CN113474360A - 治疗性抗体制剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗性抗体的稳定水性药物制剂和使用此类稳定水性药物制剂的方法。

Description

治疗性抗体制剂
本发明是在医药领域中。更具体地，本发明涉及适合于皮下(“SQ”)、肌内(“IM”)和/或腹膜内(“IP”)施用的包含治疗性抗体的水性药物制剂。
经由SQ、IP和/或IM施用来施用治疗性抗体既常见又有利。此类施用途径允许在短时间段内递送治疗性抗体，并允许患者自身施用治疗性抗体而无需拜访医药从业者。然而，将治疗性抗体配制成适合于SQ、IM和/或IP施用的水性药物制剂既有挑战性又不可预测。此外，已经报道，使用这类施用途径的不期望的注射相关疼痛，甚至在移除注射器针头后，并且可以损害患者对疗法的依从性。
与将治疗性抗体配制成适合于SQ、IM和/或IP施用的水性药物制剂相关的挑战和不可预测性部分是由于药物制剂必须具有许多特性才能在治疗上可行。水性药物制剂必须为溶液中的治疗性抗体提供稳定性，而同时维持治疗性抗体对治疗效力必不可少的功能特性，诸如靶标亲和力、选择性和功效。此外，所述水性药物制剂还必须对于施用于患者是安全的，并且被患者良好耐受，以及适合于制造和储存。
配制高浓度的治疗性抗体甚至更加复杂。例如，对于高度浓缩的治疗性抗体的水性制剂，已经报道了增加比率的抗体降解、切割、剪切、高分子量聚集、二聚化、三聚化、沉淀pH偏移、浊度、溶液颜色变化、电荷变化、异构化、氧化和/或脱氨基(其中全部都影响治疗性抗体浓度、功能和效力)。当配制高浓度的治疗性抗体时的另一个已知挑战是粘度增加，这可以负面影响水性药物制剂的SQ、IM和/或IP施用。此外，对于具有增加粘度的制剂已经报道了注射相关疼痛。
此外，一些治疗性抗体、诸如依奇珠单抗(ixekizumab)具有这样的电荷分布，其导致高水平分子间相互作用(例如，如动态光散射可显示)、相分离、胶凝和沉淀，使得平衡分子在水溶液中的溶解性(特别是在高浓度下)变得非常有挑战性。此类抗体的电荷分布也可以呈现在等电点中，阻止了在中性pH下的制剂。例如，一些治疗性抗体具有极性或偶极矩，使得它们仅在狭窄的非中性pH窗口内的水性制剂中稳定。然而，对于治疗性抗体的酸性(例如，≤pH6.5)药物制剂，已经报道了注射相关疼痛。因此，此类治疗性抗体，诸如具有8.1的等电点(需要酸性pH制剂)的依奇珠单抗，对以平衡治疗性抗体的稳定性与效力所需的功能特性以及患者的耐受性的方式进行配制带来了额外的、不可预测的挑战。
依奇珠单抗是高度特异性的抗IL17A拮抗性抗体，如例如美国专利号7,838,638中所述。以商品名TALTZ®商业销售的依奇珠单抗以具有酸性pH(约5.7)的高度浓缩的(约80mg/mL)药物制剂向患者皮下施用。如美国专利号9,376,491中所述的依奇珠单抗的商业药物制剂还包括高浓度的柠檬酸盐缓冲剂(约20mM)和NaCl (约200mM)。然而，具有酸性pH和高浓度NaCl和/或柠檬酸盐缓冲剂的药物制剂已经与注射相关疼痛相关，并且患者已经报告在注射依奇珠单抗的商业药物制剂后的注射相关疼痛。
包含治疗性抗体的水性药物制剂的注射相关疼痛是一个复杂的多因素问题。例如，水性药物制剂的每种单独组分和/或其浓度、比率和特征可以影响与治疗剂相关的注射相关疼痛。同样，单独组分(和/或其浓度、比率和特性)可以影响水性药物制剂中配制的治疗性抗体的稳定性、功能特征、可制造性和/或耐受性。因此，尽管特定的制剂调整可能对制剂的给定方面提供有益影响，但相同的调整也可能负面影响制剂的其他方面。已经报道了几乎无限数量的不同制剂组分(例如，缓冲剂和赋形剂)及其浓度和比率，甚至进一步增加复杂性。然而，对于预测特定制剂对给定治疗性抗体的各种特性和特征的影响仍几乎没有相关性。
因此，需要治疗性抗体的水性药物制剂，其适合于SQ、IM和/或IP施用并且被患者良好耐受，表现出治疗上有利水平的注射相关疼痛。更具体地，需要用于高度浓缩的治疗性抗体的此类水性药物制剂，所述治疗性抗体具有与溶液中的中性pH不相容的等电点，其需要酸性pH的水性制剂。甚至更具体地，需要适合于SQ、IM和/或IP施用且被患者良好耐受的依奇珠单抗的水性药物制剂，其表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂(如美国专利号9,376,491中所述)相比改善的注射相关疼痛水平。这种水性药物制剂还必须为治疗性抗体提供稳定性并保持治疗效力所必不可少的治疗性抗体的特性。此类水性药物制剂还必须适合于制造，优选具有延长的保质期。
本文提供的水性药物制剂以令人惊讶和出乎意料的方式满足了上述需求。更具体地，本文提供的水性药物制剂是无缓冲的水性药物制剂，适合于高浓度的依奇珠单抗的SQ、IM和/或IP施用，同时还保持治疗效力所必不可少的依奇珠单抗的功能特征。此外，本文提供的水性药物制剂被患者良好耐受，表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平，并且提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
因此，本公开提供了用于以治疗上有利的注射相关疼痛水平向患者SQ、IM或IP施用高浓度的治疗性抗体的无缓冲的水性药物制剂，所述水性药物制剂包含浓度大于50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80 mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL或120mg/mL的治疗性抗体；浓度为234mM +/- 10%的蔗糖；和浓度在0.005% w/v +/- 10%至0.05% w/v +/- 10%之间的表面活性剂，其中，所述药物制剂是pH在5.2至6.5之间的水溶液。根据具体实施方案，所述表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在进一步具体实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。根据一些实施方案，所述无缓冲水性药物制剂基本上不含离子张力赋形剂。在一些实施方案中，所述药物制剂基本上不含L-氨基酸赋形剂。在进一步实施方案中，所述抗体具有与溶液中的中性pH不相容的等电点。在一些此类实施方案中，所述抗体具有≥7.5的等电点，且在甚至进一步实施方案中，所述抗体具有≥8.0的等电点。在本文提供的水性药物制剂的进一步具体实施方案中，所述治疗性抗体是抗IL-17A抗体，其包含具有SEQID NO.7的氨基酸序列的LCVR和具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的HCVR。在甚至进一步具体实施方案中，所述抗IL17A抗体包含具有SEQ ID NO.9的氨基酸序列的轻链(LC)和具有SEQID NO.10的氨基酸序列的重链(HC)。根据本公开的实施方案，提供了本公开的水性药物制剂，其中所述水性药物制剂在向患者SQ、IP和/或IM施用后表现出降低的注射相关疼痛的风险和/或治疗上有利的注射相关疼痛水平。
