrebovaní vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagcl (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 1,1 g (48 %) [2S-]2a,4a(S^xR^x)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmetyl)-amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 106; t. t. = 154, 3°C).

Príklad B11

a) Zmes benzaldehydu (0,0094 mol) a trimetylsilánkarbonitrilu (0,01 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) sa mieša 20 minút. Pridá sa zlúčenina 37 (0,0022 mol). Zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a získajú sa 2 g [2S-[2a,4a-(S^x,R^x)]]-cc-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-

-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1 -yl]-l-metylpropyl]amino]benzénacetonitrilu (zlúčenina 122).

b) Metanol (100 ml) sa nasýti HCI. Pridá sa zlúčenina 122 (0,0025 mol). Zmes sa mieša počas 2 hodín, pri prebublávani HCI a potom sa vleje do roztoku Na₂CO₃ a extrahuje sa CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa tritúruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 0,5 g [2S-[2a,4a(S^x,R^x)]]-a-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4triazol-1 -yl]-1 -metylpropyl]amino]benzénacetamidu (zlúčenina 123).

c) Zmes zlúčeniny 122 (0,003 mol) v CH₃OH/NH₃ (200 ml) sa hydrogenizuje cez noc pri použití Raney niklu (1 g) ako katalyzátora. Po spotrebe vodíka (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí HPLC (eluent: (0,5 % acetát amónny v H₂O/CH₃CN 90/10)/CH₃CN 90/10 do 0/100; kolóna HYPERPREP C18 BDS 8 pm). Dve čisté frakcie sa zozbierajú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 0,45 g [2S-[2a,4a[(S^x,R^x)(A)]]]-2-[2-[(2-amino-1 -fenyletyl)amino]-l -metylpropyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl] -1 -piperazinyl] fenyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (18,7 %) (zlúčenina 174) a 0,37 g [2S-[2a,4a[(S’^t,R^x)(B)]]]-2-[2-[2-(2-amino-1 -fenyletyl)amino]-1 -metylpropyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -di oxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (15,4%) (zlúčenina 178).

d) Metanol (150 ml) sa nasýti HCI na ľade. Pridá sa zlúčenina 122 (0,0025 mol). Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 6 hodín pri prebublávaní HCI, potom sa ochladí a mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí. Koncentrát sa vleje do roztoku Na₂CO₃ a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1 g (60 %) metyl [2S-[2a,4a(S^x,R^x)]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1H-

-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 -metylpropyl] -2-fenyl glycínu (zlúčenina 170).

Príklad BI2

Zmes 4-(2-chlóretyl)morfolínhydrochloridu (1,9 g), cis-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-imidazolyl-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-ylmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (5 g), hydroxidu draselného (2 g) v dimetylsulfoxide (100 ml) sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₃OH/metanol 99/1). Čisté frakcie sa zozbierajú a eluent sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 4-metyl-2-pentanónu a získa sa 1,4 g (24 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-imidazolyl-l-ylmetyl)-l,3-dioxoIan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-5-metyl-[2-(4-morfolinyl)etyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 1; 1.1. 157,6 °C).

Príklad BI3

Medziprodukt 110 (0,0037 mol) sa mieša v DMF (50 ml) pod prúdom Hz. Pridá sa 60 % NaH (0,004 mol).

Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 1 hodiny. Pridá sa (-)-(2S-cis)-(2,4-difluór-fenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-!,3-dioxolan-4-metanol metánsulfonát (ester) (0,0045 mol). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 5 hodín a potom sa ochladí. Pridá sa H₂O. Zmes sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenom filtri (eluent 1: CH₂Cl₂PCH₃OH/etyl-acetát/n-hexán 49/1/30/20 a eluent 2: CH₂Č1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,73 g (57 %) etyl [2S-[2a,4a[A(R^x)]]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5 -oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl] valínu (zlúčenina 154).

Príklad B14

Zlúčenina 37 (0,0044 mol) a 1,1-dimetylester ](1S)-1-formyl-2-fenyletyl]karbamidovej kyseliny (0,0044 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa tris(acetáto-0)hydroborát (I-) sodný (0,007 mol). Zmes sa mieša počas 2 hodín. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 3,2 g (79 %) 1,1-dimetyletyl [2S-[2a,4a-[(S^x,R^x)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl-4,5-dihydro-5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-1 -yl]-l -metylpropyl]-amino]metyl](fenylmetyl)karbamátu (zlúčenina 141).

Príklad B15

a) Zmes fenyl cis-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-tríazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyllkarbamátu (0,005 mol), pripravená podľa postupu opísaného v EP-A-0 228 125 a (S)-l,2-dimetyl-N-(l-fenyletyl)-etándiamínu (0,005 mol) v dioxáne (50 ml) sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,8 g (41 %) monohydrátu trihydrochlondu [2S-[2a,4ot]2(lR^x)]]]-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-N'-[l-metyl-2-[(l-fenyletyl)amino]propyl]močoviny (zlúčenina 197).

b) Trifluóroctová kyselina (15 ml) sa po kvapkách pridá k miešanej zmesi medziproduktu 133 (0,0025 mol) v CH₂C1₂ (150 ml). Zmes sa mieša počas 4 hodín, vleje do H₂O a neutralizuje Na₂CO₃. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a 2-propanole, odfiltruje a suší a získa sa 1,42 (74,7 %) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-N'-metyl-N'-[l-metyl-2-[(fenylmetyl)amino]propyl]močoviny (zlúčenina 198).

Príklad B16

Zmes zlúčeniny 204 (0,0014 mol) a acetofenónu (0,042 mol) v toluéne (100 ml) sa hydrogenizuje pri teplote 150 °C počas 16 hodín použitím 10 % Pd/G (1 g) ako katalyzátora v prítomností 1-butántiolu (1 ml; 4 % roztok v DIPE). Po spotrebe H₂ (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a rekryštalizuje z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,51 g (46 %) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-(l-fenyletyl)-4-piperidinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 199).

Príklad B17

Zmes zlúčeniny 195 (0,0013 mol) sa hydrogenizuje pri teplote 125 °C (10 MPa) počas 16 hodín použitím 5 % Pt/C (0,5 g) ako katalyzátora. Po spotrebe H₂ (1 ekv.) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH,O1-1 98/2). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získa sa 0,28 g (28 %) (2S-cis)-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-l, 3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4-[2-[(fenylmetyl)-amino]-1 -metyletyl]-2-imidazolidinónu (zlúčenina 196).

