CN113491690B - 2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和使用这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗有此需要的受试者的方法。

Description

2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途
相关申请
本申请是申请号为“201480031527.9”，发明名称为“2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途”的发明专利申请的分案申请。本申请要求2013年4月9日申请的美国临时专利申请号61/810,117、2013年6月1日申请的美国临时专利申请号61/830,068、2014年1月27日申请的美国临时专利申请号61/932,179和2014年2月11日申请的美国临时专利申请号61/938,386的优先权。这些申请的内容各自全部并入本文作为参考。
技术领域
本发明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和使用这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗有此需要的受试者的方法。
背景技术
仅仅在美国，癌症造成的死亡数量每年就有数十万人。虽然在通过手术、放疗和化疗治疗某些形式的癌症上取得了进展，但许多类型的癌症基本上是不能治愈的。即使对特定癌症的有效治疗是可用的，这种治疗的副作用可能是严重的，并且导致生活质量的显著降低。
大部分常规化疗药剂具有毒性和有限效果，尤其对于晚期实体瘤患者。化学治疗剂损伤非癌性以及癌性细胞。这种化合物的治疗指数(区分癌性细胞和正常细胞的治疗能力的量度)可能非常低。通常，有效杀死癌细胞的化疗药物的剂量还杀死正常细胞，尤其是进行频繁细胞***的那些正常细胞(例如上皮细胞)。当正常细胞受到治疗的影响时，可能出现副作用，例如脱发、抑制血细胞生成和恶心。根据患者的常规健康情况，这种副作用妨碍化疗的实施，或至少对于患者来说是极其不愉快和不舒服的，并且严重地降低癌症患者剩余生命的生活质量。即使对于对化疗作出响应的癌症患者出现肿瘤消退，这种肿瘤响应通常不会伴随无疾病进展生存期(PFS)的延长或总生存期(OS)的延长。事实上，在对化疗产生初始响应之后，癌症通常快速发展，并且形成更多的转移。这种复发性的癌症变得对化疗药物高度顽固，或用化疗药物难以治疗。化疗之后的这种快速复发和顽固性被认为是由癌症干细胞所引起的。
最近的研究证明了具有自我更新能力的癌症干细胞(CSC，还称为肿瘤起始细胞或癌症干细胞样细胞)的存在，并且认为其根本性地对恶性生长、复发和转移负责。重要的是，CSC固有地抵抗常规治疗。因此，对于癌症患者来说，针对癌症干细胞的具有活性的靶向药剂是巨大的希望(J Clin Oncol.2008Jun 10；26(17))。因此，虽然常规化疗可以杀死大部分癌细胞，但留下癌症干细胞。通过化疗减少非干性普通癌细胞之后，癌症干细胞可以生长更快，这被认为是化疗之后快速复发的机理。
相应地，还需要发现选择性靶向癌细胞、靶向癌干细胞的化合物和药物组合物，及制备临床应用的这些化合物和药物组合物的方法，及给有此需要的患者施用这些的方法。
本文所列举的参考文献不被认为是所要求保护的发明的现有技术。
发明概述
在公布为WO 2009/036099、WO2009/036101和WO 2011/116399的共同所有的PCT申请中，其全部内容并入本文作为参考，公开了新型萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、含有一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和颗粒形式的萘并呋喃化合物。这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物是癌干细胞和STAT3的选择性抑制剂。WO 2009/036099和WO2009/036101公开了萘并呋喃化合物靶向癌干细胞。通过抑制STAT3，它们还抑制非干性的癌细胞。在某些暴露条件下，那些化合物能够杀死许多不同类型的癌细胞，不引起正常细胞损害。因此，该化合物可以用于治疗癌症，尤其用于治疗和预防难治疗的、复发性的、转移性的癌症，或表达STAT3的癌症。本公开还描述了制备萘并呋喃化合物、其衍生物、其中间体和相关化合物的药物组合物的方法。
本发明提供了配制这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物和使用其应用于各种适应症的新方法，适应症包括，例如，治疗细胞增殖紊乱、延迟细胞增殖紊乱的进展，防止细胞增殖紊乱的复发，或减轻细胞增殖紊乱的症状。例如，该萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物可有效用于治疗癌症、延迟癌症的进展、防止癌症的复发、减轻癌症的症状或者另一方面改善癌症。在一些实施方案中，癌症选自食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。在一些实施方案中，癌症是食管癌。在一些实施方案中，癌症是胃食管结合部癌。在一些实施方案中，癌症是胃食管结合部腺癌。在一些实施方案中，癌症是难治疗的。在一些实施方案中，癌症是复发性的。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症与STAT3的过表达有关。
根据本发明的对人、哺乳动物或动物受试者癌症(或赘生物)的治疗、延迟其进展、防止其复发、抑制其复发及转移、减轻其症状和/或使其得到改善的方法可以包括：施用治疗有效量的化合物、产品和/或药物组合物，使得出现抗赘生物活性。例如，抗赘生物活性可以是抗癌活性。例如，抗赘生物活性可以包括：减缓赘生物体积的生长、终止赘生物体积的生长或减小赘生物体积。赘生物可以包括实体瘤、恶性肿瘤、转移性细胞、癌症干细胞。赘生物可以包括癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤或血液恶性肿瘤。赘生物可以是通过化疗、放疗和/或激素治疗难以治疗的。可以施用化合物、产品和/或药物组合物，以便防止赘生物的复发。可以施用化合物、产品和/或药物组合物作为手术切除的辅助治疗。例如，可以口服和/或静脉施用化合物、产品和/或药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物与至少以下结合：(i)表面活性剂，其包含月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)；(ii)Gelucire(月桂酰聚氧甘油酯)；和Labrafil(亚油酯酰聚氧甘油酯)。
在本说明书中，术语“治疗癌症”可以包括延迟癌症(或赘生物)进展、防止癌症(或赘生物)复发、抑制癌症(或赘生物)复发及转移、减轻癌症(或赘生物)症状和/或使癌症(或赘生物)得到改善。
在一些实施方案中，药物组合物包含本发明的化合物与至少以下结合：(i)表面活性剂，其包含月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)；(ii)Gelucire(月桂酰聚氧甘油酯)；和(iii)Labrafil(亚油酯酰聚氧甘油酯)。
在一些实施方案中，药物组合物包括(按重量)约27.18％的活性组分、约0.27％的表面活性剂、约14.51％的Gelucire和约58.04％的Labrafil。在一些实施方案中，药物组合物包括约125mg的活性组分、约1.2mg的表面活性剂、约66.8mg的Gelucire和约267mg的Labrafil。在一些实施方案中，药物组合物包括约80mg的活性组分、约0.8mg的表面活性剂、约42.7mg的Gelucire和约170.9mg的Labrafil。在一些实施方案中，药物组合物容纳在胶囊中。在一些实施方案中，胶囊为型号1或更小。
根据本发明的方法还包括对患有疾病或病症的人、哺乳动物或动物受试者的疾病或病症的治疗、延迟其发展、防止其复发、减轻其症状或者使其得到改善。在一些实施方案中，疾病或病症是本文所述的任何癌症(或赘生物)。在一些实施方案中，癌症选自食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。
在一些实施方案中，方法还包括检测患者组织中磷酸化STAT3(p-STAT3)的水平的步骤，其中p-STAT3的水平用作患者选择的生物标志物。在一些实施方案中，组织磷酸化STAT3水平高于基准水平(超过10％的肿瘤细胞具有中度水平p-STAT3)。在一些实施方案中，癌症与β-catenin定位在细胞核中而不是细胞膜中有关。在一些实施方案中，方法包括检测患者组织中β-catenin表达的定位，其中这种β-catenin表达的定位用作患者选择的生物标志物。在一些实施方案中，在细胞核中检测到显著的β-catenin表达。在一些实施方案中，在20％或更多肿瘤细胞中检测到β-catenin中度到强表达。
如果给患有疾病或病症的患者施用化合物、产品和/或药物组合物，各种实验室或临床效果能够达到任何，则认为这种给药是成功的。例如，如果与疾病或病症相关的一种或多种症状得到减轻、减少、抑制或没有进一步发展(即，更坏的，状态)，则认为给药是成功的。如果病症(例如，癌症或赘生物)进入症状缓解状态或没有进一步发展(即，更坏的，状态)，则认为给药是成功的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物、产品和/或药物组合物与各种已知的治疗(包括，例如化学治疗及其它抗赘生物药剂、抗炎症化合物和/或免疫抑制化合物)中的任何联合施用。在一些实施方案中，本文所描述的化合物、产品和/或药物组合物可与各种已知的治疗中的任何结合使用，已知的治疗包括(非限制性实例)：外科治疗和方法，放射治疗，化疗和/或激素或其它内分泌相关的治疗。
可以顺序或同时施用这些“联合治疗”。可以在同样的药物组合物中给受试者(优选地，受试者为人)施用本文所述的化合物、产品和/或药物组合物和第二种治疗。或者，可以用单独的药物组合物同时、分开或顺序给受试者施用本文所描述的化合物、产品和/或药物组合物和第二种治疗。可以通过相同或不同的给药途径施用本文所述的化合物、产品和/或药物组合物和第二种治疗。可以首先给受试者施用本文所述的化合物、产品和/或药物组合物，然后给受试者施用第二种治疗。可以首先给受试者施用第二种治疗，然后给受试者施用本文所述的化合物、产品和/或药物组合物。在一些实施方案中，本发明的联合治疗包含有效量的本文所述的化合物、产品和/或药物组合物和有效量的至少一种其它治疗(例如，预防剂或治疗剂)，这种其它治疗与本文所述的化合物、产品和/或药物组合物的作用机理不同。在一些实施方案中，本发明的联合治疗可以提高本文所述的化合物、产品和/或药物组合物和第二种治疗的预防或治疗效果，通过它们一起起作用，具有加和效应或协同效应。在某些实施方案中，本发明的联合治疗可以降低与第二种治疗(例如，预防剂或治疗剂)相关的副作用。