根据本公开的具体实施方案，提供了用于抗IL7A抗体的无缓冲的水性药物制剂。在实施方案中，所述抗IL7A抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，所述轻链可变区(LCVR)包含互补决定区(CDR) LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述重链可变区(HCVR)包含CDRHCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1具有SEQ ID NO.1的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO.2的氨基酸序列，LCDR3具有SEQ ID NO.3的氨基酸序列，HCDR1具有SEQ ID NO.4的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO.5的氨基酸序列，且HCDR3具有SEQ ID NO.6的氨基酸序列。根据此类实施方案，所述水性药物制剂是pH在5.2至6.5之间的水溶液，且包含浓度大于60 mg/mL+/- 10%、70 mg/mL +/- 10%、80 mg/mL +/- 10%、88 mg/mL +/- 10%、100 mg/mL +/- 10%、120 mg/mL +/- 10%或160 mg/mL +/- 10%的抗IL17A抗体；浓度为234mM +/- 10%的蔗糖；和浓度为0.005 +/- 10%至0.05 +/- 10% %w/v的表面活性剂。根据一些实施方案，所述无缓冲水性药物制剂基本上不含离子张力赋形剂。在一些实施方案中，所述药物制剂基本上不含L-氨基酸赋形剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯20或80之一。在更具体实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。在甚至更具体实施方案中，所述聚山梨醇酯80的浓度为0.03% w/v +/- 10%。根据此类实施方案，所述无缓冲的水性药物制剂适用于向患者SQ、IP和/或IM施用，并且表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
在具体实施方案中，本文提供的水性药物制剂包含浓度为约80 mg/mL (例如，+/-10%)的抗体；浓度为约234 mM (例如，+/- 10%)的蔗糖；和浓度为约0.03 %w/v (例如，+/-10%)的聚山梨醇酯80，且所述药物制剂基本上不含离子张力赋形剂，基本上不含 L-氨基酸赋形剂，且pH为约5.7 (例如，+/- 10%)，且所述抗体是抗IL17A抗体，其包含具有SEQ IDNO.7的氨基酸序列的LCVR和具有SEQ ID NO.8的氨基酸序列的HCVR。在进一步此类实施方案中，所述抗IL17A抗体包含具有SEQ ID NO. 10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO. 9的氨基酸序列的轻链。根据此类实施方案，所述水性药物制剂适用于向患者SQ、IP和/或IM施用，并且表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
在进一步实施方案中，提供了用于向需要治疗的患者皮下递送水性药物制剂的***。这种***包括具有腔室、与所述腔室可操作地偶联的驱动机构，和针的装置，所述腔室能够储存液体，所述针具有与所述腔室的出口流体连通以接收来自所述腔室的液体的孔，且所述驱动机构可操作以迫使液体从所述腔室转移至所述针的孔中。这种***还包括设置在所述腔室内的本公开的药物制剂，和所述腔室的具有小于约0.4 mg的量的硅油涂层的内壁。根据一些更具体实施方案，所述腔室的内壁具有约0.2mg的量或小于约0.2mg的量的硅油涂层。根据所述***的一些实施方案，所述患者需要RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM的治疗。
在进一步实施方案中，本公开提供了用于降低患者在SQ、IM和/或IP注射包含治疗性抗体的水性药物制剂之时或之后不久经历的注射相关疼痛和/或提供患者在SQ、IM和/或IP注射包含治疗性抗体的水性药物制剂之时或之后不久经历的治疗上有利的注射相关疼痛水平的方法，所述方法包括向患者施用本公开的水性药物制剂。根据实施方案，本公开提供了以治疗上有利的注射相关疼痛水平向患者递送治疗性抗体的方法，其中所述方法包括向患者施用本公开的药物制剂，其中所述方法提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。根据进一步实施方案，本公开提供了向患者递送治疗性抗体的改进方法，其中所述改进包括通过SQ、IM或IP施用水性药物制剂降低注射相关疼痛和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平，所述方法包括向患者施用本公开的水性药物制剂。根据实施方案，降低注射相关疼痛包括从市售制剂的降低和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。根据实施方案，治疗上有利的注射相关疼痛水平可以包括小于30mm的VAS评分或小于20mm的VAS评分。