Tabuľky 2 až 8 uvádzajú zoznam zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré ilustrujú predkladaný vynález a sú pripravené podľa niektorého z uvedených príkladov.

Tabulka 2

L	Pr. č.	X	R.	Rh	K	NR'R’	(TineAlNDMP);
1	B12	CH	Cl	CH,	H	4-morfolinyl	cit; t.t 157,6
2	B12	CH	Cl	H	H	4-morfolinyl	t.t. 193,3
3	BI2	N	Cl	CH,	H	4-morfolinyl	t.t. 159,9
4	B12	N	Cl	H	H	4-moffolinyl	cir, tt. 195,5
5	Bla	N	F	H	CH,	4-morfolinyl	QS-eL·)
6	B12	CH	Cl	CHj	H	l-pyrrolidiny]	cit; t.t. 148,1
7	B12	CH	Cl	H	H	1-pyrrolidinyl	cis; t.t. 204
8	Bla	N	F	H	CH,	1-pyrrolidinyl	(2S-(2a,4o(A)B
9	Bla	N	F	H	CH,	2-(HO-CHj)-l-py rolidiny]	(2$-[2α,4α«Α+Β)(ί»))11
10	Bla	N	F	H	CH,	2-(HO-CHj)-l-py rclidinyl	[2S-[2a,4a[(Ä+BX5·)]]]
11	B12	CH	Cl	CHj	H	1-piperidinyl	dr, t.l. 146,8
12	B12	CH	a	H	H	l-pipaidinyl	dx; tt. 188,1
13 14	B12 Bla	N	Cl	H	H	l-píperidlnyl	clr, t.t. 183,5;
N	F	H	CHj	-’O-Ň'S-O-aCH,),	(25-cíj)
1$	BU	N	F	H	CHj	-n Y-ch,-n( 'ch,	(25-cij)
16	BU	N	F	H	CH,	r—zCH -N y-CHj-CHjX '	(ZS<ít)
17						CH,
Blb	N	F	H	CHj	4-anúno-l-piperidinyl	(2S-cfc)
18	BU	N	F	H	CHj	-Ος	(25-[2α.4α(ΑΠ1
19 20	B5a	N	F	H	CHj	-N=N*«=N	[25-(2α,4α(Λ*^·)]] +10,71· 9 24,74
BU	N	F	H	CHj	4«fenyH-piperazíny!	(2S-eb)
21	Bla	N	F	H	CHj	4-mel yl-l-plperazinyl	(25-(2α,4α(Α)))
22	Bla	N	F	H	CH,	4-(2-hydroxyeL yl)-l-	(lS-cls)
						piperazinyl

Tabulka 3

ZL 4	Pr č.	X	R.	R1	R1
23	BI2	CH	CH,	CH,	CHj	cls, t.t 184,3
24	B12	CH	CH,	CHj-CH,	CHj-CHj	dut. no
25	B12	CH	H	CHj	CHj	dr. t.t. 203,6
26	B12	CH	H	CHj-CHj	CKj-CHj	dr, t.t. 140,3
27	B12	N	H	CHj-CH,	CHj-CHj	ch; t.t. 177,8

Tibufka 4

B.	Pr. č.	R'	'N IkMM (ΟφβΜΜΡ); 10
28	BI*	O-C(CH,),	|Μ-(2α,4α(5·Λ·))Ι;+3/Β·β 19.80nuZ2ml; t.t. 158^
29	Bli	O-C(CH,),	:2j-[2o,4«(»*Jt»)]);.27,68’®21,39nnaml;tl 147,4
30	Bla	O-CtCH,),	[23-[2o,4o(5M’))); +5,64· ® 24,82; U 194,6
31	BI*	O-CtCH,),	(2$-[2α,4α(Λ* S·))), -25,56· ® 25,43; ti. 190,2
32	B3	CHrCi	(2S42o,4o(RV·)]]
33	B3	CHi-CI	(25-[20,40(Λ·Λ·»1;-38.55· O 25,16; t.l. 126,8
34	B9	CF,	(25-{2α,4ο(Λ·5·))); -11,24· ® 25,36; t.t. 19^4
35	B9	CHrNÍCHjCHjh	125-(2α,4α(Λ·5·))Ι; -24,98· ® 26,22; t.t. 140,5
36	B9	CHrNíCHjCHj),	[25-[2α,4α(Λ·^ΐ·)]];-43,57* ® 24,9; tt 169,6

7	Pr. 6.	R1	R*	R.	««MM·* (»**3**
66	11a	(CH,),-N(CH,),	2Hj	F	(2$42a.4a(A)|)
67	31a	(CHJrWCHík	H	F	(26-cfj)
68	11*	fenyl	H	F	(2J-dj)
69	36a	(CHOrNH,	H	F	(ZJ-cú)
70	11a	CH(CH*OHh	H	F	GS-cty
71	31*	-&	H	F	I25-(2a.4att(R.,R·) (+M*lWA‘XR.))m
		'CHj
72	31«		H	F	t25-[2a,4aKS*,S*X»*))]j;-4,97·» 24,38; u. 154
		'CH3
73	Bla	'CHj	H	F	(2542MaííR*.S-XÄ*MJ); -40,33· ® 23,79; u.
				151,1
74	Bla	CCHjh· fenyl	H	F	(ZS-cis)
75	310	fenyl	H	F	(25-(2ο.4ο(«·Λ·)1|; -22,71· » 23,54; IA 129,2
76	310	ÍCH»}»· fenyl	H	F	(25-t2o4a(S· J·))); *9,47· » 23,77; IA 1 S7,3
77	310	(CH,),, fenyl	H	F	(25·(2α.4α(»·4·)));.30,12· 0 24,4; u 122,2
78	110	tCIHjJrlanyl	H	F	+4,17· Φ 23,99; t.t.148,5
79	31a	P-°H -ch-ch,-Q	H	F	(25-[2α,4α[Α($·)]||; +23,38· ® 25,88; tt. 154,1
80	BI*	ί“’0Η /-k -CH-CKj-Q	H	F	[25-[2α,4α[Α(Λ·))]1; -44,24* 9 24,3
8i	Β4»	OH	H	F	[25·(2α,4αΙ($·.κ·)(Κ·)))|
82	84*		H	F	(25-(2α,4α[($·Λ·χ$·)])[; dleopropylet «rát (l:i)
138	Β1»		H	a	[2S-(2tMa(B(R·)]]);-44,1Γ «24,79, U. HO
		'CHj
139	Bla	WcHj —CH-CH J	H	F	2S-(2a,4a((3»,R»XR*)])); + 17/3Ď” 9 24,77; t.t 12<
		'CHj
140	BU	P·9“.™,	H	F	|2S-[2a.«a;(R-.K-)(R.)l 11; -20,29· ® 24,«;
		'CHj			1.1. 130
141	au	HhX>CK(CHA -CHj-CH—	H	F	[2S-12A4ot(S*,R-XK.)l|); 1.1.121
142	Blb		H	F	[2S-(2a.4a[[S*,R·] (R·)])]; +9,60· 9 25; tt 125