在一些实施方案中，可以通过如下方法施用化合物、产品和/或药物组合物来治疗疾病或病症。化合物的血液摩尔浓度可以至少为第一个连续时间周期的有效浓度，并且小于有害浓度，这种连续时间周期应该至少与有效时间周期一样长，并且短于有害时间周期。第一个连续时间周期之后，血液摩尔浓度可以小于有效浓度。例如，有效浓度可以是约0.1μM、约0.2μM、约0.5μM、约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约10μM，或者本领域技术人员确定的其它有效浓度。例如，有害浓度可以是约1μM、约3μM、约10μM、约15μM、约30μM、约100μM，或者本领域技术人员确定的其它有害浓度。例如，有效时间周期可以是约1小时、2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时，或者是本领域技术人员确定的其它有效时间周期。例如，有害时间周期可以是约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约144小时，或者本领域技术人员确定的其它有害时间周期。
在一些实施方案中，选择化合物、产品和/或药物组合物的治疗有效量，以便产生大于肿瘤细胞的IC50值并且小于正常细胞的IC50值的血液浓度。在一些实施方案中，选择治疗有效量，以便产生足以杀死肿瘤细胞并且小于正常细胞的IC50值的血液浓度。
在一些实施方案中，利用下列剂型口服施用化合物、产品和/或药物组合物：例如，片剂，丸剂，胶囊剂(硬或软胶囊)，胶囊片，粉剂，颗粒剂，混悬剂，溶液剂，凝胶剂，扁囊剂，锭剂，糖锭，糖浆剂，酏剂，乳剂，水包油乳剂，油包水乳剂和/或吸饮剂。
在多个联合治疗的实施方案中，本发明的化合物以在约400mg至约1000mg的范围内的总日剂量给患者施用。在一些实施方案中，本发明的化合物以在约800mg至约1000mg的范围内的总日剂量给患者施用，优选地以两个日剂量形式施用，例如，以约480mg BID。给药间隔可以从约4小时至约16小时的范围变化，如，约12小时。
在一些实施方案中，本发明的化合物可出现剂量修改，使总日剂量减小至每日共400至800mg。在一些实施方案中，可出现进一步剂量修改，使总日剂量减小至每日共50mg至400mg范围。在一些实施方案中，本发明的化合物也可以每日施用一次。在一些每日施用一次的实施方案中，给药间隔可以是18至30小时(如，约24小时)。在一些实施方案中，本发明的化合物也可以每日施用三次，总剂量约240至1000mg。当每日施用三次时，给药间隔可以是约4小时至8小时。
在本发明的一个特征中，本发明的萘并呋喃化合物与抗有丝***剂联合使用，特别是那些证明有效的化疗药剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。可用作与本发明的化合物联合治疗的抗有丝***剂的实例包括且不限于：紫杉醇(Abraxane/泰素)、多烯紫杉醇(泰索帝)、BMS-275183、聚谷氨酸紫杉醇、tocosal、异长春碱、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、伊沙匹隆、拉洛他赛、沃塔紫杉醇、tesetaxel和ispinesib。
在一些实施方案中，在联合治疗中与本发明的化合物一起使用的第二药剂是紫杉醇(Abraxane/泰素)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一些实施方案中，紫杉醇以在约40mg/m2至约100mg/m2的范围内的总周剂量给受试者施用。在一些实施方案中，紫杉醇以约80mg/m2的总周剂量给受试者施用。在一些实施方案中，紫杉醇通过静脉注射给受试者施用。在一些实施方案中，紫杉醇每周给药一次，每四周三次，即，3周给药，1周不给药。
在一些实施方案中，可以首先给受试者施用本发明的化合物，然后给受试者施用紫杉醇。可以首先给受试者施用紫杉醇，然后给受试者施用本发明的化合物。在此情况下，可以包括本发明的化合物和紫杉醇之间的某些给药间隔。在一些实施方案中，本发明指通过给受试者施用紫杉醇的癌症治愈性或预防性治疗方法，方法包含给有癌症治愈性或预防性治疗需要的受试者施用一定剂量的本发明的化合物和一定剂量的紫杉醇的步骤；其中第一剂量在给受试者施用紫杉醇之前或之后施用。
在一方面，本发明提供了在优选地，人受试者的癌症治愈性或预防性治疗，方法包含给由此需要的受试者施用治疗有效量的萘并呋喃化合物，本文称为“化合物1”，其具有下面显示的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药
Figure GDA0003204075980000041
在一些实施方案中，化合物以从约80mg至约2000mg的范围的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，化合物以选自约80mg、约160mg、约320mg、约480mg、约640mg、约800mg和约960mg的总日剂量给受试者施用。在一些实施方案中，化合物以约960mg的总日剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，化合物每日两次(BID)施用。在一些实施方案中，化合物以从约80mg BID至约480mg BID的剂量给受试者施用。在一些实施方案中，化合物以选自约80mgBID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID和约480mg BID的剂量给受试者施用。在一些实施方案中，化合物以约480mgBID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，化合物以从约80mg BID至约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，化合物以BID施用，其中化合物的给药间隔为至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。在一些实施方案中，化合物以约480mgBID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为约12小时。在一些实施方案中，化合物以约80mg BID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID和约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为至少5小时，优选地，为从约5小时至约15小时的范围。
在一些实施方案中，本发明的化合物以片剂或胶囊施用。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含剂量约80mg。
在一些实施方案中，本发明的化合物与液体结合空腹经口服施用。在一些实施方案中，液体为乳汁或水。
在一些实施方案中，萘并呋喃化合物是如下所示的化合物的多晶型物，本文称为“化合物1”
Figure GDA0003204075980000051
例如，在一些实施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征为：X射线衍射图基本上与WO 2011/116398和WO 2011/116399所列出的相似，其内容各自全部并入本文作为参考。
本发明还提供了颗粒形式的萘并呋喃化合物。
在一些实施方案中，颗粒形式的萘并呋喃化合物是按照式I的化合物或其盐或溶剂化物的颗粒，
Figure GDA0003204075980000052
在一些实施方案中，颗粒形式的萘并呋喃化合物是化合物1的颗粒。
在一些实施方案中，颗粒形式的萘并呋喃化合物是化合物1的多晶型物的颗粒。
在一些实施方案中，颗粒具有小于或等于约160μm、约150μm、约120μm、约100μm、约50μm、约40μm或约20μm的直径。在进一步实施方案中，颗粒具有小于或等于约10μm、约5μm、约4μm、约3μm、约2μm、约1μm、约0.5μm、约0.2μm或约0.1μm的直径。
在一些实施方案中，化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的一部分具有0.2μm至20μm范围内的直径。
在一些实施方案中，化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有在约0.5至约5μm范围内的直径。
在一些实施方案中，化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的基本上纯的萘并呋喃化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂。赋形剂可以包括，例如，脂肪酸的甘油酯，饱和脂肪酸的甘油酯，具有8至18个碳的饱和脂肪酸的甘油酯，月桂酸甘油酯，聚乙二醇，纤维素，微晶纤维素，羧甲纤维素，卵磷脂(phosphatidylcholine)，脂质，甾醇，胆固醇，表面活性剂，聚山梨酸酯和/或聚氧乙烯失水山梨糖醇烷基化物。
在按照本发明的一些实施方案中，制备的物品可以包括含有治疗有效量的药物组合物和可药用赋形剂的容器。
本发明还提供了通过检测一种或多种与癌症干性相关的生物标志物的表达来治疗适合治疗施用本公开化合物的特定的、选定的患者群体的试剂盒和/或方法。当在患有已知具有癌症干细胞的和/或已知具有异常Stat3通路活性的癌症的患者或患者的样本中，生物标志物的表达与相同标志物的基线、对照或正常表达水平(例如，在未患有已知具有癌症干细胞的和/或已知具有异常Stat3通路活性的患者中的水平。)相比升高时，认为生物标志物与癌症干性相关。
在一些实施方案中，与癌症干性相关的生物标志物是磷酸化STAT3(p-STAT3)。在一些实施方案中，与癌症干性相关的生物标志物是β-catenin。在一些实施方案中，与癌症干性相关的生物标志物是NANOG。在一些实施方案中，使用了与癌症干性相关的生物标志物的组合，其中组合选自p-STAT3、β-catenin和NANOG中的两个或多个。在一些实施方案中，使用了与癌症干性相关的生物标志物的组合，其中组合选自p-STAT3、β-catenin和NANOG中的三个。
在本公开的方法和/或试剂盒中，在患者或患者的样本中检测一种或多种癌症干性标志物的表达水平，其中患者或样本具有与对照表达水平相比升高的一种或多种癌症干性标志物的水平，然后给患者施用治疗有效量的本公开的化合物。
在这些方法的一些实施方案中，方法是体内方法。在这些方法的一些实施方案中，方法是原位方法。在这些方法的一些实施方案中，方法是离体方法。在这些方法的一些实施方案中，方法是体外方法。
本发明提供一种具有以下结构
Figure GDA0003204075980000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的化合物在制备用于***组织样本中检测到具有细胞核β-catenin定位的患者癌症的药物中的用途，其包含给患者施用治疗有效量的所述化合物，其中所述检测到的β-catenin表达不是在细胞膜中的β-catenin表达。
根据本发明的用途，其中所述检测到的细胞核β-catenin是中度到强表达水平的β-catenin。
根据本发明的用途，其中所述细胞核β-catenin在20％或更多的肿瘤细胞中检测到。
根据本发明的用途，其中所述癌症选自胃癌、胃食管结合部癌、胃腺癌和胃食管腺癌、食管腺癌、结直肠腺癌、结肠腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、肾上腺类皮质激素癌、***癌、软骨肉瘤癌。
根据本发明的用途，其中所述癌症选自难治疗的癌症、复发性的癌症、转移性的癌症。
根据本发明的用途，其中所述化合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含按重量计从5％到50％范围内的所述化合物。