根据实施方案，本公开提供了用于向有此需要的患者施用抗IL17A抗体的改进方法，其中所述改进包括在施用水性药物制剂的SQ、IM或IP注射后注射相关疼痛水平的降低，所述方法包括向所述患者施用本公开的水性药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。根据一些实施方案，所述水性药物制剂基本上由本公开的水性药物制剂组成。根据实施方案，注射相关疼痛水平的降低包括提供改善的注射相关疼痛水平(例如，与依奇珠单抗的商业制剂，即，由表2的对照制剂例举的柠檬酸盐和NaCl制剂相比，VAS评分降低)。根据一些实施方案，所述方法提供了治疗上有利的注射相关疼痛水平，包括小于30 mm或小于20 mm的VAS评分。根据实施方案，所述抗IL17A抗体是依奇珠单抗，且根据一些此类实施方案，改善的注射相关疼痛水平包括与依奇珠单抗的商业制剂(由表2的对照制剂例举的柠檬酸盐和NaCl制剂)相比，VAS评分降低。根据一些实施方案，所述水性药物制剂通过SQ注射进行施用。
根据本公开的进一步实施方案，提供了治疗PsO、PsA和AxSpa中的至少一种的改进方法，其中所述改进包括在SQ施用包含抗IL17A抗体的水性药物制剂后注射相关疼痛的降低，所述方法包括施用本公开的水性药物制剂，其中所述施用步骤提供改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。根据一些实施方案，提供了治疗上有利的注射相关疼痛水平，包括小于30 mm或小于20 mm的VAS评分。在一些更具体实施方案中，所述抗IL17A抗体是依奇珠单抗，且根据一些此类实施方案，改善的注射相关疼痛水平包括与依奇珠单抗的商业制剂(由表2的对照制剂例举的柠檬酸盐和NaCl制剂)相比，VAS评分降低。
本公开还提供了本公开的水性药物制剂，其用于疗法中。在具体实施方案中，本公开提供了本公开的水性药物制剂，其用于治疗类风湿性关节炎(RA)、银屑病(Ps)、生殖器银屑病(GenPs)、瘙痒症、强直性脊柱炎(AS)、银屑病关节炎(PA)、掌跖脓疱病(PPP)、化脓性汗腺炎(HS)或多发性骨髓瘤(MM)。根据本公开的进一步实施方案，提供了本公开的水性药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM。根据此类实施方案，此类水性药物制剂的用途适用于向患者SQ、IP和/或IM施用，并且表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
根据具体实施方案，本公开提供了治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的本公开的水性药物制剂，其中所述水性药物制剂包含抗IL17A抗体。在一个更具体实施方案中，这种治疗方法包括在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述水性药物制剂，随后在其后以每四周间隔向所述患者皮下施用所述水性药物制剂，其中在所述初始剂量后以每四周间隔向所述患者施用的水性药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。在另一个具体实施方案中，这种治疗方法包括在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述水性药物制剂，随后在其后以每两周间隔向所述患者皮下施用所述水性药物制剂，其中在所述初始剂量后以每两周间隔向所述患者施用的水性药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。在又另一个具体实施方案中，这种治疗方法包括在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述水性药物制剂，随后在第14、28、42、56、70和84天各自向所述患者皮下施用所述水性药物制剂，且随后在其后以每四周间隔向所述患者皮下施用所述水性药物制剂，其中在第14、28、42、56、70和84天各自以及其后每4周间隔向所述患者施用的所述水性药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。根据本公开提供的一些治疗方法，所述初始剂量的水性药物制剂包含约160 mg的抗IL17A抗体。在一些此类实施方案中，约160 mg初始剂量的水性药物制剂包含两剂水性药物制剂，每剂包含约80 mg的抗IL17A抗体。根据此类方法，所述水性药物制剂表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
根据具体实施方案，本文提供了包含抗IL17A抗体的水性药物制剂，其用于治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM，其中所述药物制剂在第0天以初始剂量皮下施用，随后在其后以每四周间隔施用一剂，其中在所述初始剂量后以每四周间隔施用的药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。在另一个具体实施方案中，提供了本文公开的包含抗IL17A抗体的药物制剂，其用于治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM，其中所述药物制剂在第0天以初始剂量皮下施用，随后在其后以每两周间隔施用一剂，其中在所述初始剂量后以每两周间隔施用的药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。在又另一个具体实施方案中，提供了本文公开的包含抗IL17A抗体的药物制剂，其用于治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM，其中所述药物制剂在第0天以初始剂量皮下施用，随后在第14、28、42、56、70和84天各自施用一剂，其中在初始剂量后第14、28、42、56、70和84天各自施用的药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。根据一些实施方案，所述初始剂量的水性药物制剂包含约160 mg的抗IL17A抗体。在一些此类实施方案中，约160 mg初始剂量的水性药物制剂包含两剂水性药物制剂，每剂包含约80 mg的抗IL17A抗体。根据此类实施方案，本文提供的水性药物制剂表现出与依奇珠单抗的商业药物制剂相比改善的注射相关疼痛水平和/或提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