Tabuľka 5

♦.	Pr. 6.	R'	R’	R.	fit**; 8|MM Μ» M0» · MMfr-ttlSalatf);
37	Hb	H	K	F	2ί-[2α,4α(5*Λ·Β1;-11,6«®19^7πι^2πι1; t.t. 168,5
38	11b	H	H	F	(25-[2a,4«(S’jr·))]; -17,«· © 2S£9i U 176,8
39	31b	H	H	F	(15-[2α.4α(Λ·.Λ ·))]; -9,23· © 24,92; t.t. 167,9
40	31b	H	H	F	[2$-(2α.4α(Λ·^*)η;-1343® 25,31; lt 1693
41	BI*	CHj	SHj	F	Ρ8·)2α.4^(Β1+Β2Χ8·Λ1)); -10,93· ® T*,™'·
				t.t. W
42	B)·	CHj	H	F	(25<lr); -13,68· © 24,85; U 119,2
43	Bla	(CHjh-fenyt	H	F	(W.cí»>
44	310	(CH,)r fenyl	H	F	(M-(2a.4o(S«.S·))); +350· β 24,32. U. 122J
43	310	(CH,),- fenyl	H	F	(25-(2α.4ο(»·Χ·)η. -27,42· 0 23,89. I.L 127,5
46	810	(CHjlr fenyl	H	F	(25-(2οΧα(Λ·$*)1);-30,72· »24,9; u. 146,8
47	310	(CHjlr fenyl	H	F	(25420.40(5·,»·))); +5,45· » 26,6; tA 138,0
48	311	CH(CH>)j	H	F	{25-cfí)
49	31a	CHj-(tÄU*hyi)roíur*.T 2-yl)	H	F	(2S-«»ô
50	31»	(CHjh-OH	:hj	F	(W-ťíy)
51	Bla	(CHÔrOH	h	F	(25+U)
52	31a	(CH&O'.W	H	F	(25-fíx)
53	31a	(CHj)rO- fenyí	Ä	F	(2$-eú)
54	Bla	(CH,)rO-CHr W	H	F	(2S*b)
55	Bla	hdan-2-yl	H	F	as<b)
56	B10	hdan-2-yl	H	F	|2S-í2a.4c(S·^·»)
57	B10	Índan-2-yl	H	F	|25-ρα,4α(8·$·))): -43,63· »24,18-, U. 161,9
58	310	indan-2-yl	H	F	(29·(2α.4α(5·,Λ·)]}; +19,31’ «25,89; t.t. 174
59	aio	indan-2-yI	H	F	(2542Ο,40(β·.»·))Ι;-23,«· »24,96; IA 1’8,1
60	Bla	CHr(pyrtdiri-2’yl)	H	F	(25<ŕf);Ha(i:3);HiO(J:l)
61	Bla	L-beniyl*plpetWíR-4«yl	H	F	(Ζ542α.4α(»·.Γ·>1ΜΜ-ρα3«(8·.»·)11
62	91a	L-bau.yi-pÍperidin-4-y	H	F	(25+[2α.4<!(ΛΜ·)]Μ25-(2α.4θΐ(5·^*)Ι1; -9,91* @ 24,73; t.t 92,8
63	36a	plperidln-4-yI	H	F	(25-(2a.4aí«.J-)l|·, dl«Mprawt« «41 (1Λ)
64	36t	l-nwt yl-piptridin-4-y	H	F	[2S-|2a.4a(R’J*)]M25-[2a,4a(S·^·))]
65	|B1	1 CHrCHj-NfCHÄ	H	F	| (2S-cU)

í 1 i	3r. >.	R'	R’	9,	toMMuatovextDer). tAlHMt «*·** ť *C)
143 3	1*	03 -CH-CR) íxä	H	F	[2S-(2a,4a(B)ll; -8,46· Φ24Β2; U 120
144	la	H	F	[2S-[2a,4at(S*,R·) (R*)]]J
145	la	ČO -CHj-G-t ieayl)	H	F	(2S-[2o,4o(A.)n
146	31a	H	F	[2S-[2a,4ot(S* R*)]J;+16.63· ® 25,25; t,t. 146
147	Bla	ČO	H	F	(2S-[2a,4a(B)]J
148	BI*	a5o	H	F	[2S-[2a,4ot(B-{R*,S·))])
149	BI*	-CHHJ-t lenyl)	H	F	(2S-(2a,4a(S·**))];+1<71’3 25,5; t.t 112
ISO	BI*	-CHy(2-pyridÍny!)	H	F	(2S-(2a.4aCS*R*)n; +10,78’ ffl 10,2
151	SH	-CHr(3-pyrldinyl)	H	F	[2S-[2o,4a(S*,R·)]]; +32,79* ©9,15; t.t. 161
152	311	-CHrfenyi	H	F	(2R-[2a,4O(S‘,S·))]; -17,60* 9 25,85; t.t. 162
153	31*	ČO	H	F	[2S-[2a,4a(A)n
154	313	—CW-4-O-CjM, CHCCK^j	H	F	(2S-[2a,4a(A(R·))))·, -39,57· ® 27,8; IA 131
155	311	-CHj-(4-pyricinyl)	H	F	[2S-[2o,4a(S,R·))); +1Q.57· β 25,06. t.t. 109
156	31*	t3-6ihy Ar H 4 nt u · l-yl	H	F	(2S-01)
157	311	íHi0K.CHI	H	F	[2S-[2a.4MB(R«)))l+PM2a.48tB(S*)!ll
		—CH-CH
		CHj
158	31*	Ρί0ΗΧΗ3 “CH-CH	H	a	[2R-[2<x.4a[B(S·))]]
		CHj
15	311	•CHrl W-imidizol-2-y	H	F	[2S-[2a,4a(S*,R·)]!; +11,38’ 9 23,72
1«	311	!.3-dihydra-lH4adca*1 -yl	H	F	(2S-[2a,4ci(B)]]
16	31»	2.3-dihyäro-2-hydroxy IH-inden-l-yl	H	F	[2S-(2e,4a(B-(S*R*))H
16	2 31	t3-dihydro-2-hydroxy	- H	F	[2S-(2a,4ot(A-(R\S’)H
		IW-indea-l-yl
20	5 31		H	F	[2S-(2a,4CíKS*3’XS·)]]); -4,18’ 9 24,64; t.t. 95
		'CHj		]

