JP2010504361A - 安定した抗体製剤およびその使用 - Google Patents

安定した抗体製剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、関心対象抗原と免疫特異的に結合する抗体のある安定した液体製剤を最適化する方法を提供する。そのような製剤は、対象への非経口投与に適しており、たとえ長期保管中でも、安定性が増大していること、凝集が低から検出不可能なレベルであること、抗体の断片化／分解が低から検出不可能なレベルであること、そして抗体の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す。本発明の方法は、最適化されていない方法によって製造された製剤に勝る複数の利点を授ける製剤を提供するが、その利点には、輸送および保管条件の厳格性が低くまたは容易に利用しやすいこと、そのような製剤の治療的、予防的、および診断的使用において、投薬頻度が少ないこと、および／または投薬量が少ないことが含まれる。本発明はさらに、本発明の方法によって抗体を製剤化できるように、ある種の相挙動を示す抗体を同定する方法を提供する。同様に提供するものは、そのような抗体製剤の予防的、治療的、および診断的使用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、関心対象抗原と免疫特異的に結合する抗体のある製剤を最適化する方法を提供する。そのような製剤は、対象への非経口投与に適しており、たとえ長期保管中でも安定性が増大していること、凝集が低から検出不可能なレベルであること、抗体の断片化／分解が低から検出不可能なレベルであること、そして抗体の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す。本発明の方法は、最適化されていない方法によって製造された製剤に勝る複数の利点を授ける製剤を提供するが、その利点には、輸送および保管条件の厳格性が低くまたは容易に利用しやすいこと、そのような製剤の治療的、予防的、および診断的使用において、投薬頻度が少ないこと、および／または投薬量が少ないことが含まれる。本発明はさらに、本発明の方法によって抗体を製剤化できるように、ある種の相挙動を示す抗体を同定する方法を提供する。同様に提供するものは、そのような抗体製剤の予防的、治療的、および診断的使用である。
タンパク質の不安定さは、タンパク質薬物の商業的開発の大きな障害である。特に、この不安定のために生じることが多いタンパク質の凝集は、薬物開発の全ての相において大きな障害の一つである。部分的にアンフォールドされた状態の中間体の一時的集団が存在すること、およびそれらが形成される状態は、従ってタンパク質の凝集を予測し理解する上で重要である。これは、特にモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などのマルチドメインタンパク質で重要であり、この抗体は、その高い結合親和性と特異性、特異的抗原を標的にすることができる簡便さ、および凝集に対するその全体的な耐性によって好評な薬物候補である。同様に製造された抗体は配列相同性が高いので、類似した相挙動および加工保管中安定性を示すと考えられることが多い。
現在、多くの抗体が凍結乾燥製剤として提供されている。抗体凍結乾燥製剤には、長い凍結乾燥工程、およびその結果の高い製造コストを含め、いくつかの制限がある。さらに、凍結乾燥製剤は、患者に投与する前に医療従事者によって無菌的かつ正確に再構成する必要がある。従って、投与前に製剤を再構成しなくてもよいように、再構成した凍結乾燥製剤に匹敵するか、またはそれよりも高い濃度の抗体の液体製剤が必要とされている。それにより、医療従事者は、そのような製剤によって、極めて迅速にそして簡単に患者に抗体を投与できるようになる。
さらに、ある種の従来の液体抗体調製物は、有効期間が短く、保管中の化学的および物理的不安定さから抗体の生物活性が失われうる。化学的不安定は、脱アミド化、ラセミ化、加水分解、酸化、β脱離、またはジスルフィド交換によって生じかねず、物理的不安定は、抗体の変性、凝集、沈殿、または吸着によって生じうる。中でも、凝集、脱アミド化、および酸化は、抗体分解の最も一般的な原因であることが分かっている（非特許文献１；非特許文献２）。
Wangら, 1988, J. of Parenteral Science & Technology 42(Suppl):S4-S26 Clelandら, 1993, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4):307-377
従って、関心対象抗原と結合する抗体の安定した液体製剤が必要とされており、そのような製剤は、たとえ長期保管中でも安定性が増大していること、凝集が低から検出不可能なレベルであること、抗体の断片化／分解が低から検出不可能なレベルであること、そして抗体の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示すものである。
本発明は、非双性イオン性緩衝液、例えば、リン酸塩（例えば、Ｎａ３ＰＯ４）、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩緩衝液を含む、抗体の安定した液体抗体の製剤を提供する。具体的実施形態では、本発明は、高濃度の抗体を含む安定した液体製剤を提供する。他の具体的実施形態では、本発明の抗体製剤は、対象に非経口で（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下に）投与するために製剤化されている。別の特定の実施形態では、対象はヒトである。
本発明は、ｐＨが約４．０〜約８．０の範囲のリン酸塩を約１０mM〜約１００mM以上の範囲の濃度で；ＮａＣｌを約０mM〜約２００mMの範囲の濃度で；および関心対象抗体、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２を約１０mg/ml以上の濃度で含む安定した液体抗体製剤を提供する。本発明の安定した液体製剤には、さらに、糖類、界面活性剤、およびポリオールなど、一種以上の賦形剤を含めてよい。具体的実施形態では、本発明の液体製剤は、界面活性剤（例えば、Tween-20またはTween-80）を約０％〜約０．１％の範囲の濃度で；ショ糖を約０％〜約１０％の範囲の濃度で；および／またはトレハロースを約０％〜約１０％の範囲の濃度で含む。ある実施形態では、安定した液体製剤は、皮下送達に使用してよく、ｐＨが約６．０〜約６．５の範囲のリン酸塩を約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度で（例えば、約５０mMの濃度で）；ＮａＣｌを約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度で（例えば、約１５０mMの濃度で）；および関心対象抗体、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２を約５０mg/ml〜約１５０mg/ml（例えば、約１００mg/ml）の範囲の濃度で含む。
好ましくは、本発明の抗体製剤は、保管時の凝集プロフィールが改善して維持されており、例えば、室温または４℃で長期間（例えば、ただしそれだけには限らないが、６ヵ月、１年間、２年間、３年間、または５年間）、あるいは３８℃〜４２℃などの高温である期間（例えば、ただしそれだけには限らないが、１週間、２週間、３週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、または１年間）改善して維持されている。そのような製剤は、ｐＨが４．０〜８．０の範囲、例えばｐＨ６．２でありうる。
本発明の方法を使用して、いかなる種類の抗体の安定した液体製剤も濃縮し、製造することができる。本発明の方法に従って使用する抗体は、治療的または予防的抗体であってよく、かつそれだけには限らないが、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９受容体（「ＩＬ−９Ｒ」）または一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状（例えば、喘鳴）を含む様々な疾患の治療および／または管理に有用である。自己免疫疾患の例には、それだけには限らないが、糖尿病、橋本病、自己免疫副腎の不全、純粋な赤血球貧血、多発性硬化症、リウマチ性心臓炎、全身性エリテマトーデス、リューマチ性関節炎、慢性炎症、シェーグレン症候群多発性筋炎、皮膚筋炎、および強皮症が含まれる。炎症性疾患の例には、それだけには限らないが、喘息およびアレルギー反応（Ｉ−ＩＶ型）が含まれる。呼吸器感染症の例には、それだけには限らないが、ウイルス感染症、細菌感染、および／または真菌感染症を含む上下気道感染症が含まれる。ウイルス感染症の例には、パラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザウイルス感染、メタニューモウイルス感染、または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染が含まれる。本発明の抗体製剤はまた、気管支肺異形成症、先天性心疾患、嚢胞性線維症、または後天性もしくは先天性免疫不全症に罹患しているか、または以前罹患していた対象の治療にも使用しうる。
本発明の方法で製剤化し使用できる治療的または予防的抗体の非限定的な例を下記第５．１．１節に挙げるが、ＩＬ−９ポリペプチドまたはそのフラグメントと免疫特異的に結合する抗体、例えば４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４；αｖβ３インテグリンと特異的に結合する抗体、例えばＭＥＤＩ−５２２（ビタキシン（Vitaxin：登録商標））；ＲＳＶ抗原と特異的に結合する抗体、例えばシナジス（Synagis：登録商標）（パリビズマブ）、ＭＥＤＩ−５２４（モタビズマブ；ヌマックス（Numax：登録商標））；ＣＤ２と特異的に結合する抗体、例えばＭＥＤＩ−５０７（シプリズマブ）；ＣＤ１９に結合する抗体、例えばＭＴ−１０３；ＥｐｈＡ２に結合する抗体、例えばＥＡ２、ＥＡ５、Ｂ２３３（そのヒトおよびヒト化形態を含む）；ならびにＥｐｈＡ４に結合する抗体、例えばＥＡ４４（そのヒトおよびヒト化形態を含む）が含まれる。本発明の方法で製剤化し使用することができる他の治療的および予防的抗体については、２００６年６月２３日出願の米国出願第１１／４７３，５３７号、名称「Antibody Formulations Having Optimized Aggregation and Fragmentation Profiles（最適化した凝集および断片化プロフィールを有する抗体製剤）」も参照されたい。この特許について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
具体的実施形態では、本発明は、例えば、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって評価したとき、安定性、抗体断片化および／または凝集が低から検出不可能なレベルであること、そして製造、調製、輸送、および保管中、抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す抗体（モノクローナル抗体など）の安定した液体製剤を提供する。具体的実施形態では、本発明の安定した液体製剤は、抗体、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、例えば ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を含む。さらなる実施形態では、本発明の安定した液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９受容体（「ＩＬ−９Ｒ」）または一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状（例えば、喘鳴）を予防し、治療し、かつ／または管理するための、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）の投与を容易にする。自己免疫疾患の例には、それだけには限らないが、糖尿病、橋本病、自己免疫副腎の不全、純粋な赤血球貧血、多発性硬化症、リウマチ性心臓炎、全身性エリテマトーデス、リューマチ性関節炎、慢性炎症、シェーグレン症候群多発性筋炎、皮膚筋炎、および強皮症が含まれる。炎症性疾患の例には、それだけには限らないが、喘息およびアレルギー反応（Ｉ−ＩＶ型）が含まれる。呼吸器感染症の例には、それだけには限らないが、ウイルス感染症、細菌感染、および／または真菌感染症を含む上下気道感染症が含まれる。ウイルス感染症の例には、パラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザウイルス感染、メタニューモウイルス（metapenumovirus）感染、または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染が含まれる。本発明の抗体製剤はまた、気管支肺異形成症、先天性心疾患、嚢胞性線維症（cysteic fibrosis）、または後天性または先天性免疫不全症に罹患しているか、または以前罹患していた対象の治療に使用しうる。特に、本発明の安定した液体製剤によって、医療専従者は、投与前に抗体（その抗体フラグメントを含む）を正確かつ無菌的に再構成する必要なく、抗体（その抗体フラグメントを含む）の無菌投薬量を迅速に投与できるようになる。
他の具体的実施形態では、本発明は、それだけには限らないが、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（アミノ酸配列については、２００４年４月１２日に米国特許出願第１１／８２３，２５３号として出願され、米国特許公開第２００５／０００２９３４号Ａ１として公開された特許を参照されたい。その各々のその全体を参照により本明細書に組み込む）を含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の安定した液体製剤であって、製造、調製、輸送、および長期保管中、抗体の凝集および／または断片化が低から検出不可能なレベルであること、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の生物活性の損失がほとんどないか、全くないことを示す液体製剤を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、かつ既知の抗体、例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４などと比べてインビボ半減期が延長された抗体の安定した液体製剤であって、抗体の凝集および／または断片化が低から検出不可能なレベルであること、および抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す液体製剤を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の安定した液体製剤であって、前記抗体（その抗体フラグメントを含む）が、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨおよび／またはＶＬドメインのアミノ酸配列を有する可変重鎖（ＶＨ）および／または可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含み、抗体の凝集および／または断片化が低から検出不可能なレベルであること、および抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す液体抗体製剤を包含する。本発明は、さらに、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の安定した液体製剤であって、前記抗体（その抗体フラグメントを含む）が、一個以上の下表１に挙げたＶＨ ＣＤＲおよび／またはＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を有する、一個以上のＶＨ相補性決定領域（ＣＤＲ）および／または一個以上のＶＬ ＣＤＲを含み、抗体の凝集および／または断片化が低から検出不可能なレベルであること、そしてその抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す液体製剤を包含する。具体的実施形態では、本発明は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４抗体の安定した液体製剤は包含しない。
表１
様々なＣＤＲをコードする各アミノ酸配列間で違いがある残基を太字下線フォントで示す。
Figure 2010504361
Figure 2010504361
本発明は、抗体（その抗体フラグメントを含む）の安定した液体製剤を包含する。その抗体は、塩（ＮａＣｌなど）の存在下であり、抗体のｐＩより低いｐＨの非双性イオン性緩衝液［例えば、リン酸塩（例えば、Ｎａ３ＰＯ４）、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、または酢酸緩衝液］の存在下で製剤化した場合、同じｐＨの双性イオン性緩衝液（ヒスチジン緩衝液など）の存在下、かつ同じ濃度の塩の存在下で製剤化したときのその抗体と比較して、ある種の相挙動（例えば、アンフォールドされた中間体の形成、コロイドの不安定さ、溶解性会合、および沈殿）で減少または低減を示す可能性があり、前記製剤は、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）により評価したとき、３８〜４２℃で安定している。分子の相挙動、他の物性、および安定性を評価するために、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および／またはＡＮＳタンパク質結合の技術も使用される。ＨＰＳＥＣにより評価したとき、本発明の液体製剤は、３８〜４２℃の温度範囲で少なくとも１５日間、だがせいぜい２５日間、２０〜２４℃の温度範囲で少なくとも６ヵ月間、だがせいぜい１．５年、そして２〜８℃の温度範囲（特に４℃）で少なくとも１年半、少なくとも２年間、少なくとも２年半、または少なくとも３年安定性を示す。本発明はまた、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の液体製剤であって、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、抗体の凝集が低から検出不可能なレベルである液体製剤を包含する。分子の相挙動、他の物性、および安定性を評価するために、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および／またはＡＮＳタンパク質結合の技術も使用される。一実施形態では、本発明の液体製剤は、３８〜４２℃で少なくとも１５日間安定性を示し、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、抗体の凝集が低から検出不可能なレベルを示し、さらに例えばＥＬＩＳＡなどの抗体結合アッセイによって測定したとき、参照抗体と比較して、製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないから全くないことを示す。
本発明は、塩（ＮａＣｌなど）の存在下であり、抗体のｐＩより低いｐＨの非双性イオン性緩衝液［例えば、リン酸塩（例えば、Ｎａ３ＰＯ４）、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、または酢酸緩衝液］の存在下で製剤化した場合、同じｐＨの双性イオン性緩衝液（ヒスチジン緩衝液など）の存在下、かつ同じ濃度の塩の存在下で製剤化したときのその抗体と比較して、ある種の相挙動（例えば、アンフォールドされた中間体の形成、コロイドの不安定さ、溶解性会合、および沈殿）で減少または低減を示しうる抗体、特に治療的または予防的抗体を同定する方法を提供するが、それら相挙動は本発明の方法を使用する製剤に抗体を受け入れやすくするものである。これらの相挙動は、抗体製剤の不安定さの一因となりうる。抗体製剤の安定性は、例えば、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって測定しうる。抗体分子の相挙動、他の物性、および安定性を評価するために、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および／またはＡＮＳタンパク質結合の技術もまた使用される。
本発明は、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の安定した液体製剤を調製する方法であって、好適な分子量（ＭＷ）カットオフを有する半透性メンブレン（例えば、全抗体分子とＦ（ａｂ’）２フラグメントには３０ｋＤカットオフ、およびＦａｂフラグメントなどの抗体フラグメントには１０ｋＤカットオフ）を使用し、精製抗体を含む画分を約１mg/ml、約５mg/ml、約１０mg/ml、約１５mg/ml、約２０mg/ml、約３０mg/ml、約４０mg/ml、約５０mg/ml、約６０mg/ml、約７０mg/ml、約８０mg/ml、約９０mg/ml、約１００mg/ml、約１５０mg/ml、約１７５mg/ml、または約２００mg/mlの範囲の最終抗体濃度に濃縮するステップ、および同じメンブレンを使用して、濃縮抗体画分を製剤緩衝液にダイアフィルトレーションするステップを含む方法を提供する。本発明の製剤緩衝液は、リン酸塩、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、または酢酸塩を約１mM〜約１００mM、約１０mM〜約１００mM、約５mM〜約５０mM、約１０mM〜約２５mM、または約２５〜約７５mMの範囲の濃度で含む。本発明の製剤緩衝液は、さらに、ＮａＣｌを約０mM〜約２００mM、１０mM〜約２００mM、約５０〜約２００mM、約１００〜約１５０mM、または約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度で含む。本製剤のｐＨは、約４．０〜約８．０、例えば約６．０〜約６．５の範囲でありうる。
本発明の液体製剤は、０．２μフィルターを使用する滅菌濾過により滅菌しうる。滅菌された本発明の液体製剤は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために対象に投与してよい。本発明の液体製剤は、他の治療法（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体以外の予防剤または治療剤、例えば抗炎症剤、免疫調節剤、および抗癌剤）と組み合せて投与しうる。
特定の実施形態では、本発明は、水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含む抗体製剤であって、ヒト対象に投与するために製剤化した抗体製剤を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、水性担体、リン酸塩、および１０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含む抗体製剤であって、塩の存在下で前記抗体のｐＩより低いｐＨのリン酸緩衝液で製剤化した場合、同じ濃度の塩の存在下で前記ｐＨのヒスチジン緩衝液で製剤化した場合の前記抗体と比較して、前記抗体または抗体フラグメントが、以下の相挙動：（ａ）アンフォールドされた中間体の形成、（ｂ）コロイドの不安定さ、（ｃ）前記抗体分子の溶解性会合、または（ｄ）前記抗体分子の沈殿の一つまたは複数で低減を示し、その際、前記少なくとも一つまたは複数の相挙動が、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術からなる群から選択される技術によって測定される抗体製剤を提供する。
本発明はまた、例えば医療専従者が使用するための、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の安定した液体製剤を含むキットも提供する。具体的実施形態では、本発明の安定した製剤を含むキットは、ヒト対象に（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下に）非経口投与するために製剤化される。本発明は、さらに、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは前記疾患のいずれかの一つまたは複数の症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を提供する。本発明の安定した液体製剤は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは前記疾患のいずれかの一つまたは複数の症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に（ヒト対象など）、非経口的に（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下に）、経口的に、または鼻内に投与することができる。本発明の安定した液体製剤は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を診断し、検出し、またはモニターするために使用することもできる。
３．１ 用語
本明細書では、関心対象抗原（例えば、本明細書に記載したＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体および／または抗体フラグメントの全ての製剤を集合的に、「本発明の液体製剤」、「本発明の高濃度の安定した液体製剤」、「本発明の抗体液体製剤」、または「本発明の抗体製剤」と呼ぶ。
本明細書で使用する場合、「異常」という用語は、標準、例えば、平均的健康対象および／または平均的健康対象集団からの偏りをさす。本明細書で使用する「異常発現」という用語は、正常健康な細胞もしくは対象および／または正常健康な細胞もしくは対象の集団に比べて、細胞もしくは対象による遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチド）の異常発現をさす。そのような異常発現は、その遺伝子の増幅の結果でありうる。特定の実施形態では、「異常発現」という用語は、正常健康な細胞もしくは対象および／または正常健康な細胞もしくは対象の集団による遺伝子の発現産生物に比べて、細胞もしくは対象によるＩＬ−９および／またはＩＬ−９Ｒもしくはそのサブユニットの異常発現をさし、その細胞もしくは対象内の異常な位置でのＩＬ−９および／またはＩＬ−９Ｒもしくはそのサブユニット遺伝子産物の発現、その細胞もしくは対象中での変化したレベルでのＩＬ−９および／またはＩＬ−９Ｒもしくはそのサブユニットの発現遺伝子産物、変異したＩＬ−９および／またはＩＬ−９Ｒもしくはそのサブユニット遺伝子産物の発現、あるいはそれらの組合せを包含する。本明細書で使用する「異常な活性」という用語は、正常健康な細胞もしくは対象および／または正常健康な細胞もしくは対象の集団に比べて、遺伝子産物のレベルの変化、細胞または対象での遺伝子産物による活性の増大、または遺伝子産物の活性の損失をさす。具体的実施形態では、「異常な活性」という用語は、ＩＬ−９および／またはＩＬ−９Ｒもしくはそのサブユニットの活性が、通常、健康細胞または対象および／または正常健康な細胞または対象の集団に見られるその活性から逸脱していること（例えば、ＩＬ−９Ｒに対するＩＬ−９の親和性の増加）をさす。ＩＬ−９活性の例には、それだけには限らないが、ＩＬ−９Ｒのリン酸化、Ｊａｋ３の活性化、ＭＥＫの活性化、ＳＴＡＴ−１の活性化、およびＳＴＡＴ−３の活性化が含まれる。
本明細書で使用する場合、所与の数字の値または範囲と関連する「約」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内、および５％以内の値または範囲をさす。
本明細書で使用する場合、タンパク質剤（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および抗体）と関連する「類似体」という用語は、第２タンパク質剤と類似しまたは同一の機能を有するが、必ずしも第２タンパク質剤と類似しまたは同一のアミノ酸配列を含まなくても、または第２タンパク質剤と類似しまたは同一の構造を有するタンパク質剤を有しなくてもよい。類似するアミノ酸配列を有するタンパク質剤は、以下の少なくとも一つを満たす第２タンパク質剤をさす：（ａ）第２タンパク質剤のアミノ酸配列と少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するタンパク質剤；（ｂ）ストリンジェント条件下で、少なくとも５個の近接アミノ酸残基、少なくとも１０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１５個の近接アミノ酸残基、少なくとも２０個の近接アミノ酸残基、少なくとも２５個の近接アミノ酸残基、少なくとも４０個の近接アミノ酸残基、少なくとも５０個の近接アミノ酸残基、少なくとも６０個の近接アミノ残基、少なくとも７０個の近接アミノ酸残基、少なくとも８０個の近接アミノ酸残基、少なくとも９０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１００個の近接アミノ酸残基、少なくとも１２５個の近接アミノ酸残基、または少なくとも１５０個の近接アミノ酸残基の第２タンパク質剤をコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質剤；および（ｃ）第２タンパク質剤をコードするヌクレオチド配列と少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質剤。第２タンパク質剤と類似する構造を有するタンパク質剤は、第２タンパク質剤に類似する二次、三次、または四次構造を有するタンパク質剤をさす。タンパク質剤の構造は、それだけには限らないが、ペプチドシーケンシング、Ｘ線結晶構造解析、核磁気共鳴、円二色性、および結晶学的電子顕微鏡観察含む当業者に公知の方法によって決定することができる。
２個のアミノ酸配列または２個の核酸配列の一致率を決定するために、最適な比較を目的として配列を整列させる（例えば、第２アミノ酸または核酸配列との最適な配列比較を行うために、第１アミノ酸または核酸配列の配列中にギャップを導入することができる）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置で、アミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１配列の位置が、第２配列の対応する位置で同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、それらの分子はその位置で同一である。２配列間の一致率は、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数である（すなわち、一致率＝同一の重複する位置数／総位置数×１００％）。一実施形態では、２配列は同じ長さである。
２配列間の一致率の定量は、数学的アルゴリズムを使用し行うこともできる。２配列の比較に使用した数学的アルゴリズムの限定しない一例は、Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873 5877で修正されたKarlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264 2268のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムをAltschulら, 1990, J. Mol. Biol. 215:403のNBLASTおよびXBLASTプログラムに組み込む。BLASTヌクレオチドサーチをNBLASTヌクレオチドプログラムのパラメーターセット、例えば、スコア＝１００、文字長＝１２で実施すると、本発明の核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質サーチをXBLASTプログラムのパラメーターセット、例えば、スコア５０、文字長＝３で実施すると、本発明のタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップを入れた配列比較を得るために、Altschulら, 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389 3402に記載されているようなGapped BLASTを使用することができる。あるいは、分子間（Ｉｄ．）の遠隔関係を検出する繰り返しサーチを実施するために、PSI BLASTを使用することができる。BLAST、Gapped BLAST、およびPSI BLASTプログラムを利用したとき、それぞれのプログラムのデフォルトパラメーター（例えば、XBLASTおよびNBLAST）を使用することができる（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトを参照）。配列比較に使用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アライメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列の比較にALIGNプログラムを使用するとき、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティ１２、およびギャップペナルティ４を使用することができる。
ギャップの有無に関わらず、２配列間の一致率は、上記の技術と類似する技術を使用して決定することができる。一致率の算出では、通常、正確にマッチするもののみをカウントする。
本明細書で使用する場合、非タンパク質類似体と関連する「類似体」という用語は、第１の有機または無機分子と類似しまたは同一の機能を有し、かつ第１の有機または無機分子と構造的に類似する、第２の有機または無機分子をさす。
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」という用語は、別の分子の機能、活性、および／または発現を阻止し、阻害し、低減し、または中和する、あらゆるタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、糖タンパク質、抗体、抗体フラグメント、炭水化物、核酸、有機分子、無機分子、大分子、または小分子をさす。様々な実施形態では、アンタゴニストは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などの対照に比べて、別の分子の機能、活性、および／または発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％低減する。
本明細書で使用する「抗体フラグメント」という用語は、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体のフラグメントをさす。抗体フラグメントは、当業者に公知の任意の技術によって生成しうる。例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、（Ｆａｂフラグメントを産生する）パパインまたは（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生する）ペプシンなどの酵素を使用し、免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断によって生成しうる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、完全な軽鎖と、重鎖の可変領域、ＣＨ１領域、およびヒンジ領域を含む。抗体フラグメントは、組換えＤＮＡ技術によって生成することもできる。抗体フラグメントは、抗体の一個以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、または抗体の一個以上の抗原結合フラグメントであってよい。
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、モノクローナル抗体、多重特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体などを含む）、細胞内抗体、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントをさす。特に、抗体には、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性なフラグメント、すなわち抗原結合部位を含む分子が含まれる。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、または下位クラスのものであってよい。
本明細書で使用する「関心対象抗原と免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメント」という用語および類似する用語は、関心対象抗原またはそのフラグメントと特異的に結合し、他の抗原またはそのフラグメントとは特異的に結合しない、抗体または抗体フラグメントをさす。本明細書で使用する「ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメント」という用語および類似する用語は、ＩＬ−９ポリペプチドまたはＩＬ−９ポリペプチドのフラグメントと特異的に結合し、他のポリペプチドとは特異的に結合しない、抗体または抗体フラグメントをさす。好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントは、他のポリペプチドまたは他のポリペプチドのフラグメントに対する親和性と比較した場合、ＩＬ−９ポリペプチドまたはＩＬ−９ポリペプチドのフラグメントに対してより高い親和性を有する。抗体の親和性は、一個の抗原−抗体部位における特定の抗原とのその結合の尺度であり、本質的に、抗体の抗原結合部位と特定のエピトープの間の相互作用に存在する、全ての引力と反発力の総和である。特定の抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド、またはＩＬ−９ポリペプチドフラグメント）に対する抗体の親和性は、抗体結合部位の親和性である平衡定数Ｋによって表すことが可能であり、この平衡定数は、等式Ｋ＝［Ａｇ Ａｂ］／［Ａｇ］［Ａｂ］によって定義され、その際、［Ａｇ］は遊離抗原濃度であり、［Ａｂ］は遊離抗体濃度であり、［Ａｇ Ａｂ］は抗原−抗体複合体濃度である。抗原と抗体が一緒に強く反応する場合、遊離抗原または遊離抗体はほとんど存在せず、従って抗体の平衡定数または親和性は高くなる。高親和性抗体は、抗原と抗体間に良好な適合性がある場合に見られる。（抗体の親和性に関する考察については、Sigal and Ron編, 1994, Immunology and Inflammation - Basic Mechanisms and Clinical Consequences, McGraw-Hill, Inc. New York、pp.56-57；およびSeymourら, 1995, Immunology - An Introduction for the Health Sciences, McGraw-Hill Book C
ompany, Australia、pp.31-32を参照されたい）。好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドまたはそのフラグメントと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントは、他の抗原とは交差反応しない。それは、他のポリペプチドまたは他のポリペプチドのフラグメントに対するよりも高いエネルギーで、ＩＬ−９ポリペプチドまたはそのフラグメントと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントである（抗体の特異性に関する考察については、例えばPaul編, 1989, Fundamental Immunology, 第２版, Raven Press, New York、pp.332-336を参照されたい）。ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントは、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などのイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、およびバイアコアアッセイ（下記第５．７節に記載）または当業者に公知の他の技術によって同定することができる（インビボでの抗体−抗原相互作用を定量する様々なアッセイの考察については、例えば、Seymourら, 1995, Immunology - An Introduction for the Health Sciences, McGraw-Hill Book Company, Australia、pp.33-41を参照）。ＩＬ−９ポリペプチドまたはそのフラグメントと免疫特異的に結合する抗体または抗体フラグメントは、ＩＬ−９ポリペプチドのみに拮抗し、他の活性には著しく拮抗しない。
本明細書で使用する場合、「対照ＩｇＧ抗体」という用語は、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合せず、好ましくは関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）とは交差反応しないＩｇＧ抗体または他の「対照抗体」をさす。
本明細書で使用する場合、「サイトカイン受容体モジュレーター」という用語は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、および／またはサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を調節する薬剤をさす。そのような薬剤は、直接的または間接的に、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、および／またはサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を調節しうる。従って、サイトカイン受容体モジュレーターの例には、それだけには限らないが、サイトカイン受容体、またはその抗体もしくはサイトカイン受容体のフラグメントと免疫特異的に結合する、サイトカイン、サイトカインフラグメント、融合タンパク質、ならびに抗体が含まれる。さらに、サイトカイン受容体モジュレーターの例には、それだけには限らないが、サイトカインまたはそのフラグメントと免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド（溶解性サイトカイン受容体など）、融合タンパク質、および抗体が含まれる。
本明細書で使用する場合、タンパク質剤（タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および抗体など）と関連する「誘導体」という用語は、アミノ酸残基の置換、欠失、および／または付加の導入によって変化したアミノ酸配列を含むタンパク質剤をさす。本明細書で使用する「誘導体」という用語は、さらに改変されているタンパク質剤、すなわち、任意のタイプの分子とそのタンパク質剤の共有結合によって改変されているタンパク質剤をさす。例えば、限定するわけではないが、抗体は、例えば、糖鎖形成、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質との連結などによって改変しうる。タンパク質剤の誘導体は、それだけには限らないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む当業者に公知の技術を使用する化学的修飾によって生成しうる。さらに、タンパク質剤の誘導体は、従来のものではない一個以上のアミノ酸を含みうる。タンパク質剤の誘導体は、それが由来するタンパク質剤と類似しまたは同一の機能を有する。
本明細書で使用する場合、非タンパク質誘導体と関連する「誘導体」という用語は、第１の有機または無機分子の構造に基づいて形成された第２の有機または無機分子をさす。有機分子の誘導体には、それらだけには限定されないが、例えば、ヒドロキシル、メチル、エチル、カルボキシル、ニトリル、またはアミン基の付加または欠失によって改変された分子が含まれる。有機分子はまた、エステル化、アルキル化、および／またはリン酸化しうる。
本明細書で使用する場合、対象が、健康で罹患していない対象と異なる際に、「疾病」および「疾患」という用語を互換的に使用して対象の状態に言及する。特に、「自己免疫疾患（disease）」という用語を「自己免疫疾患（disorder）」という用語と互換的に使用して、対象自身の細胞、組織および／または器官に対する対象の免疫反応によって生じた細胞、組織、および／または器官損傷によって特徴付けられる対象の状態をさす。「炎症性疾患（disease）」という用語を「炎症性疾患（disorder）」という用語と互換的に使用して、慢性炎症などの炎症によって特徴付けられる対象の状態をさす。自己免疫疾患は、炎症に伴うことも、またはそうでないこともありうる。さらに、炎症は、自己免疫疾患によって生じることも、またはそうでないこともありうる。ある状態は、一つを超える疾病を特徴としうる。例えば、ある状態は、自己免疫疾患および炎症性疾患の両方を特徴としうる。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の重症性および／または持続時間を低減し、かつ／または寛解し、前記疾患または疾病の進行を予防し、前記疾患または疾病を後退させ、前記疾患または疾病に伴う一つもしくは複数の症状の再発、発生、もしくは発症を予防し、または別の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防もしくは治療効果を増強し、もしくは改善するのに十分である治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の量をさす。
本明細書で使用する場合、「エピトープ」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトで、抗原性または免疫原性活性を有するポリペプチドまたはタンパク質のフラグメントをさす。免疫原性活性を有するエピトープは、動物で抗体応答を引き出すポリペプチドまたはタンパク質のフラグメントである。抗原性活性を有するエピトープは、当業者に公知の任意の方法、例えばイムノアッセイによって定量したとき、抗体が、免疫特異的に結合するポリペプチドまたはタンパク質のフラグメントである。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性でなくてもよい。
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、不活性物質をさし、通常、製剤に有益な物理的特性、例えばタンパク質の安定性の増大、タンパク質の溶解性の増大、粘度の減少を付与する薬物用の希釈剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤、または安定化剤として使用される。賦形剤の例には、それだけには限らないが、タンパク質（血清アルブミンなど）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、グリシンなど）、界面活性剤（ＳＤＳ、Tween 20、Tween 80、ポリソルベートおよび非イオン界面活性剤など）、糖類（グルコース、ショ糖、麦芽糖、およびトレハロースなど）、ポリオール（マンニトールおよびソルビトールなど）、脂肪酸およびリン脂質（アルキルスルホン酸塩およびカプリル酸塩など）が含まれる。賦形剤に関するさらなる情報については、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Joseph P.により、Remington, 第１８版, Mack Publishing Co., Easton, PA）を参照されたい。これについて、その全体を本明細書に組み込む。
本明細書で使用する場合、「フラグメント」という用語は、第２の異なるポリペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列の少なくとも５個の近接アミノ酸残基、少なくとも１０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１５個の近接アミノ酸残基、少なくとも２０個の近接アミノ酸残基、少なくとも２５個の近接アミノ酸残基、少なくとも４０個の近接アミノ酸残基、少なくとも５０個の近接アミノ酸残基、少なくとも６０個の近接アミノ残基、少なくとも７０個の近接アミノ酸残基、少なくとも８０個の近接アミノ酸残基、少なくとも９０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１００個の近接アミノ酸残基、少なくとも１２５個の近接アミノ酸残基、少なくとも１５０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１７５個の近接アミノ酸残基、少なくとも２００個の近接アミノ酸残基、または少なくとも２５０個の近接アミノ酸残基のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドをさす。別の実施形態では、タンパク質またはポリペプチドのフラグメントは、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも一つの機能を保持する。別の実施形態では、ポリペプチドまたはタンパク質のフラグメントは、そのポリペプチドまたはタンパク質の少なくとも２、３、４、または５つの機能を保持する。例として、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体フラグメントは、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する能力を保持する。「機能性フラグメント」は、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも一つの機能を保持するフラグメントである。
本明細書で使用する場合、「融合タンパク質」という用語は、第１のポリペプチドもしくはタンパク質、またはそのフラグメント、類似体、もしくは誘導体のアミノ酸配列と、異種ポリペプチドもしくはタンパク質のアミノ酸配列（すなわち、第１のポリペプチドもしくはタンパク質、またはそのフラグメント、類似体、もしくは誘導体とは異なる第２のポリペプチドもしくはタンパク質、またはそのフラグメント、類似体、もしくは誘導体）とを含むポリペプチドまたはタンパク質をさす。一実施形態では、融合タンパク質には、異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに融合させた予防剤または治療剤が含まれる。この実施形態に従って、異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、異なるタイプの予防剤または治療剤であっても、またはそうでなくてもよい。例えば、免疫調節活性を有する異なる２個のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを互いに融合させて融合タンパク質を形成しうる。一実施形態では、融合タンパク質は、異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに融合する前の元のポリペプチドまたはタンパク質の活性と比べて、改善された活性を保持し、または有する。
本明細書で使用する「高濃度」および「濃縮抗体」という用語は、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の抗体製剤中濃度が５０mg/ml以上、または９５mg/ml以上であることをいう。
本明細書で使用する場合、「宿主細胞」という用語には、核酸分子を形質移入し、またはそれで形質転換した特定の対象細胞、およびそのような細胞の子孫または潜在的な子孫が含まれる。そのような細胞の子孫は、核酸分子を形質移入した親細胞とは同一ではない可能性があり、それは、変異、または次世代に生じうる環境的影響、または宿主細胞ゲノム中への核酸分子の組込みによるものである。
本明細書で使用する場合、「ヒト小児」もしくは「小児」という用語、またはその変化形は、２４ヵ月齢〜１８歳のヒトをさす。
本明細書で使用する場合、「高齢者である」、「高齢者」という用語、またはその変化形は、６５歳以上、または７０歳以上のヒトをさす。
本明細書で使用する場合、「ヒト幼児」もしくは「幼児」という用語、またはその変化形は、月齢が２４ヵ月未満、１２ヵ月未満、６ヵ月未満、３ヵ月未満、２ヵ月未満、または１ヵ月未満のヒトをさす。
本明細書で使用する場合、「ヒト未成熟出生児」、「早期出生児」、もしくは「未熟児」という用語、またはその変化形は、在胎週齢４０週未満、在胎週齢３５週未満で出生したヒトであって、６ヵ月未満、３ヵ月未満、２ヵ月未満、または１ヵ月未満のヒトをさす。
本明細書で使用する場合、「ストリンジェント条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションし洗浄する条件をさし、その条件下では互いに少なくとも３０％（少なくとも３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％）同一であるヌクレオチド配列が、通常、互いにハイブリダイズしたまま残存する。そのようなストリンジェント条件は、当業者に公知であり、例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989 and updates), 6.3.1-6.3.6に見出すことができる。
一般的に、ストリンジェント条件は、所定のイオン強度ｐＨで、特定の配列の熱融点（Ｔｍ）よりも約５〜１０℃低くなるように選択する。Ｔｍは、（所定のイオン強度、ｐＨ、および核酸濃度下で）標的と相補的なプローブの５０％が、平衡状態で標的配列とハイブリダイズする温度である（標的配列は過剰に存在するので、Ｔｍでは平衡状態でプローブの５０％が占有される）。ストリンジェント条件とは、ｐＨ７．０〜８．３で塩濃度が約１．０Ｍナトリウムイオン未満、典型的には約０．０１〜１．０Ｍナトリウムイオン濃度（または他の塩）であり、温度が短いプローブ（例えば、１０〜５０ヌクレオチド）では少なくとも約３０℃であり、長いプローブ（例えば、５０超ヌクレオチド）では少なくとも６０℃であるような条件である。ストリンジェント条件は、ホルムアミドなどの不安定化剤を添加することによっても実現しうる。選択的または特異的ハイブリダイゼーションでは、正シグナルはバックグラウンドの少なくとも２倍、好ましくはバックグラウンドハイブリダイゼーションの１０倍である。
限定しない一例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、約４５℃での６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）によるハイブリダイゼーション、続いて約６８℃での０．１×ＳＳＣ、０．２％ＳＤＳによる一回または複数回の洗浄である。限定しない一例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、約４５℃の６×ＳＳＣによるハイブリダイゼーション、続いて５０〜６５℃の０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる一回または複数回の洗浄（すなわち、５０℃、５５℃、６０℃または６５℃での一回または複数回の洗浄）である。
本明細書で使用する場合、「ＩＬ−９ポリペプチド」という用語は、ＩＬ−９、その類似体、誘導体、またはフラグメントをさし、ＩＬ−９の成熟および未成熟形態（Van Snickら, 1989, J Exp. Med. 169:363-68およびYangら, 1989, Blood 74:1880-84を参照。そのどちらも、その全体を参照により本明細書に組み込む）、またはＩＬ−９、その類似体、誘導体、またはフラグメントを含む融合タンパク質を含む。ＩＬ−９ポリペプチドは、いかなる種から得たものであってもよい。ＩＬ−９ポリペプチドのヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、文献または公的データベース中に見出すことができ、あるいはヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、当業者に公知のクローニングおよびシーケンシング技術を使用して決定することができる。例えば、ヒトＩＬ−９のヌクレオチド配列は、GenBankデータベースに見つけることができる（例えば、寄託番号ＮＭ_０００５９０を参照。図１２）。ヒトＩＬ−９のアミノ酸配列は、GenBankデータベース（例えば、寄託番号Ａ６０４８０、ＮＰ_０００５８４およびＡＡＣ１７７３５を参照。図１３を参照）、および２００３年４月１１日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、２００３年１１月２７日、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１、名称「Recombinant Anti-Interleukin-9 Antibodies（組換え抗インターロイキン−９抗体）」（５ページ目のヒトＩＬ−９のアミノ酸配列を特に参照により本明細書に組み込む）として公開された特許中に見出すことができる。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドは、ヒトＩＬ−９、その類似体、誘導体、またはフラグメントである。
本明細書で使用する場合、「ＩＬ−９受容体」および「ＩＬ−９Ｒ」という用語は、ＩＬ−９受容体、またはその類似体、誘導体、もしくはフラグメント；またはＩＬ−９受容体、その類似体、誘導体、またはフラグメントを含む融合タンパク質をさす。本明細書で使用する場合、ＩＬ−９Ｒと関連する「一個以上のサブユニット」および「サブユニット」という用語は、機能性ＩＬ−９Ｒ、またはその類似体、誘導体、もしくはフラグメントのＩＬ−９Ｒリガンド特異的αサブユニット（「ＩＬ−９Ｒα」）および／または共通のγｃ鎖（ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、およびＩＬ−１５Ｒ複合体中にも存在する）をさす。一実施形態では、機能性ＩＬ−９Ｒは、当業者に公知の任意の細胞増殖アッセイ（例えば、［３Ｈ］チミジン取込みアッセイまたはヘキソサミニダーゼアッセイ）によって定量すると、ＩＬ−９で処理したＴ細胞において増殖応答を媒介する（例えば、Renauldら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5690-94およびBauerら, 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60を参照。これらは両方ともその全体を参照により本明細書に組み込む）。好ましくは、機能性ＩＬ−９Ｒを発現するＴ細胞系［例えば、ヒトおよびマウスＩＬ−９Ｒαを発現するＴＳ１ ＲＡ３細胞（R&D Systems）］をＩＬ−９で処理すると、Ｔ細胞の増殖が用量依存的に増大する。これは、当業者に公知の任意の細胞増殖アッセイ（Renauldら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5690-94およびBauerら, 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60を参照）により測定する。別の好ましい実施形態では、γｃおよびＩＬ−９Ｒα鎖を含む機能性ＩＬ−９Ｒは、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ３を通じてシグナル伝達カスケードを開始させ、それによってシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）であるＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３およびＳＴＡＴ−５のホモおよびヘテロ二量体を活性化する（Bauerら, 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60を参照）。別の好ましい実施形態では、機能性ＩＬ−９Ｒは、当業者に公知のアポトーシスアッセイによって判定したとき、ＳＴＡＴ−３およびＳＴＡＴ−５が関与する機序を通じてアポトーシスを防止しうる（Bauerら, 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60を参照）。ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットは、任意の種から得たものであってよい。ＩＬ−９Ｒおよびそのサブユニットのヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、文献または公的データベースに見出すことができ、またはそのヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、当業者に公知のクローニングおよびシーケンシング技術を使用して決定することができる。例えば、ヒトＩＬ−９Ｒのヌクレオチド配列は、GenBankデータベースに見出すことができる（例えば、寄託番号ＮＭ_００２１８６、ＮＭ_１７６７８６、およびＮＭ_０００２０６を参照；図１４）。ヒトＩＬ−９Ｒのアミノ酸配列は、GenBankデータベース（例えば、寄託番号ＮＰ_００２１７７、ＮＰ_７８９７４３、およびＮＰ_０００１９７を参照；図１５）、ならびに２００３年４月１１日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、２００３年１１月２７日、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１、名称「Recombinant Anti-Interleukin-9 Antibodies（組換え抗インターロイキン−９抗体）」（６〜７ページのヒトＩＬ−９Ｒのアミノ酸配列を特に参照により本明細書に組み込む）として公開された特許に見出すことができる。一実施形態では、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットは、ヒトＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニット、その類似体、誘導体、もしくはフラグメントである。
本明細書で使用する場合、それだけには限らないが、免疫調節剤、免疫調節体（immunomodulant）または免疫調節性薬物を含む「免疫調節剤」という用語およびその変化形は、宿主免疫系を調節する薬剤をさす。特定の実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫応答の一側面を変化させる薬剤である。ある実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫系を阻害し、または低減する薬剤（すなわち免疫抑制剤）である。他のある実施形態では、免疫調節剤は、対象の免疫系を活性化し、または増大させる薬剤（すなわち免疫賦活性薬剤）である。本発明に従って、本発明の併用療法で使用する免疫調節剤は、本発明の抗体を含まない。免疫調節剤には、それだけには限らないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、それだけには限らないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重へリックス、ＲＮＡｉ、および生物活性なタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成もしくは天然無機分子、模倣剤（mimetic agent）、および合成もしくは天然有機分子が含まれる。
本明細書で使用する「組み合わせて」という用語は、一種を超える治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）の使用をさす。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患または疾病（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状）を有する対象に、治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）を投与する際、順序を制限されない。第１の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）は、疾患または疾病（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状）を有する対象に、第２の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）投与することができる。
本明細書で使用する場合、「抗原と免疫特異的に結合する」という用語および類似する用語は、抗原またはフラグメントと特異的に結合し、他の抗原と特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、および抗体（その抗体フラグメントを含む）をさす。抗原と免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド、タンパク質、または抗体は、イムノアッセイ、バイアコア、または当技術分野で公知の他のアッセイによって定量したとき、低い親和性で他のペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に結合しうる。抗原と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）は、関連抗原と交差反応しうる。好ましくは、抗原と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）は、他の抗原とさほど交差反応しない（すなわち、定型の免疫学的アッセイでは検出できない）。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの実験的方法を使用し定量したとき、任意の交差反応性抗原と結合するより高い親和性で、抗体が抗原と結合するとき、抗体は、抗原と特異的に結合する。抗体の特異性に関する考察については、例えばPaul編, 1989, Fundamental Immunology,第２版, Raven Press, New York、pp.332-336を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「組み合わせて」という用語は、一種を超える治療法（例えば、一種を超える予防剤および／または治療剤）の使用をさす。「組み合わせて」という用語の使用は、ある呼吸状態を有する対象に治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）を投与する際に順序を制限されない。第１の治療法（第１の予防剤または治療剤など）は、ある呼吸状態を有する対象に、第２の治療法（第２の予防剤または治療剤など）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）投与することができる。
本明細書で使用する「無機塩」という用語は、酸水素または酸の一部または全てを、金属または金属のように作用する基によって置換した結果生じる炭素を含まないあらゆる化合物をさし、生物材料の医薬組成物および調製物において張度調整化合物として使用されることが多い。最も一般的な無機塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨ２ＰＯ４などである。
本明細書で使用する場合、タンパク質剤または核酸分子以外で、（小分子であろうと、または大分子であろうと）有機または無機分子に関連する「単離した」という用語は、異なる有機または無機分子を実質的に含まない有機または無機分子をさす。好ましくは、有機または無機分子は、異なる第２の有機または無機分子を６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％含まない。一実施形態では、有機および／または無機分子を単離する。
本明細書で使用する場合、タンパク質剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、または抗体）に関連する「単離」という用語は、タンパク質剤をさし、このタンパク質剤は、細胞材料、またはそれが由来する細胞もしくは組織源からの混入タンパク質を実質的に含まないか、または化学合成したときの化学的前駆体もしくは他の化学薬品を実質的に含まない。「細胞材料を実質的に含まない」という言葉には、タンパク質剤が、それを単離した細胞の細胞成分から分離されているか、または組換え手法で生成されているタンパク質剤調製物が含まれる。従って、細胞材料を実質的に含まないタンパク質剤には、異種タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、または抗体（「混入タンパク質」ともいう）を（乾物重量で）約３０％、２０％、１０％、または５％未満含むタンパク質剤調製物が含まれる。タンパク質剤を組換え手法で生成した場合、タンパク質剤は実質的に培地も含まないであろう。すなわち、培地は、タンパク質剤調製物の容量の約２０％、１０％、または５％未満を占める。タンパク質剤を化学合成によって生成した場合、タンパク質剤は、化学的前駆体または他の化学薬品を実質的に含まないことが好ましい。すなわち、タンパク質剤の合成で関与する化学的前駆体または他の化学薬品から、タンパク質剤は分離されている。従って、そのようなタンパク質剤調製物は、関心対象のタンパク質剤以外の化学的前駆体または化合物を（乾物重量で）約３０％、２０％、１０％、５％未満を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示したタンパク質剤は単離されている。一実施形態では、本発明の抗体は単離されている。特定の実施形態では、「単離した」抗体は、３種のクロマトグラフィーステップ（カチオン交換、タンパク質Ａ、およびアニオン交換）、ナノ濾過ステップ、および低ｐＨ処理ステップ（詳細については、下記第６節を参照されたい）を含む多段階精製プロセスによって精製する。
