JP2001097860A - 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤 - Google Patents
抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗炎症剤、抗自己免疫疾患剤として有効性の
高い新しいイリドイド誘導体を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 【化２】
高い新しいイリドイド誘導体を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、抗薬剤耐
性菌剤と抗クラミジア剤に関するものである。さらに詳
しくは、この発明は、優れた活性を有するフラノナフト
キノン誘導体を有効成分とする新規な抗薬剤耐性菌剤と
抗クラミジア剤に関するものである。
性菌剤と抗クラミジア剤に関するものである。さらに詳
しくは、この発明は、優れた活性を有するフラノナフト
キノン誘導体を有効成分とする新規な抗薬剤耐性菌剤と
抗クラミジア剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】メチシリン耐性黄色ブドウ球
菌（ＭＲＳＡ）は、近年、院内感染の起因菌として極め
て重視されている菌である。このＭＲＳＡは、多くの抗
生物質に対して多剤耐性であるため、治療薬として使用
される薬剤は限られている。
菌（ＭＲＳＡ）は、近年、院内感染の起因菌として極め
て重視されている菌である。このＭＲＳＡは、多くの抗
生物質に対して多剤耐性であるため、治療薬として使用
される薬剤は限られている。
【０００３】しかしながら、ＭＳＳＡ（感受性菌）に対
するよりもＭＲＳＡ（耐性菌）に対して強い抗菌性を示
す抗菌剤は知られていないのが現状である。このため、
ＭＲＳＡに対しての抗菌活性を強く示す抗薬剤耐性菌剤
の実現が強く望まれていた。
するよりもＭＲＳＡ（耐性菌）に対して強い抗菌性を示
す抗菌剤は知られていないのが現状である。このため、
ＭＲＳＡに対しての抗菌活性を強く示す抗薬剤耐性菌剤
の実現が強く望まれていた。
【０００４】また、クラミジアは、直径約０．２μｍの
球形の細菌であり、ペットの小禽類から感染するオウム
病（発熱、頭痛、肺炎を伴う）や性行為感染症、尿道
炎、子宮頚管炎、性病性リンパ肉芽腫症、結膜炎、肺炎
などの原因となる。アジア、アフリカでは失明を伴うト
ラコーマが猛いを振っている。最近の研究では、女性の
不妊や動脈硬化の原因としてのクラミジア感染が注目さ
れている。治療剤としてマクロライド系、テトラサイク
リン系などの抗生剤が用いられているが、淋疾をしのぐ
罹患率が報告されている。さらに最近の新薬はスペクト
ラムが広く、他の菌の薬剤に対する耐性獲得が問題とな
っている。したがって、特異性が高く従来の薬剤と作用
する機序の異なる新規抗クラミジア薬の開発が待たれて
いる。
球形の細菌であり、ペットの小禽類から感染するオウム
病（発熱、頭痛、肺炎を伴う）や性行為感染症、尿道
炎、子宮頚管炎、性病性リンパ肉芽腫症、結膜炎、肺炎
などの原因となる。アジア、アフリカでは失明を伴うト
ラコーマが猛いを振っている。最近の研究では、女性の
不妊や動脈硬化の原因としてのクラミジア感染が注目さ
れている。治療剤としてマクロライド系、テトラサイク
リン系などの抗生剤が用いられているが、淋疾をしのぐ
罹患率が報告されている。さらに最近の新薬はスペクト
ラムが広く、他の菌の薬剤に対する耐性獲得が問題とな
っている。したがって、特異性が高く従来の薬剤と作用
する機序の異なる新規抗クラミジア薬の開発が待たれて
いる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、この出願の発明
は、上記のとおりの課題を解決するものとして、次式
は、上記のとおりの課題を解決するものとして、次式
【０００６】
【化５】
【０００７】で表わされ、式中のＲが、次の
【０００８】
【化６】
【０００９】（Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す）
のいずれかであるか、または隣接したものが酸素原子を
介して異項炭素環を形成していてもよいフラノナフトキ
ノン誘導体を有効活性成分として含有することを特徴と
する抗薬剤耐性菌剤、そして抗クラミジア剤を提供す
る。
キシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す）
のいずれかであるか、または隣接したものが酸素原子を
介して異項炭素環を形成していてもよいフラノナフトキ
ノン誘導体を有効活性成分として含有することを特徴と
する抗薬剤耐性菌剤、そして抗クラミジア剤を提供す
る。
【００１０】
【発明の実施の形態】上記のとおりのフラノナフトキノ
ン誘導体を有効活性成分とするこの発明の抗ウイルス剤
および抗菌剤については、広範囲のフラノナフトキノン
誘導体が用いられることになる。これらを例示すると、