	Pr. i.	R'	R1	R.	ΜΜ***Μ·(>··η>4ΜΊ: N
206	31»		H	F	(2H2a,4o<(R-.$*XS·)]]];-43,39* ®;
		'CHj			t,1.146
207	31a	-5¾	H	F	[2S-|2Maí(S*.R’)(S·))]]; +16,12» <9; t.L 130
208	31a	P«b.ch,	H	F	(2S-[2M«((R‘,R*)(S·)]]];-17,71» ®;
					t.t 154

Tabuľka 6

f	Pf. č.	R.	R‘	R»		—·*—**Η%ο· kMWM 6 i· 0M»>.
89	BU	F	CHj	CH,	2S-[2a4a((R»^»)(^))])	•20,40» β 24/6; tt 205,3
90	BU	F	CH;	CH,	2S-[2a,4aI(S*R»XÄ·)]])	1,17’ 9 25,75; t.t 200,7
91	Bla	F	CHj	CH»	2$-[2α,4α[(Λ·,*·)(«·)]])	23,07» ® 27,09; t.t. 143/1
92	Bla	F	CHj	CH>	p£-[2a.4<xKS*/»XS·»})	►1,80» ©24,97
163	Bk	Cl	H	CH,	2δ-[2α,4αΚΚ’.5·χ5·)Π1	11,64» ©25,34; U. Bl
164	Bla	a	H	CH,	:2R-{2a,4a[(S»,R»XR-)J]J	►18,57’© 23,96; t.l 129
165	Bli	Cl	H	H	’2S-[2a.4a(S®,R·))]	► 12,03® © 23,69; t.t 124
166	Bla	o	H	H	2R-f2a,4a(R*S»)]l	►43,88® ©25,41

Tabulka 7

*	Pf. 6.	R.	Ra	R<	Ra		tonMMto «> cy· «I ΟΜΤχ »*· MM ·»**>+>
118	35c	CH;	H	CH;	H	í2S-(2o,4aíR*(J-)]]]+ (2S-po,4a(S*(í·)]	•2,74» Φ 23,74; I.L114J
119	35d	CH,	H	CHj	H	p$.[2a.4a[W)])]+ (2ί-(2α.4α(ί·(Λ·)]
120	35b		H	CH,	H	t2S-[2tt,4a[(A+BX5·)]))
121	95b	3Λ	H	CH,	H	[25-(2«.4α[ί·(Λ·))])+ [2J-[2a,4Ql5*(Ä·)]
122	311	CH,	CHj	CN	H	(25-Γ2α,4α(5·Λ·)))
123	31 It	CHj	CH>	Q=O)NH)	H	[2$.[2α,4α(5·Λ·)))
167	3U	CH,	CH,	CHj	4-F	(2S-(2a,4a(A(S*))]]	►48,90» Φ 24,03; tt. 161.5
168	31»	CH,	CH,	CH,	4-F	(2S-[2a,4a[B(S·)))]	•6/8* 0 25,06; tt. 132
169	38	CHj	CH,	H	2-CHi-O- CH;	|2S-[2a,4a(Á)))	10/5* ©24,18; t.t. 152
170	Jlli	CHj	CH,	CC«O)OCHj	H	(2S-[2o/o(S’R·)}]
171	38	CH;	CH,	H	2-CHi-O- CHj	[2S-[2a,4a(B)))
172	34b	CH,	CH,	CHrN(CH,h	H	(2S- pa,4a[(S*,R'XS·)]]]
173	111<	CH,	CH;	H	2-CHj-NHj	(2S-(2a,4a(R·/*)))
174	511<	CH,	CH;	CHj-NH)	H	(2Sl2a.4a((S*,R*XA)]]]	+43,20» 9 23,84; t.t. 158
175	31a	CHj	H	H	H	(2S-eb)
176	31a	CHj	CH,	H	H	(2R-|2o/«<R*3*))]	►41,75» © 23,27; t.t 152
177	31a	CHj	CH,	H	H	(2R.(2a,4a(R*R·)]]	+40,97» 9 26,85; tt. 128
178	111«	CHS	CH,	CHj-NHj	H	[2S- [2a.4a[(S'.R*)(B)J)J
179	31a	CHj	CH,	H	-CH;-N(CHj)	(2S-da)
180	Bla	CH,	CH,	H	H	(2R-[2a,4a(S»,R·)))	17/7» Φ 25,19; U 158
181	Mi	CjH;	CH;	CH;	H	[2S-(2a.4a[A(R*)]]J
182	Bla	CH,	CH,	H	H	(2R.[2a,4P(R*,S*)]]+ [2S-(2a,4p(S*,R·)]]
183	Bla	CH,	CH,	H	H	(2R-[2a,4p(S».S»)]}+ [2S-[2a,4p(R’Jt*)]]
184	B k	CjHí		CH.	H	[2S-[2o,4a(B(R·))]]