本明細書で使用する場合、核酸分子と関連する「単離した」という用語は、核酸分子の天然源に存在する他の核酸分子から分離した核酸分子をさす。さらに、ｃＤＮＡ分子などの「単離した」核酸分子は、他の細胞材料、または組換え法によって生成した場合は培地を実質的に含まないであろうし、あるいは化学合成した場合は、化学的前駆体または他の化学薬品を実質的に含まない。特定の実施形態では、核酸分子は単離されているが、「単離した」は、ｃＤＮＡライブラリーなど、クローンライブラリー集団のメンバーを除外する。
本明細書で使用する「低から検出不可能なレベルの凝集」という語句は、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術によって測定したとき、タンパク質重量で凝集をわずか５％、わずか４％、わずか３％、わずか２％、わずか１％およびわずか０．５％を含む試料をさす。
本明細書で使用する「低から検出不可能なレベルの断片化」という用語は、例えば、ＨＰＳＥＣによって定量したときは、単一ピーク、または還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）による２つのピーク（重鎖と軽鎖など）（もしくは、サブユニットがあるときは多数のピーク）中に、総タンパク質の８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％以上を含む試料をさし、それらのピークは、未分解抗体もしくは未分解のそのフラグメントを表し、かつそれぞれの中に総タンパク質の５％超、４％超、３％超、２％超、１％超、または０．５％超を有する単一ピークが他には含まれない。本明細書で使用する「還元キャピラリーゲル電気泳動」という用語は、抗体中のジスルフィド結合を還元するのに十分な還元雰囲気下でのキャピラリーゲル電気泳動をさす。
本明細書で使用する場合、「管理する」、「管理すること」、および「管理」という用語は、対象が治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）から引き出す有益な効果をさし、それによって疾患は治癒されない。ある実施形態では、疾患の進行または悪化を防止するために、対象に、一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）を投与して疾患を「管理する」。
本明細書で使用する場合、「肥満細胞モジュレーター」という用語は、肥満細胞の活性化、肥満細胞の脱顆粒、および／またはサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を調節する薬剤をさす。そのような薬剤は、肥満細胞の活性化、肥満細胞の脱顆粒、および／またはサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を直接的または間接的に調節しうる。肥満細胞モジュレーターの非限定的な例には、それだけには限らないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、それだけには限らないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重へリックス、ＲＮＡｉ、および生物活性なタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）、融合タンパク質、抗体、合成もしくは天然無機分子、合成もしくは天然有機分子、または模倣剤が含まれ、これらは幹細胞因子、肥満細胞プロテアーゼ、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−４、およびＩＬ−９など）、サイトカイン受容体（ＩＬ−３Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、およびＩＬ−９Ｒなど）、および幹細胞受容体の発現、機能、および／または活性を阻害し、かつ／または低減する。肥満細胞モジュレーターの他の非限定的な例には、それだけには限らないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、それだけには限らないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重へリックス、ＲＮＡｉ、および生物活性なタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）、融合タンパク質、抗体、合成もしくは天然無機分子、合成もしくは天然有機分子、または模倣剤が含まれ、これらは、ＩｇＥの発現、機能および／または活性を阻害し、かつ／または低減する。ある実施形態では、肥満細胞モジュレーターは、肥満細胞の脱顆粒後の付加された肥満細胞の活性化を防止しまたは低減する薬剤である。他の実施形態では、肥満細胞モジュレーターは、肥満細胞の脱顆粒を阻害し、または低減する薬剤である。
本明細書で使用する場合、「非応答」および「不応」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状に対して、現在利用可能な治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）で治療した患者について説明するが、その治療法は、疾病に伴う一種以上の症状を軽減するのに臨床上適切ではない。典型的には、そのような患者は、重篤で継続的に活発な疾患に罹患しており、その疾病に伴う症状を寛解するのに追加の治療法が必要とされている。
本明細書で使用する「製薬上許容される」という語句は、連邦または州政府の規制当局によって認可されていること、または動物、より具体的にはヒトでの使用が、米国薬局方、欧州薬局方、または他の一般に認識されている薬局方に掲載されていることを意味する。
本明細書で使用する「ポリオール」という用語は、通常の糖類と比較して−ＯＨ基を多くを含む糖をさす。
本明細書で使用する場合、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の発生または発症を阻害すること、あるいは治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の投与、または治療法の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の投与から生じた対象の呼吸状態の一種以上の症状の再発、発症、または発生を予防することをさす。
本明細書で使用する場合、「予防剤」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の発症、再発、あるいは発生の予防に使用することができる任意の薬剤をさす。ある実施形態では、「予防剤」という用語は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体をさす。他のある実施形態では、「予防剤」という用語は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体以外の薬剤をさす。好ましくは、予防剤は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の発症、発生、進行および／または重症性を予防し、または妨害するのに有用であることが知られ、またはそのために使用されてきた、または現在使用されている薬剤である。予防剤は、薬剤がインビトロおよび／またはインビボで有する一つまたは複数の効果に基づく様々な薬剤として特徴付けうる。例えば、肥満細胞モジュレーターは、免疫調節剤としても特徴付けうる。
本明細書で使用する場合、「予防的有効量」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の発生、再発、または発症を予防し、または別の治療法（予防剤など）の予防効果を増強し、または改善するのに十分な治療法（予防剤など）の量をさす。
本明細書で使用する場合、「予防プロトコル」は、予防効果がある一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤）の投薬計画および投与タイミングをさす。
本明細書で使用する場合、「プロトコル」には、投薬スケジュールおよび投薬計画が含まれる。本明細書ではプロトコルは、使用法であり、予防および治療プロトコルが含まれる。
本明細書で使用する「糖類」という用語は、多価アルコールの誘導体である分子の一クラスをさす。糖類は、通常、炭水化物と呼ばれ、異なる量の糖（糖類）単位、例えば、単糖類、二糖類、および多糖を含みうる。
本明細書で使用する場合、「副作用」という語句は、予防剤または治療剤の望まない有害な作用を包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない効果が必ずしも有害というわけではない。治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の有害作用は、有害で、不快で、または危険でありうる。患者が通常経験する望ましくない作用は多数あり、当技術分野で公知である。多くは、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)に記載されている。
本明細書で使用する場合、「小分子」という用語および類似する用語には、それだけには限らないが、ペプチド、ペプチド模倣体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、分子量が約１０，０００g/mol未満の有機または無機化合物（すなわち、ヘテロ有機および有機金属化合物が含まれる）、分子量が約５，０００g/mol未満の有機または無機化合物、分子量が約１，０００g/mol未満の有機または無機化合物、分子量が約５００g/mol未満の有機または無機化合物、ならびにそのような薬剤の塩、エステル、および他の製薬上許容される形態が含まれる。
関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む液体製剤という脈絡の中で、本明細書で使用する「安定性」および「安定した」という用語は、所与の製造、調製、輸送、および保管状態での凝集、分解、または断片化に対する、製剤中の抗体（その抗体フラグメントを含む）の耐性をさす。本発明の「安定している」製剤は、所与の製造、調製、輸送、および保管状態で生物活性を保持する。前記抗体（その抗体フラグメントを含む）の安定性は、ＨＰＳＥＣ、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素アンフォールディング法、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および／またはＡＮＳ結合技術によって測定したとき、参照製剤と比較する、凝集、分解、または断片化の程度によって評価することができる。例えば、参照製剤は、−７０℃で凍結させた参照標準であってよく、１５０mM ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．０〜６．５）中の抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）１０mg/mlからなり、その参照製剤は、ＨＰＳＥＣによると通常単一モノマーピーク（≧９７％領域）を示す。あるいは、参照製剤は、−７０℃で凍結させた参照標準であってよく、リン酸緩衝液（ｐＨ６．０〜６．５）中、抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）１０mg/mlからなり、その参照製剤は、ＨＰＳＥＣにより、通常単一モノマーピーク（≧９７％領域）を示す。抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む製剤の全体的安定性は、例えば、単離抗原分子またはそれを発現する細胞を使用する、ＥＬＩＳＡおよびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイによって評価することができる。
本明細書で使用する場合、「対象」および「患者」という用語を互換的に使用する。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物をさし、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジーなどのサル、およびヒト）を含む哺乳動物が好ましく、ヒトがより好ましい。ある実施形態では、対象は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を有する哺乳動物であり、好ましくはヒトである。別の実施形態では、対象は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を有する家畜（ウマ、ブタ、またはウシなど）またはペット（イヌまたはネコなど）である。別の実施形態では、対象は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を発生する危険にさらされている哺乳動物（免疫不全または免疫抑制哺乳動物）であり、好ましくはヒトである。別の実施形態では、対象は、免疫不全または免疫が抑制された哺乳動物ではなく、好ましくはヒトである。別の実施形態では、対象は、リンパ球数が約５００細胞／ｍｍ３より少なくない哺乳動物であり、好ましくはヒトである。別の実施形態では、対象は、ヒト幼児またはヒト未成熟出生児である。別の実施形態では、対象は、ヒト小児またはヒト成体である。別の実施形態では、対象は、気管支肺異形成症、先天性心疾患、または嚢胞性線維症のヒト小児である。別の実施形態では、対象はヒト高齢者である。さらに別の実施形態では、対象は、それだけには限らないが老人ホームなどの施設またはグループホームに入居しているヒトである。
本明細書で使用する場合、という用語「相乗的」は、任意の２つ以上の単独治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の相加作用よりも効果的な治療法の組合せ（例えば、予防剤もしくは治療剤）をさす。治療法の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗効果によって、治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の一種以上を低投薬量で使用し、かつ／またはある呼吸状態を有する対象への前記治療法の投与頻度を下げられるようになる。低投薬量で治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を使用し、かつ／または低頻度で前記治療法を投与できるその能力によって、呼吸状態の予防または治療において、効力を減少させることなく、前記治療法を対象に投与する際に付随する毒性が低減される。さらに、相乗効果によって、呼吸状態の予防または治療において、治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）効力を改善することができる。最後に、治療法の組合せ（例えば、予防剤もしくは治療剤）の相乗効果によって、任意の単独の治療法の使用に伴う有害または望ましくない副作用を回避し、または低減しうる。
本明細書で使用する場合、「Ｔ細胞受容体モジュレーター」という用語は、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、および／またはサイトカインなど、Ｔ細胞受容体活性に関連する特定のタンパク質の発現を調節する薬剤をさす。そのような薬剤は、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、および／またはサイトカインなど、Ｔ細胞受容体活性に関連する特定のタンパク質の発現を直接的または間接的に調節しうる。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、それだけには限らないが、Ｔ細胞受容体またはそのフラグメントと免疫特異的に結合する、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、および抗体が含まれる。さらに、Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、それだけには限らないが、Ｔ細胞受容体またはそのフラグメント用のリガンドと免疫特異的に結合する、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド（例えば、溶解性Ｔ細胞受容体）、融合タンパク質および抗体が含まれる。
本明細書で使用する場合、「治療剤」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に使用することができる任意の薬剤をさす。ある実施形態では、「治療剤」という用語は、ＩＬ−９ポリペプチドと結合する抗体をさす。他のある実施形態では、「治療剤」という用語は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体以外の薬剤をさす。好ましくは、治療剤は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用であることが知られ、またはそのために使用されてきた、または現在使用されている薬剤である。治療剤は、薬剤がインビボおよび／またはインビトロで有する一種以上の効果に基づく様々な薬剤として特徴付けうる。例えば、抗炎症剤は、免疫調節剤としても特徴付けうる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の重症性を低減し、ある呼吸状態の持続時間を減少させ、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、または一つまたは複数のそれらの症状を寛解させ、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を後退させ、あるいは別の治療法の治療効果を増強し、または改善するのに十分な治療法（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体）の量をさす。
「治療法」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に使用することができる任意のプロトコル、方法、および／または薬剤をさしうる。ある実施形態では、「治療法」という用語は、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な抗ウイルス療法、抗菌療法、抗真菌療法、生物学的療法、支持療法、および／または他の治療法であって、熟練の医療従事者には公知の治療法をさす。
本明細書で使用する場合、「治療プロトコル」という用語は、治療効果を有する一種以上の治療法（治療剤など）の投薬計画および投与タイミングをさす。
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療」、および「治療すること」という用語は、一種以上の治療法の投与（それだけには限らないが、一種以上の予防剤または治療剤の投与を含む）から得られた、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の進行、重症性、および／または持続時間の低減または寛解をさす。ある実施形態では、そのような用語は、器官もしくは組織の腫脹の減少、またはある呼吸状態に伴う疼痛の低減をさす。他の実施形態では、そのような用語は、喘息に伴う気道の炎症または狭窄の低減をさす。他の実施形態では、そのような用語は、感染病原体の複製の減少、または対象の他の器官もしくは組織または他の対象への感染病原体の伝播の減少をさす。他の実施形態では、そのような用語は、肥満細胞による炎症性病原体の放出の減少、またはそのような炎症性病原体の生物学的作用の低減をさす。他の実施形態では、そのような用語は、過剰増殖細胞（癌細胞など）の増殖、形成、および／またはその数の増加の減少をさす。さらに別の実施形態では、そのような用語は、原発性、局所性、または転移性癌の根絶、除去、または制御をさす（例えば、癌の広がりを小さくし、または遅らせる）。
本明細書で使用する「生物活性の損失がほとんどないか、全くない」という用語は、それだけには限らないが、ＥＬＩＳＡおよびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイによって測定したとき、抗体（その抗体フラグメントを含む）と関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）との特異的結合能力を含むが、それだけには限らない抗体活性をさす。一実施形態では、本発明の製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）は、当業者に公知の、または本明細書に記載した免疫学的アッセイによって測定したとき、参照抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）と比較して、抗原ポリペプチドと免疫特異的に結合する能力の約５０％、好ましくは５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％を保持する。例えば、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイは、抗体（その抗体フラグメントを含む）がＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する能力と、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４参照標準と免疫特異的に結合する能力とを比較するために使用しうる。ＩＬ−９結合ＥＬＩＳＡと称するこのアッセイでは、単離したＩＬ−９でプレートをコートし、設定濃度の４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４参照標準の結合シグナルと、同じ濃度の試験抗体（その抗体フラグメントを含む）の結合シグナルとを比較する。本明細書で使用する「参照標準」は、−７０℃で凍結させた抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）をさし、１５０mM ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．０〜６．５）中、抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）１０mg/mlからなり、その参照製剤は、ＨＰＳＥＣにより、通常単一モノマーピーク（≧９７％領域）を示す。別の実施形態では、本明細書で使用する「生物活性の損失がほとんどないか、全くない」という用語は、抗体の他のエフェクター活性を含む抗体活性をさす。
本明細書では、濃度、量、細胞数、割合、および他の数値はある範囲型式で示しうる。さらに、そのような範囲型式は、単に便利にかつ簡潔にするために使用されると理解すべきであり、各数値および下位範囲を明白に列挙している場合は、範囲の限度として明白に列挙した数値のみならず、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される下位範囲も含まれると柔軟に解釈すべきである。
図１Ａおよび図１Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する４Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する４Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１Ａおよび図１Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する４Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する４Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図２Ａおよび図２Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変重鎖ドメイン（配列番号９）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図２Ａおよび図２Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変重鎖ドメイン（配列番号９）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図３Ａおよび図３Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変重鎖ドメイン（配列番号１５）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６３）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１６）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図３Ａおよび図３Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変重鎖ドメイン（配列番号１５）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６３）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１６）のアミノ酸配列を、左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図４Ａおよび図４Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変重鎖ドメイン（配列番号１７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６４）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９可変軽鎖ドメイン（配列番号１８）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図４Ａおよび図４Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変重鎖ドメイン（配列番号１７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６４）を有する４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９可変軽鎖ドメイン（配列番号１８）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図５Ａおよび図５Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２２）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図５Ａおよび図５Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２２）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図６Ａおよび図６Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７１Ａ１０の可変重鎖ドメイン（配列番号２３）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７１Ａ１０の可変軽鎖ドメイン（配列番号２４）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図６Ａおよび図６Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７１Ａ１０の可変重鎖ドメイン（配列番号２３）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７１Ａ１０の可変軽鎖ドメイン（配列番号２４）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図７Ａおよび図７Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２５）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図７Ａおよび図７Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号６１）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２５）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図８Ａおよび図８Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号２７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号２８）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図８Ａおよび図８Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号２７）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号６５）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号２８）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図９Ａおよび図９Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２可変重鎖ドメイン（配列番号４３）のヌクレオチド配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号４７）のヌクレオチド配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図９Ａおよび図９Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２可変重鎖ドメイン（配列番号４３）のヌクレオチド配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号４７）のヌクレオチド配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１０Ａおよび図１０Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変重鎖ドメイン（配列番号２９）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変軽鎖ドメイン（配列番号３０）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１０Ａおよび図１０Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変重鎖ドメイン（配列番号２９）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変軽鎖ドメイン（配列番号３０）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１１Ａおよび図１１Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号３１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号３２）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１１Ａおよび図１１Ｂは、（Ａ）ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、およびＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号３１）のアミノ酸配列を、左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に出発して下線で、および（Ｂ）ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６２）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、およびＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号３２）のアミノ酸配列を左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に出発して下線で示す図である。 図１２は、GenBankデータベースに収納されているヒトＩＬ−９のヌクレオチド配列（配列番号５１）を示す図である（寄託番号ＮＭ_０００５９０）。 図１３は、GenBankデータベース収納されているヒトＩＬ−９のアミノ酸配列を示す図である［寄託番号Ａ６０４８０（配列番号５２）、ＮＰ_０００５８４（配列番号５３）およびＡＡＣ１７７３５（配列番号５４）］。 図１４Ａ〜Ｃは、GenBankデータベース収納されているヒトＩＬ−９Ｒサブユニットのヌクレオチド配列を示す図である［寄託番号ＮＭ_００２１８６（配列番号５５）、ＮＭ_１７６７８６（配列番号５６）およびＮＭ_０００２０６（配列番号５７）］。（Ａ）寄託番号ＮＭ_００２１８６および（Ｂ）寄託番号ＮＭ_１７６７８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットアイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。（Ｃ）寄託番号ＮＭ_０００２０６は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のヌクレオチド配列である。 図１４Ａ〜Ｃは、GenBankデータベース収納されているヒトＩＬ−９Ｒサブユニットのヌクレオチド配列を示す図である［寄託番号ＮＭ_００２１８６（配列番号５５）、ＮＭ_１７６７８６（配列番号５６）およびＮＭ_０００２０６（配列番号５７）］。（Ａ）寄託番号ＮＭ_００２１８６および（Ｂ）寄託番号ＮＭ_１７６７８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットアイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。（Ｃ）寄託番号ＮＭ_０００２０６は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のヌクレオチド配列である。 図１４Ａ〜Ｃは、GenBankデータベース収納されているヒトＩＬ−９Ｒサブユニットのヌクレオチド配列を示す図である［寄託番号ＮＭ_００２１８６（配列番号５５）、ＮＭ_１７６７８６（配列番号５６）およびＮＭ_０００２０６（配列番号５７）］。（Ａ）寄託番号ＮＭ_００２１８６および（Ｂ）寄託番号ＮＭ_１７６７８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットアイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。（Ｃ）寄託番号ＮＭ_０００２０６は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のヌクレオチド配列である。 図１５は、GenBankデータベース収納されているヒトＩＬ−９Ｒのアミノ酸配列を示す図である［寄託番号ＮＰ_００２１７７（配列番号５８）、ＮＰ_７８９７４３（配列番号５９）およびＮＰ_０００１９７（配列番号６０）］。寄託番号ＮＰ_００２１７７およびＮＰ_７８９７４３は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットアイソフォーム前駆体のアミノ酸配列である。ＮＰ_０００１９７は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のアミノ酸配列である。 図１６は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する精製抗体の調製についてアウトラインを示す図である。 図１７は、塩の非存在下、かつ１５０mM ＮａＣｌの存在下で尿素が誘発する７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングを示す図である。ヒスチジン単独の存在下では、抗体のアンフォールディングは、全ドメインの協同的アンフォールディングを示唆する単純な２ステップ工程であるが、塩を加えると、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２ドメインのアンフォールディングは、中間体集団の形成を通じての逐次工程であることが実証される。（Ａ）のグラフ：１０mMヒスチジン（ｐＨ６．０）、および（Ｂ）のグラフ：１０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）。 図１８は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロフィールを示す図である。（Ａ）１０mMヒスチジン（ｐＨ６．０）と共に、無塩、２５mM ＮａＣｌ、および１５０mM ＮａＣｌ；ならびに（Ｂ）１０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、無塩、および１５０mM ＮａＣｌ。 図１９は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体のＫＩ（ヨウ化カリウム）消光研究を示す図である。（Ａ）１０mMヒスチジン、１５０mM ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）での、未変性体および中間体７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のスターン・ボルマー（Stern-Volmer）プロット。（Ｂ）１０mMリン酸塩、１５０mM ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）での、未変性およびアンフォールドされた７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のスターン・ボルマープロット。 図２０の（Ａ）は、１０mMヒスチジン中、ｐＨ８．１での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の尿素誘発アンフォールディング、続いてトリプトファン蛍光およびＡＮＳ結合実験を示す図である。図示するエラーバーは、別々の日に行なった異なる３セットの実験から得たものである。図２０の（Ｂ）１０mMリン酸塩（ｐＨ８．１）での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の尿素誘発アンフォールディング、続いてトリプトファン蛍光およびＡＮＳ結合実験を示す図である。 図２１は、抗体７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２が構造的に理想的ではないことを分析するために実施した、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）実験の結果を示す図である。結果は、ｐＨのみが、溶液中での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（ｐＩ＝８．１）の会合の原因ではなく、会合は緩衝液のタイプに強く依存していることを示している。 図２２は、塩の非存在下（左図）および１５０mM ＮａＣｌの存在下（右図）、１０mMヒスチジン（ｐＨ６）中での、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の全長、Ｆａｂ、およびＦｃフラグメントの尿素誘発アンフォールディングを示す図である。７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングは、尿素濃度の関数として、スペクトルマスの中心（the center of spectral mass：ＣＳＭ）の変化によって測定した。実線は、単純な２状態（2-state）または非２状態適合（non-2 state fitting）を使用して得られた曲線である。差込図は、１０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の全長のアンフォールディングを示す。 図２３の（ａ）は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の全長、Ｆａｂ、およびＦｃフラグメントによるＤＣＳ研究を示す図である。ヒスチジンと塩の存在下では、全長ｍＡｂ中のドメイン−ドメイン間相互作用が減少し、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインが不安定化になることが示されている。図２３の（ｂ）は、リン酸緩衝液中での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の全長、および単離したＦａｂおよびＦｃフラグメントによるＤＳＣ研究研究を示す図である。塩の存在下でも、または非存在下でも、いかなる顕著な変化も見られなかった。 図２４は、ＮａＣｌの電荷遮蔽効果（charge shielding effect）を示す図である。ｐＨ６では、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体は正電荷であり、ヒスチジンのイミダゾール側鎖は５０％を超える確率で正電荷であり、ヒスチジンとそのＡｂ間に電荷−電荷反発を引き起こす。 図２５は、２緩衝系におけるｐＨ６での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体の粘度を示す図である。ＮａＣｌ含有および不含溶液のイオン強度は、それぞれ１５３および２．５mMである。６００ｓ−１のずり速度で、全ての粘度は２０ｃＰ未満と測定された。曲線は、３次多項式η＝η０（１＋ｋ１ｃ＋ｋ２ｃ２＋ｋ３ｃ３．．．）に合致する。 図２６は、粘度計に使用したのと同一条件で、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の乳光の尺度として、比濁分析濁度（９０°で光散乱）を示す図である。このＡｂに対して、乳光および粘度は、イオン強度に逆に影響を受ける。ラインは、見やすくするためのものである。 図２７は、図２５のイオン強度とマッチするイオン強度を有する２緩衝系で、ｐＨ６の７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２溶液の膜浸透圧測定による浸透圧測定を示す図である。イオン強度が高い溶液ほど、第２ビリアル係数は負になり、イオン強度の低い緩衝系よりも見かけの分子量が大きくなる。ラインは、直線回帰を示す。 図２８において、（ａ）は、浸透圧データからの臨界第２ビリアル係数の計算を示す図である。（ｂ）において、文献に報告されているような臨界ビリアル係数を示す表は、−５〜−６の範囲である。（ｃ）表は、図２７の浸透圧データの直線回帰の等式変換（ａ、左）、および等式によりタンパク質量に規準化（ａ、右）。乳光である２つの状態もまた、臨界値近傍の第２ビリアル係数を示し、乳光が相分離（液体−液体または液体−固体）に関連しうることを示唆している。 図２９は、４０°での抗ＩＬ−９抗体製剤の安定性を示す図である。５g/l抗ＩＬ−９抗体を含む様々な抗体製剤を４０℃で最長７５日間インキュベートした。サイズ排除クロマトグラフィーにより、一定の時間間隔で抗体の断片化を評価した。測定したモノマー濃度および抗体フラグメント濃度を時間関数としてプロットした。 図３０は、実験全体を通して、２．２mMリン酸ナトリウムを含む抗体製剤によって得られた代表的クロマトグラムを示す図である。表示のＵＶ吸光度曲線は左軸に対応する。市販の分子量マーカーを使用して得られた溶出データ点は右軸に対応する。
本発明の安定した液体製剤によって、対象に製剤を投与する前に、正確かつ無菌的方法を使用して調製物を再構成し、溶液が清澄になるまで一定期間待つという必要がない、対象（ヒト対象など）に投与する関心対象の治療的または予防的抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）の使用準備済調製物が提供される。さらに、そのような再構成した溶液は、一定期間内に使用しなければならず、非常に高価な廃棄物につながる。この使用準備済調製物によって、医療専従者が対象に本製剤を投与する手順が簡略化される。
さらに、保管中のその高い安定性のために、本発明の製剤は、関心対象の治療的または予防的抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を約１０mg/ml〜約３００mg/mlの範囲の濃度で含むことができる。そのような安定性は、抗体の効力を確実にするだけでなく、対象での有害作用の潜在的な危険性を低減させる。さらに、製剤で使用する成分が少ないほど、混入の危険性も減少する。さらに、本発明の液体製剤の製造工程は簡略化され、凍結乾燥バージョン用の製造工程よりも効率的である。なぜなら、液体製剤の製造の全段階が、水溶液で実施され、凍結乾燥およびフリーズドライなどの乾燥工程を含まないからである。従って、同様により費用効果も高い。
本発明の方法に従って製剤化できる抗体の特性には、ある種の相挙動が含まれ、例えば、アンフォールドされた中間体の形成、コロイドの不安定さ、抗体分子の溶解性（soluable）会合、および抗体分子の沈殿が含まれ、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術を含むが、それだけには限らない高感度分析法によって測定したとき、ヒスチジンなどを含む双性イオン性緩衝液の存在下で抗体を製剤化した場合、おそらく、ヒスチジンの双性イオン的性質による塩橋の分解により、ドメイン−ドメイン間相互作用が減少し、このヒスチジンが抗体と相互作用しうる。この相互作用によって、コロイド安定性の低減、溶解性会合、および沈殿が生じる恐れがあり、その全てが、タンパク質の凝集の増加という抗体製剤の不安定さの一因となる望ましくない結果につながりうる。従って、本発明は、非双性イオン性緩衝液（例えば、リン酸塩、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩緩衝液）などのある種の緩衝液が、特定のタンパク質（モノクローナル抗体など）のある種の相挙動（例えば、コロイドの不安定さ、溶解性会合、および沈殿）の減少または低減を促進するかどうかを決定する方法を提供し、その方法により、それらのタンパク質は、本発明の方法を使用する製剤により適したものになる。
５．１．抗体製剤
本発明の安定した液体製剤は、長期保管中、凝集がわずかから皆無であり、安定性が高い抗体製剤を提供する。特定の実施形態では、そのような抗体製剤は均質である。一実施形態では、本発明の製剤は無菌である。本発明の製剤は、水性担体（蒸留水など）、リン酸緩衝液、または他の非双性イオン性緩衝液、および任意によりＮａＣｌなどの塩、および関心対象の治療的または予防的抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含むが、ただし抗体は、そのｐＩより低いｐＨで、約１０mg/ml〜約３００mg/mlの濃度では、双性イオン性緩衝液中よりも非双性イオン性緩衝液中の方が安定している。一実施形態では、本発明の製剤は、水または好適な溶媒以外の他の成分を含まない。別の好ましい実施形態では、水は蒸留されている。特定の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれる、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである。別の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれる、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントではない。一実施形態では、本発明の液体製剤に含まれるＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲの一つまたは複数および／またはＶＬ ＣＤＲの一つまたは複数を含む抗体（その抗体フラグメントを含む）である。別の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれる、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）は、別の部分（moiety）、それだけには限らないが、異種ポリペプチド、別の抗体（その抗体フラグメントを含む）、マーカー配列、診断薬、治療剤、放射性金属イオン、ポリマー、アルブミン、および固相担体を含む別の部分にコンジュゲートされている抗体（その抗体フラグメントを含む）である。さらに別の実施形態では、本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する２個以上の抗体（その抗体フラグメントを含む）を含み、その際、それらの抗体（その抗体フラグメントを含む）の少なくとも一個は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである。
本発明の液体製剤に含まれる関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の濃度は、少なくとも１０mg/ml、少なくとも１５mg/ml、少なくとも２０mg/ml、少なくとも２５mg/ml、少なくとも３０mg/ml、少なくとも３５mg/ml、少なくとも４０mg/ml、少なくとも４５mg/ml、少なくとも５０mg/ml、少なくとも５５mg/ml、少なくとも６０mg/ml、少なくとも６５mg/ml、少なくとも７０mg/ml、少なくとも７５mg/ml、少なくとも８０mg/ml、少なくとも８５mg/ml、少なくとも９０mg/ml、少なくとも９５mg/ml、少なくとも１００mg/ml、少なくとも１０５mg/ml、少なくとも１１０mg/ml、少なくとも１１５mg/ml、少なくとも１２０mg/ml、少なくとも１２５mg/ml、少なくとも１３０mg/ml、少なくとも１３５mg/ml、少なくとも１４０mg/ml、少なくとも１５０mg/ml、少なくとも１７５mg/ml、少なくとも２００mg/ml、少なくとも２５０mg/ml、少なくとも２７５mg/ml、または少なくとも３００mg/mlである。本発明の液体製剤に含まれる関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）の濃度は、１０mg/ml以上、少なくとも１５mg/ml以上、少なくとも２０mg/ml以上、少なくとも２５mg/ml以上、少なくとも３０mg/ml以上、少なくとも３５mg/ml以上、少なくとも４０mg/ml以上、少なくとも４５mg/ml以上、少なくとも５０mg/ml以上、少なくとも５５mg/ml以上、少なくとも６０mg/ml以上、少なくとも６５mg/ml以上、少なくとも７０mg/ml以上、少なくとも７５mg/ml以上、少なくとも８０mg/ml以上、少なくとも８５mg/ml以上、少なくとも９０mg/ml以上、少なくとも９５mg/ml以上、少なくとも１００mg/ml以上、少なくとも１０５mg/ml以上、少なくとも１１０mg/ml以上、少なくとも１１５mg/ml以上、少なくとも１２０mg/ml以上、少なくとも１２５mg/ml以上、少なくとも１３０mg/ml以上、少なくとも１３５mg/ml以上、少なくとも１４０mg/ml以上、少なくとも１５０mg/ml以上、少なくとも１７５mg/ml以上、少なくとも２００mg/ml以上、少なくとも２５０mg/ml以上、少なくとも２７５mg/ml以上、または少なくとも３００mg/ml以上である。特定の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれる関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）の濃度は、約５０mg/ml、７５mg/ml、約１００mg/ml、約１２５mg/ml、約１５０mg/ml、約１７５mg/ml、約２００mg/ml、約２２５mg/ml、約２５０mg/ml、約２７５mg/ml、または約３００mg/mlである。別の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれる関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）の濃度は、１０〜５０mg/ml、１５〜５００mg/ml、５０〜３００mg/ml、５０〜２５０mg/ml、５０〜２００mg/ml、５０〜１５０mg/ml、１００〜２００mg/ml、５０〜１７５mg/ml、５０〜１５０mg/ml、５０〜１２５mg/ml、または５０〜１００mg/mlである。特定の実施形態では、本発明の製剤は、抗ＩＬ−９抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を約１００mg/ml含む。
本製剤は、リン酸塩によって緩衝化しうる（しかし、他の好適な緩衝液、例えばトリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩緩衝液を使用してもよい）。本発明の液体製剤に含まれるリン酸塩の濃度は、１mM〜５mM、１mM〜１００mM、１０mM〜３０mM、２５mM〜７５mM、または１０mM〜１００mMの範囲である。特定の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれるリン酸塩の濃度は、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、３０mM、３５mM、４０mM、４５mM、５０mM、５５mM、６０mM、６５mM、７０mM、７５mM、８０mM、８５mM、９０mM、９５mM、または１００mMである。リン酸塩は、製剤および非経口投与に適した任意の形態で使用してよい。リン酸塩の純度は、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％である。本明細書で使用する場合、リン酸塩に関して「純度」という用語は、当技術分野で理解されているような、例えばThe Merck Index, 第１３版, O’ Neilら編 (Merck & Co., 2001)に記載されているリン酸塩の化学純度をさす。特定の実施形態では、本発明の製剤は、２５mMリン酸緩衝液を含む。リン酸塩に加えて、他の緩衝液、特に非双性イオン性緩衝液（例えば、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩緩衝液）を１mM〜１００mM、２５mM〜７５mM、もしくは１０mM〜１００mMの範囲の濃度で、または５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、３０mM、３５mM、４０mM、４５mM、５０mM、５５mM、６０mM、６５mM、７０mM、７５mM、８０mM、８５mM、９０mM、９５mM、または１００mMの濃度で本発明の製剤に使用してよい。
ある実施形態では、本発明の製剤は塩を含む。一実施形態では、本発明の製剤は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２からなる群から選択される塩を含む。特定の実施形態では、塩はＮａＣｌである。本発明の液体製剤に含めてよいＮａＣｌの濃度は、１０mM〜３００mM、５０mM〜２００mM、１００mM〜２００mM、または１２５mM〜１７５mMの範囲でありうる。特定の実施形態では、本発明の液体製剤に含めてよいＮａＣｌの濃度は、約１０mM、約２５mM、約５０mM、約７５mM、約１００mM、約１２５mM、約１５０mM、約１７５mM、約２００mM、約２２５mM、約２５０mM、または約３００mMでありうる。ＮａＣｌの純度は、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％でありうる。特定の実施形態では、本発明の液体製剤に含まれるＮａＣｌの濃度は約１５０mMでありうる。本明細書で使用する場合、ＮａＣｌに関して「純度」という用語は、当技術分野で理解されているような、例えばThe Merck Index, 第１３版, O’ Neilら編 (Merck & Co., 2001)に記載されているＮａＣｌの化学純度をさす。
一般的に、本製剤のｐＨは、本製剤に使用する特定の抗体（その抗体フラグメントを含む）の等電点と同じであってはならず（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の等電点の範囲は８．６５〜８．８９である）、約４．０〜約８．０の範囲、または約６．０〜約６．５の範囲でありうる。特定の実施形態では、本発明の製剤は、抗ＩＬ−９抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を含み、ｐＨは約６．０でありうる。
任意により、本発明の製剤に、さらに、他の賦形剤、例えば糖類（例えば、ショ糖、マンノース、トレハロースなど）、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）、よび界面活性剤（例えば、Tween-20またはTween-80）を含めてよい。一実施形態では、その他の賦形剤は糖類（砂糖など）である。特定の実施形態では、糖類はショ糖であり、本製剤の約０％〜約１０％、１％〜約２０％、約５％〜約１５％、または約８％〜１０％の範囲の濃度である。別の実施形態では、糖類は、トレハロースであり、本製剤の約０％〜約１０％、１％〜約２０％、または約５％〜約１５％、または約８％〜１０％の濃度である。別の実施形態では、賦形剤はポリオールである。特定の実施形態では、ポリオールは、本製剤の０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０８％、０．１％、０．５％、または１％の濃度である。特定の実施形態では、ポリオールはソルビトールであり、本製剤の約０％〜約０．１％、０．００１％〜約１％、または約０．０１％〜約０．１％の範囲の濃度である。本発明の液体製剤には、マンニトールを含めても、または含めなくてもよい。別の実施形態では、賦形剤は界面活性剤である。具体的実施形態では、界面活性剤はTween-20またはTween-80であり、本製剤の約０％〜約０．１％、０．００１％〜約１％、または約０．０１％〜約０．１％の範囲の濃度である。特定の実施形態では、界面活性剤はTween-20またはTween-80であり、本製剤の０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０８％、０．１％、０．５％、または１％の濃度である。
本発明の製剤が、ヒト血液と等張であってよいことは当業者により理解されるであろうが、それは本発明の製剤がヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有するということである。一般的に、そのような等張製剤の浸透圧は約２５０mOSm〜約３５０mOSmである。等張度は、例えば、蒸気圧型または氷結（ice-freezing）型浸透圧計によって測定することができる。製剤の張度は、張度調節物質を使用して調整する。「張度調節物質」は、ある等張の製剤を得るために、製剤に加えることができるような製薬上許容される不活性物質である。本発明に好適な張度調節物質には、それだけには限らないが、糖類、塩およびアミノ酸が含まれる。
ある実施形態では、本発明の製剤は、約５１mg/ml〜約１５０mg/mlの抗ＩＬ−９抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）、約１０mM〜約５０mMのリン酸ナトリウム、約１００mM〜約２００mMのＮａＣｌを含んでよく、ｐＨは約５．５〜約７．０である。別の実施形態では、本発明の製剤は、約１００mg/mlの抗ＩＬ−９抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）、約２５mMのリン酸ナトリウム、約１５０mMのＮａＣｌを含んでよく、ｐＨは約６．０である。特定の実施形態では、本発明の製剤は、約１００mg/mlの７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗ＩＬ−９抗体、約２５mMのリン酸ナトリウム、約１５０mMのＮａＣｌからなり、ｐＨは約６．０である。
本発明の液体製剤は、３８℃〜４２℃の温度範囲で少なくとも１５日間安定性を示し、いくつかの実施形態では長くても２５日間、２０℃〜２４℃の温度範囲で少なくとも６ヵ月間、２℃〜８℃の温度範囲で（特に４℃で）少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、少なくとも１年半、少なくとも２年間、少なくとも２年半、少なくとも３年間または少なくとも４年間、そして−２０℃の温度で少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、または少なくとも５年間安定性を示し、それは、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）の評価による。タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および／または１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合法も、分子の相挙動、他の物性、および安定性の評価に使用される。すなわち、本発明の液体製剤は、本明細書で定義する通り、上記するような所定の期間保管後、低から検出不可能なレベルの凝集および／または断片化を示す。例えば、上記のような所定の期間保管後、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、わずか５％、わずか４％、わずか３％、わずか２％、わずか１％、最も好ましくはわずか０．５％の抗体（その抗体フラグメントを含む）が凝集体を形成する。
さらに、本発明の液体製剤は、例えば、抗原と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の能力を測定するための、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイにより評価したとき、上記の条件下で長期保管中、抗体（その抗体フラグメントを含む）の生物活性の損失がほとんどないことを示す。本発明の液体製剤は、上に定義した期間保管後、保管前の製剤の初期生物活性（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドに結合する能力）の８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、９９％超、または９９．５％超を保持する。いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は、上に定義した期間保管後、保管前の抗体に相当する参照抗体と比較して、生物活性（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドに結合する能力）の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％を保持する。
本発明の液体製剤は、単位用量形として調製することができる。例えば、一バイアル当たりの単位用量は、約１５mg/ml〜約３００mg/ml、約５０mg/ml〜約３００mg/ml、約５０mg/ml〜約１５０mg/ml、約７５mg/ml〜約３００mg/ml、約９５mg/ml〜約３００mg/ml、約１００mg/ml〜約３００mg/ml、約１５０mg/ml〜約３００mg/ml、約２００mg/ml〜約３００mg/ml、約１００mg/ml〜約２００mg/ml、約１００mg/ml〜約１５０mg/ml、または約１００mg/ml〜約１７５mg/mlの範囲の様々な濃度の抗体または抗体フラグメントを１ml、２ml、３ml、４ml、５ml、６ml、７ml、８ml、９ml、１０ml、１５ml、または２０ml含みうる。必要であれば、これらの調製物は、各バイアルに無菌希釈剤を加えることによって、所望の濃度に調節することができる。
本発明は、単一関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含む安定した液体製剤を包含する。本発明はまた、２種以上の関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体類を含む安定した液体製剤を包含する。特定の実施形態では、本発明の安定した液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメントを含む。別の実施形態では、本発明の安定した液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する２種以上の抗体（その抗体フラグメントを含む）を含み、その際、それらの抗体（その抗体フラグメントを含む）の一つは、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである。別の実施形態では、本発明の安定した液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する２種以上の抗体（その抗体フラグメントを含む）を含むが、但し抗体（その抗体フラグメントを含む）は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントを含まない。
５．１．１．本発明の製剤に有用な抗体
本発明の方法に従って使用される抗体は、例えば、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術によって測定したとき、塩（ＮａＣｌなど）の存在下であり、抗体のｐＩより低いｐＨの双性イオン性緩衝液（ヒスチジン緩衝液など）の存在下で製剤化した場合、同じｐＨの非双性イオン性緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）の存在下、かつ同じ濃度の塩の存在（または非存在）下で製剤化したときのその抗体と比較すると、それだけには限らないが、例えば、アンフォールドされた中間体の形成、コロイドの安定性の減少、溶解性会合、および沈殿など、ある種の相挙動を示す抗体を含む。具体的実施形態では、本発明の方法に従って使用される抗体（またはそのフラグメント）には、それだけには限らないが、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４が含まれる。好ましくは、本発明の方法に従って使用される抗体（またはそのフラグメント）は７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２である。本発明の方法に従って使用される他の治療的または予防的抗体を例えば下記第５．１．１．１〜５．１．１．１７節に開示する。
本発明に有用な抗体には、それだけには限らないが、モノクローナル抗体、合成抗体、多重特異的抗体（二重特異的抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（二重特異的ｓｃＦｖを含む）、一本鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが含まれる。特に、本発明の抗体には、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性部分、すなわち、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子が含まれる。本発明の免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または免疫グロブリン分子の下位クラスのものであってよい。
本発明に有用な抗体は、鳥類および哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリ）を含む任意の動物源から得たものであってよい。好ましくは、抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。本明細書で使用する場合、「ヒト」抗体には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を含む抗体が含まれ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離した抗体、またはヒト遺伝子由来の抗体を発現するマウスもしくは他の動物から単離した抗体が含まれる。
本発明に有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性であってよく、またはより多重特異性のものであってよい。多重特異的抗体は、ポリペプチドの異なるエピトープと免疫特異的に結合し、または両ポリペプチドおよび異種エピトープ、例えば異種ポリペプチドまたは固相担体材と免疫特異的に結合しうる。例えば、国際公開第９３／１７７１５号、同第９２／０８８０２号、同第９１／００３６０号、および同第９２／０５７９３号；Tuttら, 1991, J. Immunol. 147:60-69；米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、および同第５，６０１，８１９号；およびKostelnyら, 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照されたい。