たとえば、２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン、２−アセチルナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン−４，９−ジオン、２−（１−ヒドロキシエチル）
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、ナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９
−ジオン、２−メチル−５（または８）−ヒドロキシ−
２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオ
ン、１，３−ジメチルイソフラノナフトキノン、２−
（アセチルエチレンアセタール）ナフト〔２，３−ｂ〕
フラン−４，９−ジオン、８−ヒドロキシ−７−メトキ
シナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、３−
アセテル−５，８−ジメトキシ−２−メチルナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン等々が挙げられ
る。もちろん、これら例示に何ら限定されることなく、
前記の式により表わされる様々な態様がこの発明には可
能である。そして、前記式におけるアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基については、活
性を阻害しない限り、他の任意の置換基、たとえばアル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、チオール基、チオエーテル基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホニル基、ハロホルミル基、
複素環基等々が結合されていてもよい。
ン誘導体を有効活性成分とするこの発明の抗ウイルス剤
および抗菌剤については、広範囲のフラノナフトキノン
誘導体が用いられることになる。これらを例示すると、
たとえば、２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン、２−アセチルナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン−４，９−ジオン、２−（１−ヒドロキシエチル）
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、ナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９
−ジオン、２−メチル−５（または８）−ヒドロキシ−
２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオ
ン、１，３−ジメチルイソフラノナフトキノン、２−
（アセチルエチレンアセタール）ナフト〔２，３−ｂ〕
フラン−４，９−ジオン、８−ヒドロキシ−７−メトキ
シナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、３−
アセテル−５，８−ジメトキシ−２−メチルナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン等々が挙げられ
る。もちろん、これら例示に何ら限定されることなく、
前記の式により表わされる様々な態様がこの発明には可
能である。そして、前記式におけるアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基については、活
性を阻害しない限り、他の任意の置換基、たとえばアル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、チオール基、チオエーテル基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホニル基、ハロホルミル基、
複素環基等々が結合されていてもよい。
【００１１】これらの各種の化合物は、これまで公知の
様々な化学的合成の手法、あるいは天然物としての樹皮
等からのフラノナフトキノン類の抽出等によって製造す
ることができる。
様々な化学的合成の手法、あるいは天然物としての樹皮
等からのフラノナフトキノン類の抽出等によって製造す
ることができる。
【００１２】
【実施例】参考例１ （２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジ
オンの製造） ２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとプロピオンア
ルデヒドから合成した２−ヒドロキシ−３−（２−プロ
ペニル）−１，４−ナフトキノン（１５０ｍｇ）とＤＤ
Ｑ（２００ｍｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中攪拌、還流
する。２〜３時間後、冷却し、濾過して濾液を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０
ｇ、べンゼン）にかけ、最初の黄色分画より目的の次式
化合物（ＦＮＱ３）を黄色結晶として得た（３５％）。