	P(. e.	R»	R*	R«	R<		·*·.....b»— <.*Q
83	3)i	CH,	CH	CH,	H	(iSX2a.4o4W».R’XR*)m	15,78 0 25,35; Lt ,ι»
84	3ti	CH,	CH	CH,	H	[2$.(2ος4αΚ*·«»ΧΛ·)]η	73/8· ♦ 25,79; J.|. 139,8
85	Mi	CH,	CH	CH,	H	(t$-(2a.4a[(S»5«XS·))])	11,10*025,67;HC1 (1:1)
<6	11i	CH,	CH,	CH»	H	[2S.[2a,4aKÄ»J»X$·))]]	22,86’ 0 25,37;HC (1:1) 2-propano1át(í:1)
	31»	CH,	CH;	CH,	H	(2ί-(2α,4«((5·4·χ5·))))
88	31»	CH,	CH;	CH,	H	(25Τ1α.4αΙ(>?*,5·)(5·)]]]
93	31a	CH,	CH;	H	2-F	(25-cb)
94	Jbio	CH,	chJ	H	2-F	í2S-[2e,4a(S»í·»)	►17,14’ »25,38; t.t 144,1
95	310	CH,	CHj	H	2-F	(2S-12a,4s(Ä*,Jt·))]	40,11» 0 24,31; t.t. 124,7
96	310	CH,	CHj	H	2-F	[2Λ.(2α,4α(Λ’Λ»)))	36/1» 9 24,72; t.t. 155,3
97	BIO	CH,	CHj	H	2-F	[25-[2a,4O(5V)];	1+12,82· 9 23,8; 1.1. 147,9
98	n>	CH,	CH	CH,	4-F	(25-cu)
99	lh	CH,	CH,	CH,	4-F	(2S.[2o,4a(A(Ä·)))]	70,05»® 25,4i; t.t. 148,2
ioú	(eh	CH,	CH;	CH,	4-F	[lS42o.4a(B(Ä»)l]J	15,79» ® 25,96; t.t 131
101	Bh	CH,	CH,	H	H	(25-ρα,4α(Λ’^·))]+ (2$-(2α,4α($Μ·)]1
102	Bli	CHj	CH,	H	H	[2S-pa,4a(Ä’J?'))j+ (25-[2a4a(5*J·))]
103	B10	CHj	CH,	H	H	(25-(2α,4α(Γ·^·)))	+16/9»® 23,05; t.L 159,9
104	B10	CH,	CH,	H	H	[2S-[2O,4«(Ä’J?·))]	41,23» 9 22,8; t.t. 128,5
105	310	CHj	CH;	H	H	(25Χ2α,4α(Λ*^*)))	•41,04» ® 24,49; t.t 152,1
106	310	CH;	CH,	H	H	[25-(20,4α(5·,Λ·)]]	ÍH6.88· ® 24,0; t.t. 154,3
107	8li	CH,	CH,	H	2-OCH;	(25-cíi)
108	Bla	CH,	CH,	H	2 CH,OH
109	01a	CH,	CH,	CH,OH	H	|25-(2«.4α[Α(Λ·))))	9,57» ® 25,08; tt. 113,5
110	Bla	CH,	CH,	CH;OH	H	|25-|2α.4β(Β«·))]]	►45,51* 0 2J,27; LI. 119,9
III	Bla	CH,	CH,	CHX3H	H	[25-[2α,4α(Α(5·))]]	1-68,16*0 25,82; LL 125
112	Bla	CH,	CH,	CHjOH	H	[25·(2α.4α (B(S*))]]	►12,90*0 25,19; t.t. 151,7
113	BS	CH,	CH;	CH,OCHj	H	(25-[2α,4α[Α(Λ·)]])	1.00» 0 243
114	Bli	H	H	CH,	H	(25-(2α,40(5·))	►4,35’025,29; Lt.130,6
115	BJb	H	H	CH;	H	[25.(20.40(1?·)]}	27,32*0 24,16: LL 110,2
116	Bla	H	CH,	CHj	H	(2$[2θ.4α(2Α(Λ·>]))	45,70’ ® 23,74; t.t 111,6
117	Ha	H	CH,	CHj	H	[25·[2α,4α(2Β(5·)1]1	►25,78* Φ 25,02; t.l. 112

Tabuľka 8

»	Pr. Č.	R*	P	MUdilnUc	McMxMd·* Ν°»ο· ii --t -a»“11^·
124	32	0(-0)-0-0(0¾¾	t		+3,72’ © 19,89 mgOnú; tt 181,7
125	B2	Ci^Oj-O-aCH*	1	ΙΜ-(2α.4α[(ί·.5·)()ϊ·)]))	tt. .273,5
126	B2	C(»O)-O-O(CHj)j	1	[23-(2α.4α((Κ>,5·χΚ')Π)	-17,78» ©24,19; t L 101,8
127	B2	c^yo-Qcn*	1	[2S-(2«.4a((li,JWM	-39,88® © 25,2; tt. 126>3
128	32	c^oyo-CíCHj,	1	(25-|2α,4α((Λ·Λ·Χ$·)Ι)Ι	24/1* Ô 25/2 mg/Sml v met anola
129	32	Q-OJ-O-CÍCH));	0	(25-ΡΛ4αΚ«·^·χΗ·)1)Ι	-5,02* ® 23,89; tt 158,4
130	311»	H			+1,65’ Φ 20,63 mtfhnl; t.t. 170,8
131	31b	H	1	ί25-(2α.4α((ί·ί»ΧΛ·)1Ι1	+5,501 ® 25,«: t.l. 113,2
132	31b	H	1	[25-[2α,4αί(Λ·^*χβ·)]Β	•29)69» « 26,1; l.t 170/
133	31b	H	1	125-12α.4αί(Κ·,Η·χΚ·)ΐη	-48,09’ © 24/5; tt. 151,2
134	B7	H	1	125-[2α,4α[(Ι!·7!·ΧΛ·)111	HCl (1:1)
135	31b	H	1	[25-Ι2α.4α1(Λ·Λ*Χ5·)1)1	-33,12’ © 25,97; HCl (1:2) HjO(l:2)
136	31b	H	1	(2ί-(2α,4α[(ί.Λ·Χ«·))1)	Ηα(1:1)Η,0(1··1)
137	31b	H	0	(2Ι-(2α,4<χ[(Ι!·4-ΧΚ·)11)	-11,33» © 23,84; tt 184/