本発明に有用な抗体には、抗体の誘導体が含まれる。当業者に公知の標準的技術を、本発明の方法で使用される抗体をコードするヌクレオチド配列に変異を導入するために使用することができ、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発が含まれる。好ましくは、誘導体は、元の分子と比べて２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸置換、または２個未満のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、保存性アミノ酸置換を有する誘導体は、一個以上の予想される非必須アミノ酸残基で作成される。「保存性アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基に置換されているものである。類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和変異誘発（saturation mutagenesis）などにより、コード配列の全てまたは一部に沿って変異を無作為に導入することができ、得られた変異体を、活性を保持する変異体を同定するために、生物活性についてスクリーニングすることができる。変異誘発に続いて、コードされたタンパク質を発現させることができ、そのタンパク質の活性を定量することができる。
本発明に有用な抗体は誘導体を含み、この誘導体は、すなわち、共有結合のような、任意のタイプの分子とその抗体との共有結合により改変されている。例えば、限定するわけではないが、抗体誘導体には、例えば、糖鎖形成、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質との連結などにより改変された抗体が含まれる。それだけには限らないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での合成などを含む公知の技術により、多くの化学的修飾の中から任意の修飾を実施しうる。加えて、誘導体は、従来のものではない一個以上のアミノ酸を含みうる。
本発明で有用な抗体またはそのフラグメントはまた、当業者に公知のフレームワーク領域を含んでもよい。ある実施形態では、本発明の方法で使用される抗体またはそのフラグメントの一個以上のフレームワーク領域、好ましくはフレームワーク領域の全てはヒトのものである。本発明のある他の実施形態では、本発明の抗体またはそのフラグメントのフラグメント領域はヒト化されている。ある実施形態では、本発明の方法で使用される抗体は、合成抗体、モノクローナル抗体、細胞内抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化キメラ抗体、ヒト化抗体、グリコシル化抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、または二重特異性抗体である。
本発明のある実施形態では、本発明で有用な抗体の半減期は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて１２時間超、１日超、３日超、６日超、１０日超、１５日超、２０日超、２５日超間、３０日超、３５日超、４０日超、４５日超、２ヵ月超、３ヵ月超、４ヵ月超、または５ヵ月超である。インビボ半減期が延長された抗体またはその抗原結合フラグメントは、当業者に公知の技術によって産生することができる。例えば、インビボ半減期が延長された抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与することが同定されているアミノ酸残基を改変（例えば、置換、欠失、または付加）することによって生成できる（例えば、Johnsonらにより２００１年１２月１２日に出願されたＰＣＴ国際公開第９７／３４６３１号および米国特許第７，０８３，７８４号、名称「Molecules with Extended Half-Lives, Compositions and Uses Thereof（半減期が延長された分子、組成物、およびその使用）」を参照されたい。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。そのような抗体またはその抗原結合フラグメントは、当業者に公知の方法を使用して、例えば、本明細書に記載したイムノアッセイによって、ＲＳＶ抗原との結合活性およびインビボ効力について試験することができる。
さらに、インビボ半減期が延長された抗体またはその抗原結合フラグメントは、前記抗体または抗体フラグメントポリマー分子、例えば、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に取り付けることによって生成することができる。多機能性リンカーの有無に関わらず、ＰＥＧを前記抗体または抗体フラグメントに取り付けることができ、ＰＥＧと、前記抗体または抗体フラグメントのＮまたはＣ末端との部位特異的コンジュゲーションを通じて、あるいはリジン残基に存在するイプシロン−アミノ基により取り付けることができる。生物活性の損失を最小にする直鎖または分枝ポリマー誘導体化を使用する。コンジュゲーションの程度をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析により綿密にモニターして、ＰＥＧ分子と抗体との適切なコンジュゲーションを確実にする。未反応ＰＥＧは、例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィーにより、抗体−ＰＥＧコンジュゲートから分離することができる。ＰＥＧにより誘導体化した抗体またはその抗原結合フラグメントは、当業者に公知の方法を使用して、例えば、本明細書に記載したイムノアッセイによって、ＲＳＶ抗原との結合活性およびインビボ効力について試験することができる。
本発明に有用な抗体は一本鎖抗体でありうる。一本鎖抗体の設計および構築は、Marascoら, 1993, Proc Natl Acad Sci 90:7889-7893に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
ある実施形態では、本発明で有用な抗体は、細胞内エピトープに結合し、すなわち細胞内抗体である。細胞内抗体は、抗原と免疫特異的に結合することができる抗体の少なくとも一部を含み、好ましくはその分泌物をコードする配列を含まない。そのような抗体は、細胞内でその抗原に結合する。一実施形態では、細胞内抗体は、一本鎖Ｆｖ（「ｓＦｖ」）を含む。ｓＦｖは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含む抗体フラグメントであり、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。一般的に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによってｓＦｖは、抗原結合に望ましい構造を形成できるようになる。ｓＦｖの概説についてはPluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore編．Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照されたい。
別の実施形態では、好ましくは、細胞内抗体は、操作可能分泌性配列をコードせず、従って細胞内に残存する［概括的に、Marasco, WA, 1998,「Intrabodies: Basic Research and Clinical Gene Therapy Applications（細胞内抗体：基礎研究および臨床遺伝子治療応用）」Springer:New Yorkを参照］。
５．１．１．１． ＩＬ−９抗体
具体的実施形態では、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチド（好ましくは、ヒトＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体の製剤を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する以下の抗体の製剤を準備する：４Ｄ４またはその抗原結合フラグメント、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１またはその抗原結合フラグメント、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９またはその抗原結合フラグメント、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９またはその抗原結合フラグメント、７Ｆ３またはその抗原結合フラグメント、７１Ａ１０またはその抗原結合フラグメント、７Ｆ３ ２２Ｄ３またはその抗原結合フラグメント、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２またはその抗原結合フラグメント、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５またはその抗原結合フラグメント、および７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４またはその抗原結合フラグメント。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２またはその抗原結合フラグメント（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の一個以上のＣＤＲ）である。４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、および７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の定常領域は、パリズビズマブ（palizvizumab）（メドイミューン社）ＩｇＧ１の定常領域と同一である（１９９８年１０月２０日発行の米国特許第５，８２４，３０７号を参照）。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、４Ｄ４（図１Ａ；配列番号７）、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１（図２Ａ；配列番号９）、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９（図３Ａ；配列番号１５）、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９（図４Ａ；配列番号１７）、７Ｆ３（図５Ａ；配列番号２１）、７１Ａ１０（図６Ａ；配列番号２３）、７Ｆ３ ２２Ｄ３（図７Ａ；配列番号２１）、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ａ；配列番号２７）、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５（図１０Ａ；配列番号２９）、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（図１１Ａ；配列番号３１）のＶＨドメインのアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む抗体製剤を提供する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ａ；配列番号２７）のＶＨドメインのアミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲのいずれか一個のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む抗体製剤を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを１、２、３、４、５個、またはそれ以上含む（あるいは、それらからなる）抗体を提供する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２、配列番号１０、または配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１および配列番号２、配列番号１０、または配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１および配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２、配列番号１０、または配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２、配列番号１０、または配列番号６１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、４Ｄ４（図１Ｂ；配列番号８）、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１（図２Ｂ；配列番号８）、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９（図３Ｂ；配列番号１６）、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９（図４Ｂ；配列番号１８）、７Ｆ３（図５Ｂ；配列番号２２）、７１Ａ１０（図６Ｂ；配列番号２４）、７Ｆ３ ２２Ｄ３（図７Ｂ；配列番号２５）、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ｂ；配列番号２８）、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５（図１０Ｂ；配列番号３０）、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（図１１Ｂ；配列番号３２）のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む抗体製剤を提供する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ｂ；配列番号２８）のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲのいずれか一個のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む抗体製剤も提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを１、２、３個、またはそれ以上含む（あるいは、それらからなる）抗体を提供する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１および配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の別の実施形態では、配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１および配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２および配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、その抗体の一部である配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、本明細書に開示したＶＬドメインまたは他のＶＬドメイン（例えば、２００２年４月１２日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１として公開された特許に開示されているＶＬドメイン。その全体を参照により本明細書に組み込む）と組み合わせて本明細書に開示したＶＨドメインを含む抗体製剤を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、本明細書に開示したＶＨドメインまたは他のＶＨドメイン（例えば、２００２年４月１２日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１として公開された特許に開示されているＶＨドメイン）と組み合わせて本明細書に開示したＶＬドメインを含む抗体も提供する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲ、および２００２年４月１２日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１として公開された特許に開示されているＶＬ ＣＤＲを含む（または代わりに、それらからなる）抗体製剤を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲ、および２００２年４月１２日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１として公開された特許に開示されているＶＨ ＣＤＲを含む（または代わりに、それらからなる）抗体も提供する。本発明はさらに、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、本明細書に記載し、２００２年４月１２日に米国特許出願第１０／４１２，７０３号として出願され、米国特許公開第２００３／０２１９４３９号Ａ１として公開された特許に開示されているＶＨ ＣＤＲとＶＬ ＣＤＲの組合せを含む抗体を提供する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲを一個以上と、ＶＬ ＣＤＲを一個以上含む抗体製剤を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＨ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ１ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、およびＶＬ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、およびＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３；ならびに上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲおよびＶＬ ＣＤＲのそのいかなる組合せも含む（または代わりに、それらからなる）抗体を提供する。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、または配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、および配列番号６、配列番号２０、配列番号６３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、および配列番号４、配列番号１３、または配列番号６２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、および配列番号５、配列番号１４、または配列番号６５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３または配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３、および配列番号６、配列番号２０、配列番号３、または配列番号６４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する、本明細書に記載したＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ ＣＤＲの誘導体を含む抗体製剤を提供する。当業者に公知の標準的技術、例えば、アミノ酸置換をもたらす部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発を含む技術を使用して、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列に変異（例えば、欠失、付加、および／または置換）を導入することができる。好ましくは、誘導体は、元の分子と比べて、２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸置換、または２個未満のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、保存性アミノ酸置換を有する誘導体は、一個以上の予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合するのに不可欠ではないアミノ酸残基）で作成される。「保存性アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置換されているような置換である。類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。あるいは、飽和変異誘発などによって、コード配列の全てまたは一部に沿って変異を無作為に導入することができ、および活性を保持する変異体を同定するために、得られた変異体を生物活性に関してスクリーニングすることができる。変異誘発に続いて、コードされた抗体を発現させ、その抗体の活性を定量することができる。
具体的実施形態では、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、その可変軽鎖（ＶＬ）ドメインおよび／または可変重鎖（ＶＨ）ドメインに一個以上のアミノ酸残基の置換を有する４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む抗体の製剤を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、一個以上のＶＬ ＣＤＲおよび／または一個以上のＶＨ ＣＤＲ中に、一個以上のアミノ酸残基の置換を有する４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４アミノ酸配列を含む抗体を準備する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、一個以上のＶＨフレームワークおよび／または一個以上のＶＬフレームワーク中に、一個以上のアミノ酸残基の置換を有する４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４アミノ酸配列、またはそのＶＨおよび／もしくはＶＬドメインを含む抗体も準備する。４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメインＶＬ ＣＤＲ、および／またはフレームワーク中に置換を導入することによって生じた抗体は、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドに結合する能力、またはＩＬ−９が媒介する細胞増殖を阻害し、もしくは低減する能力、または自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患もしくは呼吸器感染症、またはそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する能力について、インビトロおよび／またはインビボで試験することができる。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、当該ヌクレオチド配列はストリンジェント条件下、例えば、約４５℃の６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でフィルターに結合させたＤＮＡとハイブリダイゼーション後、約５０〜６５℃の０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで一回または複数回の洗浄する条件下で、高ストリンジェント条件下、例えば、約４５℃の６×ＳＳＣ中でフィルターに結合させた核酸とハイブリダイゼーション後、約６８℃の０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳで一回または複数回の洗浄する条件下で、あるいは当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする（例えば、Ausubel, F.M.ら編, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3を参照）。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載したストリンジェント条件下で、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨまたはＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされている、ＶＨドメインのアミノ酸配列またはＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載したストリンジェント条件下で、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨおよびＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされている、ＶＨドメインのアミノ酸配列およびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載したストリンジェント条件下で、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲまたはＶＬ ＣＤＲのいずれか一個をコードするヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされている、ＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列またはＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載したストリンジェント条件下で、または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲのいずれか一個および上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲのいずれか一個をコードするヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされている、ＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列およびＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインと少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるＶＨドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＬドメインと、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲのいずれかと少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である一個以上のＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲのいずれか一個と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一である一個以上のＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について本明細書に記載した抗体と競合する抗体製剤を包含する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントと競合する抗体を包含する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載した競合アッセイまたは当技術分野で公知の競合アッセイで、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４と、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５〜１５％、１０〜２５％、２５％〜５０％、４５〜７５％、または７５〜９９％減少させる抗体を包含する。別の実施形態では、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイで、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４と、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５〜１５％、１０〜２５％、２５％〜５０％、４５〜７５％、または７５〜９９％減少させる抗体製剤を包含する。一実施形態では、ＥＬＩＳＡ競合アッセイは、以下の方法で実施しうる：１０μg/mlの濃度のＰＢＳで組換えＩＬ−９を調製する。ＥＬＩＳＡ９８穴マイクロタイタープレートの各ウェルにこの溶液１００μlを加え、４〜８℃で終夜インキュベートする。０．１％Tweenを補充したＰＢＳでＥＬＩＳＡプレートを洗浄して過剰な組換えＩＬ−９を除去する。ＰＢＳで終濃度１％に調製したウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１００μlを加えることによって、非特異的タンパク質−タンパク質相互作用をブロックする。室温で１時間後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄する。未標識の競合抗体は、１μg/ml〜０．０１μg/mlの範囲の濃度のブロッキング液で調製する。対照ウェルには、ブロッキング液のみ、または１μg/ml〜０．０１μg/mlの範囲の濃度の対照抗体を含める。西洋ワサビペルオキシダーゼで標識した試験抗体（例えば、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を１μg/mlの固定終濃度の競合抗体希釈物に加える。三つ組のＥＬＩＳＡウェルに、試験および競合抗体混合物１００μlを加え、プレートを室温で１時間インキュベートする。残留している未結合抗体を洗い流す。結合している試験抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ基質１００μlを各ウェルに加えることにより検出する。プレートを室温で３０分間インキュベートし、自動プレートリーダーを使用し吸光度を読み取る。三つ組ウェルの平均を算出する。試験抗体と十分に競合する抗体では、対照ウェルと比較して測定吸光度が減少する。別の好ましい実施形態では、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイ（上記）で、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２とＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５〜１５％、１０〜２５％、２５％〜５０％、４５〜７５％、または７５〜９９％減少させる抗体を包含する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載し、または当業者に公知の競合アッセで、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の抗原結合フラグメント（例えば、ＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ ＣＤＲ）を含む（あるいは、それらからなる）抗体と、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５〜１５％、１０〜２５％、２５％〜５０％、４５〜７５％、または７５〜９９％減少させる抗体製剤を包含する。別の実施形態では、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイで、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の抗原結合フラグメント（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、またはＶＬ ＣＤＲ）を含む（あるいは、それらからなる）抗体と、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５％〜１５％、１０％〜２５％、２５％〜５０％、４５％〜７５％、または７５％〜９９％を減少させる抗体を包含する。一実施形態では、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイで、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の抗原結合フラグメントを含む（あるいは、それらからなる）抗体とＩＬ−９ポリペプチドとの結合を、ＰＢＳなどの対照と比べて、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上、または５〜１５％、１０〜２５％、２５％〜５０％、４５〜７５％、または７５〜９９％減少させる抗体を包含する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインと競合するＶＨドメインを含む（あるいは、それらからなる）ポリペプチドまたはタンパク質の製剤を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＬドメインと競合するＶＬドメインを含む（あるいは、それらからなる）ポリペプチドまたはタンパク質の製剤を包含する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、上表１に挙げたＶＨ ＣＤＲと競合するＶＨ ＣＤＲを含む（あるいは、それらからなる）ポリペプチドまたはタンパク質の製剤を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、上表１に挙げたＶＬ ＣＤＲと競合するＶＬ ＣＤＲを含む（あるいは、それらからなる）ポリペプチドまたはタンパク質を包含する。
ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体には、改変された誘導体、すなわち、共有結合のような、任意のタイプの分子とその抗体との共有結合により改変された誘導体が含まれる。例えば、限定するわけではないが、抗体誘導体には、例えば、糖鎖形成、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質との連結などによって改変された抗体が含まれる。それだけには限らないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含む公知の技術によって、多くの化学的修飾のいずれかの修飾を実施してよい。加えて、誘導体は、従来のものではない一個以上のアミノ酸を含みうる。
本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、当業者に公知のフレームワーク領域（例えば、ヒトまたは非ヒトフレームワーク）を含む抗体の製剤も提供する。フレームワーク領域は、天然のフレームワーク領域またはコンセンサスフレームワーク領域であってよい。本発明の抗体のフラグメント領域はヒトのものであってよい（例えば、Chothiaら, 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479 for a listing of human framework regionsを参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、そのフレームワーク領域中に変異（例えば、一個以上のアミノ酸置換）を有する、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む製剤を包含する。ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、そのＶＨおよび／またはＶＬドメインのフレームワーク領域中に、一個以上のアミノ酸残基の置換を有する、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む。フレームワーク領域中のアミノ酸置換によって、抗体とＩＬ−９ポリペプチドとの結合が改善されうる。
特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＣＤＲの一個以上のアミノ酸配列、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号３３）またはＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域１、ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域２、ＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３５）またはＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域３領域、およびＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域４を含む。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＣＤＲの一個以上のアミノ酸配列、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号３９）のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域１、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号４０）のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域２、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号４１）のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域３領域、およびＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４２）のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域４領域を含む。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＣＤＲの一個以上のアミノ酸配列、配列番号３３または配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域２、配列番号３５または配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域３、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨフレームワーク領域４、配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域１、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域２、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域３、および配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域４を含む。
本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤であって、前記抗体が、その可変領域およびフレームワーク領域中に変異（例えば、一個以上のアミノ酸残基の置換）を有する４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む抗体の製剤を包含する。その可変領域およびフレームワーク領域中のアミノ酸置換によって、抗体とＩＬ−９ポリペプチドとの結合が改善されうる。
本発明はまた、当業者に公知の定常領域を含む本発明の抗体製剤も提供する。本発明の抗体またはそのフラグメントの定常領域は、ヒトのものであってよい。
本発明は、活性化したＴ細胞または肥満細胞など、免疫細胞によって発現されるＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、好中球、および／または好酸球の活性または機能を調節する抗体を包含する。本発明は、さらに、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体で、かつ対象の組織、関節、もしくは器官中への炎症性細胞の浸潤を阻害し、または低減し、かつ／または上皮細胞過形成を阻害し、または低減する抗体を包含する。
本発明は、環境の中で見出せるＩＬ−９ポリペプチド、すなわち、ＩＬ−９Ｒまたはそのサブユニットと結合していないＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の製剤を包含する。本発明はまた、溶解性ＩＬ−９Ｒαサブユニットに結合しているＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。本発明は、さらに、細胞膜結合ＩＬ−９Ｒまたはそのサブユニットと結合しているＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと、ＩＬ−９Ｒまたはそのサブユニットとの間の相互作用を約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％阻害し、かつ／または低減する。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと、ＩＬ−９Ｒまたはそのサブユニットとの間の相互作用を阻害しない。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイを使用し、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの間の相互作用を２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満阻害する。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系などのＩＬ−９依存性細胞系を使用する細胞増殖アッセイ）で、リン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）またはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットとの間の相互作用を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、または低減する。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系などのＩＬ−９依存性細胞系を使用する細胞増殖アッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットとの間の相互作用を阻害しない。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系などのＩＬ−９依存性細胞系を使用する細胞増殖アッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットとの間の相互作用を２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満阻害する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、かつ本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、サイトカインの発現および／または放出を誘発も、または低減もしない抗体の製剤を包含する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２３などの濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象の血清中のそのようなサイトカインの濃度の上昇を誘発しない抗体。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビトロおよび／またはインビボアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、サイトカインの発現および／または放出を誘発する。特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１５などの濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象の血清中のそのようなサイトカインの濃度の上昇を誘発する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中の、ＩＦＮ−γなどのＴｈ１細胞によって産生されるサイトカインおよびＩＬ−１２の濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象で、そのようなサイトカインの濃度の上昇を誘発する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＩＬ−２３などの濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象の血清中のそのようなサイトカインの濃度の減少を誘発する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中の、肥満細胞によって産生されるサイトカイン、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−４、およびＩＬ−１３の濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象の血清中のそのようなサイトカインの濃度の減少を誘発する。さらに別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照を投与した対象の血清中の、Ｔｈ２細胞によって産生されるサイトカイン、例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびＩＬ−１０の濃度と比べて、そのような抗体を投与した対象の血清中のそのようなサイトカインの濃度の減少を誘発する。サイトカインの血清濃度は、当業者に公知の任意の技術、例えば、ＥＬＩＳＡまたはウエスタンブロットアッセイなどによって測定することができる。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイまたは３Ｈ−チミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、炎症性細胞（例えば、肥満細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、好中球、好塩基球、および／または好酸球）の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減し、かつ／または阻害する。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、上気道および／または下気道への炎症性細胞の浸潤を少なくとも少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減し、かつ／または阻害する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知インビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、上気道および／または気道への炎症性細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減し、かつ／または阻害し、かつ本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイまたは３Ｈ−チミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、炎症性細胞の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減し、かつ／または阻害する。
ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（肥満細胞の脱顆粒アッセイの例については、例えばWindmiller and Backer, 2003, J. Biol. Chem. 278:11874-78を参照）で、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、肥満細胞の脱顆粒を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、肥満細胞の活性化を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたはＩｇＧ対照抗体などの対照に比べて、肥満細胞の活性化および／または脱顆粒の生成物の発現および／または放出を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、キマーゼおよびトリプターゼなどの肥満細胞プロテアーゼの発現、活性、血清濃度、および／または放出を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。一実施形態では、肥満細胞の活性は、１０ng/mlのＩＬ−９の存在下で、一次肥満細胞または肥満細胞系をインビトロ培養することによって測定しうる。上清中のプロテアーゼ（例えば、キマーゼおよびトリプターゼ）ならびにロイコトリエンのベースラインレベルは、市販のＥＬＩＳＡキットによって定量する。プロテアーゼまたはロイコトリエンレベルを調節する抗体の能力は、ＩＬ−９−反応性抗体または対照抗体を１μg/mlの濃度で直接培地に加えることによって評価する。プロテアーゼおよびロイコトリエンレベルは、２４および３６時の時間点で評価する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞ロイコトリエン、例えばＣ４、Ｄ４、およびＥ４の発現、活性、血清濃度、および／または放出を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡまたはウエスタンブロットアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞サイトカイン、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−４、およびＩＬ−１３の発現、活性、血清濃度、および／または放出を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知のインビトロおよび／またはインビボアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、かつ本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。一実施形態では、肥満細胞の浸潤の低減は、卵白アルブミンで動物を感作することによってインビボで測定しうる。手短に言えば、１日目および２１日目に、アルミニウムアジュバントと複合体を形成した卵白アルブミン１００μgを皮下投与する。３週間の感作手順を通して、動物に５〜７日毎にＩＬ−９反応性抗体または対照抗体を１０mg/kg用量で投与する。２９、３０および３１日目に、ＰＢＳで調製した１μg/ml溶液１００μlをエアロゾル送達によって、または代わりに鼻腔内（intrasal）滴下することによって、アジュバントなしの卵白アルブミンに動物を曝露する。３１日目、最後の卵白アルブミンチャレンジから６時間後、動物を安楽死させ、肺組織をホルマリンで灌流固定する。肥満細胞の浸潤は、肺上皮組織切片中、１フィールド当たりの肥満細胞をカウントすることによって組織学的に評価する。この実験デザインを使用し、（例えば、）異染性顆粒が存在するかどうかを評価することによって、かつ／または分化依存性細胞表面マーカー（FcepsilonRIなど）を使用し免疫組織化学によって、肥満細胞前駆体を肺上皮中の肥満細胞から区別しうる。
他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、上気道および／または下気道中への肥満細胞前駆体の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞前駆体の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知インビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、上気道および／または下気道中への肥満細胞前駆体の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、かつ本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞前駆体の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。一実施形態では、肥満細胞前駆体の浸潤は、上記肥満細胞浸潤アッセイによりインビボで測定しうる。
ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞、特にＴｈ２細胞のアポトーシスの増大を誘発することによって、末梢血Ｔ細胞の枯渇を媒介する。一実施形態では、Ｔｈ２Ｔリンパ球枯渇は、卵白アルブミンで動物を感作することによってインビボで測定しうる。手短に言えば、１日目および２１日目に、アルミニウムアジュバントと複合体を形成した卵白アルブミン１００μgを皮下投与する。３週間の感作手順を通して、動物に５〜７日毎にＩＬ−９反応性抗体または対照抗体を１０mg/kg用量で投与する。２８日目に、動物に、アジュバントなしの卵白アルブミンタンパク質の追加免疫１００μgを静脈内投与する。静脈内追加免疫２日後、動物を安楽死させる。脾細胞を回収し、フローサイトメトリーによって分析する。ＩＬ−４に対する細胞質染色によって同定可能な脾臓Ｔｈ２Ｔリンパ球は、対照抗体レシピエントと比較して、ＩＬ−９中和抗体を与えた動物で減少するであろう。別の実施形態では、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、ＦＡＣＳ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔｈ１およびＴｈ２の分化を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％媒介し、阻害し、かつ／または低減する。ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、上気道および／または下気道中へのＴ細胞の浸潤、特にＴｈ２細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｔ細胞の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上気道および／または下気道中へのＴ細胞の浸潤、特にＴｈ２細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｔ細胞の増殖、特にＴｈ２細胞増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、かつ／またはＴ細胞のアポトーシスを増大する。
ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、マクロファージの浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減する。一実施形態では、卵白アルブミンで動物を感作することによってマクロファージの浸潤の低減をインビボで測定しうる。手短に言えば、１日目および２１日目に、アルミニウムアジュバントと複合体を形成した卵白アルブミン１００μgを皮下投与する。３週間の感作手順を通して、動物に５〜７日毎にＩＬ−９反応性抗体または対照抗体を１０mg/kg用量で投与する。２９、３０および３１日目に、ＰＢＳで調製した１μg/ml溶液１００μlをエアロゾル送達によって、または代わりに鼻腔内滴下することによって、アジュバントなしの卵白アルブミンに動物を曝露する。３１日目、最後の卵白アルブミンチャレンジから６時間後、動物を安楽死させ、肺組織をホルマリンで灌流固定する。マクロファージの浸潤は、肺組織切片中の１フィールド当たりのＣＤ１４陽性細胞をカウントすることによる免疫細胞化学よって評価する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、マクロファージの増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、マクロファージの浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、そして本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、マクロファージの増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｂ細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減する。一実施形態では、Ｂリンパ球浸潤の低減は、卵白アルブミンに対して動物を全身的に感作することによってインビボで測定しうる。手短に言えば、１日目および２１日目に、アルミニウムアジュバントと複合体を形成した卵白アルブミン１００μgを皮下投与する。３週間の感作手順を通して、動物に５〜７日毎にＩＬ−９反応性抗体または対照抗体を１０mg/kg用量で投与する。２９、３０および３１日目に、ＰＢＳで調製した１μg/ml溶液１００μlをエアロゾル送達によって、または代わりに鼻腔内滴下することによって、アジュバントなしの卵白アルブミンに動物を曝露する。３１日目、最後の卵白アルブミンチャレンジから６時間後、動物を安楽死させ、肺組織をホルマリンで灌流固定する。Ｂリンパ球浸潤は、肺組織切片中の１フィールド当たりのＣＤ１９陽性細胞をカウントすることによる免疫細胞化学によって評価する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｂ細胞増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｂ細胞の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、そして本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、Ｂ細胞増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
ある実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、Liら, 2000, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:644-51を参照）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、上気道および／または下気道中への好酸球の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し（第５．６節を参照）、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好酸球の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好酸球の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、そして本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好酸球の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好中球の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減する。他の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイ（例えば、トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、または３Ｈチミジンアッセイ）で、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好中球の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好中球の浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減し、そして本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、好中球の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害し、かつ／または低減する。
一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、それだけには限らないが、炎症性細胞の動員、上皮過形成、上皮細胞のムチン産生、ならびに肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖、および／または浸潤を含むＩＬ−９が媒介する生物学的作用を中和し、または阻害する。
特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩｇＥの発現、機能、および／または活性と拮抗するタンパク質剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質（抗体を含む））および／または非タンパク質剤と相乗的に作用して、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖、および／または浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を低減し、または阻害する。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞プロテアーゼの発現、機能、および／または活性と拮抗するタンパク質剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質（抗体を含む））および／または非タンパク質剤と相乗的に作用して、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖、および／または浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減し、または阻害する。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、幹細胞因子の発現、機能、および／または活性と拮抗するタンパク質剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質（抗体を含む））または非タンパク質剤と相乗的に作用して、本明細書に記載し、または当業者に公知のインビボおよび／またはインビトロアッセイで、ＰＢＳまたは対照ＩｇＧ抗体などの対照に比べて、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖、および／または浸潤を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％低減し、または阻害する。一実施形態では、一次肥満細胞または肥満細胞系は、１ng/ml ＩＬ−９と１ng/ml幹細胞因子を足したものの存在下で、インビトロ培養する。上清中のプロテアーゼ（例えば、キマーゼおよびトリプターゼ）ならびにロイコトリエンのベースラインレベルは、市販のＥＬＩＳＡキットによって定量する。プロテアーゼまたはロイコトリエンレベルを調節する抗体の能力は、ＩＬ−９反応性抗体または対照抗体を直接培地に１μg/mlの濃度で加えることによって評価する。プロテアーゼおよびロイコトリエンレベルは、２４および３６時の時間点で評価する。
ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する本発明の抗体製剤は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはそれ以上の多重特異性であってよい。多重特異的抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってよく、あるいはＩＬ−９ポリペプチド、および異種ポリペプチドまたは固相担体材などの異種エピトープに特異的であってよい。例えば、国際公開第９３／１７７１５号、同第９２／０８８０２号、同第９１／００３６０号、および同第９２／０５７９３号；Tuttら, J. Immunol. 147:60-69(1991)；米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、および同第５，６０１，８１９号；およびKostelnyら, J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)を参照されたい。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドに対して高結合親和性を有する抗体を提供する。特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の結合速度定数、すなわち、ｋｏｎ速度［抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）
Figure 2010504361
Ａｂ−Ａｇ］は、少なくとも１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、または少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１、あるいは１０５〜１０８Ｍ−１ｓ−１、１．５×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１、２×１０５〜１×１０６Ｍ−１ｓ−１、または４．５×１０５×１０７Ｍ−１ｓ−１である。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｎは、バイアコアアッセイによって定量したとき、少なくとも２×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、または少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１であり、抗体は、本明細書に記載するようなマイクロ中和試験アッセイでヒトＩＬ−９を中和する。一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｎは、バイアコアアッセイによって定量したとき、せいぜい１０８Ｍ−１ｓ−１、せいぜい１０９Ｍ−１ｓ−１、せいぜい１０１０Ｍ−１ｓ−１、せいぜい１０１１Ｍ−１ｓ−１、またはせいぜい１０１２Ｍ−１ｓ−１であり、抗体は、本明細書に記載するようなマイクロ中和試験アッセイでヒトＩＬ−９を中和する。これらの実施形態によれば、そのような抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン、あるいは４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲおよび／またはＶＬ ＣＤＲを含みうる。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｆｆ速度（抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）
Figure 2010504361
Ａｂ−Ａｇ）は、１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、１０−４ｓ−１未満、２×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、１０−５ｓ−１未満、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、または１０−１０ｓ−１未満、あるいは１０−３〜１０−１０ｓ−１、１０−４〜１０−８ｓ−１、または１０−５〜１０−８ｓ−１である。一実施形態では、バイアコアアッセイによって定量したとき、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｆｆは、１０−５ｓ−１、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、または１０−１０ｓ−１未満であり、抗体は、本明細書に記載するようなマイクロ中和試験アッセイで、ヒトＩＬ−９を中和する。別の好ましい実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｆｆは、１０−１３ｓ−１超、１０−１２ｓ−１超、１０−１１ｓ−１超、１０−１０ｓ−１超、１０−９ｓ−１超、または１０−８ｓ−１超である。これらの実施形態によれば、そのような抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン、あるいは４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲおよび／またはＶＬ ＣＤＲを含みうる。