根据本发明的用途，其中所述药物组合物还包含按重量计从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯、按重量计从5％到80％范围内的亚油酯酰聚氧甘油酯、和按重量计从0.05％到5％范围内的表面活性剂。
根据本发明的用途，其中HLB值大于10的聚氧甘油酯选自月桂酰聚氧甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯。
根据本发明的用途，其中所述药物组合物由按重量计27.18％的化合物、0.27％的表面活性剂、14.51％的月桂酰聚氧甘油酯和58.04％的亚油酯酰聚氧甘油酯组成。
根据本发明的用途，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠。
根据本发明的用途，其中该化合物以从约20mg至约2000mg的范围的总日剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以从约80mg至约1000mg的总日剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以从约800mg至约1000mg的总日剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，其中所述化合物的给药间隔是从约4小时至约16小时的范围，其中所述化合物的给药间隔选自至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时和至少约16小时。
根据本发明的用途，其中所述化合物以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mgBID、约400mg BID、约480mg BID、约500mg BID和约600mg BID的剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述给药间隔是约12小时。
根据本发明的用途，其中所述化合物以约480mg BID的剂量给受试者施用，其中所述给药间隔是约12小时。
根据本发明的用途，其中所述化合物与液体结合空腹经口服施用。
根据本发明的用途，其中所述液体包含乳汁或水。
根据本发明的用途，其中所述化合物以片剂或胶囊给受试者施用，其中所述片剂或胶囊包含剂量约80mg。
根据本发明的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约0.5至约5μm范围内的直径。
根据本发明的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。
本发明还提供一种具有以下结构
Figure GDA0003204075980000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的化合物，和抗有丝***剂在制备用于治疗人受试者癌症的药物中的用途。
根据本发明的用途，其中所述抗有丝***剂选自紫杉醇(Abraxane/泰素)、多烯紫杉醇(泰索帝)、BMS-275183、聚谷氨酸紫杉醇、tocosal、异长春碱、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、伊沙匹隆、拉洛他赛、沃塔紫杉醇、tesetaxel和ispinesib中的一种或一种以上的组合。
根据本发明的用途，其中所述化合物以在约20mg至约2000mg的范围内的总日剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以约960mg的总日剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，所述化合物的给药间隔选自至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和至少16小时。
根据本发明的用途，其中所述化合物以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mgBID、约400mg BID、约480mg BID和约500mg BID的剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述给药间隔是约12小时。
根据本发明的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，其中每个剂量是约480mg。
根据本发明的用途，其中所述化合物与液体结合空腹经口服施用，所述液体包含乳汁或水。
根据本发明的用途，其中所述抗有丝***剂为紫杉醇。
根据本发明的用途，其中所述紫杉醇以在约40mg/m2至约100mg/m2的范围内的总周剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述紫杉醇以约80mg/m2的总周剂量给受试者施用。
根据本发明的用途，其中所述紫杉醇通过静脉注射给受试者施用，每周一次，每四周三次。
根据本发明的用途，其中所述癌症选自胃癌、胃食管结合部癌、胃腺癌和胃食管腺癌、食管腺癌、结直肠腺癌、结肠腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、肾上腺类皮质激素癌、***癌、软骨肉瘤癌。
根据本发明的用途，其中所述癌症选自难治疗的癌症、复发性的癌症、转移性的癌症。
根据本发明的用途，其中所述化合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含按重量计5％到50％范围内的所述化合物。
根据本发明的用途，其中所述药物组合物还包含按重量计从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯、按重量计从5％到80％范围内的亚油酯酰聚氧甘油酯、和按重量计从0.05％到5％范围内的表面活性剂。
根据本发明的用途，其中HLB值大于10的聚氧甘油酯选自月桂酰聚氧甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯。
根据本发明的用途，其中所述药物组合物由按重量计27.18％的化合物、0.27％的表面活性剂、14.51％的月桂酰聚氧甘油酯和58.04％的亚油酯酰聚氧甘油酯组成。
根据本发明的用途，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠。
根据本发明的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约0.5至约5μm的直径。
根据本发明的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。
根据本发明的用途，以磷酸化STAT3(p-STAT3)的水平用作人受试者选择的生物标志物，所述人受试者癌症是患者组织中具有高于基准水平的p-STAT3的癌症。
根据本发明的用途，以核β-catenin的表达用作人受试者选择的生物标志物，所述人受试者癌症是患者组织中具有中度到强表达水平的核β-catenin的癌症，所述中度到强表达水平的核β-catenin在20％或更多肿瘤细胞中检测到。
附图简述
图1是比较了患者BID给药与QD给药的药物代谢动力学的图，患者每次给药剂量为500mg。对于500mg BID方案，在同一日施用药物的两个剂量之间为4小时的间隔。
图2是比较了本发明化合物的两种不同制剂的药物代谢动力学的图，两种制剂得到不同尺寸的胶囊。
图3A由通过用抗磷酸化的STAT3抗体和DAPI(下一行)的免疫组织化学法观察的CRC患者肿瘤组织样本的拍摄图像组成。
图3B是显示了具有高水平p-STAT3的患者存活率改善的趋势的图表(与具有低水平p-STAT3或p-STAT3为阴性的患者相比)。
图4A由通过用抗β-catenin抗体和DAPI(下一行)的免疫组织化学法观察的CRC患者肿瘤组织样本的拍摄图像组成。
图5显示了本发明的化合物对CD44高细胞的生长抑制。通过FACS(FaDu)分离CD44高细胞并在无附着和无血清条件下培养5天形成初步的球。在Accumax(eBioscience,SanDiego,CA)中将初步的球分离成单个细胞，并在加入指定浓度的治疗药剂前在上述条件下培养72小时。经过5天的治疗，捕获代表性的成球图像。
图6显示在人结肠癌肿瘤组织移植瘤裸鼠体内研究中本发明的化合物显示出可以有效降低或清除p-STAT3和β-catenin水平。将甲醛固定的来自小鼠的肿瘤进行切片并通过特异性人STAT3抗体和β-catenin抗体免疫荧光染色分析，小鼠每日通过口服灌胃本发明的化合物或对照物(对照)治疗15天。
图7显示在小鼠研究中本发明的化合物靶向癌症干细胞。通过腹腔注射给带有移植瘤的小鼠施用对照物、吉西他滨(120mg/kg(MIA PaCa-2))、卡铂(30mg/kg(FaDu))或20mg/kg的本发明化合物。经过7天或14天的治疗后处死小鼠收集肿瘤，PaCa-2细胞和FaDu细胞分别地收集。动物处死，且肿瘤无菌切除后获得单细胞悬浮液。然后进行活细胞计数并用于测定它们在癌症干细胞培养基(DMEM/F12,B27 Neurobasal补充剂,20ng/mL EGF,10ng/mL FGF,4ng/mL胰岛素和0.4％BSA)中培养时的成球能力。每3天加入新鲜培养基，培养10-14天后确定球形成。＞50个细胞的计作球。
图8A，8B和8C是一系列描述了在人体临床研究中发现本发明的化合物在CRC患者中有效的图。图8A描述了在结直肠癌(CRC)患者中无进展生存期(PFS)与本发明的化合物的暴露的关系。在本发明的化合物的血浆浓度大于2.0uM持续时间大于4小时的CRC患者与那些未达到上述暴露水平的CRC患者之间，PFS具有统计学上的显著差异。图8B描述了可评价的CRC患者的总生存期(OS)。用本发明的化合物治疗的(定义为施用本发明化合物≥4周，依从性80％)可评价CRC患者的OS与历史对照[Cetuximab for the treatment ofcolorectal cancer,2007,N.Engl.J.Med.357 2040-2048]对比。图8C描述了可评价的CRC患者的PFS。用本发明的化合物治疗的(定义为施用本发明化合物≥4周，依从性80％)可评价CRC患者的PFS与历史对照[Open-Label Phase III Trial of Panitumumab Plus BestSupportive Care Compared with Best Supportive Care Alone in Patients withChemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer,2007,J.Clin.Onc.25:1658-1665]对比。
发明详述
下面详细地讨论本发明的实施方案。在描述实施方案过程中，为了清楚起见，使用特定术语。然而，本发明不限于如此选择的特定术语。相关领域的技术人员能够认识到，可以使用在不背离本发明的精神和范围下形成的其它等效部分及其它方法。本文以引证的方式结合所列举的所有参考文献，好像每个参考文献被单独地结合一样。
在本文中，“相当大部分”的颗粒组可以至少为该组颗粒总数的约99％，至少约95％，至少约90％，至少约85％，至少约80％，至少约75％，至少约70％，至少约60％或至少约50％。