a. i.	Pr. Č.	R.	R*	R<	R*.R’	R’	R’
183	81*	CH,	O	CHj	CH«N	CHj	fenyl	(2S-t2aKR’3*) (8·».4α)); *18.35' 9 25/1; t.t. 154
186	BI*	CHj	0	CHj	CH-N	H	fenyl	[2S-[2a.«KS*,R’)]];+43>37· 9 25,02-, 1.(.138
187	n*	O	CH:	CHj	n-ch	H	fenyl	[2S-[2a.4a(R»,S*)])+ (2S-po,4o(S\R‘)))
188	Hi	O	CH:	CH,	N=CH	H	íenyl	[lS-naAa(R*.R*)]]+ pS-poMS^·)))
18»	31a	CHj	O	CHj	CH-N	CHi-OH	CH(CHj)j	(2S-{2a,4otlB(R·)]]]
190	81a	O	CHj	CHj	CH=CH	CH>	fenyl	(2S.(2a,4a[A(R*)BI
191	Sta	CH:	0	CHj	CHrCH,	CHj	fenyl	(2S-[2c[BXS’)),4ar
192	31a	CH:	O	CHj	CH-CH	CHj	fenyl	[2S-(2G,4«(A(R*)B]+ [2S-[2c.4a(B(R*))M
193	811	O	CH;	CHj	CWj-CH;	CH,	fenyl	[2S-I2a.4a[B.(S’)lll
194	Bil	o	CH	CH,	CHyCH:	CH,	fenyl	[2S-|2a.4o(A.(S*)in
1«	Bla	O	CH.	H	CH=CH	H	fenyl	2S<ix
I96F17	O	CH	H	CHrCH	H	fenyl	2S-cb

Tabufka 10

X 1 ...

	Pr. δ.	R’	R’	R*	R’	>ll —	forma soli
197 198		-CH(CHj) fenyl •CHj· fenyl	H H	H H	H CHj.	(2S-[2a,4ap(lR*)lll ŽS-cis	HQ(l:3)HiO(l:l)

Tabufkin

n *	Pr. fc.	R.	««—«—•N
199	316	-0^0	2S-CÚ
200	Bla		í2S-[2(Maílct,4«R’)]B
201	Bla		(2S-[la,4aIla.4pCR»)]]J
202	Bla		[2S-[2a,4o[la,4a(R*nn
203	Bla		(2S-[2«,.Wa.W)]|)
204	31b	O*-H	25-cíj

C. Farmakologické príklady

Príklad C. I

Skúšal sa panel 8 izolátov Candida spp (panel 1). Panel obsahoval proti azolu rezistentný kmeň C. albicans. Panel 6 ďalších plesní (panel 2) zahrnoval 3 dermatofytové izoláty a jednotlivé izoláty Aspcirgillus fumigatus, Crypbococcus neoformans a Sporothirix schneckii.

S cieľom sledovať tieto dva panely sa pripravia série roztokov testovaných zlúčenín v dimetylsulfoxide (DMSO). Roztoky DMSO sa zriedia 100-násobne do bujónu CYG (Odds, F. C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727 - 1737) a očkujú sa kvasinkovými bunkami na začiatočnej koncentrácii 10⁴/ml a s ďalšími plesňami na ekvivalentnú koncentráciu stanovenú turbodimetriou. Kultúry sa inkubujú v jamkách platní pri 37 °C počas 48 hodín pre kvasinky alebo pri iných dobách a iných teplotách pre ostatné plesne. Rast v jamkách obsahujúcich testované zlúčeniny sa stanoví turbodimetrický ako percento rastu v testovaných zlúčeninách proti kontrolám a najnižšia koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje rast izolátu pod 35 % kontrolného rastu sa zaznamená ako najnižšia účinná dávka (LAD).

Zlúčeniny č. 1 až 4, 6 až 19, 21 až 29, 31, 34, 35, 40, 41, 43 až 47, 49, 50, 52 až 62, 64, 66, 68, 71 až 79, 81 až 86, 93 až 98, 100 až 109, 114 až 121, 130 až 132, 134 až 153, 155 až 190, 197 a 198 majú geometrickú strednú minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) ležiacu v rozsahu medzi 0,01 a 1,0 μΜ pre Candida spp. Ostatné zlúčeniny neboli buď skúmané alebo mali väčšiu MIC ako 1 μΜ.

Zlúčeniny č. 1 až 4, 6 až 31, 34, 35, 40,41,43 až 50, 52 až 62, 64 až 69, 71 až 86, 91 až 98, 100 až 123, 130, 132, 134 až 139, 142 až 156, 158, 160 až 178, 180 až 182, 184 až 190 a 198 majú MIC ležiacu v rozsahu medzi 0,01 a 1,0 μΜ pre ostatné plesne. Ostatné zlúčeniny neboli buď skúmané alebo mali väčšiu MIC ako 1 μΜ.

Príklad C. 2

Skúšal sa panel 24 izolátov Candida, 8 izolátov Aspergillus spp., 8 dcrmatofytov, 10 Zygomycétov, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans a 8 dematiaceózných hyfomycétov.

Inokulum sa pripraví ako v príklade Cl, ale kultúrne prostredie použité v tomto teste bolo RPMI 1640 pufrované s MOPS s 2 % glukózou (Odds, F. C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051 - 2060). Testované zlúčeniny sa pridajú do prostredia z DMSO roztokov, aby sa získali finálne koncentrácie v sériách 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 a 0,0010 μΜ. Inkubačná doba a teplota sú zhodné ako v príklade CL Mikroriedené dosky sa odčítajú na rast turbidity spektrofotometricky, vzorky materiálu sa odstránia z testovaných kultúr do inokulátu s objemom 10 μί na platniach sa Sabouraudovým agarom. Dosky sa inkubujú pri 37 °C počas 48 hodín pre kvasinky alebo pri iných dobách a iných teplotách pre ostatné druhy. Geometrické stredné minimálne fungicídne koncentrácie v μΜ, ktoré sa stanovia ako najnižšie koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktoré kompletne alebo podstatne eliminujú výskyt plesňového rastu na Sabouraudových doskách pre Candida spp. ležia medzi 1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54, 55, 59 až 63, 65, 66, 68, 71 až 86, 91 až 120, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 154, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199 a 203; pre Aspergillus spp ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86, 91 až 129, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 199 a 203; pre Dermatofyty ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 6, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 41,43 až 47, 49, 50, 52, 54 až 56, 59 až 62, 66, 68, 71 až 83, 85, 86, 92 až 120, 123, 138 až 143, 145, 163 až 165, 167 až 174, 185 až 188, 193 a 199; pre Zygomycety ležia medzí 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 43, 51, 74, 77, 79, 83, 86, 93, 95, 96, 98, 100 až 102, 107, 108, 120, 138, 143, 146, 163 až 165, 170, 171, 175, 176, 185 až 187, 193. 194 a 203; pre Fusarium ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 43 až 46, 54, 60, 61, 73, 74, ΊΊ, 79, 83, 86, 100 až 107, 109, 116, 117, 120, 138, 143, 145, 146, 148, 151, 163, 165, 168, 175 až 177, 186 až 188, 193, 194,199 a 203; a pre ostatné plesne ležia medzi 0,1 a 10 μΜ pre zlúčeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86, 91 až 93, 95 až 120, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165,167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199a203.