オンの製造） ２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとプロピオンア
ルデヒドから合成した２−ヒドロキシ−３−（２−プロ
ペニル）−１，４−ナフトキノン（１５０ｍｇ）とＤＤ
Ｑ（２００ｍｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中攪拌、還流
する。２〜３時間後、冷却し、濾過して濾液を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０
ｇ、べンゼン）にかけ、最初の黄色分画より目的の次式
化合物（ＦＮＱ３）を黄色結晶として得た（３５％）。
【００１３】
【化７】
【００１４】参考例２ ８−ヒドロキシ−２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラ
ン−４，９−ジオンの製造） 塩化アルミニウム（２．５ｇ）と無水３−ヒドロキシフ
タル酸（１ｇ）をニトロベンゼン（５ｍｌ）に加え、ア
セチルフラン（０．７ｇ）または２−アセチル−５−メ
チルフランを滴下し１００℃で一晩加熱する。その後、
クロロホルム抽出しニトロベンゼンを減圧留去した後カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ベンゼ
ン）にかけ、精製し、次式化合物（ＦＮＱ１３）の黄色
結晶を得た（〜５％）。
ン−４，９−ジオンの製造） 塩化アルミニウム（２．５ｇ）と無水３−ヒドロキシフ
タル酸（１ｇ）をニトロベンゼン（５ｍｌ）に加え、ア
セチルフラン（０．７ｇ）または２−アセチル−５−メ
チルフランを滴下し１００℃で一晩加熱する。その後、
クロロホルム抽出しニトロベンゼンを減圧留去した後カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ベンゼ
ン）にかけ、精製し、次式化合物（ＦＮＱ１３）の黄色
結晶を得た（〜５％）。
【００１５】
【化８】
【００１６】実施例１ （抗薬剤耐性菌剤） ＜Ａ＞試験材料黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus) 兵庫医科大学病院にて臨床的に分離された１１株と継代
維持されている３株、計１４株の対数増殖期のメチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を用いた。
維持されている３株、計１４株の対数増殖期のメチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を用いた。
【００１７】コントロールとして、臨床的に分離された
１１株と継代維持されている１株、計１２株の同メチシ
リン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）を用いた。カンジダ真菌(Candida albicans) 兵庫医科大学病院にて臨床的に分離され、対数増殖期の
フルコナゾール耐性カンジダ真菌（ＦＲＣＡ）６株を用
いた。
１１株と継代維持されている１株、計１２株の同メチシ
リン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）を用いた。カンジダ真菌(Candida albicans) 兵庫医科大学病院にて臨床的に分離され、対数増殖期の
フルコナゾール耐性カンジダ真菌（ＦＲＣＡ）６株を用
いた。
【００１８】コントロールとして、同フルコナゾール感
受性カンジダ真菌（ＦＳＣＡ）５株を用いた。 ＜Ｂ＞試験方法黄色ブドウ球菌の増殖阻止試験 ：Mueller-Hinton寒天培
地(Difco社製) に、ＤＭＳＯに溶解し０．９％食塩を含
んだリン酸緩衝液で希釈した一定量の化合物を加え、３
７℃で２４時間培養したとき、寒天培地表面に生じる黄
色ブドウ球菌コロニー数を計測し、１００％成長阻止す
る薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本化学療法学会の標準
法に従って決定した。ブランクとして、ＤＭＳＯと０．
９％食塩を含んだリン酸緩衝液のみを加えた。
受性カンジダ真菌（ＦＳＣＡ）５株を用いた。 ＜Ｂ＞試験方法黄色ブドウ球菌の増殖阻止試験 ：Mueller-Hinton寒天培
地(Difco社製) に、ＤＭＳＯに溶解し０．９％食塩を含
んだリン酸緩衝液で希釈した一定量の化合物を加え、３
７℃で２４時間培養したとき、寒天培地表面に生じる黄
色ブドウ球菌コロニー数を計測し、１００％成長阻止す
る薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本化学療法学会の標準
法に従って決定した。ブランクとして、ＤＭＳＯと０．
９％食塩を含んだリン酸緩衝液のみを加えた。
【００１９】フランクカンジダ真菌の増殖阻止試験 ：モルホリンプロパンサル
ホン酸含有ＲＰＭＩ−１６４０寒天培地に、ＤＭＳＯに
溶解し０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液で希釈した一