別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の親和定数、すなわちＫａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）は、少なくとも１０２Ｍ−１、少なくとも５×１０２Ｍ−１、少なくとも１０３Ｍ−１、少なくとも５×１０３Ｍ−１、少なくとも１０４Ｍ−１、少なくとも５×１０４Ｍ−１、少なくとも１０５Ｍ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１、少なくとも１０６Ｍ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１、少なくとも１０７Ｍ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１、少なくとも１０８Ｍ−１、少なくとも５×１０８Ｍ−１、少なくとも１０９Ｍ−１、少なくとも５×１０９Ｍ−１、少なくとも１０１０Ｍ−１、少なくとも５×１０１０Ｍ−１、少なくとも１０１１Ｍ−１、少なくとも５×１０１１Ｍ−１、少なくとも１０１２Ｍ−１、少なくとも５×１０１２Ｍ−１、少なくとも１０１３Ｍ−１、少なくとも５×１０１３Ｍ−１、少なくとも１０１４Ｍ−１、少なくとも５×１０１４Ｍ−１、少なくとも１０１５Ｍ−１、または少なくとも５×１０１５Ｍ−１、あるいは１０２〜５×１０５Ｍ−１、１０４〜１×１０１０Ｍ−１、または１０５〜１×１０８Ｍ−１である。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のＫａは、せいぜい１０１１Ｍ−１、せいぜい５×１０１１Ｍ−１、せいぜい１０１２Ｍ−１、せいぜい５×１０１２Ｍ−１、せいぜい１０１３Ｍ−１、せいぜい５×１０１３Ｍ−１、せいぜい１０１４Ｍ−１、またはせいぜい５×１０１４Ｍ−１である。別の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の解離定数、すなわち、Ｋｄ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）は、１０−５Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、５×１０−１１Ｍ未満、１０−１２Ｍ未満、５×１０−１２Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５×１０−１３Ｍ未満、１０−１４Ｍ未満、５×１０−１４Ｍ未満、ｌ０−１５Ｍ未満、または５×１０−１５Ｍ未満、あるいは１０−２Ｍ〜５×１０−５Ｍ、１０−６〜１０−１５Ｍ、または１０−８〜１０−１４Ｍである。一実施形態では、バイアコアアッセイによって定量したとき、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する
抗体のＫｄは１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満、５×１０−１１Ｍ未満、１×１０−１２Ｍ未満、５×１０−１２Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５×１０−１３Ｍ未満または１×１０−１４Ｍ未満、あるいは１０−９Ｍ〜１０−１４Ｍであり、抗体は、本明細書に記載するようなマイクロ中和試験アッセイでヒトＩＬ−９を中和する。別の好ましい実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のＫｄは、１０−９Ｍ超、５×１０−９Ｍ超、１０−１０Ｍ超、５×１０−１０Ｍ超、１０−１１Ｍ超、５×１０−１１Ｍ超、１０−１２Ｍ超、５×１０−１２Ｍ超、６×１０−１２Ｍ超、１０−１３Ｍ超、５×１０−１３Ｍ超、１０−１４Ｍ超、５×１０−１４Ｍ超、あるいは１０−９Ｍ〜１０−１４Ｍ超である。これらの実施形態によれば、そのような抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン、あるいは４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲおよび／またはＶＬ ＣＤＲを含みうる。
ある実施形態では、本発明の抗体製剤は、当技術分野で公知の、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含まない。公知の、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の非限定的な例には、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４が含まれる。
具体的実施形態では、本発明の抗体製剤は、ＩＬ−９の抗原性エピトープを有するペプチドおよびポリペプチドと結合し、前記抗原性エピトープを有するペプチドおよびポリペプチドは、任意の種に見出されるＩＬ−９の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０個の近接アミノ酸残基、または約１５〜約３０個の近接アミノ酸配列を含むか、それらからなる。免疫原性または抗原性エピトープを含むポリペプチドは、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、または少なくとも３５アミノ酸残基長である。
ＩＬ−９のエピトープを有するペプチド、ポリペプチド、およびそのフラグメントは、従来の任意の手段によって生成しうる。例えば、Houghten, R. A. (1985)「General method for the rapid solid-phase synthesis of large numbers of peptides: specificity of antigen-antibody interaction at the level of individual amino acids（多数のペプチドを迅速固相合成するための一般的方法：個々のアミノ酸のレベルでの抗原−抗体相互作用の特異性）」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5 13 1-5 135；この「Simultaneous Multiple. Peptide Synthesis (SMPS)」の方法は、さらに、Houghtenらへの米国特許第４，６３１，２１１号（１９８６）に記載されている。
本発明は、本明細書に記載した抗体の一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド、および／またはタンパク質の製剤を提供する。本発明の抗体の一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、異種アミノ酸配列をさらに含む。ある実施形態では、そのような異種アミノ酸配列は、少なくとも５個の近接アミノ酸残基、少なくとも１０個の近接アミノ酸残基、少なくとも１５個の近接アミノ酸残基、少なくとも２０個の近接アミノ酸残基、少なくとも２５個の近接アミノ酸残基、少なくとも３０個の近接アミノ酸残基、少なくとも４０個の近接アミノ酸残基、少なくとも５０個の近接アミノ酸残基、少なくとも７５個の近接アミノ酸残基、少なくとも１００個の近接アミノ酸残基、またはそれ以上の近接アミノ酸残基を含みうる。そのようなペプチド、ポリペプチド、および／またはタンパク質は融合タンパク質と呼んでよい。
特定の実施形態では、本発明の抗体の一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の製剤は、１０アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、２０アミノ酸残基、２５アミノ酸残基、３０アミノ酸残基、３５アミノ酸残基、４０アミノ酸残基、４５アミノ酸残基、５０アミノ酸残基、７５アミノ酸残基、１００アミノ酸残基、１２５アミノ酸残基、１５０アミノ酸残基、またはそれ以上アミノ酸残基長である。ある実施形態では、本発明の抗体の一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する。他の実施形態では、本発明の抗体の一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合しない。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載した抗体の一個のＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン（上表１を参照）を含むペプチド、ポリペプチド、および／またはタンパク質の製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、上表１に挙げたＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を含む一個以上のＣＤＲを含むペプチド、ポリペプチド、および／またはタンパク質を提供する。これらの実施形態によれば、それらのペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、異種アミノ酸配列をさらに含みうる。
一個以上の可変または超可変領域を含むペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、例えば、抗イディオタイプ抗体の産生に有用であり、この抗体は、次いで疾患または疾病（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症））に伴う一種以上の症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用しうる。産生した抗イディオタイプ抗体はまた、抗イディオタイプ抗体の産生で使用されるペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質に含まれる可変または超可変領域を含む抗体を検出するために、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイに使用することができる。
５．１．１．２． ＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する単離抗体を含む。その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体でありうる。ある実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体はパリビズマブである。パリビズマブは、目下、小児患者でＲＳＶ感染の予防に使用されているヒト化モノクローナル抗体である。本発明は、一種以上のＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する抗体の製剤を提供する。本発明に有用な抗体は、ＲＳＶ株に関わらず、一種以上のＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合しうる。本発明はまた、ＲＳＶの一つの株に由来するＲＳＶ抗原に対して、別のあるＲＳＶ株よりも、差次的または優先的に結合する抗体も提供する。一実施形態では、本製剤は、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、Ｇ糖タンパク質、またはＳＨタンパク質と免疫特異的に結合する抗体を含む。別の実施形態では、本製剤は、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質と免疫特異的に結合する抗体を含む。別の実施形態では、本製剤は、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質のＡ、Ｂ、またはＣ抗原部位と結合する抗体を含む。本発明の方法を使用し製剤化することができる他のＲＳＶ抗体はまた、２００６年６月２３日出願の米国出願第１１／４７３，５３７号、名称「Antibody Formulations Having Optimized Aggregation and Fragmentation Profiles（最適凝集および断片化プロフィールを有する抗体製剤）」に開示されている。それについては、その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．３．ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）の抗原と特異的に結合する単離抗体、およびこの抗体を含む組成物を含みうる。「抗ｈＭＰＶ抗原抗体」という用語は、ｈＭＰＶ抗原と免疫特異的に結合する抗体またはその抗体フラグメントをさす。ｈＭＰＶ抗原は、ｈＭＰＶポリペプチドまたはそのフラグメントをさし、例えば、ｈＭＰＶ核タンパク質、ｈＭＰＶリンタンパク質、ｈＭＰＶマトリックスタンパク質、ｈＭＰＶ小型疎水性タンパク質、ｈＭＰＶ ＲＮＡ依存性ｈＭＰＶポリメラーゼ、ｈＭＰＶ Ｆタンパク質、およびｈＭＰＶ Ｇタンパク質のフラグメントをさす。ｈＭＰＶ抗原は、ｈＭＰＶポリペプチドまたはそのフラグメント、例えば、ｈＭＰＶ核タンパク質、ｈＭＰＶリンタンパク質、ｈＭＰＶマトリックスタンパク質、ｈＭＰＶ小型疎水性タンパク質、ｈＭＰＶ ＲＮＡ依存性ｈＭＰＶポリメラーゼ、ｈＭＰＶ Ｆタンパク質、およびｈＭＰＶ Ｇタンパク質のフラグメントと比べると、類似するアミノ酸配列を有するポリペプチドもさす。
本発明で使用される抗ｈＭＰＶ抗原抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の抗ｈＭＰＶ抗体は、２００３年７月２５日に米国特許出願第１０／６２８，０８８号として出願され、２００４年５月２０日、米国特許公開第２００４／００９６４５１号Ａ１として公開された特許に開示されている抗体である。
この節の抗ｈＭＰＶ抗原抗体は、２００３年７月２５日に米国特許出願第１０／６２８，０８８号として出願され、２００４年５月２０日、米国特許公開第２００４／００９６４５１号Ａ１として公開された特許に記載されているように作製し、製剤化し、投与し、治療的に使用し、または予防的に使用することができる。その内容について、それらの全体をこれにより参照により組み込む。
５．１．１．４． インテグリンα ｖ β ３ と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、インテグリンαｖβ３と特異的に結合する単離抗体、およびこの抗体を含む組成物を含みうる。その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の抗インテグリンαｖβ３抗体は、ＭＥＤＩ−５２２［ビタキシン（登録商標）］である。ビタキシン（登録商標）、およびビタキシン（登録商標）を含む組成物または製剤は、例えば、国際公開第９８／３３９１９号、同第００／７８８１５号、および同第０２／０７０００７号；２００２年３月４日に米国特許出願第１０／０９１，２３６号として出願され、２００２年１１月１２日、米国特許公開第２００２／０１６８３６０号として公開された特許に開示されている。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
別の実施形態では、インテグリンαｖβ３と免疫特異的に結合する抗体は、ビタキシン（登録商標）、またはビタキシン（登録商標）の抗原結合フラグメントではない。インテグリンαＶβ３と免疫特異的に結合する既知の抗体の例には、それだけには限らないが、１１Ｄ２（Searle）、マウスモノクローナルＬＭ６０９（Scripps、国際公開第８９／０５１５５号および米国特許第５，７５３，２３０号。その全体を参照により本明細書に組み込む。国際公開第９８／３３９１９号および同第００／７８８１５号。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む）、１７６６１−３７Ｅおよび１７６６１−３７Ｅ１−５（USBiological）、ＭＯＮ２０３２および２０３３（CalTag）、ａｂ７１６６（ＢＶ３）およびａｂ７１６７（ＢＶ４）（Abcam）、およびＷＯＷ−１（Kiossesら、Nature Cell Biology, 3:316-320）が含まれる。
αｖβ３インテグリンは、多くの固形腫瘍の新しい血管および表面、活性化したマクロファージ、単球、および破骨細胞に見出された。そのようなものとして、この節の抗インテグリンαｖβ３抗体は、例えば、調査抗体として使用し、または数種の破壊的疾患の予防もしくは治療で使用することができる。
この節の抗インテグリンαｖβ３抗体は、以下の特許に記載されているように作製し、製剤化し、投与し、治療的に使用し、または予防的に使用することができる：２００２年３月４日に米国特許出願第１０／０９１，２３６号として出願され、２００２年１１月１２日、米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１として公開された特許；２００４年１月３０日に米国特許出願第１０／７６９，７１２号として出願され、米国特許公開第２００４／０２０８８７０号として公開された特許；２００４年１月３０日に米国特許出願第１０／７６９，７２０号として出願され、２００４年９月９日、米国特許公開第２００４／０１７６２７２号として公開された特許；２００３年３月４日出願の米国特許出願第１０／３７９，１４５号、そして米国特許公開第２００５／００８４４８９号として公開された特許；２００３年３月４日に米国特許出願第１０／３７９，１８９号として出願され、米国特許公開第２００４／０００１８３５号として公開された特許；２００４年１月３０日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／０２７０１；Huseらによる国際出願公開第００／７８８１５号、名称「Anti- αvβ3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same and methods（抗αｖβ３組換えヒト抗体、それををコードする核酸、および方法）」；およびHuseらによる国際出願公開第９８／３３９１９号、名称「Anti-alpha-V-veta-3 recombinant humanized antibodies, nucleic acids encoding same and methods of use（抗α−Ｖ−ｖｅｔａ−３組換えヒト化抗体、それをコードする核酸、および使用法）」；国際公開第８９／０５１５５号。その内容について、それらの全体をこれにより参照により組み込む。
５．１．１．５． ＣＤ２と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＣＤ２と免疫特異的に結合する単離抗体、およびこの抗体を含む組成物を含みうる。その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の抗ＣＤ２抗体はシプリズマブ（ＭＥＤＩ−５０７）である。シプリズマブは、ＣＤ２抗原を発現している細胞（具体的には、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、および胸腺細胞）に選択的に結合することができ、例えば、Ｔ細胞リンパ腫または他の関連状態の予防および治療に使用することができる。ＭＥＤＩ−５０７は、例えば、国際公開第９９／０３５０２号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２２２７３およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０６７６１、および米国特許第６，８４９，２５８号、米国特許第２００３／００６８３２０号として公開された米国特許出願第１０／０９１，２６８号、および米国特許公開第２００３／００４４４０６号として公開された米国特許出願第１０／０９１，３１３号に開示されており、その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。ＭＥＤＩ−５０７は、ヒトＣＤ２ポリペプチドと免疫特異的に結合するヒト化ＩｇＧ１κクラスモノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ−５０７は、ラットモノクローナル抗体ＬＯ−ＣＤ２ａ／ＢＴＩ−３２２から得たＣＤＲをヒトＩｇＧ１フレームワーク中に挿入する分子技術を使用して構築された。ＬＯ−ＣＤ２ａ／ＢＴＩ−３２２は、例えば、米国特許第５，７３０，９７９号、同第５，８１７，３１１号、および同第５，９５１，９８３号；および米国特許出願第０９／０５６，０７２号および米国特許第６，８４９，２５８号（その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む）に開示されているアミノ酸配列、または寄託番号ＨＢ１１４２３として１９９３年７月２８日に米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ（登録商標））、10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110 2209在に寄託された細胞系によって生成されたモノクローナル抗体のアミノ酸配列を有する。
この節の抗ＣＤ２抗体は、製造し、製剤化し、投与し、治療的もしくは予防的に使用することができ、または他の場面では、２００２年３月４日に米国特許出願第１０／０９１，２６８号として出願され、２００３年４月１５日、米国特許公開第２００３／００６８３２０号として公開された特許；２００２年３月４日に米国特許出願第１０／０９１，３１３号として出願され、２００３年３月６日、米国特許公開第２００３／００４４４０６号として公開された特許；および２００３年９月５日に米国特許出願第１０／６５７，００６号として出願され、２００４年１２月３０日、米国特許公開第２００４／０２６５３１５号として公開された特許に記載されている通りである。それらの内容について、それらの全体をこれにより参照により組み込む。
５．１．１．６． ＣＤ１９と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＣＤ１９と免疫特異的に結合する単離抗体およびこの抗体を含む組成物を含みうる。その抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の抗ＣＤ１９抗体はＭＴ−１０３である。ＭＴ−１０３は、二重特異性Ｔ細胞結びつけ（Bi-Specific T Cell Engagers：BiTE（商標））と呼ぶ新規なクラスの抗体誘導体の最先端をゆく臨床的代表である。BiTE化合物ＭＴ−１０３は、癌細胞に対する患者の自身の免疫系を標的とし活性化して、Ｔ細胞（非常に強力な白血球のタイプ）を刺激し、Ｂ腫瘍細胞（癌性白血球）を破壊する。ＭＴ−１０３は、癌性Ｂ細胞上には存在するが、他のタイプの血液細胞または健康な組織上には存在しない、特定のタンパク質（ＣＤ１９抗原）を特異的に標的にし、それによって従来の化学療法の副作用を回避する。
この節の抗ＣＤ１９抗体は、製造し、製剤化し、投与し、治療的もしくは予防的に使用することができ、または他の場面については米国特許第６，７２３，５３８号、および米国特許公開第２００４／０１６２４１１号に記載されている通りである。
ヒトＣＤ１９分子は、ヒトＢ細胞の表面に発現する構造的に明瞭な細胞表面受容体である。本発明は、ヒトＣＤ１９抗原に結合する治療抗体を使用し、ＧＶＨＤ、体液性拒絶反応、およびヒト対象における移植後リンパ球増殖性疾患；自己免疫疾患および疾病；ならびに癌を予防し治療する免疫治療組成物および方法に関する。
ＨＢ１２ａおよびＨＢ１２ｂ抗ＣＤ１９抗体を産生するハイブリドーマは、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−６５８０およびＰＴＡ−６５８１で寄託されている。また、米国特許出願番号が付与され（代理人整理番号：１１６０５−００６−９９９）、２００６年２月１５日に出願された米国特許出願第１１／３５５，９０５号も参照されたい。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．７． ＥｐｈＡ２と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＥｐｈＡ２と免疫特異的に結合する単離抗体およびこの抗体を含む組成物を含みうる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。いくつかの実施形態では、本発明の抗ＥｐｈＡ２抗体はＥＡ２である。いくつかの好ましい実施形態では、ＥＡ２抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。他の実施形態では、それはＥＡ５である。いくつかの好ましい実施形態では、ＥＡ５抗体はヒトまたはヒト化抗体である。本発明の抗ＥｐｈＡ２抗体を産生するハイブリドーマは、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項により米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ、郵便番号１５４９、Manassas, VA 20108）に寄託され、寄託番号が割り当てられており、表２に示すようにこれを参照により組み込む。
表２．抗ＥｐｈＡ２抗体。
Figure 2010504361
ＥｐｈＡ２は、成体上皮中に発現する１３０kDaの受容体チロシンキナーゼであり、そこではＥｐｈＡ２は低レベルで見られ、かつ細胞−細胞接着部位内に濃縮されている（Zantekら, Cell Growth & Differentiation 10:629, 1999；Lindbergら, Molecular & Cellular Biology 10: 6316, 1990）。ＥｐｈＡ２は、多数の攻撃的癌腫細胞でアップレギュレートされる。本発明の抗ＥｐｈＡ２抗体は、例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、および皮膚癌を含む様々な腫瘍の治療に、ならびに転移の予防に使用することができる。
この節の抗ＥｐｈＡ２抗体は、以下の特許に記載されているように作製し、製剤化し、投与し、治療的に使用し、または予防的に使用することができる：２００４年４月１２日に米国特許出願第１０／８２３，２５９号として出願され、２００５年３月３日、米国特許公開第２００５／００４９１７６号として公開された特許；２００４年４月１２日に米国特許出願第１０／８２３，２５４号として出願され、２００５年３月１７日、米国特許公開第２００５／００５９５９２号として公開された特許；２００３年５月１２日に米国特許出願第１０／４３６，７８２号として出願され、２００４年２月１２日、米国特許公開第２００４／００２８６８５号として公開された特許；２００３年５月１２日に米国特許出願第１０／４３６，７８３号として出願され、２００４年５月１３日、米国特許公開第２００４／００９１４８６号として公開された特許；２００４年１２月３日に米国特許出願第１１／００４，７９４号として出願され、２００５年７月１４日、米国特許公開第２００５／０１５３９２３号として公開された特許；２００４年１１月１９日に米国特許出願第１０／９９４，１２９号として出願され、２００５年７月１４日、米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許；２００４年１２月３日に米国特許出願第１１／００４，７９５号として出願され、２００５年７月７日、米国特許公開第２００５／０１４７５９３号として公開された特許；および２００４年１０月２７日に出願された米国仮出願第６０／６６２，５１７号、同第６０／６２２，７１１号、同第６０／６２２，４８９号。それらの内容について、それらの全体をこれにより参照により組み込む。
５．１．１．８． ＥｐｈＡ４と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＥｐｈＡ４抗原と免疫特異的に結合する単離抗体、およびこの抗体を含む組成物を含みうる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。本発明の方法に関連して使用される抗ＥｐｈＡ４抗体を産生するハイブリドーマは、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項により、２００４年６月４日に米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ、郵便番号１５４９）（ＡＴＣＣ、郵便番号１５４９、Manassas, VA 20108)に寄託され、寄託番号ＰＴＡ−６０４４を割り当てられており、参照により組み込む。
ＥｐｈＡ４は、脳、心臓、肺、筋肉、腎臓、胎盤、膵臓（Foxら, Oncogene 10:897, 1995）およびメラニン細胞(Eastyら, Int. J. Cancer 71:1061, 1997）で発現される受容体チロシンキナーゼである。ＥｐｈＡ４は、いくつかの癌で過剰に発現される。この節の抗ＥｐｈＡ４抗体は、例えば、膵癌などの治療でＥｐｈＡ４の発現を減少させるために使用することができる。
この節の抗ＥｐｈＡ４抗体は、以下の特許に記載されているように作製し、製剤化し、投与し、治療的に使用し、または予防的に使用することができる：２００４年６月７日に米国特許出願第１０／８６３，７２９号として出願され、２００５年１月２０日、米国特許公開第２００５／００１３８１９号として公開された特許；２００４年１２月３日に米国特許出願第１１／００４，７９４号として出願され、２００５年７月１４日、米国特許公開第２００５／０１５３９２３号として公開された特許；２００４年１２月３日に米国特許出願第１１／００４，７９４号および同第１１／００４，７９５号として出願され、２００５年７月７日、米国特許公開第２００５／０１４７５９３号として公開された特許。その内容について、それらの全体をこれにより参照により組み込む。
５．１．１．９． ＨＭＧ１と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＨＭＧ１と免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
初期炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１など）は、炎症を媒介し、高移動度タンパク質１（ＨＭＧ１）（ＨＭＧ−１、ＨＭＧ１、およびＨＭＧＢ１としても知られる）の後期放出を誘発するが、この高移動度タンパク質１は、血清中に蓄積し、かつ遅発型致死遺伝子症（delayed lethality）および初期炎症誘発性サイトカインのさらなる誘発を媒介するタンパク質である。
ＨＭＧ１分子のアセチル化を必要とする工程で、刺激を受けたマクロファージまたは単球によって、ＨＭＧ１が、活発に分泌されうることが分かっているが、そのアセチル化によって、核から分泌性リソソームへの転座が可能になり、結果としてＨＭＧ１のアセチル化形が分泌される。ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５７１８を参照されたい。従って、壊死細胞から受動的に放出されたＨＭＧ１、および炎症性細胞によって活発に分泌されるＨＭＧＢ１は分子的に異なる。
さらに、ＨＭＧ１は、内毒素血症では、遅発型致死遺伝子症のサイトカインメディエーターとして関与してきた。例えば、米国特許第６，４６８，５３３号および同第６，４４８，２２３号を参照されたい。より詳細には、細菌性エンドトキシン（リポ多糖（ＬＰＳ））は、単球／マクロファージを活性化して、活性化に対する後期応答としてＨＭＧ１を放出し、その結果、有害である血清ＨＭＧ１レベルが上昇することが判明している。ＨＭＧ１に対する抗体は、初期サイトカイン応答後まで抗体の投与が遅れても、エンドトキシンによる死亡を防止することが示されている。他の炎症誘発性サイトカインのように、ＨＭＧ１は、単球の強力なアクチベーターである。ＨＭＧ１の気管内適用は、急性肺障害を引き起こすが、抗ＨＭＧ１抗体はエンドトキシン誘発肺水腫に対して保護する。さらに、血清ＨＭＧ１レベルは、重篤な敗血症または出血性ショック患者で高く、レベルは生存者と比較して非生存者で著しく高い。
この節の抗ＨＭＧ１抗体は、以下の特許に記載されているように作製し、製剤化し、投与し、治療的に使用し、または予防的に使用することができる：２００５年１０月２１日出願の米国特許公開第２００６−００９９２０７号、その全体を参照により本明細書に組み込む。その全体を参照により本明細書に組み込む、２００５年１０月２１日出願の米国特許公開第２００６−００９９２０７号に記載した通り、３個のクローン、Ｓ６、Ｓ１６、およびＧ４は、米国菌培養収集所(10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209)に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−６１４３（２００４年８月４日に寄託）、ＰＴＡ−６２５９（２００４年１０月１９日に寄託）およびＰＴＡ−６２５８（２００４年１０月１９日に寄託）が割り当てられている（本明細書では、それぞれ「Ｓ６」、「Ｓ１６」、および「Ｇ４」ともいう）。
５．１．１．１０． ＡＬＫと免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＡＬＫと免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
ＡＬＫに対するモノクローナル抗体、ならびにＡＬＫモノクローナル抗体８Ｂ１０、１６Ｇ２−３、および９Ｃ１０−５を産生するハイブリドーマ細胞系統［米国菌培養収集所 (10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209)に寄託され、それぞれにＡＴＣＣ寄託番号が割り当てられている］については、２００１年６月１４日に米国特許出願第０９／８８０，０９７号として出願され、２００２年３月２１日、米国特許公開第２００２／００３４７６８号として公開された特許に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
プレイオトロフィン（Pleiotrophin：ＰＴＮ）は、血管新生での役割を含め、多様な機能を有する１３６アミノ酸の分泌されたヘパリン結合サイトカインである。ＰＴＮは、未分化リンパ腫キナーゼ（Anaplastic Lymphoma Kinase：ＡＬＫ）である受容体チロシンキナーゼと特異的に結合することが分かっており、そのような結合によって受容体が自動的リン酸化され、続いていくつかのシグナル伝達分子、例えば、ＩＲＳ−１、ＰＬＣ−γ、ＰＩ３キナーゼ、およびＳｈｃがリン酸化され、細胞生存経路が活性化される。ＰＣＴ特許出願公開第０１／９６３６４号を参照されたい。従って、ＡＬＫが媒介するシグナル伝達経路を調節する薬剤および治療処置は、血管新生などを含む一または複数のＡＬＫが調節する機能に影響を与えることができる。ＡＬＫは、癌、および不必要または過剰な血管新生に関連する疾患を含む様々な疾患状態に関与する。加えて、ＡＬＫは、創傷治癒など、ある種の過程に望ましい方法で関与する。ＡＬＫおよび／またはＰＴＮは、様々な腫瘍において高レベルで発現することが多い。従って、ＡＬＫおよび／またはＰＴＮの機能をダウンレギュレートする薬剤は、腫瘍細胞に対する直接的効果、腫瘍により召集された血管新生過程に対する間接的効果、または直接的もしくは間接的効果の組合せによって腫瘍に作用しうる。
５．１．１．１１． ＣＤ２０と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＣＤ２０と免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含みうる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
ＣＤ２０は、Ｂリンパ球によってのみ発現される（Stashenkoら, (1980) J Immunol 125:1678-1685；Tedderら, 1988a）。ＣＤ２０は、ホモまたはヘテロ四量体複合体を形成するが、この複合体は、Ｂリンパ球で細胞周期の進行およびシグナル伝達を調節するのに機能的に重要である（Tedder and Engel, 1994）。加えて、ＣＤ２０は、おそらくＣａ＋＋の透過性カチオンチャンネルの機能性成分として、膜貫通型Ｃａ＋＋の透過性を調節する［Bubienら, J Cell Biol 121:1121-1132；Kanzakiら, (1997a) J Biol Chem 272:14733-14739；Kanzakiら, (1997b) J Biol Chem 272:4964-4969；Kanzakiら, (1995) J Biol Chem 270:13099-13104］。ＣＤ２０に対する抗体は、非ホジキンリンパ腫の治療に有効である［McLaughlinら, (1998) Oncology 12:1763-1769；Onrustら, (1989) J Biol Chem 264:15323-15327；Weiner (1999) Semin Oncol 26:43-51］。
また、２００３年９月３０日に米国特許出願第１０／４３３，２８７号として出願され、２００４年７月１５日、米国特許第２００４０１３７５６６号としてとして公開された特許を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１２． ＣＤ２２と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、ＣＤ２２と免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
抗ＣＤ２２抗体は、例えば、米国特許第５，４８４，８９２号、同第６，１８３，７４４号、同第６，１８７，２８７号、同第６，２５４，８６８号、同第６，３０６，３９３号、およびTuscanoら, Blood 94(4):1382 92 (1999)に記載されている（その各々のその全体を参照により本明細書に組み込む）。非ホジキンリンパ腫の治療に、抗ＣＤ２２抗体を含むモノクローナル抗体を使用することは、例えばRennerら, Leukemia 11(Suppl. 2):S5509 (1997)に概説されている。
ヒト化ＣＤ２２抗体の使用は、自己免疫疾患の治療（Tedder、米国特許出願公開第２００３／０２０２９７５号を参照）、ならびにリンパ腫および白血病など、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療について記載されている（Tuscano、米国特許出願公開第２００４／０００１８２８号を参照）。ＣＤ２２上の特定のエピトープを標的とするヒト化ＣＤ２２抗体は、癌での治療に使用される免疫コンジュゲートで用いることについて記載されている（Leungによる米国特許第５，７８９，５５４号および同第６，１８７，２８７号を参照）。
本発明の例示的なＶＨおよびＶＫ抗体領域は、米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ）に寄託した。特に、ＲＨＯｖ２と名付けた本発明のヒト化抗ＣＤ２２ ＶＨ配列をコードするプラスミドは、２００６年２月９日にＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ７３７２で寄託した。ＲＨＯｖ２ＡＣＤと名付けた本発明のヒト化抗ＣＤ２２ ＶＨ配列をコードするプラスミドは、２００６年２月９日にＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ７３７３で寄託した。本発明のヒト化抗ＣＤ２２ＶＫ配列をコードするプラスミドＲＫＡは、２００６年２月９日にＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ７３７０で寄託した。本発明のヒト化抗ＣＤ２２ＶＫ配列をコードするプラスミドＲＫＣは、２００６年２月９日にＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ７３７１で寄託した。
同様に、２００６年３月６日出願の米国仮出願番号ＴＢＡ、代理人整理番号ＢＣ３２０Ｐ１を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１３． キチナーゼと免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、キチナーゼと免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
インビボでキチナーゼ／キチナーゼ様タンパク質をブロックすると、マウスＲＡモデルで骨および軟骨が保護され、かつ体重減少が低減することが記載されている。これらの結果は、慢性炎症性疾患におけるキチナーゼ／キチナーゼ様タンパク質の役割を支持し、より具体的には、骨代謝および結合組織の疾病および疾患を含むＯＣＬ関連疾患における、キチナーゼ／キチナーゼ様タンパク質の役割を支持する。さらに、これらの結果は、ＯＣＬ関連疾患の予防および治療に対する潜在的治療標的として、ヒトキチナーゼ／キチナーゼ様タンパク質を正当評価する。
同様に、２００２年７月２３日に米国特許出願第１０／２０２，４３６号として出願され、２００３年３月１３日、米国特許第２００３００４９２６１号として公開された特許を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１４．インターフェロンαと免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、インターフェロンαと免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
本発明は、対象でのインターフェロンαが媒介する疾患または疾病の治療方法であって、対象でインターフェロン−αが媒介する疾患が治療されるように、本発明の抗ＩＦＮα抗体を対象に投与すること含む治療方法を提供する。治療できる疾患の例には、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、自己免疫甲状腺炎、リューマチ性関節炎、および糸球体腎炎）、移植拒絶、および移植片対宿主疾患が含まれる。
抗インターフェロンαモノクローナル抗体はまた、２００４年１２月１０日出願の米国特許出願第１１／００９，４１０号に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１５．インターフェロンα受容体と免疫特異的に結合する抗体
本発明の製剤は、インターフェロンα受容体と免疫特異的に結合する抗体、およびこの抗体を含む組成物を含むことができる。本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体でありうる。
本発明はまた、インターフェロンα受容体１を発現する細胞で、Ｉ型インターフェロンの生物活性を阻害する方法であって、Ｉ型インターフェロンの生物活性が阻害されるように、細胞と本発明の抗体とを接触させるステップを含む方法も提供する。本発明はまた、治療を必要とする対象でのＩ型インターフェロンが媒介する疾患または疾病の治療方法であって、対象でＩ型インターフェロンが媒介する疾患が治療されるように、本発明の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与するステップを含む方法も提供する。Ｉ型インターフェロンが媒介する疾患は、例えば、インターフェロンαが媒介する疾患でありうる。
本発明の方法を使用し治療できる疾患または疾病の例には、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、自己免疫甲状腺炎、リューマチ性関節炎、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、移植拒絶、および移植片対宿主疾患が含まれる。
抗インターフェロン受容体モノクローナル抗体は、２００５年６月２０日出願、２００６年２月９日公開、米国特許公開第２００６−００２９６０１号に記載されている。これについては、その全体を参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１６．治療上の有用性がある抗体
本発明の製剤は、表３に示す抗体を含むが、それだけには限らない治療上有用性がある抗体を含む。
表３．本発明と関連して使用できる治療抗体。
Figure 2010504361
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５．１．１．１７．炎症性疾患または自己免疫疾患に使用できる抗体
本発明の製剤は、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療および／または予防に、当技術分野で公知の抗体のいずれかをさらに含む。本発明に従って設計できる、炎症性疾患の治療または予防に使用される抗体の非限定的な例を表４Ａに示し、自己免疫疾患の治療または予防に使用される抗体の非限定的な例を表４Ｂに示す。
表４Ａ．本発明に従って使用できる炎症性疾患および自己免疫疾患用抗体。
Figure 2010504361
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表４Ｂ．本発明に従って使用できる自己免疫疾患用抗体。
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５．１．１．１８．半減期が延長された抗体
本発明は、インビボ半減期が延長した関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体および抗体フラグメントの製剤を提供する。特に、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）で半減期が３日超、７日超、１０日超、好ましくは１５日超、２５日超間、３０日超、３５日超、４０日超、４５日超、２ヵ月超、３ヵ月超、４ヵ月超、または５ヵ月超の関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体および抗体フラグメントの製剤を提供する。
インビボで抗体（例えば、モノクローナル抗体および一本鎖抗体）または抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）の血清循環を延長するために、例えば、多機能性リンカーの有無に関わらず、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの不活性ポリマー分子を抗体（その抗体フラグメントを含む）に取り付けることができ、ＰＥＧと抗体のＮもしくはＣ末端との部位特異的コンジュゲーションを通じて、またはリジン残基に存在するイプシロン−アミノ基により取り付けることができる。生物活性の損失を最少にする直鎖または分枝ポリマー誘導体化を利用する。ＰＥＧ分子と抗体との適切なコンジュゲーションを確実にするために、コンジュゲーションの程度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析により綿密にモニターすることができる。未反応ＰＥＧは、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィーにより、抗体−ＰＥＧコンジュゲートから分離することができる。ＰＥＧにより誘導体化した抗体（その抗体フラグメントを含む）は、当業者に公知の方法、例えば、本明細書に記載したイムノアッセイによってを使用して、結合活性およびインビボ効力に関して試験することができる。
インビボ半減期が延長した抗体はまた、ＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、ＦｃまたはヒンジＦｃドメインフラグメント）中に、一個以上のアミノ酸修飾（すなわち、置換、挿入、または欠失）を導入して生成することができる。例えば、国際公開第９８／２３２８９号；国際公開第９７／３４６３１号、および米国特許第６，２７７，３７５号を参照されたい。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
さらに、抗体（その抗体フラグメントを含む）をインビボでより安定にし、またはインビボ半減期をより長くするために、抗体（その抗体フラグメントを含む）をアルブミンにコンジュゲートさせることができる。その技術は、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第９３／１５１９９号、同第９３／１５２００号、および同第０１／７７１３７号；および欧州特許第４１３，６２２号を参照されたい。それらの全てを参照により本明細書に組み込む。
５．１．１．１９．抗体コンジュゲート
本発明は、融合タンパク質を生成するために、異種タンパク質もしくはポリペプチド（または、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０または少なくとも１００アミノ酸のポリペプチドのフラグメント）に、組換えによって融合し、または化学的にコンジュゲートさせた（共有結合性および非共有結合性コンジュゲートを含む）関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の製剤を提供する。特に、本発明は、本明細書に記載した抗体の抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ ＣＤＲ）および異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを含む融合タンパク質製剤を提供する。抗体（その抗体フラグメントを含む）が融合しうる異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、呼吸上皮細胞、肥満細胞、好中球、好酸球、Ｂ細胞、マクロファージ、または活性化したＴ細胞を抗体の標的とするのに有用である。例えば、特定の細胞型（例えば、呼吸上皮細胞、肥満細胞、好中球、好酸球、Ｂ細胞、マクロファージ、または活性化したＴ細胞）により発現された細胞表面受容体と免疫特異的に結合する抗体は、本発明の抗体（その抗体フラグメントを含む）に融合し、またはコンジュゲートさせうる。特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を抗幹細胞因子または抗キットリガンドに融合し、またはコンジュゲートする。タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを抗体（その抗体フラグメントを含む）に融合し、またはコンジュゲートする方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号、同第５，６２２，９２９号、同第５，３５９，０４６号、同第５，３４９，０５３号、同第５，４４７，８５１号、および同第５，１１２，９４６号；欧州特許第３０７，４３４号および同第３６７，１６６号；国際公開第９６／０４３８８号および同第９１／０６５７０号；Ashkenaziら, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539；Zhengら, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；およびVilら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341を参照されたい。（前記参照文献のその全体を参照により本明細書に組み込む）。
追加の融合タンパク質は、遺伝子シャフリング、モチーフシャフリング、エクソンシャフリング、および／またはコドンシャフリング（集合的に「ＤＮＡシャフリング」と称する）技術を通じて産生しうる。ＤＮＡシャフリングは、本発明の抗体またはそのフラグメントの活性を改変（例えば、抗体またはそのフラグメントの親和性をより高く、解離速度をより低く）するために使用しうる。概括的に、米国特許第５，６０５，７９３号、同第５，８１１，２３８号、同第５，８３０，７２１号、同第５，８３４，２５２号、および同第５，８３７，４５８号；Pattenら, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hanssonら, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；およびLorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308- 313を参照されたい（これらの特許および刊行物の各々のその全体をこれにより参照により組み込む）。抗体（その抗体フラグメントを含む）、またはコードされた抗体またはそのフラグメントは、組換え前に、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入、または他の方法により、ランダム変異誘発に付すことによって変化させうる。その抗体（その抗体フラグメントを含む）をコードするポリヌクレオチドは、一個以上の異種分子の一種以上の成分、モチーフ、断片、部分、ドメイン、フラグメントなどにより組み換えうる。
さらに、抗体（その抗体フラグメントを含む）は、精製を促進するために、ペプチドなどのマーカー配列に融合することができる。マーカーアミノ酸配列は、ｐＱＥベクター（キアゲン社、9259 Eton Avenue,Chatsworth,CA,91311）に提供されているタグなど、ヘキサ−ヒスチジンペプチドであってよく、とりわけ、その多くは市販されている。Gentzら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824が記載しているように、例えば、ヘキサ−ヒスチジンによって、融合タンパク質の精製は簡便になる。精製に有用な他のペプチドタグには、それだけには限らないが、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応する赤血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Wilsonら, 1984, Cell 37:767）、およびその「フラグ」タグが含まれる。
他の実施形態では、本発明の抗体またはそのフラグメントは、診断剤または検出可能な薬剤にコンジュゲートされている。そのような抗体は、特定の治療効力の定量など、臨床試験手順の一部として、疾患または疾病（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症））の発症、発生、進行および／または重症性のモニタリングまたは予後を見ることに使用することができる。そのような診断および検出は、抗体と、それだけには限らないが以下のものを含む検出可能物質とをカップリングすることによって達成できる：様々な酵素、例えば、ただしそれらだけには限らないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼ；補欠分子族、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン；蛍光材、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリン；発光材、例えば、ただしそれらだけには限らないがルミノール；生物発光材、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリン；放射性物質、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、および１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、および１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ，１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、および１１７Ｓｎ、ならびに様々なポジトロン放出断層撮影法を使用するポジトロン放出金属、および非放射性（noradioactive）常磁性金属イオン。
本発明は、さらに、治療部分（therapeutic moiety）にコンジュゲートさせた抗体またはそのフラグメントの使用を包含する。抗体またはそのフラグメントは、治療部分、例えば、細胞毒素、例えば、細胞***停止剤もしくは細胞破壊剤、治療剤、または放射性金属イオン、例えばα放射体にコンジュゲートさせうる。細胞毒素または細胞傷害剤には、細胞に有害な任意の薬剤が含まれる。治療部分には、それだけには限らないが以下のものが含まれる：代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン（decarbazine））；アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロランブシル（thioepa chlorambucilcyclothosphamide）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスフアミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）、およびシスプラチン）；アンスラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（旧名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））；アウリスタチン分子（例えば、アウリスタチンＰＨＥ、ブリオスタチン１、およびソラスタチン１０。Woykeら, Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8 (2002)、Woykeら, Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4 (2001)、Mohammadら, Anticancer Drugs 12:735-40 (2001)、Wallら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80 (1999)、Mohammadら, Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999)を参照されたい。それらの全てを参照により本明細書に組み込む）；ホルモン（例えば、グルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲン、およびエストロゲン）、ＤＮＡ修復酵素阻害薬（例えば、エトポシドまたはトポテカン）、キナーゼ阻害薬［例えば、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjianら, Clin Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002)）；細胞傷害性薬剤（例えば、パクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルコルチコイドス（glucorticoids）、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにその類似体または同族体、ならびに以下の特許に開示されているような化合物：米国特許第６，２４５，７５９号、同第６，３９９，６３３号、同第６，３８３，７９０号、同第６，３３５，１５６号、同第６，２７１，２４２号、同第６，２４２，１９６号、同第６，２１８，４１０号、同第６，２１８，３７２号、同第６，０５７，３００号、同第６，０３４，０５３号、同第５，９８５，８７７号、同第５，９５８，７６９号、同第５，９２５，３７６号、同第５，９２２，８４４号、同第５，９１１，９９５号、同第５，８７２，２２３号、同第５，８６３，９０４号、同第５，８４０，７４５号、同第５，７２８，８６８号、同第５，６４８，２３９号、同第５，５８７，４５９号）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えば、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ−２１４６６２、および例えば以下の特許により開示されているような化合物：米国特許第６，４５８，９３５号、同第６，４５１，８１２号、同第６，４４０，９７４号、同第６，４３６，９６０号、同第６，４３２，９５９号、同第６，４２０，３８７号、同第６，４１４，１４５号、同第６，４１０，５４１号、同第６，４１０，５３９号、同第６，４０３，５８１号、同第６，３９９，６１５号、同第６，３８７，９０５号、同第６，３７２，７４７号、同第６，３６９，０３４号、同第６，３６２，１８８号、同第６，３４２，７６５号、同第６，３４２，４８７号、同第６，３００，５０１号、同第６，２６８，３６３号、同第６，２６５，４２２号、同第６，２４８，７５６号、同第６，２３９，１４０号、同第６，２３２，３３８号、同第６，２２８，８６５号、同第６，２２８，８５６号、同第６，２２５，３２２号、同第６，２１８，４０６号、同第６，２１１，１９３号、同第６，１８７，７８６号、同第６，１６９，０９６号、同第６，１５９，９８４号、同第６，１４３，７６６号、同第６，１３３，３０３号、同第６，１２７，３６６号、同第６，１２４，４６５号、同第６，１２４，２９５号、同第６，１０３，７２３号、同第６，０９３，７３７号、同第６，０９０，９４８号、同第６，０８０，８７０号、同第６，０７７，８５３号、同第６，０７１，９３５号、同第６，０６６，７３８号、同第６，０６３，９３０号、同第６，０５４，４６６号、同第６，０５１，５８２号、同第６，０５１，５７４号、および同第６，０４０，３０５号）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、カンプトテシン；イリノテカン；ＳＮ−３８；トポテカン；９−アミノカンプトテシン；ＧＧ−２１１（ＧＩ １４７２１１）；ＤＸ−８９５１ｆ；ＩＳＴ−６２２；ルビテカン；ピラゾロアクリジン（pyrazoloacridine）；ＸＲ−５０００；サイントピン；ＵＣＥ６；ＵＣＥ１０２２；ＴＡＮ−１５１８Ａ；ＴＡＮ１５１８Ｂ；ＫＴ６００６；ＫＴ６５２８；ＥＤ−１１０；ＮＢ−５０６；ＥＤ−１１０；ＮＢ−５０６；およびレベッカマイシン）；ブルガレイン（bulgarein）；ＤＮＡマイナーグルーブバインダー（minor groove binder）、例えばヘキスト（Hoescht）色素３３３４２およびヘキスト色素３３２５８；ニチジン；ファガロニン（fagaronine）；エピベルベリン（epiberberine）；コラリン（coralyne）；β−ラパコン；ＢＣ−４−１；ビスホスホン酸塩（例えば、アレンドロン酸、シマドロント（cimadronte）、クロドロン酸塩、チルドロン酸塩、エチドロン酸塩、イバンドロン酸塩、ネリドロン酸塩、オルパンドロン酸塩、リセドロン酸塩、ピリドロン酸塩、パミドロン酸塩、ゾレンドロン酸塩）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、セリバスタチン、レスコール、ルピター（lupitor）、ロスバスタチンおよびアトルバスタチン）；アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第６，２７７，８３２号、同第５，９９８，５９６号、同第５，８８５，８３４号、同第５，７３４，０３３号、および同第５，６１８，７０９号に開示されているような化合物）；アデノシン脱アミノ酵素阻害薬（例えば、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン）；イブリツモマブチウキセタン（ZEVALIN（登録商標））；トシツモマブ（BEXXAR（登録商標）））、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、包接体、およびプロドラッグ。
さらに、抗体またはそのフラグメントは、所与の生物学的応答を改変する治療部分または薬物部分（drug moiety）にコンジュゲートさせうる。治療部分または薬物部分は、従来の化学的治療剤に限定されるとは解釈されない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質、ペプチド、またはポリペプチドでありうる。そのようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンＡ、緑膿菌外毒素、コレラ毒素、またはジフテリア毒素などの毒素；タンパク質、例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノゲンアクチベーター、アポトーシス剤、例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ Ｉ（国際公開第９７／３３８９９号を参照）、ＡＩＭ ＩＩ（国際公開第９７／３４９１１号を参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashiら, 1994, J. Immunol., 6:1567-1574）、およびＶＥＧＦ（国際公開第９９／２３１０５号を参照）、抗血管形成剤、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチンまたは凝固経路成分（例えば、組織因子）；または生物学的応答調節物質、例えば、リンフォカイン（例えば、インターフェロンγ（「ＩＦＮ−γ」）、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−５（「ＩＬ−５」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−７（「ＩＬ−７」）、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）、インターロイキン−１２（「ＩＬ−１２」）、インターロイキン−１５（「ＩＬ−１５」）、インターロイキン−２３（「ＩＬ−２３」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、および顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」））、または増殖因子（例えば、成長ホルモン（「ＧＨ」））、または凝固剤（例えば、カルシウム、ビタミンＫ、組織因子、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ハーゲマン因子（因子ＸＩＩ）、高分子量キニノゲン（ＨＭＷＫ）、プレカリクレイン（ＰＫ）、凝固タンパク質因子ＩＩ（プロトロンビン）、因子Ｖ、ＸＩＩａ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩａ、ＸＩ、ＸＩａ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、リン脂質など、フィブリンモノマーである、フィブリノーゲンαおよびβ鎖由来の線維素ペプチドＡおよびＢ）が含まれる。特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体と、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジルオイトン（zyleuton））とをコンジュゲートする。
さらに、抗体は、治療部分、例えば、放射性金属イオン、例えば２１３Ｂｉなどのα放射体（alph-emiter）、またはそれだけには限らないが、１３１Ｉｎ、１３１Ｌ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含む放射性金属イオンと、ポリペプチドまたは上記に挙げた化合物のいずれかとをコンジュゲートさせるのに有用な大環状キレート剤にコンジュゲートさせることができる。ある実施形態では、大環状キレート剤は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）であり、リンカー分子を通じてこれを抗体に取り付けることができる。そのようなリンカー分子は、当技術分野で公知あり、Denardoら, 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90；Petersonら, 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7；およびZimmermanら, 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている。各々のその全体を参照により組み込む。
治療部分と抗体とをコンジュゲートさせる技術はよく知られており、例えば、Arnonら,「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy（癌治療における薬物免疫標的用モノクローナル抗体）」, in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeldら(編), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstromら,「Antibodies For Drug Delivery（薬物送達用抗体）」, in Controlled Drug Delivery (第２版), Robinsonら(編), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe,「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review（癌治療における細胞傷害性薬剤の抗体担体：概説）」, in Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pincheraら(編), pp. 475-506 (1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy（癌治療における放射標識抗体の分析、結果、および治療的使用の将来の展望）」, in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、Baldwinら(編), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and Thorpeら, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58を参照されたい。
あるいは、抗体は、米国特許第４，６７６，９８０号でSegalが記載したように、第２の抗体にコンジュゲートさせて、抗体ヘテロコンジュゲートを形成することができる。その全体を参照により本明細書に組み込む。