Čísla zlúčenín, ktoré neboli uvedené, neboli buď testované, alebo ali geometrickú strednú hodnotu MIC väčšiu ako 10 μΜ.

D. Fyzikálne chemické príklady

Príklad Dl: Rozpustnosť vo vode

Prebytok zlúčeniny sa pridá do vody pufrovanej s 0,1 M kyselinou citrónovou aO,2M Na₂HPO₄ v pomere 61, 5/38, 5 (pH = 4). Zmes sa pretrepáva počas 1 dňa pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Koncentrácia zlúčeniny sa meria U V spektroskopiou. Zlúčeniny 5, 9, 10, 15 až 18, 21,38, 39, 42, 49, 51, 52, 55, 61,63, 65, 66, 68, 70, 71,73, 74, 81 až 86, 93, 100 až 102, 106, 107, 109, 114, 115, 139, 140, 142, 143, 147, 149 až 152, 155 až 159, 172, 174 až 179, 181 až 184, 187, 189 až 191, 193, 194, 197, 198, 200, 201 a 203 vykazujú rozpustnosť väčšiu ako 0,1 mg/ml. Ostatné zlúčeniny neboli buď testované alebo mali rozpustnosť nižšiu ako 0,01 mg/ml.

E. Príklady zložení Príklad EI: Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného sa rozpustí v približne 0,5 1 vody pre injekcie. Po ochladení na 50 °C sa pridá pri miešaní 0,05 g propylénglykolu a 4-g aktívnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní sa vodou pre injekcie q. s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml účinnej látky. Roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do sterilných kontajnerov.

Príklad E. 2: Transunguálna kompozícia

0,144 g KH₂PO₄, 9 g NaCl, 0,528 g Na₂PO₄. 2H₂O sa pridá k 800 ml H₂O a zmes sa mieša. pH sa upraví na 7,4 pomocou NaOH a pridá sa 500 mg NaN₃. Pridá sa etanol (42 obj./obj %) a pH sa upraví na 2,3 pomocou HC1. 15 mg aktívnej zložky sa pridá k 2,25 ml PBS/etanol (42 %; pH 2,3) a zmes sa mieša a pôsobí sa na ňu ultrazvukom. Potom sa pridá 0,25 ml PBS/etanol (42 %; pH 2,3) a zmes sa ďalej mieša a pôsobí sa na ňu ultrazvukom, dokiaľ sa všetky aktívne zložky nerozpustia a získa sa požadovaná transunguálna kompozícia.

Claims (13)

1. Azol všeobecného vzorca (I) jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a stereochemicky izoméma forma, kde L znamená skupinu vzorca

R³ R³ O ¹ U , —Alk—N—C—R¹ | —Alk—Ν'—R¹ (b): R³ 0 1 II —Alk—N—c—O—R (c); f ii ť —Alk—N—C—N—R¹ í«; rL£-\ k (e); alebo R³ (f);

kde Alk vždy nezávisle znamená C|.₆alk;intliyl, pripadne substituovaný hydroxy alebo C|.₄alkoxy; každé n je nezávisle 1.2 alebo 3;

Y znamená O, S alebo NR²;

každé R¹ znamená nezávisle vodík, aryl, Het¹ alebo C;.₆alkyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vždy nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje, halo, hydroxy, merkapto, Q^alkoxy, C^alkyltio, aryloxy, aryltio, arylCj.₄alkyloxy_: arylC|.₄alkyltio, kyano, amino, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)amino, mono- alebo di(aryl)amino, mono- alebo di(arylC|.₄alkyl)amino, C|.₄alkyloxykarbonyl-amino, benzyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, karboxyl, C^alkyloxykarbonyl, guanidinyl, aryl alebo Het²;

každé R² nezávisle znamená vodík alebo Ch6alkyl; alebo v prípade že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje Ci_4alkyl, aryl, Het², arylCi_4alkyl, Het²C1.₄alkyl, hydroxyC].₄alkyl, amino, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)-amino, aminoC₁.₄alkyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl)aminoC|.₄alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, C₁.₄alkyloxy-karbonyl, C₁.₄alkyloxykarbonylamino alebo mono- alebo di(C₁.₄alkyl)aminokarbonyl; alebo môžu spolu tvoriť azidovú skupinu;

R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy alebo C|.₄alkyloxy;

aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl alebo indanyl; každá z uvedených arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, C_Malkyl, hydroxy, C|.₄alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyC^alkyl, C^alkyloxyC^alkyl, aminoC|.₄alkyl, mono- alebo <H(C]^alkyljaminoCj^alkyl;

Het¹ znamená monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu; uvedená monocyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje pyridinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl; uvedená bicyklická heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, cinolinyl, chromanyl, tiochromanyl, 2H-chromenyl, 1,4-benzodioxanyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, indazolyl, purinyl, pyrolopyridinyl, furanopyridinyl, tienopyridinyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, bcnzofuranyl, benzotienyl; pričom každý z uvedeného mono- alebo bicyklického heterocyklu môže byť prípadne substituovaný jedným alebo, kde to je možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, Cj^alkyl, hydroxy, C₁.₄alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyCj^alkyl, Cj^alkyloxyCj^alkyl, aminoCi_₄alkyl, mono- alebo di(C|.₄alkyl)aminoCY₄alkyl, aryl alebo arylC].₄alkyl;

Het² má rovnaký význam ako Het¹ a môže tiež byť monocyklický heterocyklus, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje piperazinyl, homopiperazinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl; pričom každý z uvedených heterocyklov je prípadne substituovaný jedným, alebo kde je to možné, viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, C]_₄alkyl, hydroxy, Ci.₄alkyloxy, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyC₁.₄alkyl, Cj^alkyloxy26

C_Malkyl, aminoC₁.₄alkyl, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)aminoC|.₄alkyl, aryl alebo arylC|.₄alkyl;

R⁶ znamená vodík alebo C₁.₄alkyl;

R⁷ znamená vodík alebo C].₄alkyl; alebo

R⁶ a R⁷ spolu tvoria dvojmocnú skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷-je:

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii),

-CH₂-CH₂- (iv), kde jeden atóm vodíka v skupinách i a ii môže byť nahradený C|.₄alkylom a jeden alebo viac atómov vodíka v skupinách iii a iv môže byť nahradených C].₄alkylom;

D znamená skupinu vzorca kde X je N alebo CH;

R⁴ je vodík alebo halogén; R⁵ je halogén.