如本文可互换使用，表述“水性药物制剂”或“药物制剂”是指具有至少一种能够在人类中发挥生物学效应的治疗性抗体、至少一种非活性成分(例如，赋形剂、表面活性剂等)(当与所述治疗性抗体组合时，其适合于向人进行治疗性施用)的水溶液。本公开提供的药物制剂是无缓冲的(即，不包含试剂诸如柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、乙酸盐缓冲剂等或其组合，其具有酸-碱共轭组分，用于抵抗pH变化)，水性稳定制剂，其中，其中的治疗性抗体的降解、修饰、聚集、生物活性丧失等的程度被可接受地控制并且不随着时间不可接受地增加。
如本文所用，术语“抗体”是指包含通过二硫键互连的两条重链(“HC”)和两条轻链(“LC”)的免疫球蛋白G (IgG)分子。每条重链由重链可变区(“HCVR”)和重链恒定区(“CH”)构成。每条轻链由轻链可变区(“LCVR”)和轻链恒定区(“CL”)构成。每个HCVR和LCVR进一步细分为高变区，称为互补决定区(“CDR”)，其散布在更保守的区域，称为框架区(“FR”)。每个HCVR和LCVR均由三个CDR和四个FR构成，其从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。每条HC和LC的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫***的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体***的第一组分(Clq))的结合。
根据本文提供的水性药物制剂的具体实施方案，所述抗体是抗IL17A抗体。如本文所用的白介素17A或IL17A是指IL17细胞因子家族的细胞因子(也称为细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原8 (“CTLA8”))。IL17A细胞因子作为同二聚体复合物(例如，IL17A/A)或作为与另一个IL17细胞因子家族成员、诸如IL17F复合的异二聚体复合物(例如，IL17A/F)存在。IL17A细胞因子被认为主要由效应T辅助(Th17)细胞产生，并已显示诱导促炎细胞因子(诸如IL-6、IL-8、IL-1和TNF)的分泌。IL17A的同二聚体复合物形式IL17A/A已被显示在疾病、诸如银屑病和银屑病关节炎(两种免疫相关疾病均与T细胞失调相关)中发挥作用。
当在本文中提及时，此类抗IL17A抗体是通过对A亚基(例如IL17A/F的A亚基或IL17A/A的A亚基之一或两者)的特异性而特异性结合和拮抗人IL17A的抗体。根据抗IL17A抗体的具体实施方案，LCDR1包含SEQ ID NO.1的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO.2的氨基酸序列，LCDR3包含SEQ ID NO.3的氨基酸序列，HCDR1包含SEQ ID NO.4的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO.5的氨基酸序列，且HCDR3包含SEQ ID NO.6的氨基酸序列。根据一些此类实施方案，LCVR包含SEQ ID NO.7的氨基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO.8的氨基酸序列。在此类抗IL17抗体的甚至更具体的实施方案中，LC包含SEQ ID NO.9的氨基酸序列且HC包含SEQ ID NO.10的氨基酸序列。抗IL17A抗体的示例性实施方案是依奇珠单抗，如例如美国专利号7,838,638中所述。抗IL17A抗体的一个额外实例是苏金单抗(secukinumab)(以商品名COSENTYX®销售)，如例如美国专利号7,807,155中所述。
如本文可使用，术语“约”或“近似”，当关于具体列举的数值或值范围使用时，意味着该值可与列举的值相差不超过10%(例如，+/-10%)。例如，如本文所用，表述“约100”包括90和110以及之间的所有值(例如，91、92、93、94等)。
如本文所提及，术语“基本上不含”或“基本上没有”意味着给定物质(例如，离子张力赋形剂)的存在低于用于检测此类物质的存在的测定的检测限值。
如本文所提及的术语“离子张力赋形剂”是指包含离子化合物(例如，电解质、诸如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、精氨酸盐酸盐等)的赋形剂，其不同于构成水性药物制剂的抗体和表面活性剂。如本领域中所知的，离子张力赋形剂可用于调节药物制剂的渗透压。然而(并且如本文提供的实施例中所提供)，在水性药物制剂的溶解和混合之后必要时用HCl或NaOH调节pH不在如本文所用的术语离子张力赋形剂的含义之内(因为添加用于调节pH的HCl或NaOH在制剂中不作为离子张力赋形剂起作用)。
如本文所提及，术语L-氨基酸赋形剂是指作为缓冲液的一部分(例如，组氨酸缓冲液中的L-组氨酸；精氨酸缓冲液中的L-精氨酸等)或作为水性药物制剂的赋形剂组分(但不指治疗性抗体的组分)添加的L-氨基酸。
如本文可互换地提及，“视觉模拟量表”或“VAS”是指用于评价患者经历的注射相关疼痛的评估工具。VAS由100 mm连续量表组成，患者根据所述量表鉴定注射后的其疼痛水平。VAS评分极端是“完全没有疼痛”(例如，0)和“可以想象的最严重的疼痛”(例如，100)。根据VAS工具，疼痛的严重程度可以被归类为轻度疼痛(≤30 mm)；中度疼痛(>30 mm - ≤70mm)和重度疼痛(>70 mm)。当本文提及时，“注射相关疼痛”是指患者在注射水性药物制剂之时或之后不久经历的急性疼痛。稳定药物制剂的期望特性是被患者耐受良好，例如，提供治疗上有利的注射相关疼痛水平(例如，<30 mm和/或<20 mm的VAS评分)。如所知，药物制剂的组分及其浓度和/或比率可能影响患者经历的注射相关疼痛。
如本文可互换使用，“治疗(treatment)”和/或“治疗(treating)”和/或“治疗(treat)”意指其中可能存在疾病和/或其症状的完全消除、减缓或延迟、严重程度或频率(例如，突发或发作)的减少、其进展的中断或停止、但不需要完全消除所有疾病症状的所有过程。治疗包括施用本公开的水性药物制剂用于治疗人类中的疾病，所述疾病将受益于以上所列过程中的至少一种，包括：(a)抑制疾病症状和作用的进一步进展，即，阻滞其发展；(b)缓解疾病，即，引起疾病、疾病症状或其并发症的消除或消退；和(c)预防或减少疾病发作或突发的频率。根据具体实施方案，本文提供的药物制剂可用于治疗RA、Ps、GenPs、AS、PA、PPP、HS或MM中的至少一种。