定量の化合物を加え、３５℃で５日間培養したとき、寒
天培地表面に生じるカンジダ真菌コロニー数を計測し、
１００％成長阻止する薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本
化学療法学会の標準法（文献１）に従って決定した。 ＜Ｃ＞試験成績 前記参考例２の化合物（ＦＮＱ１３）を用いた場合の、
ＭＲＳＡおよびＦＲＣＡに対する成績を示したものが表
１および表２である。
ホン酸含有ＲＰＭＩ−１６４０寒天培地に、ＤＭＳＯに
溶解し０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液で希釈した一
定量の化合物を加え、３５℃で５日間培養したとき、寒
天培地表面に生じるカンジダ真菌コロニー数を計測し、
１００％成長阻止する薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本
化学療法学会の標準法（文献１）に従って決定した。 ＜Ｃ＞試験成績 前記参考例２の化合物（ＦＮＱ１３）を用いた場合の、
ＭＲＳＡおよびＦＲＣＡに対する成績を示したものが表
１および表２である。
【００２０】表１に示したとおり、ＭＲＳＡ（耐性菌）
のＭＩＣは平均５．３６μｇ／ｍｌで、ＭＳＳＡ（感受
性菌）の１１．９８μｇ／ｍｌに比較して、同化合物は
ＭＲＳＡ（耐性菌）に対しより強い抗菌性を示してい
る。
のＭＩＣは平均５．３６μｇ／ｍｌで、ＭＳＳＡ（感受
性菌）の１１．９８μｇ／ｍｌに比較して、同化合物は
ＭＲＳＡ（耐性菌）に対しより強い抗菌性を示してい
る。
【００２１】表２に示したとおり、同化合物は、カンジ
ダ真菌のＦＲＣＡ（耐性菌）に対しても、ＦＳＣＡ（感
受性菌）に対すると同程度の抗菌性を示している。
ダ真菌のＦＲＣＡ（耐性菌）に対しても、ＦＳＣＡ（感
受性菌）に対すると同程度の抗菌性を示している。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例２ （薬剤耐性低下作用） ＜Ａ＞試験材料黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus) 兵庫医科大学病院にて臨床的に分離され、対数増殖期の
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を用いた。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を用いた。
【００２５】コントロールとして、同メチシリン感受性
黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）を用いた。 ＜Ｂ＞試験方法併用による抗生物質耐性の低下作用 各種抗生物質を含んだ寒天培地をセットしてあるＨＰ−
プレート（栄研化学株式会社製）に（文献２）、ＤＭＳ
Ｏに溶解し０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液で希釈し
た化合物を０．５μｇ／ｍｌ（最終濃度）になるように
加え、３７℃で２４時間培養したとき、寒天培地表面に
生じる黄色ブドウ球菌コロニー数を測定し、１００％成
長阻止する薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本化学療法学
会の標準法に従って決定した。
黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）を用いた。 ＜Ｂ＞試験方法併用による抗生物質耐性の低下作用 各種抗生物質を含んだ寒天培地をセットしてあるＨＰ−
プレート（栄研化学株式会社製）に（文献２）、ＤＭＳ
Ｏに溶解し０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液で希釈し
た化合物を０．５μｇ／ｍｌ（最終濃度）になるように
加え、３７℃で２４時間培養したとき、寒天培地表面に
生じる黄色ブドウ球菌コロニー数を測定し、１００％成
長阻止する薬剤最小濃度（ＭＩＣ）を、日本化学療法学
会の標準法に従って決定した。
【００２６】このとき用いた化合物の０．５μｇ／ｍｌ
濃度は、単独では黄色ブドウ球菌の増殖に何ら影響を与
えない濃度である。併用試験のブランクとして、ＤＭＳ
Ｏと０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液のみを加え、化
合物を併用しないものを用いた。 ＜Ｃ＞試験成績 前記参考例１の化合物（ＦＮＱ３）を用いた場合の、Ｍ
ＲＳＡおよびＭＳＳＡに対する成績を示したものが表３
である。
濃度は、単独では黄色ブドウ球菌の増殖に何ら影響を与
えない濃度である。併用試験のブランクとして、ＤＭＳ
Ｏと０．９％食塩を含んだリン酸緩衝液のみを加え、化
合物を併用しないものを用いた。 ＜Ｃ＞試験成績 前記参考例１の化合物（ＦＮＱ３）を用いた場合の、Ｍ
ＲＳＡおよびＭＳＳＡに対する成績を示したものが表３
である。
【００２７】表３に示したとおり、低濃度の化合物
（０．５μｇ／ｍｌ）は、ＭＲＳＡのアンピシリン、セ
ファクロール、レポフロキサシン、ミノサイクリン、パ
ンコマイシンなどの抗生物質に対する耐性を、２分の１