本文使用的术语“治疗”包括施用按照本发明的化合物，预防性地防止或抑制不希望有的病症，并且治疗性地消除或降低该病症的程度或症状。治疗还包括防止不希望有的病症的复发、延迟不希望有的病症的发展和防止或延迟不希望有的病症的发病。将按照本发明的治疗给患有需要这种治疗的疾病或病症的人或其它哺乳动物施用。治疗还包括对细胞或器官体外应用化合物。治疗可以通过***或局部给药来进行。
有效量是实现目标药理学效果所必需的、用单一剂量或多剂量施用的活性组分的数量。利用熟练的临床医师熟知的常规实验和滴定法(titration)，熟练的医师可以确定个体患者或治疗个体病症的有效剂量。然而，患者群体对药物制剂或组合物的意外的临床响应可能对治疗的一方面指示无法预料的改变或调整，例如剂量、给药间隔和/或给药方式。实际剂量和计划可以根据下列而变化：是否与其它药物联合施用组合物，或药物动力学的个别差异，药物处置和代谢。类似地，对于体外应用，数量也可以变化。本文公开的剂量范围(除非另外说明)不必妨碍使用更高或更低的、可以在申请中批准的组分剂量。
多晶型物
本发明的萘并呋喃化合物包括多晶型物。在一些实施方案中，多晶型物是化合物1的多晶型物。例如，在一些实施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征为：X射线衍射图基本上与WO 2011/116398和WO 2011/116399的图1所列出的相似。在本文中，这种多晶型物称为“晶体形式1”、“形式1”或“XRPD1”，这些术语可互换使用。在一些实施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征为：X射线衍射图基本上与WO 2011/116398和WO 2011/116399的图2所列出的相似。在本文中，这种多晶型物称为“晶体形式2”、“形式2”或“XRPD2”，这些术语可互换使用。在一些实施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征为：X射线衍射图基本上与WO 2011/116398和WO 2011/116399的图3所列出的相似。在本文中，这种多晶型物称为“晶体形式3”、“形式3”或“XRPD3”，这些术语可互换使用。
化合物粒径分布对血浆药物浓度和选择性抗肿瘤活性的效果
先前的研究已经表明，在动物模型中，化合物1对正常细胞和癌细胞具有同样毒性，并且没有观察到抗肿瘤活性。本文提供的研究表明，减小化合物1的粒径不但提高了生物利用率、而且提高了选择性的抗肿瘤活性，没有毒性迹象。由于生物利用率提高将会同样地增加癌细胞和正常细胞与化合物1的暴露，所以，这种结果是意想不到的。选择性提高抗癌活性同时没有增加对正常细胞的毒性的机理还不清楚。在这些研究中，当D50(即，将分布分为两个相等部分的粒径分布的中值点)为约20μm时，化合物1的生物利用率提高似乎达到最佳。然而，对于D50值约为2μm的情况进行了进一步研究。与具有20微米的D50的颗粒相比较，具有2微米的D50的化合物1的微颗粒意外地提高了抗肿瘤活性，尽管没有提高药物动力学暴露。在其它研究中，产生了具有约100纳米的D50(D50＝110.4纳米)的化合物1的纳米颗粒，但意外的是，观察到该粒径的化合物1的抗肿瘤活性降低。相应地，在一个优选实施方案中，含有化合物1的颗粒(例如，微颗粒)的组合物具有等于或低于20微米的D50和等于或高于0.2微米的D50，并且意外地具有有效的抗肿瘤活性，同时对正常细胞的细胞毒性没有增加。
在意外的效果中，发现施用限定粒径分布的萘并呋喃化合物颗粒(例如，小颗粒)(在药物组合物中)产生选择性的抗肿瘤活性。例如，在小鼠异种移植模型中，以具有20μm(即，微米，这些术语可在本文中互换使用)中值粒径的颗粒形式施用的化合物显示了效果(选择性的抗肿瘤活性)，虽然效果相对较弱。比较起来，150μm(微米)的颗粒没有显示效果。施用较小颗粒形式的萘并呋喃化合物可以产生选择性抗肿瘤活性的发现是意外发现，不能仅仅基于溶解性或生物利用率提高来解释。也就是说，通常，溶解性提高与药物口服生物利用率提高有关，这可以增加对正常细胞的毒性以及抗肿瘤活性。正如以上的讨论，如果不是在WO 2009/036099和WO 2009/036101中描述的限定条件下进行暴露，萘并呋喃化合物可以同等地对肿瘤细胞和正常细胞产生毒性。
在进一步的意外效果中，发现在药物组合物中施用粒径进一步减小的萘并呋喃化合物颗粒可产生显著提高的抗肿瘤活性，但几乎不会改变药物动力学特性，即，生物利用率没有改变。例如，在小鼠异种移植模型中，以具有2μm(微米)中值粒径的颗粒形式施用的化合物显示了显著提高的效果。与20μm的颗粒相比，2μm的颗粒显示了显著提高的效果，但药物动力学特性非常类似。换句话说，这种提高的效果与药物动力学特性(即，生物利用率)无关。这种结果是非常意外的，因为对于这种溶解性差的化合物来说，效果提高通常与药物的口服生物利用率提高相关。
除非另有陈述，否则，本文的术语“血浆浓度”、“血液摩尔浓度”和“血液浓度”可互换使用。术语“赘生物”可用于描述显示异常生长型的细胞。这种赘生物可以包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如实体瘤，以及其它细胞生长紊乱，例如白血病，其没有确定的形状，并且不限于人或动物体的特定区域。由此，“赘生物”包括癌性和非癌性的赘生性细胞和组织。除非另作说明，否则，在本文中交代的或提及的特定研究或实验中，术语“肿瘤”和“癌症”指的是更宽范围的所有赘生物，包括不限于人体或动物体特定区域的赘生物。然而，更具限制性的术语“实体瘤”不包括没有确定形状并且不限于人体或动物体特定区域的细胞生长紊乱，例如白血病。
赘生物可以没有下列特征或具有一个或一个以上下列特征：固态(实体瘤)，恶性肿瘤，转移病变或Stat3通路活性。赘生物可以包括例如癌症干细胞。赘生物可以是例如癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤或血液恶性肿瘤。
例如，当以药物制剂形式给药时，例如，用于治疗癌症或肿瘤，可以预测中值直径小于或等于约200μm、150μm、100μm、80μm、60μm、40μm、20μm、10μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、0.5μm或0.2μm的按照式I化合物的粒度分布能够产生选择性的抗肿瘤活性。例如，粒度分布应该使颗粒具有约0.02μm至约5μm或约0.2μm至约4μm的中值直径。例如，粒度分布应该使颗粒具有小于或等于约5μm的中值直径、平均直径与中值直径的比例至多为约2和众数直径(mode diameter)与中值直径的比例至少为约0.25。
术语“颗粒”可以指的是式I化合物的团聚体。术语“平均”可以指的是所有颗粒大小的和除以颗粒总数。术语“中间值”可以指的是，例如直径，其中一半颗粒具有更大的直径、一半颗粒具有更小的直径。术语“众数”可以表示最通常出现的粒径值。术语“累积总数”可以指的是所有颗粒。
药物制剂
在药物制剂中，发现某些赋形剂或增强剂提高了给定粒径分布的按照式I化合物的颗粒的口服生物利用率。例如，加入药学相容的赋形剂GELUCIRETM 44/14(Gattefossé生产的聚乙二醇甘油基月桂酸酯)，可以提高具有小于或等于约20微米的中值粒径的化合物1的生物利用率。可用于提高或控制口服生物利用率的其它赋形剂的例子包括：表面活性剂，例如TWEEN 80TM或TWEEN 20TM(聚山梨酸酯，即，聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯)或某些脂质，例如卵磷脂，例如，二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。表面活性剂包括两亲的并含有疏水与亲水基的化合物。其它赋形剂可以包括，例如，脂肪酸的甘油酯，饱和脂肪酸的甘油酯，具有8至18个碳的饱和脂肪酸的甘油酯，月桂酸甘油酯，聚乙二醇，聚氧乙烯失水山梨糖醇烷基化物，纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素和羧甲基纤维素(CMC)，以及脂质，例如甾醇，例如，胆固醇。其它赋形剂可以包括抗氧化剂，例如维生素E。本领域技术人员可以理解，其它赋形剂和其它组分可以包括在按照本发明的药物制剂中。例如，可以包括其它活性剂，标准赋形剂，载体，液体载体，盐水，水溶液，稀释剂，表面活性剂，分散剂，惰性稀释剂，造粒和崩解剂，粘合剂，润滑剂，助流剂，脱色剂，甜味剂，调味剂，着色剂，防腐剂，生理可降解的组合物例如明胶，水赋形剂和溶剂，油性赋形剂和溶剂，悬浮剂，分散或湿润剂，悬浮剂，乳化剂，缓和剂，缓冲剂，盐，增稠剂，明胶，填料，乳化剂，抗氧化剂，抗菌剂，抗真菌剂，稳定剂，水，二醇，油剂，醇，结晶阻滞剂(例如，抑制糖结晶的阻滞剂)，淀粉，糖，蔗糖，表面活性剂，提高任何其它组分的溶解性的试剂，例如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇，可药用聚合的或疏水性的物质，及其它组分。本领域技术人员可以理解，根据剂型(例如，注射溶液剂，胶囊剂或丸剂)加入合适的其它试剂。
可以将本发明的按照式I的化合物配制为“药物组合物”。按照本发明的实施方案包括各种剂型，这种剂型包括可以例如用于治疗患者的化合物。例如，口服剂型可以包括片剂，丸剂，胶囊剂(硬或软胶囊剂)，胶囊片，粉剂，颗粒剂，混悬剂(例如，在水或油赋形剂中的混悬剂)，溶液剂(例如，在水或油赋形剂中的溶液剂)，凝胶，扁囊剂，锭剂，糖锭，糖浆剂，酏剂，乳剂，吸饮剂，水包油乳剂或油包水乳剂。因为片剂和胶囊剂容易给药，所以，它们代表优选的口服剂型。
在一些本发明的实施方案中，药物组合物包括(a)治疗有效量的活性组分，其为本发明的化合物，例如，根据式I的化合物，(b)亲水亲油平衡值(HLB)大于10的聚氧甘油酯，和(c)亲水亲油平衡值(HLB)小于10的聚氧甘油酯。更优选地，药物组合物进一步包括(d)表面活性剂的。
HLB值大于10的聚氧甘油酯的优选的实例包括HLB值介于10和17之间的聚氧甘油酯，更优选地HLB值介于12和15之间的聚氧甘油酯。进一步优选的实例包括在25摄氏度下为固体或半固体的聚氧甘油酯，优选地熔点高于30摄氏度的聚氧甘油酯，更优选地熔点介于33-64摄氏度的聚氧甘油酯，甚至更优选地熔点介于40-55摄氏度的聚氧甘油酯。具体实例包括月桂酰聚氧甘油酯，更具体地月桂酸聚乙二醇甘油酯，例如GelucireTM44/14，和硬脂酰聚氧甘油酯，更具体地硬脂酸聚乙二醇甘油酯，例如优选GelucireTM50/13。更优选的具体实例包括月桂酰聚氧甘油酯，更具体地月桂酸聚乙二醇甘油酯，例如GelucireTM44/14。
HLB值小于10的聚氧甘油酯的优选的实例包括HLB值介于2和8之间的聚氧甘油酯，更优选地HLB值介于3和7之间的聚氧甘油酯。具体实例包括亚油酯酰聚氧甘油酯，例如LabrafilTMM2125CS，油酰聚氧甘油酯，例如LabrafilTMM1944CS，和月桂酸聚乙二醇-6甘油酯，例如LabrafilTMM2130CS。更优选的具体实例包括亚油酯酰聚氧甘油酯和油酰聚氧甘油酯。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯，优选地聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温80TM)或聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20TM))，某些脂质，例如卵磷脂，如，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。表面活性剂包括两亲的并含有疏水与亲水基的化合物。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)。