如本文可互换使用，术语“患者”、“受试者”和“个体”是指人。除非另有说明，否则受试者被进一步表征为具有疾病、处于发展或经历疾病的症状的风险中，所述疾病将受益于本文公开的药物制剂的施用。
如本文可互换使用，本公开的药物制剂的“有效量”或“治疗有效量”是指(在剂量、施用频率和特定施用方式的时间段)实现期望的治疗效果所必需的量。本公开的药物制剂的有效量可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和重量以及本公开的药物制剂在受试者中引发期望应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益效果超过本公开的药物制剂的任何毒性或有害作用的量。
本公开还涉及用本公开的药物制剂治疗疾病的剂量方案。如本文所提及和如本领域众所周知，术语“剂量”是指施用于受试者的药物制剂的量。如本领域中众所周知且如本文中可互换地提及的“剂量方案(dose regimen)”或“剂量方案(dosage regimen)”包括用于经一定时间段向患者施用的一组(即系列或序列)待施用的剂量的治疗时间表。
通过实例的方式，本公开的剂量方案可以包括在治疗的第一天(例如，第0天)施用于患者的本公开的水性药物制剂(例如，包含抗IL17A抗体)的初始剂量。初始剂量在本文中可称为“负荷剂量”。此外，本公开的剂量方案可以包括初始治疗时段，有时在本文中称为“诱导时段”，其在负荷剂量之后。在诱导时段期间，例如，可以以给定的施用频率(例如，每天、每2周、每4周等)向患者施用包含特定浓度的治疗性抗体(例如抗IL17A抗体)的剂量(或多个剂量)，持续给定的持续时间(例如，4、12或16周)。此外，本公开的剂量方案可以包括诱导时段之后的时段，有时在本文中称为“维持时段”，其中以给定的施用频率(例如，每2或4周等)向患者施用包含特定浓度的治疗性抗体的剂量。
本公开的水性药物制剂可以经由肠胃外施用来施用于患者。如医学领域中所理解的肠胃外施用是指通过无菌注射器或一些其他药物递送***(包括自动注射器或输注泵)将剂量注射至体内。用于与本公开的水性药物制剂一起使用的示例性药物递送***描述于以下参考文献中，其公开内容明确地以其整体通过引用并入本文：Lanigan等人的美国专利公开号2014/0054883，在2013年3月7日提交且标题为“Infusion Pump Assembly”；DeRuntz等人的美国专利号7,291,132，在2006年2月3日提交且标题为“Medication DispensingApparatus with Triple Screw Threads for Mechanical Advantage”；Jacobs等人的美国专利号7,517,334，在2006年9月18日提交且标题为“Medication Dispensing Apparatuswith Spring-Driven Locking Feature Enabled by Administration of Final Dose”；和Adams等人的美国专利号8,734,394，在2012年8月24日提交且标题为“AutomaticInjection Device with Delay Mechanism Including Dual Functioning BiasingMember”。肠胃外途径包括IM、SQ和IP施用途径。
实施例
示例性水性药物制剂
表1：示例性水性药物制剂
浓度
抗IL17A抗体* 80 mg/mL
PS-80 0.03% w/v (0.3 mg/mL)
蔗糖 234 mM (8% w/v)
pH 5.7
*抗IL17A抗体包含SEQ ID NO:8的HCVR和SEQ ID NO:7的LCVR。
表1中呈现的抗IL17A抗体药物制剂的制造过程可以通过将适量的水(例如，在20+/-5℃的温度下)称重至适当大小的去皮重的空容器中来完成。添加适量的蔗糖并混合。在玻璃容器中精确称量出聚山梨醇酯80，并将适量的温度为20+/-5℃的水添加至玻璃容器中以给出期望的浓度，并混合溶液。将聚山梨醇酯80溶液的全部内容物添加至其他赋形剂。用水冲洗聚山梨醇酯80溶液容器以确保转移全部内容物。在添加聚山梨醇酯80溶液后，混合溶液。溶解和混合已经完成后，检查溶液的pH在5.7+/-0.3内；如果必要，用HCl或NaOH溶液进行调节。将赋形剂组合物通过过滤器(聚偏二氟乙烯[PVDF])以减少生物负载。
将先前在细胞中表达、纯化和浓缩的抗IL17A抗体与适量的制剂赋形剂溶液混合。重新检查溶液的pH在5.7+/-0.3内。将药物制剂通过PVDF过滤器用于减少生物负载，且然后可以储存在5℃。
物理-化学特性
物理和化学稳定性两者对于治疗性抗体的药物制剂允许储存和运输(例如，1年、18个月或2年)并保持安全性和有效性是必不可少的。测量药物制剂的物理稳定性的示例性评估包括溶解度(相-分离、胶凝)评价、分子相互作用(例如，如通过DLS所测量)、通过浊度评价的视觉澄清度(即，乳白光)表征和粘度测量。此外，可以使用各种分析方法评价化学稳定性，所述分析方法包括大小排阻色谱(SEC)、阳离子交换色谱(CEX) HPLC、还原和非还原毛细管电泳(CE-SDS R/NR)和颗粒分析。如本文所证明，表1的例举的抗IL17A抗体药物制剂展示对于高度浓缩的治疗性抗体依奇珠单抗的化学和物理稳定性以及溶解度，所述抗体具有≥7.5的等电点，与呈溶液的中性pH的制剂不相容。
溶解度评价：
足够高的溶解度对于水性药物制剂是必不可少的。所述水性药物制剂必须将高浓度的抗体维持在单体状态，没有高分子量(HMW)聚集。在不同条件下分析具有等电点≥8.0(在溶液中)的抗IL17A抗体在高浓度下的溶解度。
表2中提供的每种水性制剂的样品在5、0和-5摄氏度中的每一种下孵育(例如，每种制剂的样品可以在5、0和-5℃下平行孵育)一周。评价孵育后样品的相分离、胶凝、浊度和粘度。
表2：制剂
Figure 173153DEST_PATH_IMAGE001
*抗IL17A抗体包含两个具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCVR和两个具有SEQ IDNO:7的氨基酸序列的LCVR。
**除了表2中列出的测试的水性药物制剂之外，在孵育后评价包含10 mM乙酸盐缓冲剂、150 mM NaCl和80 mg/mL抗IL17A抗体、pH 5.0的水性药物制剂，其中通过非还原CD-SDS观察到不可接受的抗体剪切水平。
***此外，如美国专利号9,376,491中所述，对于浓度低于20 mM柠檬酸缓冲剂和150 mM NaCl的抗IL17A抗体，观察到不可接受的浊点。
相分离：