から４分の１に低下させている。
（０．５μｇ／ｍｌ）は、ＭＲＳＡのアンピシリン、セ
ファクロール、レポフロキサシン、ミノサイクリン、パ
ンコマイシンなどの抗生物質に対する耐性を、２分の１
から４分の１に低下させている。
【００２８】
【表３】
【００２９】ＭＲＳＡは近年院内感染の起因菌として重
要な菌である。表３に示すように、多くの抗生物質に対
して多剤耐性であるため治療薬として使用される薬剤は
限られている。このような菌に本化合物は比較的低い濃
度で増殖を阻害し、そのＭＩＣはＭＳＳＡに対する値よ
り低く（表１）、本化合物はむしろＭＲＳＡに対して感
受性が高いものである。更に、低い濃度の本化合物は表
３に示すように、黄色ブドウ球菌に対して従来使用され
てきたアモキシシリン系（アンピシリンなど）などの抗
生物質に対するＭＲＳＡの感受性を高めるものである。
要な菌である。表３に示すように、多くの抗生物質に対
して多剤耐性であるため治療薬として使用される薬剤は
限られている。このような菌に本化合物は比較的低い濃
度で増殖を阻害し、そのＭＩＣはＭＳＳＡに対する値よ
り低く（表１）、本化合物はむしろＭＲＳＡに対して感
受性が高いものである。更に、低い濃度の本化合物は表
３に示すように、黄色ブドウ球菌に対して従来使用され
てきたアモキシシリン系（アンピシリンなど）などの抗
生物質に対するＭＲＳＡの感受性を高めるものである。
【００３０】ＭＳＳＡ（感受性菌）に対するよりＭＲＳ
Ａ（耐性菌）に対して、強い抗菌性を示す抗菌剤は知ら
れていないため、本化合物はＭＲＳＡに対する抗菌剤、
さらに抗生物質との併用剤としての治療薬の可能性が期
待される。本化合物のＭＲＳＡに対する増殖阻害の機構
は、現在のところ未解決であるが、既存の抗生物質とは
全く異なり、菌細胞膜で殺菌性の高い活性酸素を生成す
る。
Ａ（耐性菌）に対して、強い抗菌性を示す抗菌剤は知ら
れていないため、本化合物はＭＲＳＡに対する抗菌剤、
さらに抗生物質との併用剤としての治療薬の可能性が期
待される。本化合物のＭＲＳＡに対する増殖阻害の機構
は、現在のところ未解決であるが、既存の抗生物質とは
全く異なり、菌細胞膜で殺菌性の高い活性酸素を生成す
る。
【００３１】また、ヒト細胞に対する毒性は、ヒト癌細
胞を１００％壊死させる濃度は約５μｇ／ｍｌであり、
ヒト正常細胞に対する毒性は約２０μｇ／ｍｌである
（文献３）。従って、抗菌剤として用いる濃度（５μｇ
／ｍｌ以下）は、癌に対して抗癌剤としての薬効を発揮
し得るが、正常細胞に対しては毒性がなく、静脈投与ま
たは服用による副作用がない。実施例３ （抗クラミジア活性）C.pneumoniaeの動脈硬化症への関
与や、C.trachomatis による不妊など、クラミジアの慢
性感染によると思われる疾患が重要視されているが、こ
れらの疾患の予防や治療のために従来の抗クラミジア薬
を長期に投与することには、耐性菌の出現、副作用など
の点で問題が生じる可能性が高いと思われる。したがっ
てクラミジアによる慢性疾患の予防・治療薬になり得る
新たな物質をスクリーニングすることには意義がある。
胞を１００％壊死させる濃度は約５μｇ／ｍｌであり、
ヒト正常細胞に対する毒性は約２０μｇ／ｍｌである
（文献３）。従って、抗菌剤として用いる濃度（５μｇ
／ｍｌ以下）は、癌に対して抗癌剤としての薬効を発揮
し得るが、正常細胞に対しては毒性がなく、静脈投与ま
たは服用による副作用がない。実施例３ （抗クラミジア活性）C.pneumoniaeの動脈硬化症への関
与や、C.trachomatis による不妊など、クラミジアの慢
性感染によると思われる疾患が重要視されているが、こ
れらの疾患の予防や治療のために従来の抗クラミジア薬
を長期に投与することには、耐性菌の出現、副作用など
の点で問題が生じる可能性が高いと思われる。したがっ
てクラミジアによる慢性疾患の予防・治療薬になり得る
新たな物質をスクリーニングすることには意義がある。
【００３２】そこで、選択的抗腫癌作用や各種抗菌作用
を有する南米の植物Tecoma ipe Mart 由来の物質、フラ
ノナフトキノン（ＦＮＱ）の誘導体に注目し、抗クラミ
ジア効果をin vitroで検討した。 （方法）培養細胞にはＨｅＬａ２２９、ＭｏＣｏｙ、Ｗ
Ｉ３８の各細胞を用いた。クラミジアはC.pneumoniaeは
ＴＷ−１８３株、ＫＫｐｎ−１株を、C.trachomatis は
Ｌ２株、Ｄ株、Ｆ株を、C.sittaoiはＣａｌ １０株を
用いた。フラノナフトキノン誘導体は前記のＦＮＱ３お
よびこのＦＮＱ３のメチル基を−ＣＨ2 ＯＨに置換した
化合物：ＦＮＱ１９について、日本化学療法学会標準法
に準じてＭＩＣを測定した。また電子顕微鏡による形態
観察も行った。 （結果・考察）表４および表５に示したように、ＦＮＱ
３、ＦＮＱ１９共に０．２５〜１．０μｇ／ｍｌの低濃
度で、いずれのクラミジア種に対しても安全に増殖を抑
制した。ＨｅＬａ２２９細胞を使用した場合に比べ、Ｍ
ｃＣｏｙおよびＷＩ３８細胞を使用した方がＭＩＣ値が
１／２程度に低下する傾向を認めた。電子顕微鏡でも１
８時間の薬剤添加時点で増殖は停止し、７２時間後も全
く増殖は阻止されていた。抗クラミジア作用の機序につ