制剂包括(按重量)从5％到50％范围内的活性组分。制剂包括(按重量)从0.05％到5％范围内的表面活性剂。制剂可包括(按重量)从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯。制剂可包括(按重量)从5％到80％范围内的HLB值小于10的聚氧甘油酯。HLB值大于10的聚氧甘油酯和HLB值小于10的聚氧甘油酯的比例为从约90/10到约10/90。优选地，比例为从约80/20到约20/80，更优选地，为从约40/60到约80/20。组合物可由(按重量)约27.18％的活性组分、约0.27％的表面活性剂、约14.51％的HLB值大于10的聚氧甘油酯和约58.04％的HLB值小于10的聚氧甘油酯组成。125mg的胶囊实施方案可由约125mg的活性组分、约1.2mg的表面活性剂、约66.8mg的HLB值大于10的聚氧甘油酯和约267mg的HLB值小于10的聚氧甘油酯组成。80mg的胶囊实施方案可由约80mg的活性组分、约0.8mg的表面活性剂、约42.7mg的HLB值大于10的聚氧甘油酯和约170.9mg的HLB值小于10的聚氧甘油酯组成。本发明的实施方案包括制备的物品，其中任意上面的药物组合物容纳在胶囊中，例如，LIcap胶囊。胶囊优选为型号1或更小，例如，型号2。
治疗癌症的方法
按照本发明的对受赘生物折磨的人、哺乳动物或动物受试者的治疗、延迟发展、防止复发、减轻症状或者使其得到改善的方法包括：施用治疗有效量的、包含预定粒径分布的颗粒的药物组合物，例如，按照式I的化合物，例如化合物1，纯化合物，纯产物和/或纯药物组合物，使得赘生物体积的生长得到减缓，终止赘生物体积的生长，减小赘生物体积和/或杀死恶性肿瘤。可以用该方法治疗的赘生物的类型的一些例子包括：实体瘤，恶性肿瘤，癌症，难治性癌症，复发性癌症，转移性肿瘤，含有癌症干细胞的赘生物，涉及STAT3通路的赘生物，癌和肉瘤。在一些实施方案中，可以通过施用按照式I化合物的颗粒来治疗的癌症选自食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。在这些癌症中，可能涉及STAT3通路。在这些癌症中，可能涉及CSC通路。
在本发明的实施方案中，给诊断为癌症的患者或受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中癌症是胃食管结合部癌、食管癌或胃食管腺癌。可选地，抗有丝***剂(例如紫杉醇)作为用于联合治疗的第二/组合药剂施用。在一个特征中，本发明的化合物以总剂量在约160mg到约1000mg的范围内的两个日剂量给受试者施用，优选地BID具有化合物的给药间隔为从约4小时至约16小时的范围，更优选地约12小时。可选的组合药剂紫杉醇可以在约40mg/m2至约100mg/m2的范围内的总周剂量给受试者施用，例如，约80mg/m2。
本发明提供了鉴定能够抑制癌症干细胞的药物候选物的方法。在一些实施方案中，药物候选物能够在CSC中诱导细胞死亡或至少抑制其自我更新。在进一步实施方案中，药物候选物能够在CSC中诱导细胞死亡或至少抑制其自我更新，并且在异种癌细胞中诱导细胞死亡。对于筛选药物候选物，可以靶向该途径的各个阶段。
相应地，在另一个方面，本发明的化合物可用于配制治疗或预防病症或病症的药物组合物。在一些实施方案中，癌症选自食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。
相应地，在一个方面，本发明提供了抑制癌症干细胞的方法，在这种方法中，给细胞施用有效量的本发明的化合物。已知具有CSCs的癌症是这种治疗的良好候选者，并且包括但不局限于：癌症选自食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。
进一步的，由于已经证明CSCs根本上负责肿瘤生成、癌症转移和癌症复发，所以，可以实践旨在抑制CSCs的本发明的任何方法，用于治疗转移性的、化疗或放疗难以治疗的癌症，或者初始治疗患者之后复发的癌症。
在该方法的一些实施方案中，治疗的癌症选自下列：食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。癌症可能涉及异常STAT3、Nanog和/或β-catenin通路。
在一方面，本发明提供了治疗患者癌症的方法，在该方法中，给患者施用治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。癌症可以是转移性的、难治疗的或复发性的。患者可以是哺乳动物，例如，人。
对于下列病症，可以通过给患有赘生物的受试者(患者)施用例如按照式I化合物的颗粒来治疗。赘生物可以是通过化疗、放疗和/或激素治疗难以治疗的。赘生物可以是不能用手术切除的。赘生物可以在受试者(患者)中已经复发。癌症干细胞与赘生物的复发有关；利用按照本发明的方法来杀死癌症干细胞或抑制它们的自我更新可以防止赘生物本身重新产生。通过施用萘并呋喃颗粒来进行治疗，可以减缓或终止赘生物体积生长，或通过例如诱导赘生性细胞的死亡、抑制其生长和/或***和/或选择性地杀死赘生性细胞，可以减小赘生物的体积。例如，按照本发明的治疗可以诱导赘生性细胞的细胞死亡。例如，该治疗可以起到抑制赘生性细胞的STAT3、Nanog和/或β-catenin通路的作用。
通过给患有赘生物的受试者(患者)施用例如本发明化合物的颗粒来进行治疗，可用以防止赘生物的复发和/或作为手术切除的辅助治疗。
可以口服施用包含例如本发明化合物的颗粒的药物组合物，因为这是方便的治疗形式。例如，可以口服施用药物组合物，每天不超过四次。或者，可以静脉内或腹膜内施用药物组合物。
使用推定的生物标志物进行患者筛选
基于可以将磷酸化STAT3(p-STAT3)阳性和细胞核中表达β-catenin同时(单独或组合)用作对使用本发明的化合物有更高治疗有效的可能性的预测性生物标志物的发现(参见实施例4和5)，本发明提供了筛选推荐包含本发明化合物的癌症治疗的患者的方法。我们的数据表明了治疗之前肿瘤组织中的p-STAT3水平与使用本发明化合物的存活或治疗成功机会间直接相关。换言之，治疗之前在癌症患者中发现的p-STAT3水平越高(至少在结肠直肠癌(CRC)患者中)，使用本发明的化合物和相关组合物进行治疗的总存活率(OS)越高(图3B)。相应地，本发明提供了在选定患者群体中治疗癌症或筛选潜在癌症治疗患者的方法，方法包含以下步骤：测定在从被诊断为癌症(例如，结直肠腺癌)的患者候选人获得的生物样本(例如，治疗前肿瘤组织)中磷酸化STAT3(p-STAT3)的水平；确定患者候选人的p-STAT3水平高于基准水平；和给患者候选人施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。基准水平对不同人口群体可能不同，可以由熟练的技术人员通过常规实验确定。
相似地，因为我们的数据表明了在细胞核中β-catenin的表达水平或定位与使用本发明化合物的存活或治疗成功机会间直接相关。换言之，β-catenin在在癌症患者中的癌细胞核中而不是细胞膜中的表达水平越高(至少在CRC患者中)，总存活率(OS)越高。相应地，本发明提供了在选定患者群体中治疗癌症或筛选潜在癌症治疗患者的方法，方法包含以下步骤：检测在从被诊断为癌症的患者候选人获得的生物样本(例如，治疗前肿瘤组织)中β-catenin的表达定位；确定在该患者候选人的样本中的细胞核中检测到显著的β-catenin表达；和给患者候选人施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。认为临床上显著的β-catenin核表达水平对不同人口群体可能不同，可以由熟练的技术人员通过常规实验确定。
本发明还提供了通过检测一种或多种与癌症干性相关的生物标志物的表达来鉴定或细化(例如，分类)适合治疗性施用本公开化合物的患者群体的试剂盒和/或方法。在本公开的方法和/或试剂盒中，在患者或患者的样本中检测一种或多种癌症干性标志物的表达水平，其中患者或样本具有与对照表达水平相比升高的一种或多种癌症干性标志物的水平，然后给患者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些这些方法的实施方案中，方法是体内方法。在一些这些方法的实施方案中，方法是原位方法。在一些这些方法的实施方案中，方法是离体方法。在一些这些方法的实施方案中，方法是体外方法。
了解癌症干性标志物的临床相关性并识别其对本发明化合物的预测性反应在此通过选择将会最可能取得临床益处的患者用于辅助临床开发。在一些实施方案中，本文提供的方法使用一种或多种公知的癌症干性标志物，例如，p-STAT3和/或其他癌症干细胞相关蛋白(例如β-catenin和NANOG)的表达。所有这些蛋白可使用多种本领域公认的技术的任一种容易地检测。在一些实施方案中，癌症干性标志物用抗体采用免疫组织化学法检测。使用从使用本发明的化合物的I期临床试验采集的入库组织样本，基于生物标志物状态分析患者对本发明化合物的反应。对用本发明化合物治疗的CRC患者的分析证明了具有高水平p-STAT3或NANOG的患者与具有低或阴性水平p-STAT3或NANOG的患者相比增加的存活率的趋势。检测到了具有细胞核β-Catenin定位的患者与具有细胞膜β-Catenin定位的患者相比显著提高的存活率，HR＝0.043,p value<0.001。进一步的证据，在筛选癌细胞组的体外研究中，具有β-Catenin的细胞系显示了对于本发明的化合物更低的IC50。另外，通过本发明的化合物抑制STAT3在体外癌细胞系中和在人CRC移植瘤小鼠模型中均降低了β-catenin蛋白水平。因此，STAT3活化参与核β-catenin调控。此外，β-catenin状态是预测CRC患者对本发明化合物反应的生物标志物。
在上述治疗方法的不同实施方案中，癌症可能是下列之一：食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。癌症可能是难治疗的、复发性的或转移性的。
给药方案、剂量和间隔
在按照本发明的方法中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量可以是在下列范围内的总的日剂量：约20mg至约2000mg，约100mg至约1500mg，约160mg至约1400mg，或约180mg至1200mg。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量是在下列范围内的总的日剂量：约200mg至约1500mg，或约360mg至1200mg。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量是在下列范围内的总的日剂量：约400mg至约1000mg。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量是约1000mg的总的日剂量。
每个剂量间的间隔可以变化或保持不变，依据如组合物的药物动力学、摄入或不摄入液体或食物的药物代谢、耐受性和其他药物依从性因素(例如，方便性)等因素。优选的间隔维持在体内有效水平的药物组合物，而引起极小的不良副作用。在一些实施方案中，每个剂量间的间隔从约4小时到约24小时的范围变化。在一些实施方案中，每个剂量间的间隔从约8小时到约14小时的范围变化。在一些实施方案中，每个剂量间的间隔从约10小时到约13小时的范围变化，或，约12小时。相应地在那些实施方案中，化合物约每日两次给受试者施用，例如，平均方案的持续时间。