如美国专利号9,376,491中所详述，例举的抗IL17A抗体(包含两个具有SEQ IDNO:7的氨基酸序列的LCVR和两个具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCVR)具有在低于0摄氏度(℃)的溶液中相分离的倾向。然而，药物产品储存在5℃，并且需要在低于0℃的周期性冷藏温度波动下的稳定性。如美国专利号9,376,491中所提供，增加柠檬酸盐缓冲剂和NaCl浓度充分降低发生相分离的温度。然而，已经报告，注射相关疼痛与包含增加的柠檬酸盐缓冲剂和NaCl浓度的制剂相关，并且患者已经报告注射依奇珠单抗的商业药物制剂后的注射相关疼痛。
在-5℃下孵育一周后，通过视觉监测相分离的迹象(例如，在小瓶的底部形成致密的富含蛋白的层)来评价表2中提供的制剂的相分离。结果提供于表3中。
胶凝：
在较低温度(5℃或更低)下可发生诸如热力学固相变化(例如，胶凝)等事件，负面影响稳定性。如美国专利号9,376,491中所详述，在5℃和以下的温度下，用高浓度的例举的抗IL17A抗体观察到胶凝。美国专利号9,376,491还显示，增加柠檬酸盐缓冲剂和NaCl浓度足以避免在较低温度下胶凝。然而，如所示，已经报告注射相关疼痛与包含增加的柠檬酸盐缓冲剂和NaCl浓度的制剂相关，并且患者已经报告注射依奇珠单抗的商业药物制剂后的注射相关疼痛。
表2中提供的制剂的胶凝评价提供于表3中。简而言之，在如上所述的孵育之后，搅动每个小瓶(例如，倒置且然后返回竖直)，且然后视觉检查凝固或液体流动的缺乏。
浊度：
浊度(即，由于微粒物质悬浮而失去透明度)是治疗性抗体的水性药物制剂的固有挑战。在高抗体浓度和较低温度下，挑战加剧，这可能导致制剂视觉检查失败。
简而言之，在如上所述的孵育后，视觉(例如，使用纯化水作为比较物的基于光的方法)和通过产生定量测量值(NTU)的比浊计(HACH浊度计，根据制造商说明)评价浊度(在环境温度下进行的测量)。期望较低的NTU；更具体地，期望小于50的NTU值，其中失败截止值为80 NTU。结果提供于表3中。
粘度：
对于制造、向患者施用和被患者耐受可接受的水性药物制剂必须具有适当的粘度。皮下递送需要较不粘稠(至少<20cP)的水溶液。治疗性抗体浓度的增加呈现粘度增加的挑战。已知具有NaCl的药物制剂具有降低的粘度，但如所示，药物制剂中的NaCl浓度的增加与注射相关疼痛相关。
在20℃下孵育后，通过产生厘泊(cP)测量值的粘度计(Anton Paar AMVn粘度计，根据制造商说明)评价表2的制剂1和对照制剂的粘度。期望较低的cP，尤其是例如<20cP。结果提供于表3中。
表3：表2的制剂的溶解度评价
<u>样品ID</u> <u>相分离评价</u> <u>胶凝评价</u> <u>浊度</u>(NTUs) <u>粘度</u>(cPs)
对照 否 否 63 3
1 否 否 10 5
2 是 ND ND ND
3 是 ND ND ND
4 是 ND ND ND
5 否 否 85 ND
6 否 是 ND ND
7 否 是 ND ND
8 否 否 95 ND
9 是 ND ND ND
10 是 ND ND ND
11 是 ND ND ND
12 是 ND ND ND
如表3中所示，除了未展示相分离的制剂1之外，对于所有缺乏至少150 mM NaCl的制剂(以及NaCl无缓冲制剂)()，都观察到不可接受的相分离或胶凝。制剂1的相分离结果与对照制剂(高柠檬酸盐、高NaCl制剂)相当。此外，对于包含组氨酸缓冲剂和NaCl (pH6.5)的制剂，观察到不可接受的胶凝。制剂1没有展示胶凝，并且与对照制剂(高柠檬酸盐、高NaCl制剂)相当。此外，对于制剂5(柠檬酸盐(5mM)、NaCl (175mM))和制剂8(组氨酸(9mM)和NaCl (150mM))均观察到不可接受的浊度。制剂1展示可接受的浊度水平，并且与对照制剂(高柠檬酸盐、高NaCl制剂)相比，提供了出乎意料的改善的浊度水平。进一步，如所示，制剂1和对照制剂两者均表现出可接受且相当的粘度。
化学稳定性：
化学稳定性对于开发水性药物制剂是必不可少的，所述水性药物制剂既允许储存(即，足够的保质期)，又保持安全性和效力。在加速降解研究中，在25℃或40℃下孵育4周时段后，评价比较对照和制剂1 (在表2中提供)的化学稳定性。针对时间0时的% HMW聚集体比较% HMW聚集体的变化。
在一项评价中，根据标准程序，使用大小排阻色谱(SEC)评价制剂中高分子量(HMW)聚集体的变化。结果提供于表4中。
表4：通过SEC测量的% HMW聚集体的变化的概述
制剂#(表2的) %HMW聚集体的变化25°C %HMW聚集体的变化40°C
对照 0.25 0.05
1 0.49 0.43
如所示，在加速降解研究中，表2的对照制剂和制剂1均展示可接受且相当的化学稳定性。
使用阳离子交换(CEX) HPLC研究表2的对照和制剂1的额外加速化学稳定性。简而言之，样品在25℃下孵育4周。孵育后，使用CEX HPLC分析样品的总%酸性变体(%AV)的增加。总%酸性变体(%AV)的增加提供了水性制剂中治疗性抗体的降解的指标。结果提供于表5中。
表5：25℃下经4周的% AV的增加
制剂#(表2的) % AV的增加
对照 2.0
1 2.3
如所示，在进一步加速降解研究中，表2的对照和制剂1均展示可接受和相当的化学稳定性水平。
表2的制剂1的多变量评价
如本文所证明，表2的制剂1提供了与表2的对照制剂相当(或改善)的出乎意料的稳定性。表2的制剂1的物理和化学稳定性的多变量评价如下进行。
简而言之，修改表2的制剂1的四个变量(抗体浓度；pH；蔗糖浓度；和PS-80浓度)以评价每个变量的物理和化学稳定性应答和/或变量之间的相互作用。将表2的制剂1设置为此类实验的中心点制剂。变体制剂提供于表6中。
表6：变体制剂
<u>样品ID</u> <u>蔗糖</u> <u>PS-80</u>** <u>抗IL17A</u><sup>*</sup><u>抗体</u> <u>pH</u>
中心点(表2的制剂1) 234 mM 0.03% 80 mg/mL 5.7
13 205 mM 0.05% 72 mg/mL 5.2
14 205 mM 0.005% 72 mg/mL 6.2
15 205 mM 0.005% 88 mg/mL 5.2
16 205 mM 0.05% 88 mg/mL 6.2