対象において、特定の疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状に対する所望の予防または治療効果を実現するために、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）またはそのフラグメントにコンジュゲートする治療部分または薬物を選択すべきである。臨床医または他の医療従事者は、どの治療部分または薬物と、関心対象抗体、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメントとをコンジュゲートさせるか決める際には、以下：疾患の性質、疾患の重症性、および対象の状態を考慮すべきである。
抗体は、イムノアッセイまたは標的抗原の精製に特に有用である固相担体にも取り付けうる。そのような固相担体には、それだけには限らないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが含まれる。
対象で特定の疾病に対して所望の予防または治療効果を実現するために、関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体にコンジュゲートする治療部分または薬物を選択すべきである。どの治療部分または薬物と、関心対象抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体とをコンジュゲートするか決定する際には、臨床医または他の医療従事者は、以下：疾患の性質、疾患の重症性、および対象の状態を考慮すべきである。
５．２．抗体製剤を調製する方法
本発明は、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する抗体または誘導体、類似体、またはそのフラグメントの液体製剤を調製する方法を提供する。図１６は、精製抗ＩＬ−９抗体を調製するためのアウトラインを示す概略図である。本発明の液体製剤を調製する方法は、条件培地（培地の単一ロットまたはプールしたロット）から抗体（その抗体フラグメントを含む）を精製するステップ、および精製抗体（その抗体フラグメントを含む）の画分を終濃度約１５mg/ml以上、約２０mg/ml、約３０mg/ml、約４０mg/ml、約５０mg/ml、約６０mg/ml、約７０mg/ml、約８０mg/ml、約９０mg/ml、約１００mg/ml、約１５０mg/ml、約１７５mg/ml、約２００mg/ml、約２５０mg/ml、または約３００mg/mlに濃縮するステップを含みうる。抗体（その抗体フラグメントを含む）、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含む条件培地は、CUNO濾過にかけ、濾過した抗体をＨＳ５０カチオン交換クロマトグラフィーに付す。次いで、ＨＳ５０カチオン交換クロマトグラフィーから得た画分をｒプロテインＡアフィニティクロマトグラフィー、続いて低ｐＨ処理に付す。低ｐＨ処理後、抗体（その抗体フラグメントを含む）画分をスーパーＱ６５０アニオン交換クロマトグラフィー、次いでナノ濾過に付す。次いで、ナノ濾過後に得られた抗体（その抗体フラグメントを含む）画分をダイアフィルトレーションおよび限外濾過にかけて緩衝液を交換し、同じメンブレンを使用し、抗体（その抗体フラグメントを含む）画分を製剤緩衝液に濃縮する。抗体製剤の調製についての詳細な説明は、下記第６節を参照されたい。
本発明の製剤緩衝液は、リン酸塩（または他の非双性イオン、例えば、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩）を約１mM〜約１００mM、約５mM〜約５０mM、約１０mM〜約３０mM、約１０mM〜約２５mM、約２５mM〜約７５mM、または約１０mM〜約１００mMの範囲の濃度で含む。特定の実施形態では、本発明の製剤緩衝液は、リン酸塩（または他の非双性イオン、例えば、トリス、クエン酸塩、コハク酸塩、および酢酸塩）を約１０mM、約１２mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約５０mM、約５５mM、約６０mM、約６５mM、約７０mM、約７５mM、約８０mM、約９０mM、約９５mM、または約１００mMの濃度で含む。本製剤のｐＨは、約４．０〜約８．０、例えば、約６．０〜約６．５の範囲でありうる。
本発明の液体製剤は、液体製剤のアリコートを含む一回使用用バイアルを調製することによって単位用量形として調製することができる。例えば、一バイアル当たりの単位用量は、約１０mg/ml〜約３００mg/mlの範囲の様々な濃度のＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）を１ml、２ml、３ml、４ml、５ml、６ml、７ml、８ml、９ml、１０ml、１５ml、または２０ml含みうる。必要に応じて、これらの調製物は、各バイアルに無菌希釈剤を加えることによって、所望の濃度に調節することができる。特定の実施形態では、ｐＨ６．２の５０mMリン酸緩衝液および１５０mM塩化ナトリウムを含む無菌液体として、本発明の液体製剤を単一用量バイアルに製剤化する。各１．０mlの溶液には、水に抗体（その抗体フラグメントを含む）１００mg、塩化ナトリウム５０mgおよび１mgが含まれる。一実施形態では、本発明の抗体（その抗体フラグメントを含む）は、３ccのＵＳＰＩ型ホウケイ酸製琥珀色バイアル（West Pharmaceutical Services - Part No. 6800-0675）に１００mg/mlで供給される。目標充填容量は１．２mLである。
本発明の液体製剤は、滅菌濾過、照射などを含む様々な滅菌法によって滅菌しうる。最も好ましい実施形態では、２回濾過（difiltrated）抗体製剤は、予備滅菌した０．２μmフィルターによりフィルター滅菌されている。本発明の滅菌液体製剤は、疾患または疾病［例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）］、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために対象に投与してよい。
本発明は、液体非凍結乾燥製剤を対象とするが、所望の場合には本発明の製剤を凍結乾燥しうる同等物も目的とすることに留意されたい。従って、本発明は、本発明の製剤の凍結乾燥形態を包含する。
５．３．抗体の調製方法
抗原と免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）は、抗体を合成するための当技術分野で公知の任意の方法によって、特に化学合成、または好ましくは組換え発現技術によって製造することができる。
ある抗原に免疫特異的なポリクローナル抗体は、当技術分野で公知の様々な手順によって製造することができる。例えば、ヒト抗原に特異的なポリクローナル抗体を含む血清の生成を誘発するために、ヒト抗原を、それだけには限らないが、ウサギ、マウス、ラットなどを含む様々な宿主動物に投与することができる。宿主の種に応じて免疫応答を増大させるために、様々なアジュバントを使用してよく、アジュバントには、それだけには限らないが、フロイント（完全および不完全）、水酸化アルミニウムなどの鉱物ゲル；表面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性乳濁液、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、および潜在的に有用なヒトアジュバント、例えば、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン杆菌）およびコリネバクテリウム・パルブム（corynebacterium parvum）が含まれる。そのようなアジュバントも当技術分野で公知である。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、およびファージディスプレイ技術の使用を含む当技術分野で公知の多彩な技術、またはそれらの組合せを使用し調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、Harlowら, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第２版,1988)；Hammerlingら, in: Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)、およびHarlowら, Using Antibodies: A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1999)（前記参照文献のそれら全体を参照により組み込む）に教示されているものを含むハイブリドーマ技術を使用し産生することができる。本明細書で使用する「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術により産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核生物クローン、原核生物クローン、またはファージクローンを含む単一クローンに由来する抗体をさし、それを産生する方法は限定しない。
ハイブリドーマ技術を使用する、特異的抗体を産生しスクリーニングする方法は、慣用的なものであり、当技術分野で公知である。手短に言えば、マウスは、非マウス抗原により免疫化することができ、一度免疫応答が検出されたならば、例えば、一度、そのマウス血清中にその抗原に特異的な抗体が検出されたならば、マウス脾臓を採取し脾細胞を単離する。次いで、公知の技術によって、その脾細胞と、任意の好適な骨髄腫細胞、例えば、ＡＴＣＣから入手できる細胞系ＳＰ２０由来細胞とを融合する。限界希釈法によって、ハイブリドーマを選択し、クローン化する。さらに、動物を免疫化するのに、ＲＩＭＭＳ（反復性免疫化複数部位：repetitive immunization multiple sites）技術を使用することができる（Kilpatrackら, 1997, Hybridoma 16:381-9、その全体を参照により本明細書に組み込む）。次いで、本発明のポリペプチドと結合することができる抗体を分泌する細胞について、当技術分野で公知の方法によってハイブリドーマクローンをアッセイする。陽性ハイブリドーマクローンによりマウスを免疫化することによって、一般的に高レベルの抗体を含む腹水を得ることができる。
本発明は、モノクローナル抗体および抗体の生成方法を提供するが、その抗体は、本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養するステップであって、好ましくは、該ハイブリドーマが、非マウス抗原により免疫化したマウスから単離した脾細胞と骨髄腫細胞とを融合するステップによって生じるステップ、次いでその抗原に結合できる抗体を分泌するハイブリドーマクローンを求めて、融合から生じたハイブリドーマをスクリーニングするステップを含む方法によって産生される。
特異的な特定のエピトープを認識する抗体フラグメントは、当業者に公知の任意の技術によって産生しうる。例えば、本発明のＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、酵素、例えば、パパイン（Ｆａｂフラグメントを産生する）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生する）を使用し、免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断によって産生しうる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、可変領域、軽鎖定常領域、および重鎖ＣＨ１ドメインを含む。さらに、本発明の抗体は、当技術分野で公知の様々なファージディスプレイ方法を使用して製造することもできる。
ファージディスプレイ法では、それらをコードするポリヌクレオチド配列を担持するファージ粒子の表面に機能性抗体ドメインが提示される。特に、ＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列は、動物ｃＤＮＡライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス患部組織ｃＤＮＡライブラリー）から増幅する。ＰＣＲによりＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡとｓｃＦｖリンカーとを組換え結合し、ファージミドベクター中にクローン化する。そのベクターを大腸菌中に電気穿孔し、その大腸菌にヘルパーファージを感染させる。こうした方法で使用するファージは、典型的には、ｆｄおよびＭ１３を含む繊維状ファージであり、通常、ＶＨおよびＶＬドメインは、組換えによってファージ遺伝子ＩＩＩまたは遺伝子ＶＩＩＩに融合される。特定の抗原と結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原によって選択し同定することができ、例えば、標識抗原、または固体表面またはビーズに結合または捕獲させた抗原を使用し、選択し同定することができる。本発明の抗体を製造するために使用できるファージディスプレイ法の例には、以下に開示された方法などが含まれる：Brinkmanら, 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50；Amesら, 1995, J. Immunol. Methods 184:177-186；Kettleboroughら, 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958；Persicら, 1997, Gene 187:9-18；Burtonら, 1994, Advances in Immunology 57:191-280；国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／Ｏ１１３４；国際公開第９０／０２８０９号、同第９１／１０７３７号、同第９２／０１０４７号、同第９２／１８６１９号、同第９３／１１２３６号、同第９５／１５９８２号、同第９５／２０４０１号、および同第９７／１３８４４号；および米国特許第５，６９８，４２６号、同第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５８０，７１７号、同第５，４２７，９０８号、同第５，７５０，７５３号、同第５，８２１，０４７号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５１６，６３７号、同第５，７８０，２２５号、同第５，６５８，７２７号、同第５，７
３３，７４３号、同第５，９６９，１０８号、同第６，３３，１８７号、同第５，８２４，５２０号、および同第５，７０２，８９２号。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
上記参照文献に記載されているように、ファージの選択後、ファージから抗体コード領域を単離し使用して、ヒト抗体を含む抗体全体、または他の任意の所望する抗原結合フラグメントを生成し、そして例えば以下に記述するような哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌を含む任意の所望の宿主で発現させることができる。ＰＣＴ国際公開第９２／２２３２４号；Mullinaxら, 1992, BioTechniques 12(6):864-869；Sawaiら, 1995, AJRI 34:26-34; and Betterら, 1988, Science 240:1041-1043（前記参照文献のそれら全体を参照により組み込む）に開示されているような方法など、当技術分野で公知の方法を利用し、Ｆａｂ、Ｆａｂ'およびＦ（ａｂ’）２フラグメントを組換え産生する技術を使用することもできる。
抗体全体を産生させるため、ＶＨまたはＶＬヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するためのフランキング配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、ｓｃＦｖクローン中のＶＨまたはＶＬ配列を増幅することができる。当業者に公知のクローニング技術を使用し、ＰＣＲ増幅したＶＨドメインを、ＶＨ定常領域、例えばヒトγ４定常領域を発現するベクターにクローン化することができ、ＰＣＲ増幅したＶＬドメインは、ＶＬ定常領域、例えば、ヒトκまたはλ定常領域を発現するベクターにクローン化することができる。ＶＨまたはＶＬドメインを発現するベクターは、ＥＦ−１αプロモーター、分泌シグナル、可変ドメインのクローニング部位、定常ドメイン、およびネオマイシンなどの選択マーカーを含みうる。ＶＨおよびＶＬドメインはまた、必要な定常領域を発現する一個のベクター中にクローン化してもよい。次いで、当業者に公知の技術を使用し、重鎖転換ベクターおよび軽鎖転換ベクターを細胞系に同時形質移入して、ＩｇＧなどの全長抗体を発現する細胞系で安定的または一時的に産生させる。
ヒトでの抗体のインビボ使用、およびインビトロ検出アッセイを含むいくつかの用途には、ヒト化抗体またはキメラ抗体を使用するのが好ましいであろう。完全ヒト抗体およびヒト化抗体は、特に、ヒト対象の治療的処置に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用する上記のファージディスプレイ方法を含む、当技術分野で公知の様々な方法によって作製することができる。また、米国特許第４，４４４，８８７号、および同第４，７１６，１１１号；および国際公開第９８／４６６４５号、国際公開第９８／５０４３３号、同第９８／２４８９３号、同第９８／１６６５４号、国際公開第９６／３４０９６号、国際公開第９６／３３７３５号、および国際公開第９１／１０７４１号も参照されたい。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
ヒト抗体は、機能性内在性免疫グロブリンは発現できないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子は発現できるトランスジェニックマウスを使用し産生することもできる。例えば、ヒト重鎖と軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、無作為に、または相同組換えによってマウス胚性幹細胞中に導入しうる。あるいは、ヒト可変領域、定常領域、および多様な領域は、ヒト重鎖と軽鎖遺伝子に加えてマウス胚性幹細胞に導入しうる。マウス重鎖と軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、別々に、または相同組換えによるヒト免疫グロブリン座位の導入と同時に非機能的なものにしうる。特に、ＪＨ領域のホモ接合型欠失によって、内在性抗体の産生が妨害される。改変された胚性幹細胞を増殖し、胚盤胞に微量注入してキメラマウスを生成する。次いで、そのキメラマウスを繁殖して、ヒト抗体を発現するホモ接合型子孫を生成する。通常の方法で、選択した抗原、例えば、本発明のポリペプチドの全てまたは一部を用いてトランスジェニックマウスを免疫化する。抗原を標的とするモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して免疫化したトランスジェニックマウスから得ることができる。トランスジェニックマウスにより保持されているヒト免疫グロブリン導入遺伝子をＢ細胞分化中に再編成し、続いてクラススイッチングおよび体細胞変異を受けさせる。このようにして、そのような技術を使用し、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を産生することができる。ヒト抗体を生成するこの技術の概要については、（Lonberg and Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65 93）を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生成するこの技術、およびそのような抗体を生成するプロトコルの詳細な考察については、例えば、国際公開第９８／２４８９３号、国際公開第９６／３４０９６号、および国際公開第９６／３３７３５号；および米国特許第５，４１３，９２３号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，５４５，８０６号、同第５，８１４，３１８号、および同第５，９３９，５９８号を参照されたい。これらの特許のその全体を参照によりを本明細書に組み込む。さらに、アブジェニックス社（カリフォルニア州フリーモント）およびジェンファーム（カリフォルニア州サンノゼ）などの企業は、上記の技術に類似する技術を使用し、選択した抗原を対象とするヒト抗体を提供することに取り組むことができる。
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が、異なる免疫グロブリン分子に由来する分子である。キメラ抗体を生成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Morrison, 1985, Science 229:1202；Oiら, 1986, BioTechniques 4:214；Gilliesら, 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202；および米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、同第４，８１６，３９７号、および同第６，３３１，４１５号を参照されたい。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む。
ヒト化抗体とは、所定の抗原に結合することができ、かつ実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するフレームワーク領域、および実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、抗体もしくはその変異体またはそのフラグメントである。ヒト化抗体は、少なくとも一個の、典型的には２個の可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ）の全てを実質的に含み、その際、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し（すなわちドナー抗体）、そしてフレームワーク領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。好ましくは、ヒト化抗体は、さらに免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含む。通常は、抗体は、軽鎖および少なくとも重鎖可変ドメインを含む。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含みうる。ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、およびＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびｌｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択することができる。通常、定常ドメインは、ヒト化抗体が細胞障害活性を示し、クラスが典型的にはＩｇＧ１であるのが望ましい補体結合定常ドメインである。そのような細胞障害活性を望まない場合、定常ドメインは、ＩｇＧ２クラスのものであってよい。ヒト化抗体は、一個を超えるクラスまたはアイソタイプからの配列を含んでよく、所望のエフェクター機能を最適化するために特定の定常ドメインを選択することは、当技術分野の通常の技術範囲内である。ヒト化抗体のフレームワークおよびＣＤＲ領域は、正確に親配列に対応していなくてもよく、例えば、ドナーＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、少なくとも一個の残基の置換、挿入、または欠失によって変異誘発されることがあり、その結果、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基は、コンセンサスまたは移入抗体に対応しない。しかし、そのような変異は広範なものではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも７５％は、親フレームワークおよびＣＤＲ配列のものに対応し、９０％、および９５％超対応することの方が多い。ヒト化抗体は、それだけには限らないが、以下の技術を含む当技術分野で公知の多彩な技術：ＣＤＲグラフト化（欧州特許第２３９，４００号；国際公開第９１／０９９６７号；および米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号、および同第５，５８５，０８９号）、ベニアリング（veneering）またはリサーフェイシング（resurfacing）［欧州特許第５９２，１０６号および同第５１９，５９６号；Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498；Studnickaら, 1994, Protein Engineering 7(6):805-814；およびRoguskaら, 1994, PNAS 91:969-973］、鎖シャフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、および例えば以下の特許に開示された技術：米国特許第６，４０７，２１３号、同第５，７６６，８８６号、国際公開第９３１７１０５号、Tanら, J. Immunol. 169:1119 25 (2002)、Caldasら, Protein Eng. 13(5):353-60 (2000)、Moreaら, Methods 20(3):267 79 (2000)、Bacaら, J. Biol. Chem. 272(16):10678 84 (1997)、Roguskaら, Protein Eng. 9(10):895 904 (1996)、Coutoら, Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s 5977s (1995)、Coutoら, Cancer Res. 55(8):1717 22 (1995)、Sandhu JS, Gene 150(2):409 10 (1994)、およびPedersenら, J. Mol. Biol. 235(3):959 73 (1994)を使用し産生することができる。フレームワーク領域中のフレームワーク残基をＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換して、抗原結合を変化させ、好ましくは改善することが多い。これらのフレームワーク置換は、当技術分野で公知の方法、例えば、ＣＤＲとフレームワーク残基の相互作用をモデリングして、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定し、配列比較して、特定の位置の異常なフレームワーク残基を同定することによって同定する（例えば、Queenら、米国特許第５，５８５，０８９号；およびRiechmannら, 1988, Nature 332:323を参照されたい。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。
単一ドメイン抗体、例えば、軽鎖を欠く抗体は、当技術分野で公知の方法によって生成することができる。Riechmannら, 1999, J. Immuno. 231:25-38；Nuttallら, 2000, Curr. Pharm. Biotechnol. 1(3):253-263；Muylderman, 2001, J. Biotechnol. 74(4):277302；米国特許第６，００５，０７９号；および国際公開第９４／０４６７８号、同第９４／２５５９１号、および同第０１／４４３０１号参照されたい。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
さらに、当業者に公知の技術を使用し、抗原（ＩＬ−９ポリペプチドなど）と免疫特異的に結合する抗体を使用して、次いで抗原を「模倣する」抗イディオタイプ抗体を生成する（例えば、Greenspan & Bona, 1989, FASEB J. 7(5):437-444；およびNissinoff, 1991, J. Immunol. 147(8):2429-2438を参照されたい）。
５．３．１．抗体の組換え発現
本発明の製剤中に含まれる抗体（例えば、本発明の抗体もしくはそのフラグメント、または本発明の一本鎖抗体の重鎖または軽鎖）の組換え発現には、その抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを構築する必要があろう。一度、抗体分子、抗体またはそのフラグメント（好ましくは、ただし必ずしもでないが、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む）の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドが得られたなら、抗体分子産生用ベクターは、当技術分野で公知の技術を使用し、組換えＤＮＡ技術によって産生しうる。従って、ヌクレオチド配列をコードする抗体を含むポリヌクレオチドを発現することにより、タンパク質を調製する方法を本明細書に記載する。当業者に公知の方法を使用して、抗体コード配列、ならびに好適な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。こうした方法には、例えば、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびインビボ遺伝子組換えが含まれる。従って、本発明は、プロモーターに作動可能に連結して、本発明の抗体分子、抗体の重鎖もしくは軽鎖、抗体（その抗体フラグメントを含む）の重鎖もしくは軽鎖可変ドメイン、または重鎖もしくは軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能ベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むことが可能であり（例えば、国際公開第８６／０５８０７号；同第８９／０１０３６号；および米国特許第５，１２２，４６４号を参照）、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖と軽鎖全体を発現させるためのベクター中に、抗体の可変ドメインをクローン化しうる。
発現ベクターは、従来技術によって宿主細胞に移植し、次いでその形質移入細胞を従来技術によって培養して本発明の抗体を産生する。従って、本発明は、異種プロモーターに作動可能に連結させた、本発明の抗体もしくはそのフラグメント、またはその重鎖もしくは軽鎖、またはそのフラグメント、あるいは本発明の一本鎖抗体をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を含む。好ましい実施形態では、二重鎖抗体を発現するためには、以下に詳述するように、免疫グロブリン分子全体を発現させるための宿主細胞で、重鎖と軽鎖をコードするベクターを同時に発現させうる。
様々な宿主発現ベクター系を使用して、本発明の抗体分子を発現しうる（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。そのような宿主−発現系は、それによって関心対象のコード配列を産生し、続いて精製しうるビヒクルを表すが、同様に、好適なヌクレオチドコード配列で形質転換し、またはこれを形質移入した場合、本発明の抗体分子をin situで発現しうる細胞も表す。これらには、それだけには限らないが以下のものが含まれる：微生物、例えば、抗体コード配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、またはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換した細菌（例えば、大腸菌および枯草菌）；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母（例えば、サッカロミセスピキア）；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染させた昆虫細胞系；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染させたまたはその配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系；あるいは哺乳動物細胞ゲノム由来プロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス由来プロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築体を保持する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０、および３Ｔ３細胞）。大腸菌などの細菌細胞、および真核細胞、特に、組換え抗体分子全体を発現させるための真核細胞が、組換え抗体分子の発現に使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間体初期遺伝子プロモーター要素などのベクターと併せて、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、抗体の効果的な発現系である（Foeckingら, 1986, Gene 45:101；およびCockettら, 1990, Bio/Technology 8:2）。特定の実施形態では、本発明の抗体、誘導体、類似体、またはそのフラグメントをコードするヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、または組織特異的プロモーターによって調節される。
細菌系では、抗体分子を発現させることを意図した使用に応じて、いくつかの発現ベクターを有利に選択しうる。例えば、そのような抗体を大量に製造する場合、抗体分子医薬組成物の生成には、精製が容易な融合タンパク質生成物を高レベルに発現するベクターが望ましいであろう。そのようなベクターには、それだけには限らないが、大腸菌発現ベクターｐＵＲ２７８（Rutherら, 1983, EMBO 12:1791）、その際、融合タンパク質が産生されるように、抗体コード配列は、ｌａｃ Ｚコード領域によって別個にベクターにインフレームでライゲートしうる；ｐＩＮベクター（Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109；Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509）などが含まれる。ｐＧＥＸベクターを使用して、グルタチオン５−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現することも可能である。一般に、そのような融合タンパク質は、溶解性であり、マトリックス・グルタチオン・アガロースビーズに吸着し結合させるステップ、続いて遊離グルタチオンの存在下で溶出させるステップによって、溶解した細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、ＧＳＴ部分からそのクローン化標的遺伝子産物を放出できるように、トロンビンまたは因子Ｘａプロテアーゼ切断部位を含むように設計されている。
昆虫系では、外来遺伝子を発現するベクターとして、Autographa californica核多核体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が使用される。このウイルスは、ヨトウガ細胞中で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非不可欠領域（例えば、多角体遺伝子）中に別個にクローン化し、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、多角体プロモーター）の制御下に配置しうる。
哺乳動物宿主細胞では、いくつかのウイルスベース発現系を使用しうる。アデノウイルスを発現ベクターとして使用する事例では、関心対象の抗体コード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーターおよび３つからなるリーダー配列にライゲートしうる。次いで、インビトロまたはインビボ組換えにより、このキメラ遺伝子をアデノウイルスゲノム中に挿入しうる。ウイルスゲノム（例えば、領域ＥｌまたはＥ３）の非不可欠領域中への挿入によって、生存可能であり、感染宿主中で抗体分子を発現することが可能な組換えウイルスがもたらされる（例えば、Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359を参照されたい）。特定の開始シグナルはまた、挿入した抗体コード配列の効率的翻訳にも必要であろう。これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接配列が含まれる。さらに、挿入物全体の翻訳を確実にするために、開始コドンは所望のコード配列の読み枠と一致するものでなければならない。これらの外来性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然および合成を含む様々な起源のものであってよい。発現効率は、好適な転写エンハンサー要素、転写ターミネーターなどを封入することによって高めることができる。（例えば、Bittnerら, 1987, Methods in Enzymol. 153:51-544を参照）。
さらに、挿入した配列の発現を調節し、または所望する特定の方式で遺伝子産物を改変し、プロセシングする宿主細胞株を選択しうる。タンパク質製品のそのような改変（糖鎖形成など）およびプロセシング（切断など）は、そのタンパク質の機能にとって重要であろう。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後のプロセシングおよび改変について、特徴的かつ特定の機序を有する。発現した外来タンパク質の正確な改変およびプロセシングを確実に行うために、好適な細胞系または宿主系を選択することができる。この目的のために、遺伝子産物の適切な一次転写産物のプロセシング、糖鎖形成、およびリン酸化を行うための細胞機構を有する真核生物宿主細胞を使用しうる。そのような哺乳動物宿主細胞には、それだけには限らないが、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄ、ＮＳ０（いかなる免疫グロブリン鎖も内在的に産生しないマウス骨髄腫細胞系）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、およびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が含まれる。
組換えタンパク質を長期間高収量で産生するためには、安定した発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定して発現する細胞系を設計しうる。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、好適な発現調節要素（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）、および選択マーカーによって制御されたＤＮＡにより、宿主細胞を形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入に続き、設計した細胞を富栄養培地で１、２日間増殖させることができ、次いで選択培地に取り替える。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対して耐性を授け、そして細胞が安定してその染色体中にプラスミドを組み込み、増殖して増殖巣を形成できるようにし、次いでその増殖巣が細胞系中でクローン化し増殖することができる。この方法は、抗体分子を発現する細胞系の設計に有利に使用しうる。そのように設計した細胞系は、抗体分子と直接的または間接的に相互作用する組成物のスクリーニングおよび評価に特に有用かもしれない。
それだけには限らないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wiglerら, 1977, Cell 11:223）遺伝子、ヒポキサンチングアニンホスホリボシル転移酵素（Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202）遺伝子、およびアデニンホスホリボシル転移酵素（Lowyら, 1980, Cell 22:8-17）遺伝子を含むいくつかの選択系を使用してよく、それらは、それぞれ、ｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−、またはａｐｒｔ細胞で使用することができる。さらに、以下の遺伝子の選択基準として、代謝拮抗物質耐性を使用することができる：メトトレキセートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Wiglerら, 1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357；O’ Hareら, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527）；マイコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ（Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072）；アミノグリコシドＧ−４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, 1993, Science 260:926-932；およびMorgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217；May, 1993, TIB TECH 11(5):l55-2 15)；およびハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Santerreら, 1984, Gene 30:147）。組換えＤＮＡ技術の技術分野で一般に公知方法を常法に従って適用して、所望する組換えクローンを選択するが、そのような方法は、例えば、Ausubelら(編), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)；Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)；およびｉｎChapters 12 and 13, Dracopoliら(編), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)；Colberre-Garapinら, 1981, J. Mol. Biol. 150:1に記載されている。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
抗体分子の発現レベルは、ベクターを増幅することによって増大できる［概説については、BebbingtonおよびHentschel、『ＤＮＡクローニングにおいて、哺乳動物細胞中でクローン化遺伝子を発現させるための、遺伝子増幅に基づくベクターの使用（The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning）』第３巻を参照されたい。（Academic Press, New York, 1987）］。抗体を発現するベクター系でマーカーを増幅することができると、宿主細胞の培養中に存在する阻害薬レベルの上昇によってマーカー遺伝子の複製数が増加する。増幅領域は、抗体遺伝子に関連するので、抗体の産生も増大する（Crouseら, 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257）。
宿主細胞は、本発明の２個の発現ベクターを用いて同時形質移入することが可能で、第１ベクターは重鎖由来のポリペプチドをコードし、第２ベクターは軽鎖由来ポリペプチドをコードする。その２個のベクターは、重鎖と軽鎖ポリペプチドの同等の発現が可能になる同一選択マーカーを含みうる。あるいは、重鎖と軽鎖ポリペプチドをコードし、発現することができる単一のベクターを使用しうる。そのような状況では、過剰な有害遊離重鎖を回避するために、軽鎖を重鎖の前に配置すべきである（Proudfoot, 1986, Nature 322:52；およびKohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2 197）。重鎖と軽鎖のコード配列はｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含みうる。
一度、本発明の抗体分子が組換え発現によって産生されたならば、その抗体分子は、免疫グロブリン分子を精製するための当技術分野で公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特にプロテインＡの後の特異的抗原に対する親和性、およびサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、分別溶解（differential solubility）、またはタンパク質精製の他の任意の標準的技術によって精製しうる。さらに、本発明の抗体またはそのフラグメントは、本明細書に記載し、または精製を促進するために当技術分野で公知の異種ポリペプチド配列に融合しうる。
５．４．抗体製剤の安定性および凝集のモニタリング方法
タンパク質の物理的および化学的構造、ならびにそれらの生物活性に基づき、抗体製剤を含むタンパク質製剤の安定性を評価するのに様々な方法を利用することができる。例えば、タンパク質の変性を研究するためには、電荷移動吸収、熱分析、蛍光分光法、円二色性（ＣＤ）、ＮＭＲ、およびＨＰＳＥＣ、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術などの方法を利用できる。例えば、Wangら, 1988, J. of Parenteral Science & Technology 42(Suppl):S4-S26を参照されたい。
ｒＣＧＥおよびＨＰＳＥＣは、タンパク質凝集体の形成、タンパク質分解、およびタンパク質断片化を評価する最も一般的かつ最も簡単方法である。従って、本発明の液体製剤の安定性は、これらの方法によって評価しうる。
例えば、本発明の液体製剤の安定性は、ＨＰＳＥＣまたはｒＣＧＥにより評価することができ、その際、ピーク領域率は、未分解抗体または未分解抗体フラグメントを表す。特に、約２５０μgの抗体（その抗体フラグメントを含む）（前記抗体または抗体フラグメントを１０mg/mlで含む液体製剤約２５μl）を、TSK SW x1ガードカラム（６．０ｍｍ ＣＸ４．０cm）を取り付けたTosoH Biosep TSK G3000SWXLカラム（７．８ｍｍ×３０cm）に注入する。抗体（その抗体フラグメントを含む）は、０．１Ｍ硫酸ナトリウムおよび０．０５％アジ化ナトリウムを含む０．１Mリン酸二ナトリウムを用いて、流量０．８〜１．０ml/minにより均一濃度で溶出させた。溶出タンパク質は、ＵＶ吸光度２８０nmを使用し検出する。アッセイでは対照として参照標準をランさせ、約１２〜１４分間に観察された、含めた容量ピークを除く他の全てのピークと比較して、生成モノマーピークの領域率としてその結果を報告する。モノマーピークよりも早く溶出するピークを凝集率として記録する。
本発明の液体製剤は、上記の方法のいずれかによって測定した凝集レベルが低から検出不可能のレベル（すなわち、タンパク質の重量につき、凝集体がわずか５％、わずか４％、わずか３％、わずか２％、わずか１％、およびわずか０．５％）、また断片化レベルが低から検出不可能のレベル（すなわち、インタクトな抗体（その抗体フラグメントを含む）を表すピーク中、全ピーク領域の８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上）を示す。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの場合には、染色し、または放射性同位元素で標識した各バンドの密度または放射能を測定することができ、そして未分解抗体（その抗体フラグメントを含む）を表すバンド密度率または放射能率を得ることができる。
本発明の液体製剤の安定性は、製剤中の抗体の生物活性を測定する任意のアッセイによって評価することもできる。抗体の生物活性には、それだけには限らないが、抗原結合活性、補体活性化活性、Ｆｃ受容体結合活性などが含まれる。抗体（その抗体フラグメントを含む）の抗原結合活性は、それだけには限らないが、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロットなどを含む当業者に公知の任意の方法によって測定することができる。補体活性化活性は、補体成分の存在下で、抗体と、抗体が免疫特異的に結合する抗原を発現する細胞とを反応させる系で、Ｃ３ａ／Ｃ４ａアッセイによって測定することができる。同様に、Harlowら, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第２版,1988)を参照されたい（参照によりその全体を本明細書に組み込む）。例えば、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイは、抗体（その抗体フラグメントを含む）が、ＩＬ−９ポリペプチドと、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（または、本発明の製剤中の他の任意の抗体）参照標準とに免疫特異的に結合する能力を比較するために使用しうる。ＶｎＲ結合ＥＬＩＳＡと称するこのアッセイでは、単離したＩＬ−９ポリペプチドでプレートをコートし、設定濃度の４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４参照標準の結合シグナルと、同じ濃度の試験抗体（その抗体フラグメントを含む）の結合シグナルとを比較する。
本発明の液体抗体製剤の純度は、例えばＨＰＳＥＣなど、当業者に公知の任意の方法により測定しうる。液体抗体製剤の滅菌度は、以下のように評価しうる：名目上の空孔率が０．４５μmの滅菌フィルターで液体抗体製剤を濾過することによって、無菌大豆カゼイン消化培地および液体チオグリコール酸（thioglycollate）培地に、試験液体抗体製剤を接種する。Sterisure（商標）またはSteritest（商標）方法を使用する場合、各フィルター器具に、滅菌大豆カゼイン消化培地または液体チオグリコール酸培地約１００mlを無菌的に満たす。従来の方法を使用する場合には、フィルターを滅菌大豆カゼイン消化培地または流体チオグリコール酸培地１００mlに無菌的に移送する。好適な温度で培地をインキュベートし、細菌または真菌の増殖の形跡について１４日間にわたって３回観察する。
５．５．抗体製剤の予防および治療上の有用性
本発明は、疾患または疾病を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象、好ましくはヒトに、本発明の液体抗体製剤（または「抗体製剤」または「液体製剤」）を投与することを含む抗体ベースの治療法も目的とし、その疾患または疾病は、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状である［２００３年６月１０日に米国仮出願第６０／４７７，８０１号として出願され、米国特許公開第２００６／００２９６０１号、名称「Methods of Preventing or Treating Respiratory Conditions（呼吸状態を予防または治療する方法）」として公開された特許；２００４年４月１２日に米国出願第１０／８２３８１０号として出願され、米国特許公開第２００５／０１４７６０７号、名称「Methods of Preventing or Treating Respiratory Conditions（呼吸状態の予防または治療法）」として公開された特許；および２００４年４月１２日にこれと同時出願された名称「Methods of Preventing or Treating Respiratory Conditions（呼吸状態の予防または治療法）」の米国仮出願（代理人整理番号１０２７１−１１３−９９９によって確認される）を参照されたい。それらは全て、参照によりその全体を本明細書に組み込む］。具体的実施形態では、本発明の液体製剤には、リン酸塩を含む溶液中約１０mg/ml〜約３００mg/mlの濃度で抗体（その抗体フラグメントを含む）が含まれ、その抗体（その抗体フラグメントを含む）は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する。本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチド（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）と免疫特異的に結合する単一抗体（その抗体フラグメントを含む）を含みうる。本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する２種以上の抗体（その抗体フラグメントを含む）を含んでもよい。特定の実施形態では、そのような液体製剤に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメントである。別の実施形態では、そのような液体製剤に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメントではない。さらに別の実施形態では、本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）を含み、その抗体（その抗体フラグメントを含む）はまた、それだけには限らないが、異種タンパク質、ペプチドまたはポリペプチド、別の抗体（その抗体フラグメントを含む）、マーカー配列、診断薬、治療剤、放射性金属イオン、および固相担体を含む別の部分とコンジュゲートする。
本発明の液体製剤は、治療剤として、身体に局所的または全身的に使用しうる。特に、本発明の液体製剤は、疾患または疾病の予防、治療、および／または管理に使用することが可能であり、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状に使用しうる。本発明の製剤は、ＩＬ−９Ｒ発現細胞の活性を調節するために使用できる。特定の実施形態では、それだけには限らないが、免疫機能含む身体の様々な活性を調節するために、本発明の製剤を使用する。本発明の製剤はまた、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用な治療法と組み合せて有利に使用しうる。一種以上の他の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を使用する場合、それらの治療法は、任意の適した形態で、かつ任意の好適な経路によって、別々に投与することができる。治療剤または予防剤には、それだけには限らないが、小分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、それだけには限らないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重へリックス、ＲＮＡｉ、および生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）抗体、合成または天然無機分子、模倣剤、ならびに合成または天然有機分子が含まれる。
ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）に伴う一種以上の症状の予防、治療、および／または管理に有用であることが知られ、または使用されてきた、または現在使用されている任意の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）は、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体抗体製剤と組み合わせて使用することができる。治療法、特に予防剤または治療剤に関する情報については、例えば、Gilmanら, Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第１０版, McGraw-Hill, New York, 2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D.ら(編), 第１７版, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999；およびCecil Textbook of Medicine, 第２０版, Bennett and Plum (編), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996を参照されたいが、それらの予防剤または治療剤は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用されてきた、または現在使用されている。予防剤および治療剤の例には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：免疫調節剤、抗炎症剤（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびＣＯＸ−２阻害薬）、およびロイコトレイン（leukotreine）アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、およびジロイトン）、β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール（biterol）、フェノテロール、イソエタリ（isoetharie）、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンフォルモテロール、サルメテロール、およびサルブタモールテルブタリン）、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤、および抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリトマイシン（erythomycin）、ペニシリン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））。
哺乳動物、好ましくはヒトに、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用な治療法を同時に投与してもよい。「同時に」という用語は、予防剤または治療剤／治療法を厳密に同時に投与することには限定されず、むしろ順次に、かつある時間間隔内に哺乳動物に、本発明の液体製剤およびその他の薬剤／治療法を投与することを意味し、その結果、液体製剤中に含まれる、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）が、その他の薬剤／治療法と一緒になって作用して、他の方法でそれらを投与する場合よりも利益を高めることができる。例えば、本発明の液体製剤、およびＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な一種以上の他の予防剤または治療剤は、同時に、または異なる時間点で任意の順序で順次投与してもよいが、同時に投与しない場合は、所望の治療または予防効果を得るために、それらの薬剤は、十分に密接した時間内に投与すべきである。
様々な実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、１時間未満空けて、約１時間空けて、約１時間〜約２時間空けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１２時間空けて、わずか２４時間空けて、またはわずか４８時間空けて投与する。好ましい実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法とは、同じ来院時に投与する。他の実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、約２〜４日空けて、約４〜６日空けて、約１週間空けて、約１〜２週間空けて、または２週間超空けて投与する。好ましい実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、両薬剤が依然として活性である時間枠内で投与する。当業者ならば、投与した薬剤の半減期を定量することによって、そのような時間枠を決定できるはずである。
ある実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、周期的に対象に投与する。周期治療は、ある期間第１薬剤を投与するステップ、続いてある期間第２薬剤および／または第３薬剤を投与するステップ、およびこの逐次投与を反復するステップを含む。周期治療は、それら治療法の一種以上に対する耐性の発生を低減し、治療法の一つの副作用を回避もしくは低減し、かつ／または治療効力を改善することができる。
ある実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の他の予防剤または治療剤）、好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、約３週間未満、約２週間毎に１回、約１０日毎に１回、または約１週間毎に１回の周期で投与する。一周期は、約９０分周期毎、約１時間周期毎、約４５分周期毎にわたって、注入により治療剤または予防剤を投与するステップを含むことができる。各周期には、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含めてよい。投与する周期数は、約１〜約１２周期、より典型的には約２〜約１０周期、より典型的には約２〜約８周期である。
他の実施形態では、本発明の液体製剤と、一種以上の他の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）、好ましくはＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法は、規則正しい投薬計画で、連続注入、または休止期を延長しない高頻度投与により投与する。そのような規則正しい投与は、休止期なしの一定間隔での投薬を含んでよい。典型的には、予防剤または治療剤、特に細胞傷害性薬剤は低用量で使用する。そのような投薬計画は、長期間にわたり比較的低用量を習慣的に毎日投与することを包含する。好ましい実施形態では、低用量の使用によって、有害な副作用を最小限に抑え、休止期を省くことができる。ある実施形態では、予防剤および治療剤は、約２４時間〜約２日、〜約１週、〜約２週間、〜約３週間、〜約１ヵ月、〜約２ヵ月、〜約３ヵ月、〜約４ヵ月、〜約５ヵ月、〜約６ヵ月の範囲で、習慣的に低用量または連続注入により送達される。
一実施形態では、本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的な抗体（その抗体フラグメントを含む）の血漿濃度を望ましいレベル（例えば、約０．１〜約１００μg/ml）に維持する投薬計画で投与され、その濃度によりＩＬ−９Ｒ活性を継続的に阻止する。特定の実施形態では、抗体（その抗体フラグメントを含む）の血漿濃度を０．２μg/ml、０．５μg/ml、１μg/ml、２μg/ml、３μg/ml、４μg/ml、５μg/ml、６μg/ml、７μg/ml、８μg/ml、９μg/ml、１０μg/ml、１５μg/ml、２０μg/ml、２５μg/ml、３０μg/ml、３５μg/ml、４０μg/ml、４５μg/mlまたは５０μg/mlに維持する。対象で望ましい血漿濃度は、それだけには限らないが、疾患または疾病の性質、疾患または疾病の重症性、および対象の状態を含むいくつかの要因に応じて変わる。そのような投薬計画は、慢性疾患または疾病の予防、治療および／または管理に特に有益である。
一実施形態では、本発明の液体製剤は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を有する対象に、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の血漿濃度をあるレベルで維持する投薬計画を使用し投与され、そのレベルはＩＬ−９ポリペプチドと結合するＩＬ−９Ｒの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を阻止するものである。特定の実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を有する対象で、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）の血漿濃度を約０．１μg/ml〜約１００μg/ml維持する。
いくつかの実施形態では、本発明の液体製剤は断続的に対象に投与され、その際、液体製剤は、部分（moiety）（例えば、治療剤または毒素）にコンジュゲートされた抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む。
ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な他の治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）と組み合せて使用する場合、本発明の液体製剤とその他の治療法は、相加的または相乗的に作用することができる。本発明は、他の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）、好ましくはＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療および／または管理に有用な治療法と組み合せて、同一または異なる投与経路、例えば、経口および非経口経路により、本発明の液体製剤を投与することを企図している。ある実施形態では、有害な副作用（それだけには限らないが毒性を含む）を生じる恐れがある一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）と同時に、本発明の液体製剤は投与する場合、その治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を、有害な副作用が引き出される閾値以下の用量で有利に投与することができる。
５．５．１．癌治療
本発明の液体製剤は、癌あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に投与してよい。本発明の液体製剤は、癌あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、一種以上の他の治療法、好ましくは癌（それだけには限らないが、下記第５．５．１．１節に挙げた予防剤または治療剤を含む）の予防、管理、または治療に有用な治療法と組み合せて投与しうる。特定の実施形態では、本発明は、癌、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、癌、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、および一種以上の治療法［例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の予防剤または治療剤］の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の液体製剤は、第１、第２、第３、または第４系統の癌治療として使用しうる。本発明は、癌に対する従来の治療法に不応な対象において、癌の一種以上の症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。治療に応答して、癌細胞の少なくともかなりの部分が死滅せず、またはそれらの細胞***が抑止されない場合、癌は治療手段に対して不応であると判定しうる。そのような判定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、癌細胞における治療有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法により、インビボまたはインビトロで行うことができる。特定の実施形態では、癌細胞数が著しく減少せず、または増加した場合、癌は不応である。
本発明は、癌、あるいは一種以上のそれらの症状を、そのような癌に対する既存の単一薬剤治療法に対して不応な対象で、予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、およびＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、他の治療に不応であることが証明され、もはやこれらの治療に頼れない患者に、他の任意の治療（例えば、放射線療法、化学療法、または手術）と組み合せて、本発明の液体製剤を投与することによって、癌を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も提供する。本発明はまた、癌を有し、かつ既に他の癌治療法を受けているという理由により、免疫抑制されている患者を管理または治療する方法も提供する。治療対象にとって化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または生物学的療法／免疫療法が、非常に有害であることが証明され、または証明されかねない、すなわち許容できない、または耐えられない副作用をもたらす場合には、本発明はまた、癌、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理の代替法も提供する。さらに、本発明は、治療を受けており、疾患の活性がない患者で、本発明の液体製剤を投与することによって、癌の再発を予防する方法を提供する。