在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量为从约160mg到约960mg或约1000mg的范围的总日剂量。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量为选自约160mg，约320mg，约640mg，约800mg和约960mg的总日剂量。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以以约960mg的总日剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以从约80mg BID到约480mg BID的范围的剂量给受试者施用。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以选自约80mg BID，约160mgBID，约320mg BID，约400mg BID和约480mg BID的剂量给受试者施用。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约480mg BID的剂量给受试者施用。
在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用，其中化合物的给药间隔为至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以从约80mg BID至约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用，其中化合物的给药间隔为至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID和约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用，其中化合物的给药间隔为至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约80mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约400mgBID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约320mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔在约4小时至约16小时的范围内。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量每日两次施用，其中化合物的给药间隔为至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和/或至少16小时。
在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约480mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为约12小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约80mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为约12小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约400mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为约12小时。在一些实施方案中，包含本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量以约320mg BID的剂量给受试者施用，其中化合物的给药间隔为约12小时。
本发明的化合物或其药物组合物可以通过任何一种途径或通过组合途径给药，例如，口服、静脉内或腹膜内。例如，在一些实施方案中，口服施用本发明的化合物。在一些实施方案中，可以利用包括月桂酰聚氧甘油酯(例如Gelucire)和吐温80的制剂或包括月桂酰聚氧甘油酯(例如Gelucire)、亚油酯酰聚氧甘油酯(如Labrafil)和表面活性剂(例如月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS))的制剂口服施用本发明的化合物。
本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者(例如，患者)中获得至少约0.002μM至约30μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时至不超过24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得至少约0.2μM至约1μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时至不超过24小时。等于或高于约0.2μM，0.5μM，1.0μM，1.5μM，2.0μM，2.5μM，3.0μM，4.0μM，5.0μM，6.0μM，7.0μM，8.0μM，9.0μM，10.0μM，15.0μM，保持至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得等于或高于约1.0μM、1.5μM、2.0μM、3.0μM、5.0μM、10.0μM、15.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得等于或高于约2.0μM、3.0μM、5.0μM、10.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得等于或高于约3.0μM或5.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。
本发明化合物的施用剂量应该能够在24小时中使受试者(例如，患者)获得至少约0.002μM.h至约300μM.h的化合物的血液浓度。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中、在24小时内获得等于或高于约0.2μM、0.5μM、1.0μM、1.5μM、2.0μM、2.5μM、3.0μM、4.0μM、5.0μM、6.0μM、7.0μM、8.0μM、9.0μM、10.0μM、15.0μM的曲线下的面积(AUC24)，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得等于或高于约1.0μM、1.5μM、2.0μM、3.0μM、5.0μM、10.0μM、15.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中获得等于或高于约2.0μM、3.0μM、5.0μM、10.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在患者中获得等于或高于约3.0μM或5.0μM的化合物的血液浓度，保持时间至少2小时，并且少于24小时。在一些实施方案中，本发明化合物的施用剂量应该能够在受试者中、在24小时内获得等于或高于约2μM*hr、10μM*hr、20μM*hr、30μM*hr、40μM*hr、50μM*hr、60μM*hr、70μM*hr、80μM*hr、90μM*hr、100μM*hr、125μM*hr、150μM*hr、200μM*hr、250μM*hr、300μM*hr、400μM*hr和500μM*hr的曲线下的面积(AUC0-24hr)。
如果受试者(患者)的病症需要的话，可以以持续或脉动输液形式施用药物组合物的剂量。治疗时间可以是几十年、几年、几个月、几周或几天，只要持续获益即可。提供的上述范围只是作为指导原则，并使其最佳化。
在按照本发明的方法中，通过施用药物组合物，使得化合物的血液摩尔浓度至少为有效浓度，并且小于第一个连续时间周期的有害浓度，这种连续时间周期应该至少与有效时间周期一样长，并且短于有害时间周期，由此可以选择性地杀死瘤的细胞。第一个连续时间周期之后，血液摩尔浓度可以小于有效浓度。有效浓度可以是足够高的浓度，使得肿瘤细胞(例如，癌细胞)被杀死。有效时间周期可以足够长，使得肿瘤细胞(例如，癌细胞)被杀死。有害浓度可以是正常细胞受到损伤或被杀死时的浓度。有害时间周期可以是正常细胞受到损伤或被杀死的足够长的时间周期。例如，有效浓度可以等于高于约0.02μM，约0.05μM，约0.1μM，约0.2μM，约0.5μM，约1μM，约3μM，约10μM或约20μM。例如，无害浓度可以等于或低于约3μM，约10μM，约14μM，约30μM或约100μM。例如，有效时间周期可以等于或高于约2小时，约4小时，约6小时，约12小时，约24小时或约48小时。例如，为了达到正常细胞的无害暴露，化合物1的药物浓度必须在约12小时、约24小时之内基本上从血液中廓清。“基本上从血液中廓清”是指血液药物浓度降低至少约50％、至少约60％、至少约80％、至少约90％。例如，当施用一段时间的化合物时，有效浓度可以是超过癌细胞的IC50值的浓度。例如，当至少以有效浓度施用化合物时，有效时间周期可以是经过这一周期癌细胞受到选择性抑制或被杀死时的时间周期。例如有害浓度可以是，当以任何时间周期施用化合物时，超过正常细胞的IC50值的浓度。例如，当以有效浓度施用化合物时，有害时间周期可以是经过这一周期正常细胞以及癌细胞受到抑制或被杀死时的时间周期。
本领域技术人员可以通过选择剂量和频率(以便达到本文所描述的、认为选择性杀死肿瘤细胞(例如癌细胞)并且保留(sparing)正常细胞所必需的“选择性药物动力学特性”(SPP))，施用药物组合物。对SPP的这种考虑还可以指导药物组合物的设计，例如，颗粒的粒径分布和形状分布。
在按照本发明的方法中，用下列剂型口服施用药物组合物：例如，片剂，丸剂，胶囊剂(硬或软胶囊)，胶囊片，粉剂，颗粒剂，混悬剂，溶液剂，凝胶，扁囊剂，锭剂，糖锭，糖浆剂，酏剂，乳剂，水包油型乳剂，油包水型乳剂或吸饮剂。
实施例
提供下列实施例，进一步说明本发明的不同特征。该实施例还说明了实践本发明所使用的方法。这些实施例不限制所要求保护的发明。
实施例1：临床试验：安全性和有效性
接到US FDA和Health Canada批准的IND之后，选择化合物2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮进入一期临床试验，其是在患有晚期癌症(用标准治疗失败)的成年患者中进行的剂量递增研究。每一个循环包括：每天两次口服施用化合物，施用4周。每4周(28天)重复循环，直到满足疾病的发展、无法接受的毒性或其它停止标准为止。按照开放标记和多中心试验来进行剂量递增试验。改进的Simon加速滴定方案用于剂量递增。
试验的主要目标是测定安全性、耐受性和推荐二期剂量(RP2D)。该试验的第二目标是测定化合物的药物动力学特性、化合物的药效和化合物的初期抗肿瘤活性。
入组标准包括：组织学或细胞学确定的转移性的、不可切除的或复发性的实体瘤；≥18岁；RECIST可测量的疾病；Karnofsky≥70％。排除标准包括：在首次剂量前4周内进行化疗、放疗、免疫治疗或试验药剂；在首次剂量前4周内手术；和已知的脑转移。