2. Azol podľa nároku 1, kde D je skupina vzorca (Di).

3. Azol podľa nároku 1 alebo 2, kde L je skupina vzorca (a), (b) alebo (c).

4. Azol, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Alk je 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-propándiyl, 1,2-butándiyl, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl alebo 3,4-pentándiyl.

5. Azol, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ alebo C]_₆alkyl, pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými nezávisle zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, C^alkyloxy, aryloxy, arylC|.₄alkyloxy, kyano, amino, mono- alebo di(C|.₄alkyl)amino, mono- alebo di(arylCi.₄alkyljamino, C|.₄alkyloxykarbonylamino, aminokarbonyl, aryl alebo Het²;

R² znamená vodík alebo C].₆alkyl;

alebo v prípade, že R¹ a R² sú viazané k rovnakému atómu dusíka, môžu spoločne tvoriť heterocyklickú skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje morfolinyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná substituentom, vybraným zo súboru, ktorý zahrnuje C,.₄alkyl, aryl, arylCj^alkyl, hydroxyC₁.₄alkyl, amino, mono- alebo di('C|.₄alkyl)amino, aminoC|.₄alkyl, mono- alebo di(C₁.₄alkyl)aminoCi.₄alkyl alebo Ci_₄alkyloxykarbonylamino;

alebo R¹ a R² môžu spolu tvoriť azidovú skupinu.

6. Azol, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde L je skupina vzorca

->

kde Alk má význam uvedený v nároku 1;

Z¹ je aryl, arylmetyl, aryletyl, Het¹ alebo C^alkyl;

Z² je vodík, karboxyl, C|.₄alkyloxykarbonyl. aminokarbonyl alebo metyl, prípadne substituovaný hydroxy, metoxy, amino alebo mono- alebo di(metyl)amino; alebo Z¹ a Z² spoločne s atómom uhlíku, ku ktorému sú viazané tvoria piperidinylový kruh substituovaný arylmetylom, aryletylom alebo Ci_₄alkylom;

Z³ je O, N-Ci.₄alkyl alebo N-aryl.

7. Azol podľa nároku 1, ktorým je 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[( 1 -fenyletyl)amino]-1 -metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)- 1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl] -1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-1 -piperazinyl)-1 -metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-! ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylpropyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]-2-[2-[[(2-fluórfenyl]metyl]amino]-l-mctylpropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmetyl)amino]-l-metylpropyl]-3 H-1,2,4-tnazol-3 -ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[(2-metoxyfenyl)metyl]amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl]-!,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxyetyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[[l-(4-fluórfenyl)etyl]amino]-l-metylpropyl]-2,4-dihydro-3 H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfcnyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl] -1 -piperazi nyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l -(fenylmetyl )-4-piperidinyl] amino]-!-metyl-propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3 -dioxo lan-4-yl]metoxy] fenyl] -1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-1 -mctylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-l-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl uórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]métoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]27 fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l -(hydroxymetyl)-2-metylpropyljaminoj-1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[( 1 -fenyletyl)amino]-1 -metylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmetyľ)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[ 1 -(1 -fenyletyl)-4-piperidinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl]- l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]-1 -metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di fluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-!,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(2-[(fenylmetyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

4-[4-[[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l -ylmetyl)-! ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[4-[(fenylmetyl)amino]cyklohexyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón;

jeho farmaceutický prijateľné soli a stereochemicky izoméme formy.

8. Azol, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa t ý m, že je stereoizoméme čistý.

9. Azol, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na použitie ako liečivo.

10. Použitie azolu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

8, pri príprave liečiv na liečenie plesňových infekcií.

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo azolu, ako je definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8.

12. Medziprodukt všeobecného vzorca ná odštiepujúca sa skupina a kde primáme a sekundárne amíny v L, v prípade, že sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ktorá je C₁.₄alkyloxykarbonylová skupina, v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu, v prítomnosti bázy; a v prípade, že L je chránené, následné odstránenie L chrániacej skupiny pri použití spôsobov známych v stave techniky;

c) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca (VI), kde H³ je vhodná odštiepujúca sa skupina s medziproduktom všeobecného vzorca (VII) alebo NaN₃, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy a pripadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu; za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I ’), kde L je skupina všeobecného vzorca (a);

a ak je to žiaduce, konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ) na iné a ďalej, ak to je žiaduce, premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) na jej terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú soľ s kyselinou spracovaním s kyselinou, alebo opačne konverziu adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkáliou; a ak je to žiaduce, prípravu ich stereochemicky izomémych foriem alebo N-oxidových foriem.

Koniec dokumentu kde L má význam definovaný v nároku 1 a R⁶' a R⁷' majú rovnaký význam ako R⁶ a R⁷, ako sú definované v nároku 1, ale sú iné ako vodík.

13. Spôsob prípravy azolu všeobecného vzorca (I), kde D a L majú vyznám definovaný v nároku 1 a R a R⁷ majú význam definovaný v nároku 1, ale nie sú vodík, kde R⁶ a R⁷ sú predstavované R⁶' a R⁷' a uvedená zlúčenina jc predstavovaná vzorcom (ľ), vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje

a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca (II), kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina s medziproduktom všeobecného vzorca (III) v rozpúšťadle, ktoré je inertné pre reakciu a v prítomnosti vhodnej bázy;

b) N-alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca (IV) s medziproduktom všeobecného vzorca (V), kde W² jc vhod-