本発明が包含する方法により治療できる癌には、それだけには限らないが、新生物、腫瘍、転移、または無制御細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患もしくは疾病が含まれる。癌は、原発性癌または転移性癌であってよい。癌は、ＩＬ−９Ｒを発現しても、またはしなくてもよい。本発明が包含する方法により治療できる癌の具体例には、それだけには限らないが、頭部、頚部、眼、口、咽頭、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、***、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、および脳の癌が含まれる。さらなる癌には、それだけには限らないが、以下の癌が含まれる：白血病、例えば、ただしそれらだけには限らないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病白血病（erythroleukemia leukemias）および骨髄異形成症候群、慢性白血病、例えば、ただしそれらだけには限らないが、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病；真性多血症；リンパ腫、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、ただしそれらだけには限らないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および骨髄外形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；重大性未定義型単クローン異常γグロブリン血症；良性単クローン異常γグロブリン血症；重鎖疾患；骨癌および結合組織肉腫、例えば、ただしそれらだけには限らないが、骨肉腫、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨ページェット病、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、柔組織肉腫、血管肉腫（angiosarcoma，hemangiosarcoma）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば、ただしそれらだけには限らないが、神経膠腫、星状膠細胞腫、脳幹部神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起細胞腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫；乳癌、それだけには限らない、腺癌、小葉性（小細胞）癌腫、乳管癌、延髄性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭部乳癌、ページェット病（若年性ページェット病を含む）、および炎症性乳癌を含む；副腎皮質癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、クロム親和細胞腫、および副腎皮質癌；甲状腺癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、乳頭部または濾胞性甲状腺癌、延髄性甲状腺癌および未分化甲状腺癌；膵癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、膵島細胞腺腫、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体癌、例えばそれらだけに限定されるが、クッシング疾患、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、および尿崩症（diabetes insipius）；眼癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、眼黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡叢黒色腫、および毛様体黒色腫、および網膜芽細胞腫；膣癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌、および黒色腫；外陰部癌、例えば、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびページェット病；子宮頚癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、扁平上皮癌、および腺癌；子宮癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、子宮内膜癌腫および子宮肉腫；卵巣癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、卵巣上皮癌腫、境界線腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍；食道癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、扁平上皮癌、腺癌、アデノイド嚢胞性（cyctic）癌腫、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ癌腫、および燕麦細胞（小細胞）癌腫；胃癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、腺癌、腫瘤形成性（ポリープ状）、潰瘍形成性、表面伝播性、拡散伝播性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫；大腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、肝細胞癌および肝芽腫、胆嚢癌、例えば、腺癌；胆管癌、例えば、ただしそれだけには限らないが、乳頭、結節性、および拡散性；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌腫）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌；精巣癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化、従来（通常）型、***細胞性、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；ペナル（penal）癌；口腔癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、扁平上皮癌；基底癌；唾液腺癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、腺癌、粘表皮癌、および腺様嚢胞癌；咽頭癌例えば、ただしそれらだけには限らないが、扁平上皮癌、およびいぼ；皮膚癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、末端性黒子性黒色腫；腎癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、転移性細胞癌（腎盂および／または尿管）；ウイルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、ただしそれらだけには限らないが、転移上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫。さらに、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管細胞芽腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌、および乳頭部腺癌が含まれる（そのような疾病の概説については、Fishmanら, 1985, Medicine,第２版, J.B. Lippincott Co., PhiladelphiaおよびMurphyら, 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照されたい）。アポトーシスの異常によって生じた癌も本発明の方法および組成物によって治療できると考えられる。そのような癌は、それらだけには限らないが、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌腫；***、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍；前癌病変、例えば、家族性大腸腺腫症、ならびに骨髄異形成症候群が含まれうる。
５．５．１．１．抗癌治療法
本発明は、癌、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤と、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を投与するステップを含む方法を提供する。治療剤または予防剤には、それだけには限らないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬物、無機分子、および有機分子が含まれる。癌、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用であることが知られ、または使用されてきた、または現在使用されている任意の薬剤または治療法（例えば、化学療法、照射治療法、ホルモン療法、および／または生物学的治療法／免疫療法）は、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。
ある実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤などの免疫調節剤である。他のある実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。他の実施形態では、抗癌剤は、免疫調節剤ではない。具体的実施形態では、抗癌剤は抗血管形成剤である。他の実施形態では、抗癌剤は抗血管形成剤ではない。具体的実施形態では、抗癌剤は抗炎症剤である。他の実施形態では、抗癌剤は抗炎症剤ではない。
特定の実施形態では、抗癌剤は、それだけには限らないが以下の化合物である：アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート（bisnafide dimesylate）；ビスホスホン酸塩（例えば、パミドロン酸塩（Aredria）、クロンドロン酸ナトリウム（Bonefos）、ゾレドロン酸（Zometa）、アレンドロン酸（Fosamax）、エチドロン酸塩、イバンドロネート（ibandornate）、シマドロン酸塩、リセドロン酸（risedromate）、およびチルドロム酸（tiludromate）；ビセレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート（crisnatol）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；ＥｐｈＡ２阻害薬（例えば、ＥｐｈＡ２のリン酸化およびＥｐｈＡ２分解（degration）をもたらす抗ＥｐｈＡ２抗体（米国特許出願第６０／４１８，２１３号を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド；フロックスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム（fostriecin sodium）；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスフアミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβＩａ；インターフェロンγＩｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩（losoxantrone hydrochloride）；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；抗ＣＤ２抗体（例えば、シプリズマブ（メドイミューン社；国際公開第０２／０９８３７０号、その全体を参照により本明細書に組み込む））；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド（mitindomide）；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン（mitogillin）；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスフアミド（perfosfamide）；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレトイミド（rogletimide）；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム（sparfosate sodium）；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（tecogalan sodium）；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テルオキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（vinepidine sulfate）；硫酸ビングリシネート（vinglycinate sulfate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine sulfate）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine sulfate）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine sulfate）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩。
他の抗癌薬には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１（dorsalizing morphogenetic protein-1）；抗アンドロゲン、前立腺癌剤；抗エストロゲン剤；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン脱アミノ酵素；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ（betaclamycin B）；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリヤポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルンス（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスフアミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デキスベラパミル（dexverapamil）；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（elemene）；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピター、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチンスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（バイオジェン，マサチューセッツ州ケンブリッジ；国際公開第９３／０６８６号および米国特許第６，１６２，４３２号）；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍サプレッサー１を基にした治療；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルファートナトリウム（pentosan polysulfate sodium）；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスフアミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害薬；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；プロテインＡを基にした免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；タンパク質キナーゼＣ阻害薬、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化（pyridoxylated）ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓギャップ阻害薬；デメチル化（demethylated）レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレトイミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメキス（roquinimex）；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；老化由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞***阻害薬；スチピアミド；ストロメライシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；５−フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメトヨウ化物；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロ十酸化物；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン類；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖器洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；サリドマイド；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（商標）（２００２年１１月１４日付け米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」を参照）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。別の好ましい実施形態では、二重特異性Ｔ細胞結びつけ（BiTE（商標）；メドイミューン社）として知られている、抗体誘導体クラスの一部であるＭＴ１０３などの抗体誘導体も、本発明の一種以上の液体製剤と組み合せて使用しうる。
抗癌剤の他の例には、それだけには限らないが、血管新生阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、および免疫調節剤［例えば、それだけには限らないが、化学療法剤および非治療用免疫調節剤、抗Ｔ細胞受容体抗体｛例えば、抗ＣＤ４抗体｛例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Boeringer）、アイデック−ＣＥ９．１（登録商標）（アイデックおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルトクロン（Orthoclone）およびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Janssen-Cilag）｝、抗ＣＤ３抗体｛例えば、ヌビオン（Nuvion）（Product Design Labs）、ＯＫＴ３（ジョンソンエンドジョンソン）、またはリツキサン（アイデック）｝、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン結合免疫コンジュゲート）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（ノバルティス））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、アイデック−１３１（アイデック））、抗ＣＤ５２抗体（例えば，ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ilex））、抗ＣＤ２抗体｛例えば、ＭＥＤＩ−５０７（メドイミューン社、国際公開第０２／０９８３７０号および同第０２／０６９９０４号）、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、キサネリム（Xanelim）（ジェネンテク））、および抗Ｂ７抗体（例えば、アイデック−１１４）（アイデック）｝；抗サイトカイン受容体抗体［例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体｛例えば、ゼナパックス（Zenapax）（Protein Design Labs）｝、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体］、抗サイトカイン抗体｛例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（アブジェニックス））、および抗ＩＬ−１２抗体｝］；ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（バイオジェン、国際公開第９３／０８６５６号および米国特許第６，１６２，４３２号）；溶解性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント）；サイトカインまたはそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）；抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１５抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、および抗ＩＦＮ−γ抗体）、ならびに腫瘍関連抗原と免疫特異的に結合する抗体（例えば、ハーセプチン（登録商標））が含まれる。
本発明はまた、癌細胞を破壊するためのＸ線、γ線、および他の照射源の使用を含む放射線療法と組み合せての、本発明の液体製剤の投与を包含する。好ましい実施形態では、照射処置は、外部ビーム照射、または照射が遠隔供給源から当てられる遠隔療法として投与される。他の好ましい実施形態では、照射治療は、内部処置、または放射（radiaoactive）源が、癌細胞または腫瘍塊に近い身体内側に配置される近接照射療法として投与される。
具体的実施形態では、乳癌患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む乳癌治療に有用な一種以上の他の薬剤の予防的または治療的有効量を組み合せて投与する：ドキソルビシン、エピルビシン；ドキソルビシンとシクロホスファミドの組合せ（ＡＣ）；シクロホスファミドと、ドキソルビシンと、５−フルオロウラシルの組合せ（ＣＡＦ）；シクロホスファミドと、エピルビシンと、５−フルオロウラシル組合せ（ＣＥＦ）；ハーセプチン（登録商標）、タモキシフェン；タモキシフェンと細胞障害性化学療法の組合せ。ある実施形態では、転移性乳癌患者に、本発明の一種以上の液体製剤の予防的または治療的有効量と、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサンの有効量を組み合せて投与する。他の実施形態では、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量は、リンパ節転移陽性の局在性乳癌のアジュバント治療用に、タキサンに標準的ドキソルビシンとシクロホスファミドを加えたものの予防的または治療的有効量と組み合せて投与される。
具体的実施形態では、前立腺癌患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが以下を含む、前立腺癌の治療に有用な一種以上の他の薬剤の予防的または治療的有効量を組み合せて投与する：外部ビーム放射線療法、放射性同位元素（すなわち、Ｉ１２５、パラジウム、イリジウム）の間質細胞移植（interstitial implantation）、ロイプロリドまたは他のＬＨＲＨアゴニスト、非ステロイド系抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド）、ステロイド抗アンドロゲン（酢酸シプロテロン）；ロイプロリドとフルタミドの組合せ；エストロゲン、例えば、ＤＥＳ、クロロトリアニセン、エチニルエストラジオール、コンジュゲート型エストロゲンＵ．Ｓ．Ｐ．、ＤＥＳ−ジホスファート；ストロンチウム−８９などの放射性同位元素；外部ビーム放射線療法とストロンチウム−８９の組合せ；第２系統ホルモン療法、例えば、アミノグルテチミド、ヒドロコルチゾン、フルタミド休薬、プロゲステロン、およびケトコナゾール、低用量プレドニゾン、あるいは症状を自覚的に改善し、かつドセタキセル、パクリタキセル、エストラムスチン／ドセタキセル、エストラムスチン／エトポシド、エストラムスチン／ビンブラスチン、およびエストラムスチン／パクリタキセルを含むＰＳＡレベルを低下させることが報告されている他の化学療法治療計画。具体的実施形態では、卵巣癌患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む卵巣癌治療に有用な一種以上の他の薬剤の予防的または治療的有効量を組み合せて投与する：腹腔内放射線療法、例えば、Ｐ３２治療、全腹部および骨盤放射線療法、シスプラチン；パクリタキセル（タキソール）またはドセタキセル（タキソテール）と、シスプラチンまたはカルボプラチンとの組合せ；シクロホスファミドとシスプラチンの組合せ；シクロホスファミドとカルボプラチンの組合せ；５−ＦＵと、ロイコボリン、エトポシド、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、またはトポテカンとの組合せ。白金不応疾患患者には、タキソールの投与と組み合せて、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量を投与することが企図される。含まれるものは、以下の投与を含む不応性卵巣癌患者の治療である：白金不応性疾患患者でイホスフアミド、シスプラチンを基にした組合せの治療計画の失敗後、サルベージ化学療法としてヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、およびそれらの腫瘍で細胞質エストロゲン受容体レベルが検出可能な患者でタモキシフェン。具体的実施形態では、骨肉腫患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む骨肉腫治療に有用な一種以上の他の薬剤の予防的または治療的有効量を組み合せて投与する：ドキソルビシン、イホスフアミド、シスプラチン、高用量メトトレキセート、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、および手術。
具体的実施形態では、骨転移性腫瘍患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む骨転移性腫瘍治療に有用な一種以上の他の薬剤の予防的または治療的有効量を組み合せて投与する：基本的に悪性の腫瘍（非限定的な例は、骨に転移した前立腺または乳癌ホルモン阻害薬、および手術である）の治療で使用される薬剤または療法、放射線療法（非限定的な例は、ストロンチウム８９およびサマリウム１５３であり、これらは、抗腫瘍効果を発揮し症状を軽減することができる骨集積性放射性核種である）、ならびにビスホスポナート（bisphosponates）。
癌治療法、およびそれらの投薬量、投与経路および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)などの文献に記載されている。
５．５．２．増殖性疾患
本発明の液体抗体製剤は、増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用できる。特定の実施形態では、増殖性疾患は、ＩＬ−９が、Ｔ細胞、赤血球前駆体、Ｂ細胞、肥満細胞、好酸球、好中球、および胎児胸腺細胞（これらだけには限らない）の増殖を媒介する細胞の異常増殖（例えば、無制御増殖または増殖の欠如）によって特徴付けられる。
本発明は、ＩＬ−９が媒介する細胞の過剰増殖、特に、上皮細胞の過剰増殖（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、肺線維症、気管支応答性亢進、乾癬、リンパ球増殖性疾患、および脂漏性皮膚炎で）、ならびに内皮細胞の過剰増殖（例えば、再狭窄、過剰増殖血管疾患、ベーチェット症候群、アテローム性動脈硬化症、および黄斑変性症で）に伴う非癌疾病（すなわち、転移する可能性がない疾病）の一種以上の症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９が媒介する細胞過剰増殖に伴う非癌疾病を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量、および前記疾病の予防、治療、および／または管理に有用な本発明の抗体以外の一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、ＩＬ−９が媒介する細胞過剰増殖に伴う非癌疾病の一種以上の症状を、そのような疾病の従来の治療法に不応な対象で予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、対象に、本発明の一種以上の抗体、組成物、または併用療法の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態では、ＩＬ−９が媒介する細胞過剰増殖に伴う非癌疾病を有する患者は、その過剰増殖が根絶されず、かつ／またはその症状が緩和されていない場合、治療法に対して不応である。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、非癌性過剰増殖疾病の治療有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。様々な実施形態では、ＩＬ−９が媒介する細胞過剰増殖に伴う非癌疾病を有する患者のＩＬ−９レベルが異常なままであり、かつ／または細胞増殖が減少しない場合、その患者は不応である。本発明はまた、ＩＬ−９が媒介する細胞過剰増殖に伴う非癌疾病を、そのような疾病の従来の治療法に不応な対象で予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量、および前記疾病の予防、治療、および／または管理に有用な本発明の抗体製剤以外の、一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。
特定の実施形態では、増殖性疾患の危険にさらされ、またはそれに罹患している対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、抗体（その抗体フラグメントを含む）、（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４）を含む本発明の液体製剤の有効量を組み合せて投与する。本発明の液体抗体製剤または本発明の併用療法は、増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する第１、第２、第３、第４、または第５の治療法として使用しうる。本発明は、他の疾患または疾病の治療法を受けている患者で、増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も含む。本発明は、本発明の抗体以外の治療法に対して、いかなる有害作用も、または不耐性も発生する前にある患者で、増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、増殖性疾患またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明は、本発明の抗体、組成物、または併用療法以外の治療法に対して不応であることが証明されている患者で、増殖性疾患またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、増殖疾病が根絶されていない、かつ／またはその症状が緩和されていない場合、増殖性疾患患者は、治療法に対して不応である。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、増殖性疾患の治療有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。様々な実施形態では、増殖性疾患患者のＩＬ−９レベルが異常なままであり、かつ／または細胞増殖が減少しない場合、その患者は不応である。
本発明は、他の従来の治療法の代替法として、増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を提供する。具体的実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、他の治療法に対して不応であり、またはそのような治療法から有害反応を受けやすい。患者は、免疫系が抑制されている人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的疾病を有する人、または向精神薬を服用している人、てんかん発作歴のある人、または増殖性疾患を管理し、または治療するために使用される従来の薬剤と負に相互作用するであろう投薬を受けている人でありうる。
増殖性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するための療法および投薬量、投与経路、および治療法の推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)などの文献に記載されている。
５．５．３．炎症性疾患の治療
本発明の液体製剤は、炎症性疾患（喘息など）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に投与してよい。本発明の液体製剤は、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、一種以上の他の治療法、好ましくは炎症性疾患の予防、治療、および／または管理に有用な治療法（それだけには限らないが、下記下記５．５．３．１節に挙げる予防剤または治療剤を含む）と組み合せて投与しうる。特定の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、およびＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、炎症性疾患の一種以上の症状を、そのような炎症性疾患の従来の治療法［例えば、メトトレキセートおよびＴＮＦ−αアンタゴニスト｛例えば、レミケード（商標）またはエンブレル（商標）｝］に不応な対象で、予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、炎症性疾患の一種以上の症状を、そのような炎症性疾患に対する既存の単一薬剤治療法に不応な対象で、予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、およびＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法も提供する。本発明はまた、他の治療に不応であることが証明され、もはやこれらの治療に頼れない患者に、他の任意の治療と組み合せて本発明の液体製剤を投与することによって、炎症性疾患を管理し、または治療する方法も提供する。本発明はまた、治療対象にとって、別の治療法が、余りに有毒であることが証明され、または証明されかねない、すなわち許容できない、または耐えられない副作用をもたらす炎症性疾患を治療する代替法も提供する。例えば、対象が、ＴＮＦアンタゴニストまたはメトトレキセートに不応である場合、本発明の液体製剤を対象に投与してよい。さらに、本発明は、本発明の液体製剤の投与によって治療を受けており、疾患活性がない患者で、炎症性疾患の再発を予防する方法を提供する。
本発明が包含する方法により治療できる炎症性疾患には、それだけには限らないが、喘息、脳炎（encephilitis）、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性疾病、敗血症性ショック、肺線維症、未分化（undifferentitated）脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、骨関節炎、脊椎関節症（例えば、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群（反応性関節炎）、炎症性骨溶解、ウィルソン病、および慢性ウイルス感染または細菌感染から生じた慢性炎症が含まれる。本明細書第５．５．４．１節に記載したように、いくつかの自己免疫疾患は炎症状態に随伴する。
抗炎症性治療法、およびそれらの投薬量、投与経路および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)などの文献に記載されている。
５．５．３．１．抗炎症性治療法
本発明は、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤と、一種以上の治療法（例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の予防剤または治療剤を投与するステップ含む方法を提供する。炎症性疾患、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用であることが知られ、または使用されてきた、または現在使用されているは任意の薬剤または治療法、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。
炎症性疾患の治療法に有用な薬剤を含む、当業者に公知の任意の抗炎症剤を本発明の組成物および方法に使用することができる。抗炎症剤の非限定的な例には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症薬、抗コリン作動薬（例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン、および臭化イプラトロピウム（アトロベント（商標）））、β２−アゴニスト（例えば、アブテロール（abuterol）（ベントリン（商標）およびプロベンティル（商標））、ビトルテロール（トルナレート（TORNALATE）（商標））、レバルブテロール（キソポネックス（XOPONEX）（商標））、メタプロテレノール（アルペント（ALUPENT）（商標））、ピルブテロール（マキサイル（MAXAIR）（商標））、テルブトライン（terbutlaine）（ブレタイル（BRETHAIRE）（商標）およびブレチン（BRETHINE）（商標））、アルブテロール（プロベンティル（商標）、レペタブス（REPETABS）（商標）、およびボルマックス（商標））、フォルモテロール（ホラジルアエロリゼル（FORADIL AEROLIZER）（商標））、サルメテロール（セレベント（商標）およびセレベントディスカス（商標）））、ならびにメチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ウニフィル（商標）、THEO-DUR（商標）、SLO-BID（商標）、およびTEHO-42（商標）））が含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、それだけには限らないが、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（セレブレックス（商標））、ジクロフェナク（ボルタレン（商標））、エトドラク（ロジン（LODINE）（商標））、フェノプロフェン（ナルホン（NALFON）（商標））、インドメタシン（インドシン（INDOCIN）（商標））、ケトララク（ketoralac）（トラドール（商標））、オキサプロジン（ダイプロ（DAYPRO）（商標））、ナブメントン（レラフェン（商標））、スリンダク（クリノリル（商標））、トルメンチン（tolmentin）（トレクチン（商標））、ロフェコキシブ（バイオックス（商標））、ナプロキセン（アレブ（ALEVE）（商標）、ナプロシン（商標））、ケトプロフェン（アクトロン（商標））、およびナブメトン（レラフェン（商標））が含まれる。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）を阻害することによって機能する。ステロイド系抗炎症薬の例には、それだけには限らないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン（デカドロン（商標））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（メドロール（商標）））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（プレドニゾン（商標）およびデルタソン（DELTASONE）（商標））、プレドニゾロン（プレロン（商標）およびペジアプレド（PEDIAPRED）（商標））、トリアムシノロン、アズルフィジン、ならびにエイコサノイド阻害薬［例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン（ロイコトリエンの非限定的な例、およびそのような薬剤の通常の投薬量については下表２を参照）］が含まれる。
特定の実施形態では、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）［メドイミューン社、２００２年９月１２日付けの国際公開第００／７８８１５号、同第０２／０７０００７号Ａ１、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists（インテグリンαＶβ３アンタゴニストの投与による炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」；２００３年９月１８日付けの国際公開第０３／０７５９５７号Ａ１、名称「The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaVBeta3 Antagonists in Combination With Other Agents（他の薬剤と組み合せてインテグリンαＶβ３アンタゴニストを使用する癌の予防または治療）」；２００２年１１月１４日付けの米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」；および２００３年９月１８日付けの国際公開第０３／０７５７４１号Ａ２、名称「Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or a Bisphosphonate（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはビスホスホン酸塩と組み合せて、インテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる疾病の予防または治療法）」、その各々の全体を参照により本明細書に組み込む］の有効量を組み合せて投与する。別の実施形態では、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、シプリズマブ（メドイミューン社、国際公開第０２／０６９９０４号）の有効量を組み合せて投与する。別の実施形態では、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、一種以上のＥｐｈＡ２阻害薬［例えば、一または複数の抗ＥｐｈＡ２抗体（メドイミューン社；２００２年１２月２７日付けの国際公開第０２／１０２９７４号Ａ４、名称「Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure（変異体タンパク質、高能力阻害性抗体、およびＦＩＭＣＨ結晶構造）」；２００３年１１月２０日付けの国際公開第０３／０９４８５９号Ａ２、名称「EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof（ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用方法）」；米国出願第１０／４３６，７８３号で米国特許公開第２００４／００９１４８６号として公開された特許；および米国出願第１０／９９４，１２９号で米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許。その各々を参照により本明細書に組み込む）］の有効量を組み合せて投与する。さらに別の好ましい実施形態では、炎症性疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）、シプリズマブ、および／またはＥｐｈＡ２阻害薬の有効量を組み合せて投与する。
一実施形態では、炎症性疾患の危険にさらされ、またはそれに罹患している対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬を組み合せて投与する。別の実施形態では、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬は、トリプターゼキナーゼ阻害薬、例えば、それだけには限らないが、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、およびゲニステインである。特定の実施形態では、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬は、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害薬、例えば、それだけには限らないが、カルホスチンＣである。別の実施形態では、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬は、タンパク質キナーゼ阻害薬、例えば、それだけには限らないが、スタウロスポリンである。この実施形態に従えば、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬は患部に局所的に投与するのが好ましい。
炎症性疾患を有する対象に、本発明の液体製剤と組み合せて投与できる免疫調節剤の具体例には、それだけには限らないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、マロノニトリロアミンド類（malononitriloamindes）（例えば、レフルンアミド（leflunamide））、抗Ｔ細胞受容体抗体（例えば、抗ＣＤ４抗体（例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Boeringer）、アイデック−ＣＥ９．１（登録商標）（アイデックおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルトクロンおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Janssen-Cilag））、抗ＣＤ３抗体（例えば、Nuvion（Product Design Labs）、ＯＫＴ３（ジョンソンエンドジョンソン）、またはリツキサン（アイデック））、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン結合免疫コンジュゲート）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（ノバルティス））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、アイデック−１３１（アイデック））、抗ＣＤ５２抗体（例えば，ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ilex））、抗ＣＤ２抗体（例えば、ＭＥＤＩ−５０７（メドイミューン社、国際公開第０２／０９８３７０号および同第０２／０６９９０４号）、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、キサネリム（ジェネンテク））、および抗Ｂ７抗体（例えば、アイデック−１１４）（アイデック））；抗サイトカイン受容体抗体（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、ゼナパックス（Protein Design Labs））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（アブジェニックス））、および抗ＩＬ−１２抗体））；ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（バイオジェン、国際公開第９３／０８６５６号および米国特許第６，１６２，４３２号）；溶解性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインもしくはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインもしくはそのフラグメン、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインもしくはそのフラグメント）；サイトカインまたはそのフラグメント（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）；および抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１５抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、および抗ＩＦＮ−γ抗体）が含まれる。
当業者に公知の任意のＴＮＦ−αアンタゴニストは、本発明の組成物および方法に使用することができる。炎症性疾患を有する対象に、本発明の液体製剤と組み合せて投与できるＴＮＦ−αアンタゴニストの非限定的な例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、およびその抗原結合フラグメント）、例えば、ＴＮＦ−αと免疫特異的に結合する抗体、ならびにＴＮＦ−αの機能、活性、および／または発現を阻止し、低減し、阻害し、または中和する核酸分子（例えば、アンチセンス分子または三重へリックス）、有機分子、無機分子、および小分子が含まれる。様々な実施形態では、ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＴＮＦ−αの機能、活性、および／または発現を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などの対照に比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％低減する。ＴＮＦ−αと免疫特異的に結合する抗体の例には、それだけには限らないが、インフリキシマブ（レミケード（商標）；Centacor）、Ｄ２Ｅ７(アボットラボラトリーズ/クノールファーマシューティカルズ社, Mt. Olive, N.J.）、フミケード（HUMICADE）（商標）としても知られるＣＤＰ５７１、ＣＤＰ−８７０（共にセルテック/ファルマシア, Slough, U.K.）、およびＴＮ３−１９．１２（Williamsら, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2762-2766；Thorbeckeら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7375-7379）が含まれる。本発明はまた、本発明の組成物および方法における、以下の米国特許に開示されるＴＮＦ−αと免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する：米国特許第５，１３６，０２１号；同第５，１４７，６３８号；同第５，２２３，３９５号；同第５，２３１，０２４号；同第５，３３４，３８０号；同第５，３６０，７１６号；同第５，４２６，１８１号；同第５，４３６，１５４号；同第５，６１０，２７９号；同第５，６４４，０３４号；同第５，６５６，２７２号；同第５，６５８，７４６号；同第５，６９８，１９５号；同第５，７３６，１３８号；同第５，７４１，４８８号；同第５，８０８，０２９号；同第５，９１９，４５２号；同第５，９５８，４１２号；同第５，９５９，０８７号；同第５，９６８，７４１号；同第５，９９４，５１０号；同第６，０３６，９７８号；同第６，１１４，５１７号；および同第６，１７１，７８７号。その各々の全体を本明細書参照により組み込む。溶解性ＴＮＦ−α受容体の例には、それだけには限らないが、ｓＴＮＦ−Ｒ１（アムジェン）、エタネルセプト（エンブレル（商標）；イムネックス）およびそのラットホモログレンブレル（RENBREL）（商標）、ならびにＴＮＦｒＩ、ＴＮＦｒＩＩ（Kohnoら, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8331-8335）、およびＴＮＦ−αＩｎｈ（Seckingerら, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5188-5192）に由来するＴＮＦ−αの溶解性阻害薬が含まれる。
本発明が包含する他のＴＮＦ−αアンタゴニストには、それだけには限らないが、インターフェロンγにより活性化したマクロファージを通じてＴＮＦ−αの産生を阻止することが知られているＩＬ−１０、（Oswaldら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8676-8680）；ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（Ashkenaziら, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539）、マウス産生物ＴＢＰ−１（Serono/Yeda）、ワクチンＣｙｔｏＴＡｂ（Protherics）、アンチセンス分子１０４８３８（ISIS）、ペプチドＲＤＰ−５８（SangStat）、サリドマイド（セルジーン）、ＣＤＣ−８０１（セルジーン）、ＤＰＣ−３３３（デュポン）、ＶＸ−７４５（Vertex）、ＡＧＩＸ−４２０７（AtheroGenics）、ＩＴＦ−２３５７（Italfarmaco）、ＮＰＩ−１３０２１−３１（Nereus）、ＳＣＩＯ−４６９（Scios）、ＴＡＣＥターゲッター（Immunix/AHP）、ＣＬＸ−１２０５００（Calyx）、チアゾロピリム（Thiazolopyrim）（Dynavax）、オーラノフィン（リドーラ）（SmithKline Beecham Pharmaceuticals）、キナクリン（メパクリンジクロロ水和物）、テニダップ（Enablex）、メラニン（Large Scale Biological）、およびUriach社製抗ｐ３８ＭＡＰＫ薬剤が含まれる。
炎症性疾患を有する対象に、本発明の液体製剤と組み合せて投与できる抗炎症剤の非限定的な例には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド系抗炎症薬、β−アゴニスト、抗コリン作動薬、およびメチルキサンチンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、それだけには限らないが、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（セレブレックス（商標））、ジクロフェナク（ボルタレン（商標））、エトドラク（LODINE（商標））、フェノプロフェン（NALFON（商標））、インドメタシン（INDOCIN（商標））、ケトララク（トラドール（商標））、オキサプロジン（DAYPRO（商標））、ナブメントン（レラフェン（商標））、スリンダク（クリノリル（商標））、トルメンチン（トレクチン（商標））、ロフェコキシブ（バイオックス（商標））、ナプロキセン（ALEVE（商標）、ナプロシン（商標））、ケトプロフェン（アクトロン（商標））およびナブメトン（レラフェン（商標））が含まれる。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）を阻害することによって機能する。ステロイド系抗炎症薬の例には、それだけには限らないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン（デカドロン（商標））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（DELTASONE（商標））、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、およびエイコサノイド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンが含まれる。
具体的実施形態では、骨関節炎患者に、それだけには限らないが、以下を含む骨関節炎の予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法と組み合せて、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量を投与する：鎮痛薬（非限定的な例は、４０００mg/dまでの用量でアセトアミノフェン；フェナセチン；および２００〜３００mgの範囲の一日量でトラマドールである）；ＮＳＡＩＤ［非限定的な例には、それだけには限らないが、アスピリン、ジフルニサル、ジクロフェナク、エトドラク、フェナマテス（fenamates）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチルサリチル酸、ネブメトン（nebumetone）、ナプロキシン、オキサプラジン（oxaprazin）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、およびトルメチンが含まれる。低用量ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン１２００mg/d、ナプロキセン５００mg/dが好ましい。胃保護剤、例えば、ミソプロストール、ファモチジンまたはオメプラゾールは、ＮＳＡＩＤと同時に使用するのが好ましい］；それだけには限らないが、サルサレート含む非アセチル化サリシレート；それだけには限らないが、セレコキシブおよびロフェコキシブ含むシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏｘ）−２特異的阻害薬（ＣＳＩ）；保管グルココルチコイド調製物の関節内または関節周囲注射；ヒアルロン酸の関節内注射；カプサイシンクリーム；フィブリン、軟骨破片、および他の破片を洗い流すための膝関節症の大量灌注；および関節置換手術。本発明の液体製剤は、それだけには限らないが、以下を含む、骨関節炎の予防、治療および／または管理で他の非薬理学的手段と組み合せて使用することもできる：関節の負荷の低減（非限定的な例は、不十分な姿勢の修正であり、過剰な腰椎前弯に対する支え、関与する関節の過剰な負荷を回避し、長時間立ち、膝をつき、そしてうずくまることを回避する）；患部関節を温めること；有酸素運動および他の物理的治療法。
具体的実施形態では、リューマチ性関節炎患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量、それだけには限らないが、以下を含む、リューマチ性関節炎の予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法と組み合せて投与する：ＮＳＡＩＤ（非限定的な例には、それだけには限らないが、アスピリン、ジフルニサル、ジクロフェナク、エトドラク、フェナマテス、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチルサリチル酸、ネブメトン、ナプロキシン、オキサプラジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、およびトルメチンが含まれる）；鎮痛薬（非限定的な例は、アセトアミノフェン、フェナセチンおよびトラマドールである）；それだけには限らないが、セレコキシブおよびロフェコキシブを含むＣＳＩ；グルココルチコイド（好ましくは、低用量経口グルココルチコイド、例えば、７．５mg/d未満のプレドニゾン、または高用量グルココルチコイドもしくは関節内グルココルチコイドによる月１回のパルス）；それだけには限らないが、メトトレキセート（好ましくは、断続的に低用量、例えば、１回/週７．５〜３０mgを与える）、金化合物（金塩など）、Ｄ−ペニシラミン、抗マラリア剤（例えば、クロロキン）、およびスルファサラジン含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；それだけには限らないが、エタネルセプトおよびインフリキシマブ含むＴＮＦ−α中和剤；免疫抑制性および細胞傷害性薬剤（例としては、それだけには限らないが、アザチオプリン、レフルノミド、シクロスポリン、およびシクロホスファミドが含まれる）、ならびに手術（例としては、それだけには限らないが、関節形成術、全関節置換術、手の再建手術、切開または関節鏡視下滑膜切除術、および手首の初期腱鞘切除術が含まれる）。本発明の液体製剤は、それだけには限らないが、以下を含む、リューマチ性関節炎の予防、治療および／または管理での他の手段と組み合せても使用しうる：休憩、炎症を起こしている関節の望ましくない動きを減らすための添え木固定、運動、様々な装具および援助器具の使用、および他の物理的治療法。本発明の液体製剤は、それだけには限らないが、食事（例えば、食肉に見られる食事性のオメガ−６必須脂肪酸を、ある種の魚油に見られるエイコサペンタエン酸などのオメガ−３脂肪酸に代えること）、ワクチン、ホルモン、および局所的調製物含む、リューマチ性関節炎の予防、治療および／または管理でのいくつかの従来のものではない手法と組み合せても使用しうる。
具体的実施形態では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含むＣＯＰＤの予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法を組み合せて投与する：それだけには限らないが、短時間および長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間作用性β２アゴニストの例には、それだけには限らないが、アルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン、およびメタプロテレノールが含まれる；長時間作用性β２アゴニストの例には、それだけには限らないが、経口持続放出性アルブテロール、および吸入サルメテロールが含まれる）、抗コリン作動薬（例としては、それだけには限らないが、臭化イプラトロピウムが含まれる）、ならびにテオフィリンおよびその誘導体（テオフィリンの治療範囲は、１０〜２０μg/mLであることが好ましい）含む気管支拡張薬；グルココルチコイド；外来性α１ＡＴ（例えば、週用量６０mg/kgで静脈内投与する保管ヒト血漿由来α１ＡＴ）；酸素；肺移植；肺容量減少術；気管内挿管、換気補助；年一回２３価多糖と共にインフルエンザワクチンおよび肺炎球菌ワクチン接種；運動；および禁煙。
具体的実施形態では、肺線維症患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む、肺線維症治療に有用な一種以上の他の薬剤の有効量を組み合せて投与する：酸素；コルチコステロイド（非限定的な例は、毎日プレドニゾンを１〜１．５mg/kg/d（１００mg/dまで）で始めて６週間投与し、３〜６ヵ月にわたって最小限維持用量の０．２５mg/kg/dに漸減することである）；細胞障害性薬物（非限定的な例は、一日１回経口のシクロホスファミド１００〜１２０mg、および一日１回経口のアザチオプリン３mg/kg〜２００mgまで）；気管支拡張薬（非限定的な例は、短時間および長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作動薬、ならびにテオフィリンおよびその誘導体である）；ならびに抗ヒスタミン（非限定的な例はジフェンヒドラミンおよびドキシラミンである）。
具体的実施形態では、喘息患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、喘息治療に有用な一種以上の他の薬剤の有効量を組み合せて投与する。そのような薬剤の非限定的な例には、アドレナリン作動性興奮剤｛例えば、カテコールアミン（例えば、エピネフリン、イソプロテレノール、およびイソエタリン）、レゾルシノール類（例えば、メタプロテレノール、テルブタリン、およびフェノテロール）、ならびにサリゲニン類（例えば、サルブタモール）｝、アドレノコルチコイド、ブルココルチコイド類（blucocorticoids）、コルチコステロイド｛例えば、ベクロメタドンス（beclomethadonse）、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン｝、他のステロイド、β２−アゴニスト｛例えば、アルブツエロール（albtuerol）、ビトルテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、およびアルブタモールテルブタリン（albutamol terbutaline）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム）、ＩＬ−４アンタゴニスト（抗体を含む）、ＩＬ−５アンタゴニスト（抗体を含む）、ＩＬ−１３アンタゴニスト（抗体を含む）、ＰＤＥ４−阻害薬、ＮＦ−Κ−β阻害薬、ＶＬＡ−４阻害薬、ＣｐＧ、抗ＣＤ２３、セレクチンアンタゴニスト（ＴＢＣ１２６９）、肥満細胞プロテアーゼ阻害薬｛例えば、トリプターゼキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、およびゲニステイン）、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害薬（例えば、カルホスチンＣ）、および他のキナーゼ阻害薬（例えば、スタウロスポリン）｛Temkinら, 2002 J Immunol 169(5):2662-2669；Vossellerら, 1997 Mol. Biol. Cell 8(5):909-922；およびNagaiら, 1995 Biochem Biophys Res Commun 208(2):576-581を参照｝］、Ｃ３受容体アンタゴニスト（抗体を含む）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセートおよび金塩）、肥満細胞モジュレーター（例えば、
クロモリンナトリウム（インタール（商標））およびネドクロミルナトリウム（タイレード（TILADE）（商標）））、および粘液溶解薬（例えば、アセチルシステイン））が含まれる。特定の実施形態では、抗炎症剤は、ロイコトリエン阻害薬（例えば、モンテルカスト（シングレア（商標））、ザフィルルカスト（アコレート（商標））、プランルカスト（オノン（ONON）（商標））、またはジロイトン（ジフロ（商標））（表５を参照））である。
表５．喘息治療用ロイコトリエン阻害薬
Figure 2010504361
具体的実施形態では、アレルギー患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、アレルギー治療に有用な一種以上の他の薬剤の有効量を組み合せて投与する。そのような薬剤の非限定的な例には、抗メディエーター薬（例えば、抗ヒスタミン薬、抗ヒスタミン薬の非限定的な例、およびそのような薬剤の通常の投薬量については下表６を参照）、コルチコステロイド、鬱血除去剤、交感神経模倣薬（例えば、α−アドレナリン作動性およびβ−アドレナリン作動性薬物）、ＴＮＸ９０１（Leungら, 2003, N Engl J Med 348(11):986-993）、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば、抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリズマブ（Finnら, 2003 J Allergy Clin Immuno 111(2):278-284；Correnら, 2003 J Allergy Clin Immuno 111(1):87-90；Busse and Neaville, 2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1):105-108；およびTang and Powell, 2001, Eur J Pediatr 160(12): 696-704を参照）、ＨＭＫ−１２および６ＨＤ５（ Miyajimaら, 2202 Int Arch Allergy Immuno 128(1):24-32を参照）、およびｍＡＢ Ｈｕ−９０１（van Neervenら, 2001 Int Arch Allergy Immuno 124(1-3):400を参照）、テオフィリンおよびその誘導体、グルココルチコイド、および免疫治療法（例えば、アレルゲンの反復長期注射、短期コース脱感作、およびハチ毒免疫療法）が含まれる。
表６．Ｈ１抗ヒスタミン
Figure 2010504361
５．５．４．自己免疫疾患の治療