在上述标准下选择的患者的人口统计数据和基本疾病特征概括在表1中。
表1.人口统计数据和基本疾病特征
Figure GDA0003204075980000181
评价了那些剂量从20mg至2000mg/天的10组患者，没有观察到剂量限制性毒性。最常见的不良事件是：腹泻、恶心和疲劳。3级或大于3级的状况包括：疲劳和腹泻。不良事件概括在表2中。
表2.不良事件的概述
Figure GDA0003204075980000182
Figure GDA0003204075980000191
*在10％或更多的试验受试者中观察到；不良事件用CTCAE v3.0分级
在每天给药20mg的条件下，在患者的尿中惊奇地观察到高浓度的化合物。进一步地，我们检测在患者尿中的本发明化合物的抗肿瘤活性，发现化合物仍能有效的抗癌细胞。
在给药的患者中，65％的可评价患者在原本化疗难治的各种肿瘤(包括结肠腺癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、软骨肉瘤、肾上腺类皮质激素癌和黑素瘤)的肿瘤应答上观察到疾病控制(疾病稳定和肿瘤消退)。有一例患者结肠癌转移至肾脏的病变完全消退(患者0001)。用化合物1治疗的患者展现出极少的新的转移性的肿瘤病变。在24例可评价的患有晚期难治癌症的患者中，80％显示无转移性的肿瘤。
登记的有活性迹象的患者概括在表3中。
表3.有活性迹象的受试者概述
Figure GDA0003204075980000192
我们还发现，在使用抗p-STAT3抗体进行免疫组织化学治疗之前，在肿瘤组织中有高水平的p-STAT3，预示他们的肿瘤对化合物1有良好的响应。
还研究了口服bid给药的药物动力学特性。如表4中所示，药物的血浆浓度达到有效浓度的几倍(体外IC50)。然而，药物浓度没有在高水平维持长久，很快降低到有效浓度之下。
表4.不同剂量水平药物动力学概述
Figure GDA0003204075980000193
Figure GDA0003204075980000201
为了使药物血浆浓度在或高于有效水平维持理想的时间，进一步增加峰值血浆浓度，我们研究了500mg BID方案(同一天的两个剂量之间间隔4小时，或“q4h”)的药物动力学，与500mg QD方案比较(图1)。令人惊奇的是，观察到两种给药方案之间的药物动力学无显著差异。之前预期，采用BID方案，由于同一天内与QD方案相比给药加倍，因此在患者血浆中的药物水平应展现出另一明显峰值。然而，在相同24小时期间内第一次给药后，两次q4h施用化合物1未能维持药物水平至理想时长。在另一合适的给药方案中，给人受试者施用500mg化合物1，每天三次(TID)。令人失望的是，与每天给药两次相比，每天给药三次并未显著提高患者对化合物1的暴露水平。
实施例2：给药方案和新制剂
包括本发明化合物的颗粒、多晶型物和/或纯化形式的药物组合物的治疗有效量可以是在约160mg至约1000mg的范围内的总的日剂量，例如，约960mg。然而，为了达到有效剂量水平，临床研究面临着患者遭受药丸负担的挑战。为了克服药丸负担问题，解决使药物浓度在或高于最小有效水平维持理想时长的问题，在新制剂(DP2A)中设计了更高强度胶囊。
然而，使用更高强度胶囊，我们在患者中发现恶化的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。当我们在另一项Ⅰ期临床试验中研究血浆药物浓度和不良反应之间的关系时，部分概括在下列表5中，令我们惊奇的是，数据显示胃肠道不良事件的严重性似乎与血浆药物动力学参数没有关联，这是通常会怀疑的(见表5和6)。
表5.药物动力学和观察到的不良事件的临床对比
Figure GDA0003204075980000202
表6：试验中给药方案的不良事件概述
Figure GDA0003204075980000203
Figure GDA0003204075980000211
在用尽传统的解决方案后，我们从对药物摄入方案的意外改变中得到突破。令人惊奇的是，我们已经发现，根据本发明的一些优选实施方案，剂量的摄入间隔被证明是同时延长药物暴露时间和减少胃肠道副作用的关键因素。更令人吃惊的是，当难题是血流中药物浓度的快速降低时，我们发现延长每次摄入间的间隔实际上解决了难题，而不是如人们会直观地尝试那样通过缩短每次摄入间的间隔压缩药物的施用。例如，优选的给药间隔被证明是从约8小时至约14小时的范围的时间，更优选地，从约10小时至约13小时。在特定实施方案中，本发明的化合物或相关组合物和形式，在一段时间内平均每天给药两次，剂量之间间隔12小时，每个剂量约480-500mg BID。
在又一合适的给药方案中，给人受试者施用约20mg或以上的化合物1，每天一次。这种给药方案，在本文中指20mg QD，虽然在患者中显示出了治疗活性水平，但药物在人血液中被快速地清除。然而，因为药物通过肾脏从血流清除到尿，由于药物在尿中浓度非常高，在有结肠癌病变的肾脏中显示出特别有效的抗肿瘤活性的迹象。总之，这种剂量方案在人中显示出了良好的耐受性。
在又一合适的给药方案中，空腹与液体(例如，乳汁或水)一起施用化合物1，其提高了药物动力学暴露(表7)。违反直觉的是，乳汁对患者的胃肠道不良反应有帮助。
表7.乳汁对化合物1药物动力学的效果
PK参数 禁食 与乳汁一起 倍数变化
C<sub>最大</sub>(uM) 2.01 3.05 1.52
AUC<sub>0-24hrs</sub> 20.12 31.40 1.56
C<sub>最大</sub>(uM) 2.55 2.89 1.13
AUC<sub>0-24hrs</sub> 20.72 32.16 1.55
在又一合适的给药方案中，与食物一起施用化合物1，造成T最大延迟(表8)。
表8.与食物一起摄入化合物1导致T最大延迟
Figure GDA0003204075980000212
Figure GDA0003204075980000221
在又一合适的给药方案中，药丸负担问题通过新的药物制剂(DP2A)解决了。新制剂用另一表面活性剂Labrafil代替了很大一部分在DP1制剂中使用的表面活性剂GELUCIRETM44/14，减小胶囊型号，从型号00降低到型号1或型号2，这是显著的降低。新制剂能够维持相似的生物利用度。这两种制剂的组分概括如下(表9)：
表9：新药物制剂(DP2A)降低药丸型号
Figure GDA0003204075980000222
另外的研究用本发明化合物的口服制剂进行，特别是更高强度的胶囊制剂(DP2A)。如本文所述，本发明的化合物通过抑制Stat3、β-catenin和Nanog通路阻止癌症干细胞(CSC)的自我更新，诱导癌症干细胞和非干性的癌细胞的死亡，在临床前显示出有效的抗肿瘤和抗转移活性。在如上所述的Ⅰ期临床试验中，化合物在实体瘤患者中证明有耐受性和抗癌活性的迹象。本文所述的试验设计成1期的延伸研究，为了评估针对在癌症晚期患者中确定药物动力学(PK)的关键性试验设计的制剂。
在第1天，患者接受本发明化合物的口服给药制剂(DP1)单一500mg剂量。在第4天和第8天，为关键试验设计的更高强度的胶囊(DP2A)空腹服用，然后进食。而后每天施用DP2A直至疾病进展或不可接受毒性。终点是安全性、PK和初步的抗癌活性。
评价了DP2A在24位患者中的情况。DP1和DP2A之间的血浆暴露无显著差异，未发现显著食物效应。9位患者接受化合物DP2A 500mg，每天两次4小时间隔(DP2A-4h)，15位患者接受化合物DP2A 500mg，bid 12小时间隔(DP2A-12h)。即使PK等同于化合物DP1，与上述之前的研究观察到的相比，DP2A-4h关联更高频率的胃肠道(GI)不良事件(AE)，包括腹泻、腹部痉挛、恶心/呕吐、厌食和疲劳。相反，DP2A-12h有更少的GI AE，被选择用于延伸研究。在接受DP2A-12h的15位患者中，登记的8位CRC患者，在67％的评估响应(4/6)中观察到疾病控制，无进展生存期和总生存期分别在17周和39周。
在关键试验中，化合物的推荐给药方案确定是约500mg bid q12h。在CRC患者和卵巢癌患者中观察到抗癌活性的迹象。
实施例3：与抗有丝***剂联合治疗
本发明化合物与抗有丝***剂联合使用(特别是那些被证明是有效的化疗药剂)以成功治疗患者。可以用于与本发明化合物联合治疗的抗有丝***剂的实例包括但不限于：紫杉醇(Abraxane/泰素)、多烯紫杉醇(泰索帝)、BMS-275183、聚谷氨酸紫杉醇、tocosal、异长春碱、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、伊沙匹隆、拉洛他赛、沃塔紫杉醇、tesetaxel和ispinesib。
设计了Ⅰb期临床试验来评估本发明的化合物与紫杉醇在晚期恶性肿瘤患者中的联合使用。设计的试验是Ⅰb期剂量递增试验，以确定当本发明化合物与紫杉醇单周疗法联合使用时的安全性、耐受性、RP2D和初步抗癌活性。施用该化合物3个递增剂量组(200mgBID、400mg BID、500mg BID)与紫杉醇联合(80mg/m2每周；每4周3次)直到疾病进展、不可接受毒性或遇到其它终止标准。
在这个试验中登记了24位患者。本发明化合物的单药治疗RP2D可全剂量与紫杉醇联合施用。未确定最大耐受剂量(MTD)。未观察到新的不良事件，安全性与每个药剂单药治疗时相似。最常见的不良事件包括1级和2级的腹泻、腹部痉挛、恶心、呕吐。方案涉及到的3级不良事件在4位患者中发生，包括腹泻、脱水和虚弱。未发现显著的药物动力学相互作用。在15个可评价患者中有10位(67％)观察到疾病控制(即，完全响应(CR)+部分响应(PR)+疾病稳定(SD)的总和)。如下表10中显示，登记的5位胃/胃食管结合部(GEJ)腺癌患者中，2位有PR(48％和44％消退)，1位有SD(25％消退)和2位(前期taxane治疗失败)有延长SD≥24周。
这个Ⅰb期试验证明了本发明化合物与紫杉醇单周疗法可以以全剂量安全地联合。在胃腺癌和GEJ腺癌患者中观察到鼓舞人心的抗肿瘤活性。
表10：本发明化合物与紫杉醇联合治疗的抗肿瘤活性迹象
患者 诊断 紫杉醇剂量<sup>*</sup> 最佳响应
0006 胃腺癌 80mg/m<sup>2</sup> SD(25％病变消退，CEA 90％降低)
0018 GEJ腺癌 80mg/m<sup>2</sup> PR(44％病变消退)
0019 GEJ腺癌 80mg/m<sup>2</sup> PR(48％病变消退)
0021 GEJ腺癌 80mg/m<sup>2</sup> SD(0％病变消退)
0024 GEJ腺癌 80mg/m<sup>2</sup> SD(5％病变消退)
*静脉注射施用紫杉醇，一周一次，每四周给药3次
从Ⅰb期试验延伸的Ⅱ期试验正在进行，并继续登记胃/GEL腺癌患者。
表11.胃/GEJ腺癌Ⅱ期数据
Figure GDA0003204075980000231
Figure GDA0003204075980000241
在这些试验中，9位可评价胃/GEJ患者有7位显示出对本发明化合物与紫杉醇联合治疗响应的活性。
实施例4：P-STAT3作为预测的生物标志物
用抗磷酸化STAT3(p-STAT3)的标记抗体通过免疫组化(IHC)分析CRC患者的入库肿瘤组织样本。如图3A中显示的，本发明化合物十分有效地抑制p-STAT3表达。即使使用100QD(每天单剂量)的低剂量，治疗后在患者组织中几乎不再检测出p-STAT3。如图3B的图表中显示，接受本发明化合物治疗的患者中(N＝13)，之前展现出相对高水平的p-STAT3的那些的总存活期(OS)更加乐观。例如，在治疗前具有高p-STAT3水平的患者中，有40％存活长于100周，然而，在治疗前具有低p-STAT3水平或p-STAT3为阴性的那些只有10％的存活超过100周。这进一步证实了本发明化合物下调STAT3通路，STAT3通路与结直肠癌有关。