17 263 mM 0.005% 72 mg/mL 5.2
18 263 mM 0.05% 72 mg/mL 6.2
19 263 mM 0.05% 88 mg/mL 5.2
20 263 mM 0.005% 88 mg/mL 6.2
*抗IL17A抗体包含两个具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的HCVR和两个具有SEQ IDNO:7的氨基酸序列的LCVR。
**表6中所列范围的聚山梨醇酯耐受性通过加速冻-融研究证实。
根据上述程序评价每种变体制剂的相分离、胶凝和浊度。这种多变量评价提供了对于所评价变量的耐受性限值的鉴定。没有观察到相分离或胶凝，并且观察到可接受的浊度值。
长期稳定性评价
需要水性药物制剂的长期稳定性来证明储存能力和足够的保质期(例如，1年、2年或更长)。表6的中心点制剂(其对应于表1中提供的制剂和表2的制剂1)的长期稳定性在如下孵育样品后进行评价：5℃，持续1、3和6个月；25℃，持续1和3个月；和35℃，持续1和3个月(还进行孵育前的样品评价)。
孵育后，根据标准程序，使用大小排阻色谱(SEC)分析样品的单体百分比和高分子量(HMW)聚集体百分比。结果提供于表7中。
表7：中心点制剂的长期稳定性评价
孵育温度(°C) 孵育时段(月) 单体(%) HMW聚集体(%)
对照(孵育前) NA 98.61 1.27
5 1 98.83 1.10
5 3 98.57 1.39
5 6 98.61 1.27
5 12 98.67 1.28
25 1 98.59 1.32
25 3 98.01 1.85
35 1 97.93 1.70
35 3 95.54 3.30
如所提供，表6的中心点制剂展示治疗性抗体的长期稳定性，甚至在高温下延长时间的应激条件下。
体内耐受性研究
根据以下研究，进行来自皮下注射高浓度(80 mg/mL)的依奇珠单抗的水性药物制剂的注射相关疼痛的评价，在所述研究中，受试者接受制剂A或B之一的SQ注射(如表8中所提供)，随后在一段时间(例如，1、5、7、10、14天等)后接受制剂A或B中的另一者的SQ注射。然后基于在每次注射后指定时间点(例如，在1分钟内(即，注射后立即)、10分钟内、1小时内、4小时内、1天内)的VAS量表评分评价受试者的注射相关疼痛。
表8：依奇珠单抗药物制剂
Figure 621452DEST_PATH_IMAGE002
因此，进行单剂量、受试者不知情、随机化、交叉研究，其中受试者被随机分配至两个治疗组之一中。每个治疗组根据以下注射方案接受包含80 mg/ml 依奇珠单抗的药物制剂的皮下注射，如表8中所列。
治疗组1接受单一剂量的制剂B，随后在7天后接受单一剂量的制剂A。治疗组2通过SQ注射接受单一剂量的制剂A，随后在十四天后通过SQ注射接受单一剂量的制剂B。当受试者处于坐姿或斜靠位置时，由医务人员在受试者的腹部实施注射。随后的注射可以在腹部象限之间交替。在每次注射后立即(例如，在1分钟内)和注射后10分钟进行基于VAS量表评分的注射相关疼痛的评价。结果提供于下表9和10中。
表9：注射相关疼痛的可比性数据
Figure 401189DEST_PATH_IMAGE003
。
如表9中所示，在注射后立即和注射后10分钟时，制剂A均提供了VAS评分均相比于制剂B(市售可得的Taltz®制剂)的显著降低。
表10. 患者耐受性分析
Figure 593136DEST_PATH_IMAGE004
。
如表10中所示，与制剂B(市售可得的Taltz®制剂)相比，制剂A提供了患者中注射后不立即经历注射相关疼痛的显著改善以及在减少注射后立即经历中度至重度注射相关疼痛的患者方面的显著益处。
体内药代动力学分析
依奇珠单抗的水性药物制剂的药代动力学分析可以根据以下研究进行，在所述研究中，受试者接受制剂A或B之一的SQ注射(如表8中所提供)。然后，在不同时间点(例如，在SQ注射前和然后在SQ注射后，诸如注射后1-24小时、1-90天)评价受试者的药代动力学分析。
因此，进行单剂量、受试者不知情、随机化、平行设计研究，其中，在第1天，受试者被随机化至两个治疗组之一中。在接受治疗(例如，第1天，给药前)前，从两个治疗组的患者获取给药前样品用于药代动力学特性评价。在第1天，治疗组1接受制剂A的单次SQ注射，且治疗组2接受制剂B的单次皮下注射(如表8中所述)。医疗人员可以在受试者的腹部实施注射。给药后，在研究第3、5 (±1天)、8 (±1天)、11 (±1天)、15 (±2天)、22 (±2天)、29(±2天)、43 (±2天)、57 (±3天)、71 (±3天)和85 (±3天)获取样品以评价药代动力学参数，包括Cmax(观察到的最大药物浓度)、AUC[0-∞](从零时间到无穷大的浓度对时间曲线下面积)、AUC[0-t最后](从研究第1天的时间零到最后可测量浓度的时间的浓度对时间曲线下面积)和Tmax(观察到最大药物浓度的时间)。结果提供于表11中。
表11：体内药代动力学分析
Figure 407508DEST_PATH_IMAGE005
如表11中所示，制剂A展示与制剂B(市售可得的Taltz®制剂)相当的PK参数。此外，对于任一制剂均未报告严重不良事件，并且总体安全性与制剂B一致且相当。
目标中和评价
将制剂A的样品在5℃孵育1、6和12个月；在25℃孵育1个月；和在35℃孵育1个月后，通过基于细胞的生物测定法的方式与(表8的)制剂B相比评价制剂A的功效。简而言之，培养内源性表达IL-17A受体并稳定表达萤火虫荧光素酶基因的鼠成骨细胞系MC3T3-E1，使得当存在IL-17A时，以与IL-17A活性成正比的水平诱导荧光素酶的转录。将先前孵育的制剂A和B的样品分别引入基于细胞的生物测定的培养孔中，并在测量荧光素酶表达后，生成抑制剂量曲线。使用四参数逻辑曲线拟合分析数据。通过计算制剂A的EC50相比于制剂B(例如参考标准)的EC50的比率来确定相对功效。结果提供于表12中。
表12：制剂A的相对功效评价(相对于制剂B的%)
Figure 511862DEST_PATH_IMAGE006
如表12中所示，在长期储存后和应激条件下，制剂A展示与制剂B(市售可得的Taltz®制剂)相当的目标中和水平。
序列
SEQ ID NO: 1 (示例性抗IL17A抗体的LCDR1)
Figure 778895DEST_PATH_IMAGE007
SEQ ID NO: 2 (示例性抗IL17A抗体的LCDR2)
Figure 774533DEST_PATH_IMAGE008