本発明の液体製剤は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に投与してよい。本発明の液体製剤は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、一種以上の他の治療法、好ましくは自己免疫疾患（それだけには限らないが、以下第５．５．４．１節に挙げた予防剤または治療剤を含む）の予防、管理、または治療に有用な治療法と組み合せて投与しうる。特定の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、およびＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、そのような自己免疫疾患の従来の治療法に不応な対象で、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、自己免疫疾患、あるいは一種以上のそれらの症状を、そのような自己免疫疾患に対する既存の単一薬剤治療法に不応な対象で予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、前記対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量、およびＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の予防的または治療的有効量の用量を投与するステップを含む方法も提供する。本発明はまた、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、他の治療に不応であることが証明され、もはやこれらの治療に頼れない患者に、他の任意の治療と組み合せて本発明の液体製剤を投与することによる方法も提供する。本発明はまた、治療対象にとって、別の治療法が、余りに有毒であることが証明され、または証明されかねない、すなわち許容できない、または耐えられない副作用をもたらす自己免疫疾患を管理し、または治療する代替法も提供する。特に、本発明は、患者が他の治療法に不応である自己免疫疾患の管理し、または治療する代替法を提供する。さらに、本発明は、本発明の液体製剤の投与によって治療を受けており、疾患活性がない患者で、自己免疫疾患の再発を予防する方法を提供する。
自己免疫疾患では、免疫系は、戦うべき外来物質ない場合、免疫応答を誘発し、身体の正常な防御免疫系が、誤って自己を攻撃することによって自身の組織が傷つけられる。異なる方式で身体に作用する多くの様々な自己免疫疾患がある。例えば、多発性硬化症の個人では脳が影響を受け、クローン病の個人では消化管が影響を受け、そしてリューマチ性関節炎の個人では、様々な関節の滑膜、骨、および軟骨が影響を受ける。自己免疫疾患が進行するにつれ、身体組織の一種以上の種類の破壊、器官の異常増殖、または器官機能の変化が生じうる。自己免疫疾患は、唯一の器官または組織の種類に作用し、または複数の器官および組織に作用しうる。一般に、自己免疫疾患によって影響を受ける器官および組織には、赤血球、血管、結合組織、内分泌腺（例えば、甲状腺または膵臓）、筋肉、関節、および皮膚が含まれる。本発明の方法によって治療することができる自己免疫疾患の例には、それだけには限らないが、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および***、自己免疫性血小板低減症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能異常症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状エリテマトーデス（discoid lupus）、必須混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ神経障害、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合型結合組織病、多発性硬化症、一型糖尿病または免疫媒介糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー病（Raynauld’s phenomenon）、ライター症候群、リューマチ性関節炎、類肉腫症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、例えば、皮膚炎ヘルペス状血管炎、白斑症、およびウェジナー肉芽腫症が含まれる。
自己免疫治療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)などの文献に記載されている。
５．５．４．１．自己免疫疾患治療法
本発明は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に本発明の液体製剤と、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を投与するステップを含む方法を提供する。自己免疫疾患、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用であることが知られ、または使用されてきた、または現在使用されている任意の薬剤または治療法は、本明細書に記載した本発明に従って、本発明の液体製剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、それだけには限らないが、免疫調節剤、抗炎症剤およびＴＮＦ−αアンタゴニストが含まれる。自己免疫疾患を予防、治療、および／または管理するために、本発明の液体製剤と組み合わせて使用できる免疫調節剤、抗炎症剤およびＴＮＦ−αアンタゴニストの具体例は、本明細書上部に開示している。
具体的実施形態では、多発性硬化症（ＭＳ）患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含むＭＳの予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法を組み合せて投与する：ＩＦＮ−β１ｂ（ベタセロン）（例えば、一日おきに皮下注射により８．０ミリオン国際単位（ＭＩＵ）を投与する）；ＩＦＮ−β１ａ（アボネックス）（例えば、６．０ＭＩＵを週１回筋肉内注射により投与する）；酢酸グラチラマー（コパキソン）（例えば、２０mgを毎日皮下注射により投与する）；ミトキサントロン（例えば、１２mg／ｍ２を３ヵ月に１回静脈内注入により投与する）；アザチオプリン（例えば、２〜３mg/kg体重を毎日経口投与する）；メトトレキセート（例えば、７．５mgを週１回経口投与する）；シクロホスファミド；静脈内免疫グロブリン（例えば、０．１５〜０．２g/kg体重を２年以内で月１回投与）；グルココルチコイド；メチルプレドニゾロン（例えば、高用量を隔月周期で投与）；２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）；バクロフェン（例えば、分割用量で１５〜８０mg/d、または２４０mg/dまでのより多い用量を経口的に、もしくは留置カテーテルによりくも膜下腔内に）；シクロエンザプリン塩酸塩（cycloenzaprine hydrochloride）（例えば、５〜１０mgを２回／日または３回／日）；クロナゼパム（例えば、０．５〜１．０mgを就寝前用量を含め３回／日）；クロニジン塩酸塩（例えば、０．１〜０．２mgを就寝前用量を含め３回／日）；カルバマゼピン（例えば、分割増量用量で１００〜１２００mg/d）；ガバペンチン（例えば、３００〜３６００mg/d）；ディランティン（例えば、３００〜４００mg/d）；アミトリプチリン（例えば、２５〜１５０mg/d）；バクロフェン（例えば、１０〜８０mg/d）；プリミドン（例えば、１２５〜２５０mgを２回／日または３回／日）；オンダンセトロン（例えば、４〜８mgを２回／日または３回／日）；イソニアジド（例えば、分割用量で１２００mgまで）；オキシブチニン（例えば、５mgを２回／日または３回／日）；トルテロジン（例えば、１〜２mgを２回／日）；プロパンテリン（例えば、７．５〜１５mgを４回／日）；ベタネコール（例えば、１０〜５０mgを３回／日または４回／日）；テラゾシン塩酸塩（例えば、１〜５mg就寝前に）；クエン酸シルデナフィル（例えば、５０〜１００mgを必要時経口で）；アマンタジング（例えば、１００mgを２回／日）；ペモリン（例えば、３７．５mgを２回／日）；高用量ビタミン；オロト酸カルシウム；ガンシクロビル；抗生物質；および血漿交換法。
具体的実施形態では、乾癬患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む乾癬の予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法を組み合せて投与する：局所的ステロイドクリームもしくは軟膏；タール［例には、それだけには限らないが、エスタル、プソリゲル（Psorigel）、ホトタル（Fototar）クリーム、およびヌトラダーム（Nutraderm）ローション中１０％ＬＣＤ、またはトリアムシノロンと直接混合された０．１％ＬＣＤクリームが含まれる］；閉塞；局所的ビタミンＤ類似体（非限定的な例は、カルシポトリエン軟膏）；紫外線；ＰＵＶＡ（ソラレン＋紫外線Ａである）；メトトレキセート（例えば、２５mgまでを１回/週、または１２時間毎の分割用量で週一回３回用量）；合成レチノイド（非限定的な例は、例えば、０．５〜１mg/kg/dの投薬量のエトレチナートである）；免疫調節療法（非限定的な例はシクロスポリンである）；スルファサラジン（例えば、３回／日１ｇの投薬量で）。
具体的実施形態では、クローン病患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含むクローン病の予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法を組み合せて投与する：止瀉薬（例えば、ロペルアミド２〜４mgを４回／日まで、ジフェノキシレートとアトロピン１錠剤を４回／日まで、アヘンチンキ８〜１５滴を４回／日まで、コレスチラミン２〜４ｇまたはコレスチポール５gを１回／日または２回／日）、鎮痙薬（例えば、プロパンテリン１５mg、ジサイクロミン１０〜２０mg、またはヒヨスチアミン０．１２５mgを食前服用）、５−アミノサリチル酸剤［例えば、スルファサラジン１．５〜２gを２回／日、メサラミン（アサコール（登録商標））およびその徐放形態（ペンタサ（登録商標））、特に高投薬量で、例えば、ペンタサ（登録商標）１gを４回／日およびアサコール（登録商標）０．８〜１．２gを４回／日）、コルチコステロイド、免疫調節性薬物（例えば、アザチオプリン（１〜２mg/kg）、メルカプトプリン（５０〜１００mg）、シクロスポリン、およびメトトレキセート）、抗生物質、ＴＮＦ阻害薬（例えば、インフリキスマブ（レミケード（登録商標））］、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、およびサリドマイド）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０およびＩＬ−１１）、栄養上治療法、基礎的食事による腸内療法（例えば、４週間ビボネクス（Vivonex））、および全非経口栄養物。
具体的実施形態では、紅斑性狼瘡患者に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量と、それだけには限らないが、以下を含む紅斑性狼瘡の予防、治療および／または管理に有用な他の薬剤または治療法を組み合せて投与する：抗マラリア剤（それだけには限らないが、ヒドロキシクロロキン含む）；グルココルチコイド（例えば、低用量、高用量、または高用量静脈内パルス療法を使用することができる）；免疫抑制剤（それだけには限らないが、シクロホスファミド、クロランブシル、およびアザンチオプリン含む）；細胞傷害性薬剤（それだけには限らないが、メトトレキセートおよびミコフェノール酸モフェチル含む）；アンドロゲンのステロイド（それだけには限らないが、ダナゾール含む）；ならびに抗凝血剤（それだけには限らないがワーファリン含む）。
特定の実施形態では、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の液体抗体製剤の予防的または治療的有効量と、ビタキシン（商標）［メドイミューン社、国際公開第００／７８８１５号、国際公開第０２／０７０００７号Ａ１、２００２年９月１２日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists（インテグリンαＶβ３アンタゴニストの投与による炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、国際公開第０３／０７５９５７号Ａ１、２００３年９月１８日付け、名称「The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaVBeta3 Antagonists in Combination With Other Agents（他の薬剤と組み合せてインテグリンαＶβ３アンタゴニストを使用する癌の予防または治療）」、米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、２００２年１１月１４日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、および国際公開第０３／０７５７４１号Ａ２、２００３年９月１８日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or a Bisphosphonate（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはビスホスホン酸塩と組み合せて、インテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる疾病の予防または治療法）」その各々の全体を参照により本明細書に組み込む］の有効量を組み合せて投与する。別の好ましい実施形態では、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、シプリズマブ（メドイミューン社、国際公開第０２／０６９９０４号）の有効量を組み合せて投与する。別の実施形態では、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、一種以上のＥｐｈＡ２阻害薬（例えば、一または複数の抗ＥｐｈＡ２抗体［メドイミューン社；２００２年１２月２７日付けの国際公開第０２／１０２９７４号Ａ４、名称「Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure（変異体タンパク質、高能力阻害性抗体、およびＦＩＭＣＨ結晶構造）」；２００３年１１月２０日付けの国際公開第０３／０９４８５９号Ａ２、名称「EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof（ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用方法）」；米国出願第１０／４３６，７８３号で米国特許公開第２００４／００９１４８６号として公開された特許；および米国出願第１０／９９４，１２９号で米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許。その各々を参照により本明細書に組み込む）］の有効量を組み合せて投与する。さらに別の実施形態では、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）、シプリズマブ、および／またはＥｐｈＡ２阻害薬の有効量を組み合せて投与する。
本発明の抗体製剤または本発明の併用療法は、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するための第１、第２、第３、第４、または第５の治療法として使用しうる。本発明は、他の疾患または疾病の治療法を受けている患者で、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も含む。本発明は、本発明の抗体以外の治療法に対して、いかなる有害作用も、または不耐性も発生する前にある患者で、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明はまた、不応患者で、自己免疫疾患またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明は、本発明の抗体、組成物、または併用療法以外の治療法に対して不応であることが証明されている患者で、増殖性疾患またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、自己免疫疾患の治療有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。ある実施形態では、自己免疫疾患患者は、自己免疫疾患の一種以上の症状が予防も、管理も、かつ／または緩和もされていない場合、治療法に対して不応である。本発明はまた、従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、自己免疫疾患またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明は、他の従来の治療法の代替法として、自己免疫疾患、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。具体的実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、他の治療法に対して不応であり、またはそのような治療法から有害反応を受けやすい。患者は、免疫系が抑制されている人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者、気管支肺異形成症患者、先天性心疾患患者、嚢胞性線維症患者、後天性もしくは先天性心疾患患者、および感染症患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、未成熟出生児、神経精神医学的疾病を有する人、向精神薬を飲んでいる人、てんかん発作歴のある人、あるいはウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用される従来の薬剤と負に相互作用するであろう投薬を受けている人でありうる。
自己免疫治療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)などの文献に記載されている。
５．５．５．ウイルス感染症
ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、本発明の一種以上の抗体製剤を対象に投与することができる。本発明の一種以上の抗体製剤は、ウイルス感染、好ましくは呼吸器のウイルス感染にかかり易い、またはかかっている対象に、ウイルス感染の予防、治療、および／または管理に有用な本発明の抗体製剤以外の一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）と組み合せて投与しうる。抗ウイルス剤の非限定的な例には、ウイルスとその受容体との付着、細胞中へのウイルスの内部転移、ウイルスの複製、または細胞からのウイルスの放出を阻害し、かつ／または低減するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が含まれる。特に、抗ウイルス剤には、それだけには限らないが、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドキスリジン、トリフルリジン、およびリバビリン）、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、α−インターフェロンおよび他のインターフェロン、ならびにＡＺＴが含まれる。
具体的実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルス抗原に免疫特異的な免疫調節剤である。本明細書で使用する場合、「ウイルス抗原」という用語には、それらだけには限定されないが、免疫応答を誘発しうる、任意のウイルス性ペプチド、ポリペプチド、ならびにタンパク質［例えば、ＨＩＶｇｐ１２０、ＨＩＶｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、ＲＳＶＧ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス赤血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、、ｇＥ）およびＢ型肝炎表面抗原］が含まれる。ウイルス感染症の治療に本発明で有用な抗体には、それだけには限らないが、例として、かつ制限されないものとして以下を含む、病原性ウイルスの抗原に対する抗体が含まれる：アデノウイルス科（adenovirdiae）（例えば、マストアデノウイルスおよびトリアデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、単純ヘルペスウイルス５型、および単純ヘルペスウイルス６型）、レビウイルス科（例えば、レビウイルス、腸内細菌相ＭＳ２、アロールウイルス（allolevirus））、ポックスウイルス科（例えば、チョルドポックスウイルス亜科、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、ウサギポックスウイルス、ブタポックスウイルス、モルシポックスウイルス、およびエントモポックスウイルス亜科）、パポーバウイルス科（例えば、ポリオーマウイルスおよび乳頭腫ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、モルビリウイルス（例えば、麻疹ウイルス）、ルブラウイルス（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス）、ニューモノ亜科（pneumonovirinae）（例えば、ニューモウイルス、ヒト呼吸器多核体ウイルス（respiratory synctial virus））、およびメタニューモウイルス（例えば、トリニューモウイルスおよびヒトメタニューモウイルス））、ピコルナウイルス科（例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス（例えば、ヒトＡ型肝炎ウイルス）、カルジオウイルス、およびアプトウイルス（apthovirus））、レオウイルス科（例えば、オルトレオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、サイポウイルス、フィジウイルス、ファイトレオウイルス、およびオリザウイルス）、レトロウイルス科（例えば、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス、トリＣ型レトロウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、ＢＬＶ−ＨＴＬＶレトロウイルス、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス１型およびヒト免疫不全ウイルス２型）、スプーマウイルス）、フラビウイルス科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス）、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス属（例えば、シンドビスウイルス）およびルビウイルス（例えば、風疹ウイルス））、ラブドウイルス科（例えば、ベシクロウイルス、リッサウイルス、エフェメロウイルス、サイトラブドウイルス、およびネクレオラブドウイルス（necleorhabdovirus））、アレナウイルス科（例えば、アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、イピイウイルス（Ippy virus）、およびラッサ熱ウイルス）、ならびにコロナウイルス科（例えば、コロナウイルスおよびトロウイルス）。
ウイルス感染症の治療に有用で利用可能な抗体の具体例には、それだけには限らないが、ＨＩＶ感染の治療に有用なＣＤ４融合抗体であるＰＲＯ５４２（Progenics）；Ｂ型肝炎ウイルスの治療に有用なヒト抗体であるオスタビル（Ostavir）（Protein Design Labs社、カリフォルニア州）；およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の治療に有用なヒト化ＩｇＧ１抗体であるプロトウイルス（Protein Design Labs社、カリフォルニア州）；およびＲＳＶの治療に有用なヒト化抗体であるパリビズマブ（シナジス（登録商標）；メドイミューン社；国際公開第０２／４３６６０号）が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の組成物および方法で使用される抗ウイルス剤は、肺または呼吸器ウイルス感染を阻害し、または低減し、肺または呼吸器感染症を引き起こすウイルスの複製を阻害し、または低減し、あるいは他の細胞または対象への肺または呼吸器感染症を引き起こすウイルスの伝播を阻害し、または低減する。別の好ましい実施形態では、本発明の組成物および方法で使用される抗ウイルス剤は、ＲＳＶ、ｈＭＰＶ、またはＰＩＶによる感染を阻害し、または低減し、ＲＳＶ、ｈＭＰＶ、またはＰＩＶの複製を阻害し、または低減し、あるいは他の細胞または対象へのＲＳＶ、ｈＭＰＶ、またはＰＩＶの伝播を阻害し、または低減する。ＲＳＶ、ｈＭＰＶ、および／またはＰＩＶ感染治療のそのような薬剤および方法の例には、それだけには限らないが、ヌクレオシド類似体、例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドキスリジン、トリフルリジン、およびリバビリン、同様にホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、およびα−インターフェロンが含まれる。２００３年７月２５日に米国特許出願第１０／６２８，０８８号として出願され、米国特許公開第２００４／００９６４５１号Ａ１、名称「Methods of Treating and Preventing RSV, HMPV, and PIV Using Anti-RSV, Anti-HMPV, and Anti-PIV Antibodies（抗ＲＳＶ、抗ＨＭＰＶ、および抗ＰＩＶ抗体を使用し、ＲＳＶ、ＨＭＰＶ、およびＰＩＶを治療し予防する方法）」として公開された特許；および２００３年２月２１日に米国特許出願第１０／３７１，１２２号として出願され、米国特許公開第２００４／０００５５４４号として公開された特許参照されたい。これについて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
好ましい実施形態では、ウイルス感染はＲＳＶであり、抗ウイルス抗原はＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する抗体である。ある実施形態では、抗ＲＳＶ−抗原抗体は、ＲＳＶのＡ群のＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する。他の実施形態では、抗ＲＳＶ−抗原抗体は、ＲＳＶのＢ群のＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する。他の実施形態では、抗体が１群のＲＳＶの抗原と結合し、その他の群の類似抗原と交差反応する。特定の実施形態では、抗ＲＳＶ−抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ小型疎水性タンパク質、ＲＳＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶ Ｆタンパク質、および／またはＲＳＶ Ｇタンパク質と免疫特異的に結合する。さらに具体的実施形態では、抗ＲＳＶ−抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質の対立形質変異体、ＲＳＶ核カプシドタンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ付着糖タンパク質、ＲＳＶ融合糖タンパク質、ＲＳＶ核カプシドタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ小型疎水性タンパク質、ＲＳＶＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶ Ｆタンパク質、ＲＳＶ Ｌタンパク質、ＲＳＶ Ｐタンパク質、および／またはＲＳＶ Ｇタンパク質と結合する。
ＲＳＶ抗原と免疫特異的に結合する抗体が、当技術分野で公知であることは理解されよう。例えば、シナジス（登録商標）（パリビズマブ）は目下、小児患者でＲＳＶ感染の予防に使用されているヒト化モノクローナル抗体である。特定の実施形態では、本発明の方法で使用される抗体は、パリビズマブまたはその抗体結合フラグメントである［例えば、一個以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むフラグメント、好ましくは、パリビズマブの可変ドメイン］。パリビズマブのアミノ酸配列は、例えば、Johnsonら, 1997, J. Infectious Disease 176:1215-1224、およびYoungらによる米国特許第５，８２４，３０７号および国際出願公開第０２／４３６６０号、名称「Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment（予防および治療用の抗ＲＳＶ抗体の投与／投薬法）」に開示されている。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する、一種以上の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、パリビズマブのＦｃドメインよりも、ＦｃＲｎ受容体に対して高い親和性を有するＦｃドメインを含む抗体またはその抗原結合フラグメントも本発明に従って使用することができる。そのような抗体は、２００１年１２月１２日出願の米国特許出願第１０／０２０，３５４号に記載されている。これについて、参照によりその全体を本明細書に組み込む。さらに、抗ＲＳＶ−抗原抗体Ａ４Ｂ４；Ｐ１２ｆ２Ｐ１２ｆ４；Ｐ１１ｄ４；Ａｌｅ９；Ａ１２ａ６；Ａ１３ｃ４；Ａ１７ｄ４；Ａ４Ｂ４；１Ｘ−４９３Ｌ１；ＦＲＨ３−３Ｆ４；Ｍ３Ｈ９；Ｙ１０Ｈ６；ＤＧ；ＡＦＦＦ；ＡＦＦＦ（１）；６Ｈ８；Ｌ１−７Ｅ５；Ｌ２−１５Ｂ１０；Ａ１３ａ１１；Ａ１ｈ５；Ａ４Ｂ４（１）；Ａ４Ｂ４−Ｆ５２Ｓ；またはＡ４Ｂ４Ｌ１ＦＲ−Ｓ２８Ｒを本発明に従って使用できる。これらの抗体は、Youngらによる国際出願公開第０２／４３６６０号、名称「Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment（予防および治療用の抗ＲＳＶ抗体の投与／投薬法）」；および２００３年７月２５日に米国特許出願第１０／６２８，０８８号として出願され、米国特許公開第２００４／００９６４５１号Ａ１、名称「Methods of Treating and Preventing RSV, HMPV, and PIV Using Anti-RSV, Anti-HMPV, and Anti-PIV Antibodies（抗ＲＳＶ、抗ＨＭＰＶ、および抗ＰＩＶ抗体を使用し、ＲＳＶ、ＨＭＰＶ、およびＰＩＶを治療し予防する方法）」として公開された特許に開示されている。これらを参照により本明細書に組み込む。
ある実施形態では、抗ＲＳＶ−抗原抗体は、抗ＲＳＶ−抗原抗体であるか、または以下の方法によって調製される：Youngらにより、名称が全て「Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment（予防および治療用の抗ＲＳＶ抗体の投与／投薬法）」である、２０００年１１月２８日出願の米国特許出願第０９／７２４，５３１号；２００１年１１月２８日出願の米国特許出願第０９／９９６，２８８号；および２００１年１１月２８日に米国特許出願第０９／９９６，２６５号として出願され、米国特許公開第２００３／００９１５８４号として公開された特許の方法。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の方法に使用することができる安定した抗体製剤用の方法および組成物は、２００２年６月１４日出願の米国仮出願第６０／３８８，９２１号、および２００３年５月７日出願の米国特許出願第１０／４６１，８６３号であって、米国特許公開第２００４／００１８２００号として公開された特許に開示されている。これらについて、その全体を参照により本明細書に組み込む。
抗ウイルス療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (第６０版,2006)などの文献に記載されている。呼吸器ウイルス感染症についてのさらなる情報は、Cecil Textbook of Medicine (第１８版, 1988)に得られる。
５．５．５．１．ウイルス感染症の治療法
特定の実施形態では、本発明は、ウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
ある実施形態では、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）であって、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に現在使用されており、または使用されてきた、またはそれに有用であることが分かっている治療法の有効量を組み合せて投与する。ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症の治療法には、それだけには限らないが、抗ウイルス剤、例えば、アマンタジン、オセルタミビル、リバビラン（ribaviran）、パリビズマブ（シナジス（商標））、およびアナミビル（anamivir）が含まれる。ある実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、一つまたは複数の支持手段を組み合せて投与する。支持手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、気化（aerolized）ラセミ体エピネフリン、経口デキサメタゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン、アセトメタフィン（acetometaphin））、ならびに抗生物質療法および／または抗真菌療法（すなわち、二次細菌感染を予防し、または治療するため）が含まれる。
いかなるタイプのウイルス感染も、またはウイルス感染から生じた状態もしくはそれに伴う状態の（例えば、呼吸状態）も、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または別の治療法（例えば、本発明の抗体製剤以外の予防剤または治療剤）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む、本発明の方法に従って予防し、治療し、かつ／または管理することができる。ウイルス感染症を引き起こすウイルスの例には、それだけには限らないが、レトロウイルス［例えば、ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）Ｉ型とＩＩ型、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）］、ヘルペスウイルス［例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）Ｉ型とＩＩ型、エプスタイン−バーウイルスＨＨＶ６〜ＨＨＶ８、およびサイトメガロウイルス］、アレナウイルス（arenavirues）（例えば、ラッサ熱ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、モルビリウイルス、ヒト呼吸器合胞体ウイルス、流行性耳下腺炎、ｈＭＰＶ、およびニューモウイルス）、アデノウイルス、ブニアウイルス（例えば、ハンタウイルス）、コロナウイルス、フィロウイルス（例えば、エボラウイルス）、フラビウイルス［例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス、および日本脳炎ウイルス］、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡ、ＢおよびＣ、およびＰＩＶ）、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス（papillomavirues））、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス、エンテロウイルスおよび肝炎Ａウイルス）、ポックスウイルス、レオウイルス（例えば、ロタウイルス（rotavirues））、トガウイルス（例えば、風疹ウイルス）、ならびにラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス）が含まれる。ウイルス感染に対する生物学的応答には、それだけには限らないが、ＩｇＥ抗体レベルの上昇、Ｔ細胞の増殖および／または浸潤の増加、Ｂ細胞の増殖および／または浸潤の増加、上皮の過形成、ならびにムチンの産生が含まれる。特定の実施形態では、本発明はまた、一般的な風邪、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性喉頭炎、ウイルス性クループ、ウイルス性気管支炎、インフルエンザ、パラインフルエンザウイルス性疾患（「ＰＩＶ」）疾患（例えば、クループ、細気管支炎、気管支炎、肺炎）、呼吸器合胞体ウイルス（「ＲＳＶ」）疾患、メタニューモウイルス（metapneumavirus）疾患、およびアデノウイルス疾患（例えば、熱性呼吸器疾患、クループ、気管支炎、肺炎）に関連し、またはそれを引き起こすウイルス性呼吸器感染症を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または別の治療法の有効量と組み合わせて投与するステップを含むを方法を提供する。
特定の実施形態では、インフルエンザウイルス感染、ＰＩＶ感染、ｈＭＰＶ感染、アデノウイルス感染、および／もしくはＲＳＶ感染、またはその一種以上の症状を本発明の方法に従って予防し、治療し、かつ／または管理する。特定の実施形態では、本発明は、ＲＳＶ呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または一種以上の抗ウイルス剤、例えば、ただしそれらだけには限らないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル（znamivir）、リバビラン、ＲＳＶ−ＩＶＩＧ（すなわち、静脈内免疫グロブリン注入）（レスピガム（RESPIGAM）（商標））、およびパリビズマブ（シナジス（商標））と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＰＩＶ感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または一種以上の抗ウイルス剤、例えば、ただしそれらだけには限らないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル、リバビラン、およびパリビズマブ（シナジス（商標））の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ｈＭＰＶ感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または一種以上の抗ウイルス剤、例えば、ただしそれらだけには限らないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル、リバビラン、およびパリビズマブ（シナジス（商標））の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、インフルエンザを予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または抗ウイルス剤、例えば、それだけには限らないが、ザナミビル（リレンザ（登録商標））、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、リマンタジン、およびアマンタジン（シマジン（SYMADINE）（登録商標）；シンメトレル（登録商標））の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、ウイルス性呼吸器感染症に罹患している、または罹患していた対象で喘息の発生を予防する方法であって、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または別の治療法の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。特定の実施形態では、対象は、未成熟出生児、幼児、または小児である。別の特定の実施形態では、対象は、ＲＳＶ感染を罹患していた、または罹患している。
特定の実施形態では、本発明は、一次ウイルス感染に対する一種以上の二次応答を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または他の治療法（他の予防剤または治療剤など）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一次ウイルス感染、特に、一次ウイルス性呼吸器感染症に対する二次応答の例には、それだけには限らないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、全呼吸抵抗の上昇、二次ウイルス、細菌、および真菌感染症に対する感受性の増加、およびそのような状態、例えば、ただしそれらだけには限らないが、肺炎、クループ、および熱性気管支炎の発生が含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、ビタキシン（商標）［メドイミューン社、国際公開第００／７８８１５号、国際公開第０２／０７０００７号Ａ１、２００２年９月１２日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists（インテグリンαＶβ３アンタゴニストの投与による炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、国際公開第０３／０７５９５７号Ａ１、２００３年９月１８日付け、名称「The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaVBeta3 Antagonists in Combination With Other Agents（他の薬剤と組み合せてインテグリンαＶβ３アンタゴニストを使用する癌の予防または治療）」、米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、２００２年１１月１４日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、および国際公開第０３／０７５７４１号Ａ２、２００３年９月１８日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or a Bisphosphonate（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはビスホスホン酸塩と組み合せて、インテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる疾病の予防または治療法）」、その各々の全体を参照により本明細書に組み込む］の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、シプリズマブ（メドイミューン社、国際公開第０２／０６９９０４号）の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、一種以上のＥｐｈＡ２阻害薬［例えば、一または複数の抗ＥｐｈＡ２抗体｛メドイミューン社；２００２年１２月２７日付けの国際公開第０２／１０２９７４号Ａ４、名称「Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure（変異体タンパク質、高能力阻害性抗体、およびＦＩＭＣＨ結晶構造）」；２００３年１１月２０日付けの国際公開第０３／０９４８５９号Ａ２、名称「EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof（ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用方法）」；米国出願第１０／４３６，７８３号であって、米国特許公開第２００４／００９１４８６号として公開された特許；および米国特許出願第１０／９９４，１２９号であって、米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許。その各々を参照により本明細書に組み込む｝］の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）、シプリズマブ、および／またはＥｐｈＡ２の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。
一実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、一種以上の抗ＩｇＥ抗体TNX901の有効量を組み合せて投与する。特定の実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、抗ＩｇＥ抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリズマブの有効量を組み合せて投与する。別の実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、抗ＩｇＥ抗体ＨＭＫ−１２の有効量を組み合せて投与する。特定の実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、抗ＩｇＥ抗体６ＨＤ５の有効量を組み合せて投与する。別の実施形態では、ウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、抗ＩｇＥ抗体ＭＡｂＨｕ−９０１の有効量を組み合せて投与する。
本発明は、ウイルス感染への罹患が予想され、またはそのような感染への危険性が高い患者、例えば、免疫系が抑制されている患者（例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、高齢者、未成熟出生児、幼児、小児、閉塞を伴う食道癌患者、気道内瘻孔を有する患者、神経系疾患患者（例えば、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および筋疾患によって発症）、ならびに既に呼吸器感染症に罹患している患者で、ウイルス感染症、例えば、ウイルス性呼吸器感染症の発生を予防する方法を包含する。患者は、以前に、呼吸器感染症の治療を受けていても、または受けていなくてもよい。
本発明の抗体製剤または本発明の併用療法は、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するための第１、第２、第３、第４、または第５の治療法として使用しうる。本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる他の疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の治療法を受けている患者で、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も含む。本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に対して、いかなる任意の有害作用も、または不耐性も発生前にある患者で、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明はまた、不応患者で、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症の患者は、その感染があまり根絶されず、かつ／またはその症状があまり緩和されなかった場合、治療法に対して不応である。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、感染治療の有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。様々な実施形態では、ウイルス性呼吸器感染症患者は、ウイルスの複製が減少せず、または増加した場合不応である。本発明はまた、そのような感染が発生する危険がある患者で、ウイルス性呼吸器感染症の発症または再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明は、さらに、抗ウイルス療法が利用できないウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に対して不応であることが証明され、もはやこれらの治療法に頼れない患者で、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、または他の生物学的療法／免疫療法で既に治療を受けている患者である。特に、患者は、不応患者、従来の治療法には若過ぎる患者、および既存の治療法での管理または治療にもかかわらずウイルス感染症を繰り返す患者である。
本発明は、他の従来の治療法の代替法として、ウイルス感染、例えばウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。具体的実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、他の治療法に対して不応であり、またはそのような治療法から有害反応を受けやすい。患者は、免疫系が抑制されている人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、未成熟出生児、神経精神医学的疾病を有する人もしくは向精神薬を飲んでいる人、てんかん発作歴のある人、あるいはウイルス感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用される従来の薬剤と負に相互作用するであろう投薬を受けている人でありうる。
ウイルス感染治療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)などの文献に記載されている。
５．５．６．細菌感染
本発明は、細菌感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、細菌感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量とを投与するステップを含む方法を提供する。細菌感染を予防し、治療し、かつ／または管理する当業者に公知の抗菌剤および治療法は、本発明の組成物および方法に使用することができる。抗菌剤の非限定的な例には、細菌感染を阻害し、または低減し、細菌の複製を阻害し、または低減し、あるいは他の対象への細菌の伝播を阻害し、または低減するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が含まれる。特に、抗菌剤の例には、それだけには限らないが、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アキストレオナム（axtreonam）、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アンフォテリシンＢ、ニスタチン、ケトカナゾール（ketocanazole）、イソニアジド、メトロニダゾール、およびペンタアミジンが含まれる。
一実施形態では、抗菌剤は、肺または呼吸器細菌感染を阻害し、または低減し、肺または呼吸器感染症を引き起こす細菌の複製を阻害し、または低減し、あるいは他の対象への肺または呼吸器感染症を引き起こす細菌の伝播を阻害し、または低減する薬剤である。肺または呼吸器細菌感染がマイコプラズマ感染（例えば、咽頭炎、気管気管支炎、および肺炎）である場合には、抗菌剤は、例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、またはスペクチノマイシンである。肺または呼吸器細菌感染が、好気性グラム陰性菌（ＧＮＢ）によって生じた肺炎である場合には、抗菌剤は、ペニシリン、第１第２、または第３世代セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、またはセファゾリン）、エリトマイシン、クリンダマイシン、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、もしくはアミカシン）、またはモノラクタム（例えば、アズトレオナム）が好ましい。肺または呼吸器細菌感染が結核である場合には、抗菌剤は、リファンプシン、イソナイジド（isonaizid）、ピランジンアミド（pyranzinamide）、エタンブトール、およびストレプトマイシンが好ましい。呼吸器感染症が、反復性誤嚥性肺炎である場合には、抗菌剤は、ペニシリン、アミノグリコシド、または第２もしくは第３世代セファロスポリンが好ましい。
５．５．６．１．細菌感染の治療法
細菌感染（例えば、呼吸器感染症）から生じた、またはそれに伴ういかなるタイプの細菌感染または状態も、本発明の方法に従って予防し、治療し、かつ／または管理することができる。細菌感染を引き起こす細菌の例には、それだけには限らないが、アクアスピリラム属ファミリー、アゾスピリルム属ファミリー、アゾトバクター科ファミリー、バクテロイデス科ファミリー、バルトネラ種、デロビブリオ属ファミリー、カンピロバクター種、クラミジア種（例えば、肺炎クラミジア）、クロストリジウム属、腸内細菌ファミリー［例えば、シトロバクター種、エドワージエラ属、エンテロバクター属アエロゲネス、エルウィニア種、大腸菌、ハフニア（Hafnia）種、クレブシエラ種、モルガネラ種、尋常変形菌、プロビデンシア属、サルモネラ種、霊菌、および赤痢菌フレックスネリ）、ガルジネラ（Gardinella）ファミリー、インフルエンザ菌、ハロバクテリウム科ファミリー、ヘリコバクターファミリー、レジオナラ科（Legionallaceae）ファミリー、リステリア種、メチロコッカス科ファミリー、放線菌（例えば、結核菌）、ナイセリア科ファミリー、オセアノスピリルム（Oceanospirillum）ファミリー、パスツレラ科ファミリー、肺炎球菌種、シュードモナス種、リゾビウム科ファミリー、らせん菌ファミリー、スピロソマ科（Spirosomaceae）ファミリー、ブドウ球菌（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびブドウ球菌発熱物質類）、ストレプトコックス［例えば、ストレプトコックスエンテリチジス（Streptococcus enteritidis）、ストレプトコックスファシア（Streptococcus fasciae）、および肺炎連鎖球菌］、バンピロビブルヘリコバクター（Vampirovibr Helicobacter）ファミリー、およびヴァムピロビブリオ属（Vampirovibrio）ファミリーが含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、またはその症状の一種以上を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤と、細菌感染を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用される本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）と組み合せて、かつその有効量を投与するステップを含む方法を提供する。細菌感染の治療法、特に細菌性呼吸器感染症には、それだけには限らないが、抗菌剤［例えば、アミノグリコシド類（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン）アズトレオナム、セルファロスポリン類（celphalosporins）（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン）、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン（例えば、ペニシリンＶ、結晶質ペニシリンＧ、プロカインペニシリンＧ）、スペクチノマイシン、およびテトラサイクリン（例えば、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラシシン（oxytetracycine））］および支持呼吸器治療、例えば、補充的および機械的換気が含まれる。ある実施形態では、細菌感染、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤と、一つまたは複数の支持手段を組み合せて投与する。支持手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、気化ラセミ体エピネフリン、経口デキサメタゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン、アセトメタフィン）、より好ましくは、抗生物質、または抗ウイルス療法（すなわち、二次感染を予防し、または治療するため）が含まれる。
本発明は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症に対する生物学的応答、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ＩｇＥ抗体レベルの上昇；肥満細胞の増殖、脱顆粒、および／または浸潤；Ｂ細胞の増殖および／または浸潤の増加、ならびにＴ細胞の増殖および／または浸潤の増加を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ニューモノコッカール（pneumonococcal）肺炎、好気性グラム陰性菌によって生じた肺炎、反復性誤嚥性肺炎、レジオネラ症、連鎖球菌疾患；ヘモフィルス、百日咳、髄膜炎、もしくは結核によりもたらされた感染によって生じ、またはそれに関連する呼吸状態を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または別の治療法の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法も提供する。
特定の実施形態では、本発明の方法は、ニューモノコックス（Pneumonococcus）、放線菌、好気性グラム陰性菌、ストレプトコックス、もしくはヘモフィルスによって生じた細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用され、その方法は、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または本発明の抗体製剤以外の一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
特定の実施形態では、本発明は、一次細菌感染、例えば、一次細菌性呼吸器感染症に対する、一種以上の二次状態または応答を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または他の治療法（他の予防剤または治療剤など）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一次細菌感染、特に、細菌性呼吸器感染症に対する二次状態または応答の例には、それだけには限らないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、全呼吸抵抗の上昇；二次ウイルス、細菌、および真菌感染症に対する感受性の増加；およびそのような状態、例えば、ただしそれらだけには限らないが、肺炎、クループ、および熱性気管支炎（bronchitits）の発生が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の方法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用され、その方法は、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）［メドイミューン社、２００２年９月１２日付けの国際公開第００／７８８１５号、同第０２／０７０００７号Ａ１、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists（インテグリンαＶβ３アンタゴニストの投与による炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、２００３年９月１８日付けの国際公開第０３／０７５９５７号Ａ１、名称「The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaVBeta3 Antagonists in Combination With Other Agents（他の薬剤と組み合せてインテグリンαＶβ３アンタゴニストを使用する癌の予防または治療）」、２００２年１１月１４日付けの米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、および２００３年９月１８日付けの国際公開第０３／０７５７４１号Ａ２、名称「Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or a Bisphosphonate（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはビスホスホン酸塩と組み合せて、インテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる疾病の予防または治療法）」、その各々の全体を参照により本明細書に組み込む］の有効量を組み合せて投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、本発明の方法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用され、その方法は、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、シプリズマブ（メドイミューン社、国際公開第０２／０６９９０４号）の有効量を組み合せて投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用され、その方法は、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、一種以上のＥｐｈＡ２阻害薬［例えば、一または複数の抗ＥｐｈＡ２抗体［メドイミューン社；２００２年１２月２７日付けの国際公開第０２／１０２９７４号Ａ４、名称「Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure（変異体タンパク質、高能力阻害性抗体、およびＦＩＭＣＨ結晶構造）」、２００３年１１月２０日付けの国際公開第０３／０９４８５９号Ａ２、名称「EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof（ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用方法）」、米国出願第１０／４３６，７８３号であって、米国特許公開第２００４／００９１４８６号として公開された特許；および米国出願第１０／９９４，１２９号であって、米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許。その各々を参照により本明細書に組み込む）］の有効量を組み合せて投与するステップを含む。さらに別の実施形態では、本発明は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）、シプリズマブ、および／またはＥｐｈＡ２の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、細菌性呼吸器感染症へ罹患が予想され、またはそのような感染への危険性が高い患者、例えば、免疫系が抑制されている患者［例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、高齢者、未成熟出生児、幼児、小児、閉塞を伴う食道癌患者、気道内瘻孔を有する患者、神経系疾患患者（例えば、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および筋疾患によって発症）、ならびに既に感染、特に呼吸器感染症に罹患している患者］で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症の発生を予防する方法を包含する。患者は、以前に感染の治療を受けていても、または受けていなくてもよい。
本発明の抗体製剤または本発明の併用療法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するための第１、第２、第３、第４、または第５の治療法として使用しうる。本発明は、他の疾患または疾病の治療法を受けている患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も含む。本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に対して、いかなる任意の有害作用も、または不耐性も発生前にある患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明はまた、不応患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、細菌性呼吸器感染症患者は、その感染があまり根絶されず、かつ／またはその症状があまり緩和されなかった場合、治療法に対して不応である。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、感染治療の有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。様々な実施形態では、細菌性呼吸器感染症患者は、細菌の複製が減少せず、または増加した場合、不応である。本発明はまた、そのような感染が発生する危険がある患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症の発症または再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明は、さらに、抗菌療法を利用できない細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に不応であることが証明され、もはやこれらの治療法に頼れない患者で、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、既に、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、または他の生物学的療法／免疫療法で治療を受けている患者である。特に、患者は、不応患者、従来の治療法には若過ぎる患者、および既存の治療法での管理または治療にもかかわらず細菌感染を繰り返す患者である。
本発明は、他の従来の治療法の代替法として、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。具体的実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、他の治療法に対して不応であり、またはそのような治療法から有害反応を受けやすい。患者は、免疫系が抑制されている人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、未成熟出生児、神経精神医学的疾病を有する人もしくは向精神薬を飲んでいる人、てんかん発作歴のある人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、未成熟出生児、神経精神医学的疾病を有する人もしくは向精神薬を飲んでいる人、てんかん発作歴のある人、あるいは細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用される従来の薬剤と負に相互作用するであろう投薬を受けている人でありうる。
細菌感染治療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)などの文献に記載されている。
５．５．７．真菌感染症
真菌感染症、あるいは一種以上のそれらの症状（例えば、真菌性呼吸器感染症）を予防し、治療し、かつ／または管理するための当業者に公知の抗真菌剤および治療法を本発明の組成物および方法に使用することができる。抗真菌剤の非限定的な例には、真菌感染症を阻害し、かつ／または低減し、真菌の複製を阻害し、かつ／または低減し、あるいは他の対象への真菌の伝播を阻害し、かつ／または低減するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が含まれる。抗真菌剤の具体例には、それだけには限らないが、アゾール薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール（ニゾーラル（登録商標））、カスポファンギン酢酸（カンシダス（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール（ジフルカン（登録商標）））、およびイトラコナゾール（スポラノックス（登録商標）））、ポリエン（例えば、ニスタチン、アンフォテリシンＢ（ファンギゾン（登録商標））、アンフォテリシンＢ脂質複合体（「ＡＢＬＣ」）（アベルセット（登録商標））、アンフォテリシンＢコロイド状の分散（「ＡＢＣＤ」）（アンホテック（AMPHOTEC）（登録商標））、リポソームアンフォテリシンＢ（アムビソン（AMBISONE）（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えば、フルシトシン（アンコボン（ANCOBON）（登録商標）））、およびボリコナゾール（ブイフェンド（登録商標））が含まれる。特定の抗真菌剤およびそれらの推奨される投薬量のリストについては、例えば下表７を参照されたい。
表７．抗真菌剤
Figure 2010504361