p-STAT3水平与接受本发明化合物治疗的CRC患者的OS之间直接相关，使p-STAT3成为有前景的诊断生物标志物，可以用于预测治疗效果。相应地，p-STAT3水平可以被用于筛选用本发明化合物治疗的患者群。
实施例5：核β-catenin作为预测的生物标志物
用抗β-catenin的标记抗体通过免疫组化(IHC)分析CRC患者的入库肿瘤组织样本。如图4A中显示，本发明的化合物有效的移除或预防β-catenin在肿瘤组织细胞核中的积累。接受本发明化合物治疗的患者中(N＝13)，发现那些治疗前预先展现出高核β-catenin水平的总存活期(OS)更加乐观。例如，在治疗前具有高核β-catenin水平的患者中，有接近40％存活长于100周，然而具有高膜β-catenin水平的那些没有存活长于25周的。这进一步证实了本发明化合物扰乱或以某种方式调节β-catenin的功能，β-catenin通路与结直肠癌有关。
核β-catenin水平与接受本发明化合物治疗的CRC患者的OS之间直接相关，使核β-catenin水平成为有前景的诊断生物标志物，可以用于预测治疗效果。相应地，核β-catenin水平可以被用于筛选用本发明化合物治疗的患者群。
实施例6：体外和体内分析本发明的化合物
用FACS(FaDu)分离CD44高细胞，本发明化合物抑制它们的生长(图5)。
在移植了人结肠癌肿瘤组织的裸鼠的体内试验中，本发明的化合物也显示出有效地降低或清除p-STAT3和β-catenin水平(图6)。
小鼠试验也显示出本发明的化合物靶向癌症干细胞(图7)。
在人临床试验中，本发明的化合物在CRC患者中被发现是有效的(图8)。
在本说明书中举例和讨论的实施方案仅意在教导本领域技术人员发明人已知的制备和使用本发明的最佳方法。在本说明书中，不应该认为有限制本发明范围的内容。提供的所有实施例是代表性的实施例，而不是限制性实施例。在不背离本发明的条件下，本领域技术人员按照上面的教导，可以对本发明的上述实施方案进行改进或改变。因此可以理解，在权利要求和其等效内容的范围内，可以按照不同于具体描述的方式来实施本发明。

Claims (42)

1.具有以下结构
Figure FDA0003950229590000011
或其药学上可接受的盐的化合物在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途，其包含给患者施用治疗有效量的所述化合物，其中所述癌症是具有中度到强表达水平的细胞核β-catenin的结肠直肠癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述细胞核β-catenin在肿瘤组织样本中的20％或更多的肿瘤细胞中检测到。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含按重量计从5％到50％范围内的所述化合物。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物组合物还包含按重量计从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯、按重量计从5％到80％范围内的亚油酯酰聚氧甘油酯、和按重量计从0.05％到5％范围内的表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中HLB值大于10的聚氧甘油酯选自月桂酰聚氧甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯。
6.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物组合物由按重量计27.18％的化合物、0.27％的表面活性剂、14.51％的月桂酰聚氧甘油酯和58.04％的亚油酯酰聚氧甘油酯组成。
7.根据权利要求4至6任一项所述的用途，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠。
8.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中该化合物以从20mg至2000mg的范围的总日剂量给受试者施用。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物以从80mg至1000mg的总日剂量给受试者施用。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物以从800mg至1000mg的总日剂量给受试者施用。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，其中所述化合物的给药间隔是从4小时至16小时的范围，其中所述化合物的给药间隔选自至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时和至少约16小时。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述化合物以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID、约480mg BID、约500mg BID和约600mg BID的剂量给受试者施用。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述给药间隔是约12小时。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述化合物以约480mg BID的剂量给受试者施用，所述给药间隔是约12小时。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与液体结合空腹经口服施用。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述液体包含乳汁或水。
18.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述化合物以片剂或胶囊给受试者施用。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述片剂或胶囊包含剂量约80mg。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有0.5至5μm范围内的直径。
21.根据权利要求20所述的用途，其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。
22.根据权利要求1所述的用途，其中该用途进一步包括施用抗有丝***剂。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗有丝***剂选自紫杉醇(Abraxane/泰素)、多烯紫杉醇(泰索帝)、BMS-275183、聚谷氨酸紫杉醇、tocosal、异长春碱、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、伊沙匹隆、拉洛他赛、沃塔紫杉醇、tesetaxel和ispinesib中的一种或一种以上的组合。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物以在20mg至2000mg的范围内的总日剂量给受试者施用。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述化合物以约960mg的总日剂量给受试者施用。
26.根据权利要求22-25任一项所述的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用。
27.根据权利要求22-25任一项所述的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，所述化合物的给药间隔选自至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时和至少16小时。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID、约480mg BID和约500mg BID的剂量给受试者施用。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述给药间隔是约12小时。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，其中每个剂量是约480mg。
31.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物与液体结合空腹经口服施用，所述液体包含乳汁或水。
32.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗有丝***剂为紫杉醇。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述紫杉醇以在40mg/m2至100mg/m2的范围内的总周剂量给受试者施用。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述紫杉醇以约80mg/m2的总周剂量给受试者施用。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述紫杉醇通过静脉注射给受试者施用，每周一次，每四周三次。
36.根据权利要求22所述的用途，其中所述化合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含按重量计5％到50％范围内的所述化合物。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述药物组合物还包含按重量计从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯、按重量计从5％到80％范围内的亚油酯酰聚氧甘油酯、和按重量计从0.05％到5％范围内的表面活性剂。
38.根据权利要求37所述的用途，其中HLB值大于10的聚氧甘油酯选自月桂酰聚氧甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯。
39.根据权利要求37所述的用途，其中所述药物组合物由按重量计27.18％的化合物、0.27％的表面活性剂、14.51％的月桂酰聚氧甘油酯和58.04％的亚油酯酰聚氧甘油酯组成。
40.根据权利要求37所述的用途，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠。
41.根据权利要求36所述的用途，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有0.5至5μm的直径。
42.根据权利要求41所述的用途，其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。
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