SEQ ID NO: 3 (示例性抗IL17A抗体的LCDR3)
Figure 443412DEST_PATH_IMAGE009
SEQ ID NO: 4 (示例性抗IL17A抗体的HCDR1)
Figure 436775DEST_PATH_IMAGE010
SEQ ID NO: 5 (示例性抗IL17A抗体的HCDR2)
Figure 722263DEST_PATH_IMAGE011
SEQ ID NO: 6 (示例性抗IL17A抗体的HCDR3)
Figure 459275DEST_PATH_IMAGE012
SEQ ID NO: 7 (示例性抗IL17A抗体的LCVR)
Figure 530130DEST_PATH_IMAGE013
SEQ ID NO: 8 (示例性抗IL17A抗体的HCVR)
Figure 959975DEST_PATH_IMAGE014
SEQ ID NO: 9 (示例性抗IL17A抗体的轻链)
Figure 732759DEST_PATH_IMAGE015
SEQ ID NO: 10 (示例性抗IL17A抗体的重链)
Figure 7882DEST_PATH_IMAGE016
Figure IDA0003218119110000011
Figure IDA0003218119110000021
Figure IDA0003218119110000031
Figure IDA0003218119110000041
Figure IDA0003218119110000051
Figure IDA0003218119110000061
Figure IDA0003218119110000071
Figure IDA0003218119110000081

Claims (17)

1.水性药物制剂，其包含：
(i) 浓度为80 mg/mL +/- 10%的抗体IL-17A抗体；
(ii) 浓度为234mM +/- 10%的蔗糖；和
(iv) 浓度在0.005% w/v +/- 10%至0.05% w/v +/- 10%之间的表面活性剂，
其中，所述药物制剂是pH在5.2至6.5之间的水溶液，且所述抗IL17A抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区(CDR) LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中：
LCDR1包含SEQ ID NO. 1的氨基酸序列，
LCDR2包含SEQ ID NO. 2的氨基酸序列，
LCDR3包含SEQ ID NO. 3的氨基酸序列，
HCDR1包含SEQ ID NO. 4的氨基酸序列，
HCDR2包含SEQ ID NO. 5的氨基酸序列，且
HCDR3包含SEQ ID NO. 6的氨基酸序列。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
3.权利要求2的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。
4.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述药物制剂基本上不含离子张力赋形剂。
5.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中所述药物制剂基本上不含L-氨基酸赋形剂。
6.权利要求1-5中任一项的药物制剂，其中所述LCVR包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，且所述HCVR包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
7.权利要求6的药物制剂，其中抗IL17A抗体包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC包含SEQ ID NO. 9的氨基酸序列，且所述HC包含SEQ ID NO. 10的氨基酸序列。
8.权利要求1-7中任一项的药物制剂，其中所述抗IL17A抗体是依奇珠单抗。
9.治疗RA、Ps、GenPs、瘙痒症、AS、PA、PPP、HS或MM的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8中任一项的药物制剂。
10.权利要求9的方法，其包括：
在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述药物制剂，随后在其后以每四周间隔向所述患者皮下施用所述药物制剂，
其中在所述初始剂量后以每四周间隔向所述患者施用的药物制剂包含浓度为约80mg/mL的抗IL17A抗体。
11.权利要求9的方法，其包括：
在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述药物制剂，随后在其后以每两周间隔向所述患者皮下施用所述药物制剂，
其中在所述初始剂量后以每两周间隔向所述患者施用的药物制剂包含浓度为约80mg/mL的抗IL17A抗体。
12.权利要求9的方法，其包括：
在第0天向所述患者皮下施用初始剂量的所述药物制剂，随后在第14、28、42、56、70和84天各自向所述患者皮下施用所述药物制剂，且随后在其后以每四周间隔向所述患者皮下施用所述药物制剂，
其中在第14、28、42、56、70和84天各自以及其后每4周间隔向所述患者施用的所述药物制剂包含浓度为约80 mg/mL的抗IL17A抗体。
13.权利要求10-12的方法，其中所述初始剂量的药物制剂包含约160 mg的抗IL17A抗体。
14.权利要求13的方法，其中约160 mg初始剂量的药物制剂包含两剂药物制剂，每剂包含约80 mg的抗IL17A抗体。
15.降低患者在SQ、IP和/或IM施用包含抗IL17A抗体的水性药物制剂之时或之后不久经历的注射相关疼痛的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1-8中任一项的水性药物制剂，其中所述施用步骤提供治疗上有利的注射相关疼痛水平。
16.权利要求15的方法，其中所述治疗上有利的注射相关疼痛水平包括小于30 mm或小于20 mm的VAS评分。
17.权利要求15和16中任一项的方法，其中所述抗IL17A抗体是依奇珠单抗。
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