JP4077863B1 - 抗癌活性を有する光学活性2−(1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの製法 - Google Patents
抗癌活性を有する光学活性2−(1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの製法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】2-アセチル-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンを不斉ルテニウム錯体および水素供与体の存在下、不斉還元反応させることにより(S)-2-(1-ヒドロキシエチル)-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンを安価かつ大量に効率良く製造する。
【選択図】なし
Description
で示される化合物に不斉還元法を適用することにより、光学活性な下記式(II):
すなわち、式(I)の化合物を不斉ルテニウム錯体および水素供与体の存在下、野依らの方法(非特許文献2)を用いて不斉還元反応させることにより、ラセミ体を経由することなく、光学活性なNQ801を一工程にて製造することができることを見出した。また、本発明者らは、その絶対配置の決定を行い、該光学活性NQ801が(S)配置を有することを確認した。
で示される化合物を不斉ルテニウム錯体および水素供与体の存在下、不斉還元することを特徴とする、(S)配置を有する式(II):
で示される化合物を製造する方法を提供する。
で示される。なお、上記反応式の工程1〜4は、特許文献2に詳細に記載されている。
以下の実施例において、以下の装置等を使用した。
1H核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR):UNITY INOVA 500 (Varian社製)、NMR測定溶媒:CDCl3(内部標準物質:テトラメチルシラン(TMS));
融点測定器:Mp-J3(ヤナコ機器開発研究所)
2-アセチル-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの製造
1)2-ジメチルアミノユグロン(VI)の製造
5-ヒドロキシナフタレン-1,4-ジオン(V)(ユグロン)171 mg(1 mmol)のトルエン5 mL溶液に、ジメチルアミン0.75 mL(THF中2.0M溶液、1.5 mmol)を-40℃にて添加する。-40℃にて1時間撹拌後、ジメチルアミン0.75 mL(THF中2.0M溶液、1.5 mmol)を添加し、-40℃にてさらに30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル = 20/1 (v/v))により単離精製して、2-ジメチルアミノユグロン(VI) 104 mg(48%)および3-ジメチルアミノユグロン20 mg(10%)を得る。
2-ジメチルアミノユグロン(VI) 1.95 g(9 mmol)のジオキサン45 mLの溶液に、10%塩酸10 mLを添加し、30分間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去して、褐色固体として2-ヒドロキシユグロン(VII) 1.67 g(97%)を得る。
メチルビニルケトン10.5 g(150 mmol)のペンタン150 mL溶液に、臭素25 g(156 mmol)のペンタン30 mL溶液を-15℃にて加える。-15℃にて10分間撹拌後、溶媒を減圧留去して、無色油状物を得、次いでこれを2-ヒドロキシユグロン(VII) 4.75 g(25 mmol)のTHF250 mL溶液に添加する。これにDBUを0℃にて添加し、室温にて一晩撹拌する。これに10%塩酸を添加し、反応混合液をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/酢酸エチル = 9/1 (v/v))により精製し、1:5の比率で2-アセチル-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(I)および2-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(IX)を含有する橙色の固体混合物6.14 g(95%)を得る。この固体混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)により分離して、それぞれ、2-アセチル-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(I)および2-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(IX)を得る。
2-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(IX) 0.5 g(1.95 mmol)のクロロホルム50 mL溶液に、二酸化マンガン(アルドリッチ社製、90%活性二酸化マンガン、10ミクロン)10 gを添加し、得られる懸濁液を1日間加熱還流する。室温まで冷却後、混合物を濾過する。濾液を減圧留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)により精製して、2-アセチル-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン(I) 0.26 g(51%)を得る。
融点:171〜172℃
旋光度:[α]24 D-22.7(c0.58, CH3OH)
液体クロマトグラフィーにより不斉収率を決定した。
96%ee(HPLC, SUMICHIRAL, OA-4500, ヘキサン/イソプロパノール/メタノール = 95/4/1, 1 mL/分, 254 nm, 副成分37.9分および主成分40.9分)。
細胞毒性試験
細胞毒性試験は、ヒト前立腺癌細胞PC-3、ヒト肺癌細胞A-549およびヒト乳癌細胞MCF-7に対して行った(第1表)。
Claims (6)
- 式(I):
で示される化合物を、Ru[(S,S)-Tsdpen](p-シメン)(化学名:[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン]-(p-シメン)ルテニウム(II))、RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-シメン)(化学名:クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン]-(p-シメン)ルテニウム(II))、RuCl[(S,S)-Tsdpen](メシチレン)(化学名:クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン]-(メシチレン)ルテニウム(II))およびRuCl[(S,S)-Msdpen](p-シメン)(化学名:クロロ[(1S,2S)-N-(メタンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン]-(p-シメン)ルテニウム(II))からなる群から選択される不斉ルテニウム錯体および水素供与体の存在下、不斉還元することを特徴とする、式(II):
で示される光学活性2-(1-ヒドロキシアルキル)-5-ヒドロキシナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオン化合物を製造する方法。 - 不斉ルテニウム錯体がRu[(S,S)-Tsdpen](p-シメン)である、請求項1記載の方法。
- 水素供与体がギ酸−トリエチルアミン混合物である、請求項1記載の方法。
- ギ酸−トリエチルアミン混合物の混合比が5:2である、請求項3記載の方法。
- Rがメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 不斉還元が溶媒中、室温にて行われる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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