いての詳細は現時点では不明であるが、ＦＮＱ誘導体は
クラミジア慢性感染による疾患の予防・治療薬になり得
ることが確認された。
を有する南米の植物Tecoma ipe Mart 由来の物質、フラ
ノナフトキノン（ＦＮＱ）の誘導体に注目し、抗クラミ
ジア効果をin vitroで検討した。 （方法）培養細胞にはＨｅＬａ２２９、ＭｏＣｏｙ、Ｗ
Ｉ３８の各細胞を用いた。クラミジアはC.pneumoniaeは
ＴＷ−１８３株、ＫＫｐｎ−１株を、C.trachomatis は
Ｌ２株、Ｄ株、Ｆ株を、C.sittaoiはＣａｌ １０株を
用いた。フラノナフトキノン誘導体は前記のＦＮＱ３お
よびこのＦＮＱ３のメチル基を−ＣＨ2 ＯＨに置換した
化合物：ＦＮＱ１９について、日本化学療法学会標準法
に準じてＭＩＣを測定した。また電子顕微鏡による形態
観察も行った。 （結果・考察）表４および表５に示したように、ＦＮＱ
３、ＦＮＱ１９共に０．２５〜１．０μｇ／ｍｌの低濃
度で、いずれのクラミジア種に対しても安全に増殖を抑
制した。ＨｅＬａ２２９細胞を使用した場合に比べ、Ｍ
ｃＣｏｙおよびＷＩ３８細胞を使用した方がＭＩＣ値が
１／２程度に低下する傾向を認めた。電子顕微鏡でも１
８時間の薬剤添加時点で増殖は停止し、７２時間後も全
く増殖は阻止されていた。抗クラミジア作用の機序につ
いての詳細は現時点では不明であるが、ＦＮＱ誘導体は
クラミジア慢性感染による疾患の予防・治療薬になり得
ることが確認された。
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびフ
ルコナゾール耐性カンジダ真菌等に対する抗菌性に優
れ、従来の抗生物質と併用することによって抗生物質に
対する当該菌の耐性を低下させ、しかもヒト細胞毒性の
少ない抗薬剤耐性菌剤を提供することができる。
発明によって、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびフ
ルコナゾール耐性カンジダ真菌等に対する抗菌性に優
れ、従来の抗生物質と併用することによって抗生物質に
対する当該菌の耐性を低下させ、しかもヒト細胞毒性の
少ない抗薬剤耐性菌剤を提供することができる。
【００３６】また、この発明によって高い活性の抗クラ
ミジア剤が提供される。
ミジア剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C037 TA01 4C086 AA01 AA02 BA05 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB32 ZB35
Claims (2)
- 【請求項１】 次式 【化１】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化２】 （Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかで
あるか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭
素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を
有効活性成分として含有することを特徴とする抗薬剤耐
性菌剤。 - 【請求項２】 次式 【化３】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化４】 （Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかであ
るか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭素
環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を有
効活性成分として含有することを特徴とする抗クラミジ
ア剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27733599A JP2001097860A (ja) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤 |
| DE60010425T DE60010425T2 (de) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | Mittel gegen medikamentenresistente bakterienstämme und antichlamydiamittel |
| PCT/JP2000/006710 WO2001023372A1 (fr) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | Agents de souches et agents antichlamydia pharmacoresistants |
| US09/856,895 US6395773B1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents |
| EP00962927A EP1134216B1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP27733599A JP2001097860A (ja) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤 |
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| JP27733599A Pending JP2001097860A (ja) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤 |
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| EP (1) | EP1134216B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001097860A (ja) |
| DE (1) | DE60010425T2 (ja) |
| WO (1) | WO2001023372A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020161959A1 (ja) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | タヒボジャパン株式会社 | 抗菌及び抗ウイルス活性を有するナフトキノン化合物及びその医薬用途 |
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| CN106211758B (zh) | 2013-04-09 | 2021-03-23 | 北京强新生物科技有限公司 | 2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途 |
| US10906914B2 (en) | 2015-01-08 | 2021-02-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Furoquinolinediones as inhibitors of TDP2 |
| WO2018102427A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
| US10646464B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-05-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
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|---|---|---|---|---|
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-
1999
- 1999-09-29 JP JP27733599A patent/JP2001097860A/ja active Pending
-
2000
- 2000-09-28 WO PCT/JP2000/006710 patent/WO2001023372A1/ja active IP Right Grant
- 2000-09-28 US US09/856,895 patent/US6395773B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 DE DE60010425T patent/DE60010425T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 EP EP00962927A patent/EP1134216B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020161959A1 (ja) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | タヒボジャパン株式会社 | 抗菌及び抗ウイルス活性を有するナフトキノン化合物及びその医薬用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6395773B1 (en) | 2002-05-28 |
| WO2001023372A1 (fr) | 2001-04-05 |
| EP1134216A4 (en) | 2002-01-30 |
| EP1134216A1 (en) | 2001-09-19 |
| DE60010425T2 (de) | 2005-05-25 |
| DE60010425D1 (de) | 2004-06-09 |
| EP1134216B1 (en) | 2004-05-06 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070424 |
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