ある実施形態では、抗真菌剤は、呼吸器真菌感染症を阻害し、または低減し、肺または呼吸器感染症を引き起こす真菌の複製を阻害し、または低減し、あるいは他の対象への肺または呼吸器感染症を引き起こす真菌の伝播を阻害し、または低減する薬剤である。肺または呼吸器真菌感染症が、ブラストミセスデルマティティジスである場合には、抗真菌剤は、イトラコナゾール、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、またはケトコナゾールが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、肺アスペルギローマである場合には、抗真菌剤は、アンフォテリシンＢ、リポソームアンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、またはフルコナゾールが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、ヒストプラスマ症である場合には、抗真菌剤は、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾール、またはケトコナゾールが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、コクシジオイデス症である場合には、抗真菌剤は、フルコナゾールまたはアンフォテリシンＢが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、クリプトコッカス症である場合には、抗真菌剤は、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、または２種の薬剤の組合せが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、黒色真菌感染症である場合には、抗真菌剤は、イトラコナゾール、フルコナゾール、またはフルシトシンが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、ムコール症である場合には、抗真菌剤は、アンフォテリシンＢまたはリポソームアンフォテリシンＢが好ましい。肺または呼吸器真菌感染症が、偽性アレスケリアシス（pseudoallescheriasis）である場合には、抗真菌剤は、イトラコナゾール、またはミコナゾールが好ましい。
抗真菌薬治療法、ならびにその投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Doddsら, 2000 Pharmacotherapy 20(11) 1335-1355、Physicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)、およびMerk Manual of Diagnosis and Therapy (第１７版, 1999)などの文献記載されている。
５．５．７．１．抗真菌薬治療法
真菌感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、本発明の方法に従って、対象に本発明の一種以上の抗体製剤を投与することができる。真菌感染症および／または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、さらに本発明の一種以上の抗体製剤は、対象に、真菌感染症、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有用である、本発明の抗体製剤以外の一種以上の他の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）と組み合せて投与しうる。
特定の実施形態では、本発明は、真菌感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、真菌感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の有効量とを投与するステップを含む方法を提供する。
いかなるタイプの真菌感染症、または真菌感染症（例えば、呼吸器感染症）から生じた、またはそれに伴う状態も、本発明の方法に従って予防し、治療し、かつ／または管理することができる。真菌感染症を引き起こす真菌の例には、それだけには限らないが、アブシディア種（例えば、アブシジアコリンビフェラ（Absidia corymbifera）およびアブシジアラモサ（Absidia ramosa））、アスペルギルス種、（例えば、黄色麹菌、アスペルギルスフミガツス、偽巣性コウジ菌、黒色麹菌、およびアスペルギルステルロイス（Aspergillus terreus）、バシジオボルスラナルム（Basidiobolus ranarum）、ブラストミセスデルマティティジス、カンジダ種（例えば、カンジダアルビカンス、カンジダグラブラタ、カンジダケル（Candida kerr）、カンジダクルセイ、カンジダパラプシロシス、カンジダシュードトロピカリス、カンジダキレルモンジイ（Candida quillermondii）、カンジダルゴサ、カンジダステラトイデア（Candida stellatoidea）、およびカンジダトロピカリス）、コクシジオイデスイミティス、コニディオボラス種、クリプトコックスネオホルムス（Cryptococcus neoforms）、クニンガメラ種、皮膚糸状菌、ヒストプラスマカプスラーツム、ミクロスポルムギプソイム（Microsporum gypseum）、ムコルプシルス（Mucor pusillus）、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、プソイダレスケリアボイジイ（Pseudallescheria boydii）、リノスポリジウムセエベリ（Rhinosporidium seeberi）、ニューモシスチスカリニ、クモノスカビ種（例えば、リゾプスアリズス、リゾプスオリザ（Rhizopus oryzae）、およびリゾプスミクロスポルス（Rhizopus microsporus）、サッカロミセス種、スポロトリキススケンッキイ（Sporothrix schenckii）、接合菌類、および接合菌類、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類、および卵菌類などクラスのが含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、本発明の抗体製剤以外の一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量とを投与するステップを含む方法を提供する。
ある実施形態では、それを必要とする対象に、一種以上の抗体製剤の有効量と、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症の予防、治療、および／または管理に現在使用されている、使用されてきた、または有用であることが知られている、本発明の抗体製剤以外一種以上の治療法（例えば、一種以上の予防剤もしくは治療剤）の有効量を組み合せて投与する。真菌感染症の治療法には、それだけには限らないが、抗真菌剤、例えば、アゾール薬、例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール（ニゾーラル（登録商標））、カスポファンギン酢酸塩（カンシダス（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール（ジフルカン（登録商標）））、およびイトラコナゾール（スポラノックス（登録商標）））、ポリエン（例えば、ニスタチン、アンフォテリシンＢコロイド状の分散（「ＡＢＣＤ」）（アンホテック（登録商標））、リポソームアンフォテリシンＢ（アムビソン（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えば、フルシトシン（アンコボン（登録商標）））、およびボリコナゾール（ブイフェンド（登録商標））が含まれる。ある実施形態では、真菌感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量と、一つまたは複数の支持手段を組み合せて投与する。支持手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、気化ラセミ体エピネフリン、経口デサメタゾン（desamethasone）、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェンおよびアセトメタフィン）、および抗ウイルスまたは抗菌療法（すなわち、二次的ウイルスまたは細菌感染を予防し、または治療するため）が含まれる。
本発明はまた、真菌性呼吸器感染症に対する生物学的応答、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ＩｇＥ抗体レベルの上昇、神経成長因子（ＮＧＦ）レベルの上昇；肥満細胞の増殖、脱顆粒、および／または浸潤；Ｂ細胞の増殖および／または浸潤の増加、ならびにＴ細胞の増殖および／または浸潤の増加を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または一種以上の他の治療法と組み合わせて投与するステップを含む方法も提供する。
特定の実施形態では、本発明は、一次真菌感染症、例えば、一次真菌性呼吸器感染症に対する一種以上の二次状態または応答を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の一種以上の抗体製剤の有効量を単独で、または本発明の抗体製剤以外の他の治療法（他の予防剤または治療剤など）の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一次真菌感染症、特に、一次真菌性呼吸器感染症に対する二次状態または応答の例には、それだけには限らないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、全呼吸抵抗の上昇、二次ウイルス、真菌、および真菌感染症に対する感受性の増大、ならびに例えば、ただしそれらだけには限らないが、肺炎、クループ、および熱性気管支炎などの状態の発生が含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）［メドイミューン社、国際公開第００／７８８１５号、国際公開第０２／０７０００７号Ａ１、２００２年９月１２日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists（インテグリンαＶβ３アンタゴニストの投与による炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、国際公開第０３／０７５９５７号、２００３年９月１８日付け、名称「The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaVBeta3 Antagonists in Combination With Other Agents（他の薬剤と組み合せてインテグリンαＶβ３アンタゴニストを使用する癌の予防または治療）」、米国特許公開第２００２／０１６８３６０号Ａ１、２００２年１１月１４日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents（他の予防剤または治療剤と組み合せてインテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる、炎症または自己免疫疾患の予防または治療法）」、および国際公開第０３／０７５７４１号Ａ２、２００３年９月１８日付け、名称「Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or a Bisphosphonate（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬またはビスホスホン酸塩と組み合せて、インテグリンαｖβ３アンタゴニストを投与することによる疾病の予防または治療法）」、その各々の全体を参照により本明細書に組み込む］の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、シプリズマブ（メドイミューン社、国際公開第０２／０６９９０４号）の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、一種以上のＥｐｈＡ２阻害薬［例えば、一または複数の抗ＥｐｈＡ２抗体［メドイミューン社；２００２年１２月２７日付けの国際公開第０２／１０２９７４号Ａ４、名称「Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure（変異体タンパク質、高能力阻害性抗体、およびＦＩＭＣＨ結晶構造）」、２００３年１１月２０日付けの国際公開第０３／０９４８５９号Ａ２、名称「EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof（ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用方法）」、米国出願第１０／４３６，７８３号；および米国出願第１０／９９４，１２９号であって、米国特許公開第２００５／０１５２８９９号として公開された特許。その各々を参照により本明細書に組み込む）］の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法であって、それを必要とする対象に、一種以上の本発明の抗体の有効量と、ビタキシン（商標）、シプリズマブ、および／またはＥｐｈＡ２の有効量を組み合せて投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症へ罹患が予想され、またはそのような感染への危険性が高い患者で、真菌性呼吸器感染症の発生を予防する方法を包含する。そのような対象には、それだけには限らないが、免疫系が抑制されている患者（例えば、患者、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、閉塞を伴う食道癌患者、気道内瘻孔を有する患者、神経系疾患患者（例えば、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（amyotorphic lateral sclerosis）、多発性硬化症、および筋疾患によって発症）、ならびに既にある呼吸状態、特に呼吸器感染症に罹患している患者）が含まれる。特定の実施形態では、患者は、気管支肺異形成症、先天性心疾患、嚢胞性線維症、および／または後天性もしくは先天性免疫不全症に罹患している。別の特定の実施形態では、患者は、未成熟出生児、幼児、小児、高齢者、またはグループホーム、老人ホーム、もしくは他のそうしたタイプの施設にいる人である。本発明はまた、いかなる治療法も利用できない呼吸状態に関する従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、ある呼吸状態、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明の抗体製剤または本発明の併用療法は、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するための第１、第２、第３、第４、または第５の治療法として使用しうる。本発明は、他の疾患または疾病の治療法を受けている患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法も含む。本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に対して、いかなる有害作用も、または不耐性も発生する前にある患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明はまた、不応患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症を有する患者は、その感染があまり根絶されず、かつ／またはその症状があまり緩和されなかった場合、治療法に対して不応である。患者が不応であるかどうかの決定は、そのような脈絡の中で当業界で受け入れられている「不応」の意味を使用し、感染治療の有効性をアッセイする当技術分野で公知の任意の方法によって、インビボまたはインビトロで行うことができる。様々な実施形態では、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症を有する患者は、真菌の複製が減少せず、または増加した場合、不応である。本発明はまた、そのような感染が発生する危険がある患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症の発症または再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療法に対して有害反応を受けやすい患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。本発明は、さらに、いかなる抗真菌療法も利用できない真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。
本発明は、本発明の抗体製剤以外の治療法に対して不応であることが証明され、もはやこれらの治療法に頼れない患者で、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、またはその症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を包含する。ある実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、または他の生物学的療法／免疫療法で既に治療を受けている患者である。特に、患者は、不応患者、従来の治療法には若過ぎる患者、および既存の治療法での管理または治療にもかかわらず真菌感染症を繰り返す患者である。
本発明は、他の従来の治療法の代替法として、真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を提供する。具体的実施形態では、本発明の方法に従って管理され、または治療を受けている患者は、他の治療法に対して不応であり、またはそのような治療法から有害反応を受けやすい。患者は、免疫系が抑制されている人（例えば、術後患者、化学療法患者、および免疫不全疾患患者）、腎機能もしくは肝機能が損なわれている人、高齢者、小児、幼児、未成熟出生児、神経精神医学的疾病を有する人もしくは向精神薬を飲んでいる人、てんかん発作歴のある人、または真菌感染症、例えば真菌性呼吸器感染症、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用される従来の薬剤と負に相互作用するであろう投薬を受けている人でありうる。
真菌感染症治療法、ならびにそれらの投薬量、投与経路、および推奨される使用は、当技術分野で公知であり、Physicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)などの文献に記載されている。
５．６．抗体製剤を投与する方法
本発明は、対象に本発明の液体製剤の有効量を投与することによって、疾病、例えば、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する方法を提供する。様々な送達系が知られており、本発明の液体製剤、または予防剤もしくは治療剤の投与に使用できる。本発明の抗体液体製剤または治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を投与する方法には、それだけには限らないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および、好ましくは皮下）、硬膜外投与、局所投与、ならびに粘膜投与（例えば、鼻腔内および口腔経路）が含まれる。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、筋肉内、静脈内、または皮下に投与される。一実施形態では、本発明の液体製剤は皮下投与される。製剤は、任意の好都合な経路、例えば、注入または大量瞬時投与；上皮または粘膜皮膚の粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通す吸収によって投与することが可能で、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与しうる。投与は、全身的に、または局所的に行うことができる。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は腫瘍内に、または炎症部位に投与される。
特定の実施形態では、本発明の抗体製剤は、製薬上許容される担体を含む。一実施形態では、製薬上許容される担体は、注射用水、ＵＳＰ；デキストロースを５％含む水（Ｄ５Ｗ）；または生理食塩水である。
一般的に、本発明の液体製剤に含まれる、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）は、本発明の液体製剤のレシピエントと同じ種起源の対象または種反応性対象である対象に由来する。従って、一実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合するヒトまたはヒト化抗体を含む本発明の液体製剤は、治療法または予防手段としてヒト患者に投与される。
本発明はまた、抗体（その抗体フラグメントを含む）の量を表示するアンプルまたはサシェ（sachette）などの密封容器中に封入した本発明の液体製剤も提供する。好ましくは、本発明の液体製剤は、抗体（その抗体フラグメントを含む）の量および濃度を表示する密封容器に入れる。好ましくは、本発明の液体製剤は、密封容器で供給され、１ml、２ml、３ml、４ml、５ml、６ml、７ml、８ml、９ml、１０ml、１５ml、または２０ml、最も好ましくは、１．２mlの量の中に、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）が少なくとも１０mg/ml、１５mg/ml、２０mg/ml、３０mg/ml、４０mg/ml、５０mg/ml、６０mg/ml、７０mg/ml、８０mg/ml、９０mg/ml、１００mg/ml、１５０mg/ml、１７５mg/ml、２００mg/ml、２５０mg/ml、または３００mg/mlが含まれる。本発明の特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、密封容器で供給され、静脈内注射には、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメント）が少なくとも１５mg/ml、少なくとも２０mg/ml、少なくとも２５mg/ml、少なくとも５０mg/ml、少なくとも１００mg/ml、少なくとも１５０mg/ml、少なくとも１７５mg/ml、少なくとも２００mg/ml、少なくとも２５０mg/mlまたは少なくとも３００mg/ml含まれ、反復皮下投与には、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメント）が少なくとも１５mg/ml、２０mg/ml、５０mg/ml、８０mg/ml、１００mg/ml、１５０mg/ml、１７５mg/ml、２００mg/ml、２５０mg/mlま
たは３００mg/ml含まれる。特定の実施形態では、本発明の抗体製剤は、水性抗体製剤を凍結乾燥することによって製造しうる。特定の実施形態では、凍結乾燥抗体水性抗体溶液は、製薬上許容される担体により再構成しうる。特定の実施形態では、製薬上許容される担体は、注射用水、ＵＳＰ；デキストロースを５％含む水（Ｄ５Ｗ）；または生理食塩水である。
ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理に有効である本発明の液体製剤の量は、当技術分野で公知であり、または本明細書に記載した標準的臨床技術によって決定することができる。本製剤で使用する正確な用量はまた、投与経路、および炎症性疾患、自己免疫疾患または癌の重症性に依存し、医師の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から推定しうる。
本発明が包含する抗体、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および融合タンパク質の製剤化には、患者に投与する投薬量は、患者の体重（kg）を使用し、投与すべき用量（mg/kg）を掛けて計算できる。次いで、投与すべき必要量（mL）は、必要なmg用量を抗体製剤の濃度で割ることによって決定される。最終計算必要容量は、本発明の抗体製剤を投与するのに注射器に入れる必要があるバイアル数と同じ内容量をプールすることによって得られよう。最終的計算必要容量は、薬物を投与するのに注射器に入れる必要があるバイアル数と同じ内容量をプールすることによって得られよう。一部位につき、最大量２．０mlの抗体製剤を注射することができる。用量（mL）は、次式を使用し計算することができる：用量（mL）＝［志願者の体重］（kg）×［用量］mg/kg÷１００mg/ml 抗体製剤。一般的に、ヒト抗体の人体中半減期は、外来ポリペプチドに対する免疫応答のために、他の種から得た抗体よりも長い。従って、ヒト抗体の投薬量を減らし、そして投与頻度を減らせることが多い。さらに、本発明の液体製剤の投薬量、投与容量、および投与頻度は、製剤中の抗体（その抗体フラグメントを含む）の濃度を上げ、抗体（その抗体フラグメントを含む）の親和性および／または結合力を高め、かつ／または抗体（その抗体フラグメントを含む）の半減期を伸ばすことによって減少させうる。
特定の実施形態では、患者に投与する投薬量は、患者の体重（kg）を使用し、投与すべき用量（mg/kg）を掛けて算出する。次いで、投与すべき必要量（mL）は、必要なmg用量を製剤（１００mg/mL）中の抗体（その抗体フラグメントを含む）の濃度で割ることによって決定する。最終的算出必要容量は、薬物を投与するのに注射器に入れる必要があるバイアル数と同じ内容量をプールすることによって得られよう。製剤は、一部位につき、最大量２．０mlの抗体（その抗体フラグメントを含む）を注射することができる。
小分子の例示的な用量には、対象体重または試料重量１kgあたり、mgまたはμg量の小分子が含まれる（例えば、約１μg/kg〜約５００mg/kg、約１００μg/kg〜約５mg/kg、または約１μg/kg〜約５０μg/kg）。
特定の実施形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、または癌を有する対象に、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメント）を含む本発明の液体製剤０．１〜２０mg/kg/週、１〜１５mg/kg/週、２〜８mg/週、３〜７mg/kg/週、または４〜６mg/kg/週を投与する。別の実施形態では、対象に、本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の一回または複数回用量を投与するが、その際、予防的または治療的有効量は各用量で同じというわけではない。
一実施形態では、αＶβ３に免疫特異的な抗体の血漿濃度を、ＩＬ−９ポリペプチド活性を継続的に阻止する望ましいレベル（例えば、約０．１〜約１００μg/ml）に維持する投薬計画で本発明の液体製剤は投与される。特定の実施形態では、抗体の血漿濃度は、０．２μg/ml、０．５μg/ml、１μg/ml、２μg/ml、３μg/ml、４μg/ml、５μg/ml、６μg/ml、７μg/ml、８μg/ml、９μg/ml、１０μg/ml、１５μg/ml、２０μg/ml、２５μg/ml、３０μg/ml、３５μg/ml、４０μg/ml、４５μg/ml、または５０μg/mlに維持される。対象で望ましい血漿濃度は、それだけには限らないが、疾患または疾病の性質、疾患または疾病の重症性および対象の状態を含むいくつかの要因に応じて変わる。そのような投薬計画は、慢性疾患または疾病の予防、治療および／または管理で特に有益である。
具体的実施形態では、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的なコンジュゲート抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む本発明の液体製剤を間欠的に投与する。本明細書で使用する場合、「コンジュゲート抗体または抗体フラグメント」は、それだけには限らないが、異種ペプチド、ポリペプチド、別の抗体（その抗体フラグメントを含む）、マーカー配列、診断薬、治療部分、治療薬、放射性金属イオン、ポリマー、アルブミン、および固相担体を含む別の部分にコンジュゲートし、または融合させた抗体（その抗体フラグメントを含む）をさす。
別の実施形態では、対象、好ましくはヒトに、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントを含む）（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメント）を含む本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量を一回または複数回用量投与し、その際、前記対象に投与される抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量は、治療が進行するにつれて、例えば、０．０１μg/kg、０．０２μg/kg、０．０４μg/kg、０．０５μg/kg、０．０６μg/kg、０．０８μg/kg、０．１μg/kg、０．２μg/kg、０．２５μg/kg、０．５μg/kg、０．７５μg/kg、１μg/kg、１．５μg/kg、２μg/kg、４μg/kg、５μg/kg、１０μg/kg、１５μg/kg、２０μg/kg、２５μg/kg、３０μg/kg、３５μg/kg、４０μg/kg、４５μg/kg、５０μg/kg、５５μg/kg、６０μg/kg、６５μg/kg、７０μg/kg、７５μg/kg、８０μg/kg、８５μg/kg、９０μg/kg、９５μg/kg、１００μg/kg、または１２５μg/kgずつ増加する。
別の実施形態では、対象、好ましくはヒトに、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する（例えば、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはそのフラグメント）を含む本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の予防的または治療的有効量を一回または複数回用量投与し、その際、前記対象に投与される抗体（その抗体フラグメントを含む）を含む本発明の液体製剤の予防的または治療的有効量の用量は、治療が進行するにつれて、例えば、０．０１μg/kg、０．０２μg/kg、０．０４μg/kg、０．０５μg/kg、０．０６μg/kg、０．０８μg/kg、０．１μg/kg、０．２μg/kg、０．２５μg/kg、０．５μg/kg、０．７５μg/kg、１μg/kg、１．５μg/kg、２μg/kg、４μg/kg、５μg/kg、１０μg/kg、１５μg/kg、２０μg/kg、２５μg/kg、３０μg/kg、３５μg/kg、４０μg/kg、４５μg/kg、５０μg/kg、５５μg/kg、６０μg/kg、６５μg/kg、７０μg/kg、７５μg/kg、８０μg/kg、８５μg/kg、９０μg/kg、９５μg/kg、１００μg/kg、または１２５μg/kgずつ減少する。
予防的または治療的薬剤の投薬量はPhysicians’ Desk Reference (２００６年第６０版)に記載されている。
５．７．生物学的アッセイ
本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）は、当業者に公知の様々な方式で特徴付けうる。例えば、本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）は、抗原と免疫特異的に結合する能力についてアッセイしうる。そのようなアッセイは、溶液で（例えば、Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412 421）、ビーズで（Lam, 1991, Nature 354:82 84）、チップで（Fodor, 1993, Nature 364:555 556）、細菌で（米国特許第５，２２３，４０９号）、胞子で（米国特許第５，５７１，６９８号；同第５，４０３，４８４号；および同第５，２２３，４０９号）、プラスミドで（Cullら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865 1869）、またはファージで（Scott and Smith, 1990, Science 249:386 390；Cwirlaら, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378 6382；およびFelici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301 310）（これらの参照文献の各々のその全体を参照により本明細書に組み込む）実施しうる。例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合することが同定されている抗体（その抗体フラグメントを含む）を、次いでＩＬ−９ポリペプチドに対するその特異性および親和性についてアッセイすることができる。
本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）は、当技術分野で公知の任意の方法によって、抗原との免疫特異的結合、および他の抗原との交差反応性についてアッセイしうる。免疫特異的結合および交差反応性を分析するために使用できるイムノアッセイには、それだけには限らないがほんの少し例を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイなどの技術を使用する競合および非競合アッセイ系が含まれる。そのようなアッセイは、慣用的であり、当技術分野で公知である（例えば、Ausubelら編, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkを参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む）。例示的なイムノアッセイを以下に簡単に記載する（しかし、限定するつもりはない）。
一般的には、免疫沈降プロトコルには、タンパク質ホスファターゼおよび／またはプロテアーゼ阻害薬（例えば、ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ、アプロチニン、バナジン酸ナトリウム）を補充したＲＩＰＡ緩衝液［１％ＮＰ−４０またはトリトンＸ１００、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Mリン酸ナトリウム（ｐＨ７．２）、１％トラジロール］などの溶解緩衝液で細胞集団を溶解するステップ、その細胞ライセートに関心対象抗体を加えるステップ、４０℃である期間（例えば、１〜４時間）をインキュベートするステップ、その細胞ライセートに、プロテインＡおよび／またはプロテインＧセファロースビーズを加えるステップ、４０℃で約１時間以上インキュベートするステップ、溶解緩衝液中のビーズを洗浄するステップ、ならびにＳＤＳ／試料緩衝液中にそのビーズを再懸濁するステップが含まれる。特定の抗原を免疫沈降させる関心対象抗体の能力は、例えば、ウエスタンブロット分析により評価することができる。当業者ならば、抗体と抗原の結合を増加させ、バックグラウンドを低下させるために、パラメーターを変更できることは理解しておられよう（例えば、セファロースビーズで細胞ライセートを予備清澄化）。免疫沈降法プロトコルに関するそれ以上の考察については、例えば、Ausubelら編, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 10.16.1を参照されたい。
一般的には、ウエスタンブロット分析には、タンパク質試料を調製するステップ、ポリアクリルアミドゲル（例えば、抗原の分子量に応じて８％〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）でタンパク質試料を電気泳動するステップ、ニトロセルロース、ＰＶＤＦ、またはナイロンなどのメンブレンに、ポリアクリルアミドゲルからタンパク質試料を転写するステップ、ブロッキング液（例えば、３％ＢＳＡまたは脱脂乳添加ＰＢＳ）中でメンブレンをインキュベートするステップ、洗浄用緩衝液（例えば、ＰＢＳ−Tween 20）でメンブレンを洗浄するステップ、ブロッキング緩衝液で希釈した一次抗体（関心対象抗体）と共にメンブレンをインキュベートするステップ、洗浄用緩衝液でメンブレンを洗浄するステップ、ブロッキング緩衝液で希釈した酵素の基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼ）または放射性分子（例えば、３２Ｐもしくは１２５Ｉ）とコンジュゲートさせた（その一次抗体、例えば抗ヒト抗体を認識する）２次抗体と共に、メンブレンをインキュベートするステップ、洗浄緩衝液でメンブレンを洗浄するステップ、および抗原の存在を検出するステップが含まれる。当業者ならば、検出したシグナルを増大しバックグラウンドを低減するために、パラメーターを変更できることは理解しておられよう。ウエスタンブロットプロトコルに関するそれ以上の考察については、例えば、Ausubelら編, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York at 10.8.1を参照されたい。
ＥＬＩＳＡには、抗原を準備するステップ、９６穴マイクロタイタープレートをその抗原でコーティングするステップ、そのウェルに検出可能化合物、例えば酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）にコンジュゲートさせた関心対象抗体を加えるステップ、および一定期間インキュベートするステップ、ならびに抗原の存在を検出するステップが含まれる。ＥＬＩＳＡでは、関心対象抗体は、検出可能化合物にコンジュゲートさせなくてもよく、その代わり検出可能化合物にコンジュゲートさせた（関心対象抗体を認識する）第二抗体をそのウェルに加えてよい。さらに、ウェルを前記抗原でコーティングする代わりに、ウェルに抗体をコートしてもよい。この場合は、コートしたウェルに関心対象抗原を加えた後、検出可能化合物にコンジュゲートさせた第二抗体を加えてよい。当業者ならば、当技術分野で公知のＥＬＩＳＡの他の変化形と同様に、検出したシグナルを増大させるために変更できるパラメーターに関して理解しておられよう。一実施形態では、ＥＬＩＳＡは、高結合９６穴マイクロタイタープレート（Costar）に、ｒｈｕ−ＩＬ−９を２μg/ml含むＰＢＳを終夜コーティングすることによって実施しうる。ＰＢＳで３回洗浄した後、Ｆａｂの３倍段階希釈液でプレートを２５℃で１時間インキュベートする。さらにＰＢＳで３回洗浄した後、１μg/mlの抗ヒトκ−アルカリホスファターゼ−コンジュゲートを加え、プレートを２５℃で１時間インキュベートする。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、５０μl／ＡＭＰ／ＰＰＭＰ基質でアルカリホスファターゼ活性を定量する。反応を止め、ＶＭＡＸマイクロプレートリーダーで５６０nmでの吸光度を定量する。ＥＬＩＳＡに関するそれ以上の考察については、例えば、Ausubelら編, 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, I nc., New York at 11.2.1を参照されたい。
抗体と抗原の結合親和性および抗体−抗原相互作用の解離速度は、競合結合アッセイによって定量することができる。競合結合アッセイの一例は、増加量の未標識抗原の存在下で関心対象抗体と共に標識抗原（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）をインキュベートするステップ、および標識抗原に結合した抗体を検出するステップを含むラジオイムノアッセイである。本発明の液体製剤に含まれる抗体、またはそのフラグメントの特異的抗原に対する親和性および結合解離速度は、スキャッチャードプロット分析によるデータから定量することができる。第二抗体との競合も、ラジオイムノアッセイを使用し定量することができる。一例では、ＩＬ−９ポリペプチドを増加量の未標識第二抗体の存在下で、標識化合物（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）にコンジュゲートさせた抗体と共にインキュベートする。
例えば、一実施形態では、バイアコア動態分析を使用して、本発明の液体製剤の抗体とＩＬ−９ポリペプチドとの結合および解離速度を定量する。バイアコア動態分析は、ＩＬ−９ポリペプチドと、その表面に本発明の抗体を固定したチップとの結合および解離を分析するステップを含む。典型的なバイアコア動態研究には、抗原を固定したセンサーチップの表面に、０．００５％Tween-20を含むＨＢＳ緩衝液中の様々な濃度の抗体試薬（ｍＡｂ、Ｆａｂ）２５０μLを注射するステップが含まれる。流量は、７５μL/minの一定に維持する。必要に応じて１５分間以上解離データを集める。各注射／解離周期に続き、希酸、典型的には、１０〜１００mM ＨＣｌの短時間である１分パルスを使用し、抗原表面から結合したｍＡｂを除去するが、状況が許せば、他の再生成物（regenerant）も使用される。より詳細には、結合速度ｋｏｎおよび解離速度ｋｏｆｆの測定には、標準的アミンカップリング化学、すなわち、ＥＤＣ／ＮＨＳ方法（ＥＤＣ＝Ｎ−ジエチルアミノプロピル）−カルボジイミド）を用いて、センサーチップ表面に抗原を直接固定する。手短に言えば、１０mM ＮａＯＡｃ中抗原５〜１００nM溶液（ｐＨ４またはｐＨ５）を調製し、約３０〜５０ＲＵ価値（worth）の抗原が固定されるまで、ＥＤＣ／ＮＨＳで活性化させた表面に流す。これに続き、１Ｍ Ｅｔ−ＮＨ２注射により、未反応活性エステルの「キャップ」を外す。参照目的用に同一固定化条件下で、抗原を含まないブランク表面を調製する。一度、好適な表面が調製されたなら、抗体試薬の各々の好適な希釈系列をＨＢＳ／Tween-20で調製し、直列につないだ両抗原および参照細胞表面に流す。平衡結合定数ＫＤの推定値に応じて、調製する抗体濃度範囲を変更する。上記のように、各注射／解離周期後、好適な再生成物を使用し結合した抗体を除去する。
本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）が、受容体リガンドに免疫特異的である場合、当業者に公知の技術を使用し、リガンドとその受容体の結合を阻害するその能力についても、抗体をアッセイすることができる。例えば、液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の存在または非存在下で、ＩＬ−９受容体を発現している細胞と、ＩＬ−９とを接触させることができ、ＩＬ−９の結合を阻害する抗体（その抗体フラグメントを含む）の能力を、例えば、フローサイトメトリーまたはシンチレーションアッセイによって測定することができる。ＩＬ−９とその宿主細胞受容体との間の相互作用を検出できるように、ＩＬ−９、または液体製剤中に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）は、検出可能化合物、例えば、放射性標識（例えば、３２Ｐ、３５Ｓ、および１２５Ｉ）または蛍光標識（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタアルデヒド（phthaldehyde）およびフルオレサミン）で標識することができる。あるいは、リガンドがその受容体と結合しないように阻害する、本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の能力は、無細胞アッセイで定量することができる。例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと、本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）とを接触させることができ、そしてＩＬ−９ポリペプチドがその宿主細胞受容体と結合しないように阻害する抗体（その抗体フラグメントを含む）の能力を定量することができる。好ましくは、本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）を固相担体上に固定し、ＩＬ−９ポリペプチドを検出可能化合物で標識する。あるいは、ＩＬ−９ポリペプチドを固相担体上に固定し、本発明の液体製剤中に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）を検出可能化合物で標識する。ＩＬ−９は、部分的に、または完全に精製（例えば、他のポリペプチドを部分的に、または完全に含まない）することができ、そうでなければ細胞ライセートの一部である。さらに、ＩＬ−９ポリペプチドは、ＩＬ−９、その誘導体、類似体、またはフラグメントと、グルタチオニン（glutathionine）Ｓトランスフェラーゼなどのドメインとを含む融合タンパク質でありうる。あるいは、ＩＬ−９ポリペプチドは、当業者に公知の技術（例えば、ビオチン標識キット、Pierce Chemicals; Rockford,IL）を使用し、ビオチン化することができる。
特定の実施形態では、その宿主細胞受容体に結合するリガンドを阻害する、本発明の液体製剤の抗体（その抗体フラグメントを含む）の能力は、細胞増殖アッセイによって測定することができる。一例として、両ヒトおよびマウスＩＬ−９Ｒαを発現するマウスＴＳ１−ＲＡ３ Ｔ細胞系を、ｒｈｕＩＬ−９（２５ng/ml、R & D Systems）を含む増殖培地（ＤＭＥＭ）で継続的に増殖してよい。ｒｈｕＩＬ−９を除去すると、ＴＳ１−ＲＡ３は１８〜２４時間後に細胞死に至る。ＴＳ１−ＲＡ３細胞は、１０％ＦＢＳおよび２５ng/mlｒＨｕ−ＩＬ９を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＡＴＣＣ）培地で増殖した。アッセイ前に、ＩＬ−９を含まない培地で細胞を洗浄し、２ng/ml ｒｈｕＩＬ−９を含む培地で５×１０５細胞/mlで再懸濁した。黒色透明底の未結合９６穴マイクロタイタープレート（１００μl細胞/well）に細胞を分配し、次いで、１００mlの連続希釈した変異体Ｆａｂをプレートに加える。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。Alamarブルー（登録商標）を２０μl/well加え、さらに４〜５時間細胞をインキュベートする。細胞代謝は、５５５nmで励起し５９０nmで発光する蛍光計を使用し定量する。
５．７．１．インビトロ研究
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、好中球、および肥満細胞）、内皮細胞、および上皮細胞の生物活性を調節するその能力について、インビトロおよび／またはインビボで試験することができる。免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージ、好中球、および好酸球）、内皮細胞、および上皮細胞の生物活性を調節する本発明の抗体、組成物、または併用療法の能力は、以下によって評価することができる：抗原の発現を検出するステップ（例えば、ＩＬ−９による遺伝子の活性化、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ムチン遺伝子（例えば、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５Ｂ、およびＭＵＣ６）、およびリンパ球の活性化に関与する遺伝子（例えば、Ｌγ−６Ａ／Ｅ））；免疫細胞、内皮細胞および／または上皮細胞の増殖を検出するステップ；シグナル分子の活性化を検出するステップ（例えば、Ｓｔａｔ２のリン酸化、ＪＡＫ３のリン酸化、またはＩＬ−９Ｒのリン酸化）；免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージ、好中球、および好酸球）、内皮細胞、および／または上皮細胞のエフェクター機能を検出するステップ；または免疫細胞、内皮細胞、および／または上皮細胞の分化を検出するステップ。当業者に公知の技術をこれらの活性の測定に使用することができる。例えば、細胞増殖は、３Ｈ−チミジン取込みアッセイおよびトリパンブルー細胞数によってアッセイできる。抗原の発現は、例えば、それだけには限らないが、技術、例えば、ウエスタンブロット法、免疫組織化学ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイ、およびＦＡＣＳ分析を使用する競合および非競合アッセイ系を含むイムノアッセイによってアッセイすることができる。シグナル分子の活性化は、例えば、キナーゼアッセイおよび電気泳動移動アッセイ（ＥＭＳＡ）によりアッセイすることができる。肥満細胞の脱顆粒は、例えば、高性能液体クロマトグラフィー（chromatogoraphy）で、セレトニン（５−ＨＴ）の放出またはヒスタミンの放出を測定することによってアッセイすることができる（例えば、Taylorら, 1995 Immunology 86(3): 427-433およびKurosawaら, 1998 Clin Exp Allergy 28(8): 1007-1012を参照）。
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、ヒトで使用前に、所望する治療的または予防的活性についてインビトロで、次いでインビボで試験するのが好ましい。例えば、特定の医薬組成物の投与を指示するかどうか決定するのに使用できるアッセイには、細胞培養アッセイが含まれ、このアッセイでは、患者組織試料を培地で増殖し、医薬組成物に曝露し、そうでないにせよ接触させて、そのような組成物が組織試料に及ぼす影響を観察する。組織試料は、患者から生検によって得られる。この試験によって個々の患者ごとに、治療上最も有効な治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）を同定できるようになる。様々な具体的実施形態では、本発明の医薬組成物が、そのような細胞型に対して所望の効果を有するかどうかを判定するために、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）に関与する細胞型の代表的細胞でインビトロアッセイを行うことができる。
末梢血リンパ球数に対する本発明の抗体、組成物、または併用療法の作用は、当業者に公知の標準的技術を使用し、モニタリング／評価することができる。対象の末梢血リンパ球数は、例えば、前記対象から末梢血試料を得るステップ、例えば、フィコール−ハイパック（ファルマシア）勾配遠心法を使用し、血漿など、末梢血の他の成分からリンパ球を分離するステップ、およびトリパンブルーを使用しリンパ球をカウントするステップによって定量することができる。対象の末梢血Ｔ細胞数は、例えば、フィコール−ハイパック（ファルマシア）勾配遠心法を使用し、血漿など、末梢血の他の成分からリンパ球を分離するステップ、ＦＩＴＣまたはフィコエリトリンにコンジュゲートさせたＴ細胞抗原を標的とする抗体でＴ細胞を標識するステップ、およびＦＡＣＳによりＴ細胞数を測定するステップによって定量できる。
ウイルス性呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する本発明の方法は、ウイルスの複製を阻害し、またはウイルス量を低減するその能力に関して、インビトロアッセイで試験することができる。例えば、ウイルスの複製は、Johnsonら, 1997, Journal of Infectious Diseases 176:1215-1224 176:1215-1224などに記載されているプラークアッセイによってアッセイすることができる。本発明の方法に従って投与される抗体、組成物、または併用療法は、ウイルス性ポリペプチドの発現を阻害し、またはダウンレギュレートするその能力についてもアッセイすることができる。それだけには限らないが、ウエスタンブロット分析、ノーザンブロット分析、およびＲＴ−ＰＣＲを含む当業者に公知の技術を、ウイルス性ポリペプチドの発現を測定するために使用できる。
呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する本発明の方法は、当技術分野で公知のインビトロアッセイで、呼吸器感染症を引き起こす細菌に対する活性に関して試験することができる。当技術分野で公知のインビトロアッセイは、本発明の治療法（例えば、本発明の抗体、他の予防剤または治療剤、それらの組合せ、またはその組成物）に対する細菌の耐性の存在または発生を試験するために使用することもできる。そのようなインビトロアッセイは、Galesら, 2002, Diag. Nicrobiol. Infect. Dis. 44(3):301-311；Hicksら, 2002, Clin. Microbiol. Infect. 8(11): 753-757；およびNicholsonら, 2002, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 44(1): 101-107に記載されている。
呼吸器感染症、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理する本発明の治療法（例えば、単独または本発明の抗体以外の予防剤または治療剤と組み合わせた本発明の液体製剤の抗体）は、異なる真菌種に対する抗真菌活性に関して試験することができる。治療法の抗真菌活性を評価するために、当技術分野で公知の標準的抗真菌薬アッセイのいずれかを使用することができる。異なる真菌種に対する抗真菌効果を試験することができる。治療法の抗真菌効果を評価するために、National Committee for Clinical Laboratories（ＮＣＣＬＳ）（National Committee for Clinical Laboratories Standards. 1995, Proposed Standard M27T. Villanova, Paを参照されたい。その全てのその全体を参照により本明細書に組み込む）および他の当業者に公知の方法（Pfallerら, 1993, Infectious Dis. Clin. N. Am. 7: 435-444）によって推奨される試験を使用することもできる。治療法の抗真菌特性はまた、真菌溶解アッセイ、ならびに、とりわけ増殖阻害アッセイ、蛍光ベースの真菌生存度アッセイ、フローサイトメトリー分析、および当業者に公知の他の標準的アッセイを含む他の方法によって定量しうる。
例えば、治療法の抗真菌活性は、当業者に公知のプロトコル［例えば、Clancyら, 1997 Journal of Clinical Microbiology, 35(11): 2878-82；Ryderら, 1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42(5): 1057-61；米国特許第５，５２１，１５３号；同第５，８８３，１２０号、同第５，５２１，１６９号を参照されたい。それらの全てについて、その全体を参照により組み込む］を使用し、マクロ希釈法および／または微量希釈法を用いて試験することができる。手短に言えば、使用する特定の真菌株にも依存するが、所定の時間量に使用される特定の真菌株に応じて、好適な液体培地で真菌株を培養し、好適な温度で増殖させる。次いで、接種原を測光法的に調製し、懸濁液の濁度は標準、例えばマクファーランド標準の濁度にマッチさせる。接種原の濁度に及ぼす治療法の影響を視覚的にまたは分光光度計で定量する。治療の最小阻止濃度（「ＭＩＣ」）を決定するが、これは、培地濁度の定量によって測定した、接種原の視認可能な増殖を防止する、リード化合物の最低濃度として定義される。
治療法の抗真菌活性も、当業者に公知の比色ベースアッセイを利用して定量することができる。治療法の抗真菌活性を評価するために使用できる例示的な一比色アッセイは、Pfallerら［Pfallerら, (1994, Journal of Clinical Microbiology, 32(8): 1993-6。その全体を参照により本明細書に組み込む。また、Tiballiら, 1995, Journal of Clinical Microbiology, 33(4): 915-7も参照されたい］によって記載されている。このアッセイは、酸化還元指標（Alamar Biosciences社、Sacramento CA）を使用し、比色端点を利用する。
治療法の抗真菌活性はまた、当業者に公知の測光アッセイ［例えば、Clancyら, 1997 Journal of Clinical Microbiology, 35(11): 2878-82；Jahnら, 1995, Journal of Clinical Microbiology, 33(3): 661-667を参照されたい。その各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む］を利用し定量することができる。この測光のアッセイは、３−（４，５−ジメチル−２チアゾリル）−２，５，−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）のホルマザンへの還元を通じて、生存可能真菌によるミトコンドリアの呼吸を数量化することに基づく。このアッセイによって定量するＭＩＣは、光学密度において第一の急落が関与する、試験治療法の最高濃度として定義される。いくつかの実施形態では、並行してマクロ希釈、微量希釈、およびＭＴＴアッセイを使用し、抗真菌活性について治療法をアッセイする。
さらに、当業者に公知の任意のインビトロアッセイは、呼吸器感染症、あるいは一種以上のそれらの症状に対する本明細書に開示した抗体、組成物、併用療法の予防上および／または治療上の有用性を評価するために使用できる。
５．７．２．インビボアッセイ
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、ヒトで使用する前に、好適な動物モデル系で試験することができる。そのような動物モデル系には、それだけには限らないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどが含まれる。当技術分野で公知の任意の動物系を使用しうる。手順のいくつかの態様は、様々であってよく、前記態様には、それだけには限らないが、治療法（例えば、予防剤および／または治療剤）の一時的投与計画（regime）、治療法を別々にまたは混合物として投与するかどうか、および治療法の投与頻度が含まれる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力を評価するために、自己免疫疾患動物モデルを使用することもできる。１型糖尿病、甲状腺自己免疫、全身性エリテマトーデス、および糸球体腎炎など、自己免疫疾患の動物モデルが開発されている（Flandersら, 1999, Autoimmunity 29:235-246；Kroghら, 1999, Biochimie 81:511-515；Foster, 1999, Semin. Nephrol. 19:12-24）。
自己免疫疾患を予防し、治療し、かつ／または管理する際の効力は、例えば、自己免疫疾患の一種以上の症状を低減し、平均絶対リンパ球数を低減し、Ｔ細胞の活性化を低減し、Ｔ細胞の増殖の低減し、サイトカインの産生を低減し、または一種以上の特定のサイトカインのプロフィールを調節する本発明の抗体、組成物、または併用療法の能力を検出することによって実証しうる。乾癬を予防または治療における効力は、例えば、乾癬の一種以上の症状を低減し、平均絶対リンパ球数を低減し、サイトカインの産生を低減し、一種以上の特定のサイトカインのプロフィールを調節し、鱗屑を低減し、紅斑を低減し、班の***（plaque elevation）を低減し、患部真皮もしくは表皮中のＴ細胞の活性化を低減し、患部真皮もしくは表皮へのＴ細胞の浸潤を低減し、ＰＡＳＩを低減し、内科医の全体的評価スコアを改善し、または生活の質を改善する本発明の抗体、そのフラグメント、または組成物の能力を検出することによって実
証しうる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力を評価するために、癌動物モデルを使用することができる。肺癌の動物モデルの例には、それだけには限らないが、ZhangおよびRothにより記載された肺癌動物モデルZhang & Roth (1994, In vivo 8(5):755-69)、およびｐ５３の機能が撹乱されているトランスジェニックマウスモデル（例えば、Morrisら, 1998, J La State Med Soc 150(4):179-85を参照）が含まれる。乳癌動物モデルの一例には、それらだけには限定されないが、サイクリンＤ１を過剰発現させるトランスジェニックマウスが含まれる（例えば、Hosokawaら, 2001, Transgenic Res 10(5):471-8を参照）。大腸癌動物モデルの一例には、それらだけには限定されないが、ＴＣＲ ｂおよびｐ５３二重ノックアウトマウスが含まれる（例えば、Kadoら, 2001, Cancer Res 61(6):2395-8を参照）。膵癌動物モデルの例には、それだけには限らないが、Ｐａｎｃ０２マウス膵腺癌転移モデル（例えば、Wangら, 2001, Int J Pancreatol 29(1):37-46を参照）および皮下膵臓腫瘍で発生したｎｕ−ｎｕマウス（例えば、Ghanehら, 2001, Gene Ther 8(3):199-208を参照）が含まれる。非ホジキンリンパ腫動物モデルの例には、それだけには限らないが、重症複合免疫不全症（「ＳＣＩＤ」）マウス（例えば、Bryantら, 2000, Lab Invest 80(4):553-73を参照）およびＩｇＨｍｕ−ＨＯＸ１１トランスジェニックマウス（例えば、Houghら, 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8を参照）が含まれる。食道癌動物モデルの一例には、それらだけには限定されないが、ヒト乳頭腫ウイルス１６ Ｅ７型発癌遺伝子を遺伝子導入したマウス（例えば、Herberら, 1996, J Virol 70(3):1873-81を参照）が含まれる。直腸結腸癌動物モデルの例には、それだけには限らないが、Ａｐｃマウスモデル（例えば、Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73およびKuraguchiら, 2000, Oncogene 19(50):5755-63を参照）が含まれる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の抗炎症活性は、当技術分野で公知であり、Crofford L.J. and Wilder R.L.,「Arthritis and Autoimmunity in Animals（動物における関節炎および自己免疫）」，in Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty (編), Chapter 30 (Lee and Febiger, 1993)に記載されている様々な炎症性関節炎実験動物モデルを使用することによって定量できる。本発明の抗体、組成物、または併用療法の抗炎症活性を評価するために、炎症性関節炎および自己免疫性リウマチ疾患の実験および天然の動物モデルを使用することもできる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の抗炎症活性はまた、Winter C. A.ら,「Carrageenan Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs（抗炎症薬のアッセイとしてラット後足でのカラギナン誘発浮腫）」Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962)に記載の方法を手直しした方法を使用し、ラットでカラギナン誘発足浮腫の阻害を測定することによって評価することができる。このアッセイは、ほとんどのＮＳＡＩＤの抗炎症活性の一次インビボスクリーニングとして使用され、ヒト効力を予測するものと考えられている。試験的治療法（例えば、予防剤もしくは治療剤）の抗炎症活性は、ビヒクルを投与した対照群に比べて、試験群の後足重量の増加の阻害率として表される。
本発明の特定の実施形態では、使用する実験動物モデルが、アジュバント誘発関節炎ラットモデルである場合、本発明の抗体、組成物、併用療法の抗炎症活性を定量するために、対照群と比較して体重を測定することができる。
アレルギーおよび喘息動物モデルは、当技術分野で公知であり、例えば吸気終末閉塞を伴う定常流の膨張がEwartら, 1995 J Appl Physiol 79(2):560-566に記載され、そして他のアッセイが、例えばKomaiら, 2003 Br J Pharmacol 138(5): 912-920；Kenyonら, 2003 Toxicol Appl Pharmacol 186(2): 90-100；Pathら, 2002 Am J Resp & Critical Care Med 166(6): 818-826；Martinsら, 1990 Crit Care Med 19:515-519；Nicolaidesら, 1997 Proc Natl Acad Sci USA 94:13175-13180；McLaneら, 1998 19:713-720; and Temannら, 1998 J Exp Med 188(7): 1307-1320に記載されている。例えば、マウス養子性（adoptive）転換モデルは、予防、治療、管理について、本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力を評価するために使用される動物モデルであり、かつ／または喘息も含まれる。マウス養子性転移モデルでは、ＴＨ１またはＴＨ２レシピエントマウスをエアロアレルゲン誘発すると、気道へのＴＨエフェクター細胞遊走がもたらされ、強烈な好中球（ＴＨ１）および好酸球（ＴＨ２）の肺粘膜炎症応答が伴う（Cohnら, 1997, J. Exp. Med. 1861737-1747）。気道過感受性は、マウスで卵白アルブミン（Tomkinsonら, 2001, J. Immunol. 166:5792-5800）またはマンソン住血吸虫卵抗原（Tesciubaら, 2001, J. Immunol. 167:1996-2003）により誘発しうる。
炎症性疾患の予防し、または治療する効力は、例えば、炎症性疾患の一種以上の症状を低減し、Ｔ細胞の活性化を低減し、Ｔ細胞の増殖を低減し、一種以上のサイトカインのプロフィールを調節し、サイトカインの産生を低減し、関節、器官、もしくは組織の炎症を低減し、または生活の質を改善する本発明の抗体、組成物、または併用療法の能力を検出することによって実証しうる。
炎症性疾患活性の変化はまた、圧痛があり腫大した関節数、疼痛および疾患活性に対する患者および内科医のグローバルスコア、およびＥＳＲ／ＣＲＰを通じて評価しうる。構造的な関節の損傷の進行は、手、手関節、および足のＸ線の定量的スコアリング（シャープ法）によって評価しうる。炎症性疾患を有するヒトでの機能状態の変化は、健康状態評価アンケート（ＨＡＱ）を使用し評価することが可能であり、生活の質の変化はＳＦにより評価する。
Ｉ型アレルギー反応の予防、治療、および／または管理における本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力は、インビトロで、抗ＩｇＥ抗体を誘発するその能力によって評価でき、この抗ＩｇＥ抗体は、ＩｇＥが、肥満細胞または好塩基球上のその受容体と結合しないように阻害する。ＩｇＥレベルは、イムノアッセイ、ゲル電気泳動とその後の可視化、放射性免疫吸着試験（ＲＩＳＴ）、放射性アレルゲン吸着試験（ＲＡＳＴ）、または他の任意の当業者に公知の方法によってアッセイすることができる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力を評価するために、ウイルス感染症動物モデルを使用することもできる。ウイルス感染症、例えば、ＥＢＶ関連疾患、γヘルペスウイルス、感染性単核球症、サル免疫不全ウイルス（「ＳＩＶ」）、ボルナ病ウイルス感染、肝炎、水痘ウイルス感染、ウイルス性間質性肺炎、エプスタイン−バーウイルス病因、ネコ免疫不全ウイルス（「ＦＩＶ」）、ＨＴＬＶ１型感染、ヒトロータウイルス、および性器ヘルペスの動物モデルが開発されている［例えば、Hayashiら, 2002, Histol Histopathol 17(4):1293-310；Aricoら, 2002, J Interferon Cytokine Res 22(11):1081-8；Flanoら, 2002, Immunol Res 25(3):201-17；Sauermann, 2001, Curr Mol Med 1(4):515-22；Pletnikovら, 2002, Front Biosci 7:d593-607；Englerら, 2001, Mol Immunol 38(6):457-65；Whiteら, 2001, Brain Pathol 11(4):475-９；Davis & Matalon, 2001, News Physiol Sci 16:185-90；Wang, 2001, Curr Top Microbiol Immunol. 258:201-19；Phillipsら, 2000, J Psychopharmacol. 14(3):244-50；Kazanji, 2000, AIDS Res Hum Retroviruses. 16(16):1741-６；Saifら, 1996, Arch Virol Suppl. 12:153-61；およびHsiungら, 1984, Rev Infect Dis. 6(1):33-50)を参照］。
ウイルス性呼吸器感染症動物モデル、例えば、ただしそれらだけには限らないが、ＰＩＶ（例えば、Shephardら, 2003 Res Vet Sci 74(2): 187-190；Ottoliniら, 2002 J Infect Dis 186(12): 1713-1717を参照）、ＲＳＶ（例えば、Culleyら, 2002 J Exp Med 196(10): 1381-1386;およびCurtisら, 2002 Exp Biol Med 227(9): 799-802を参照）。特定の実施形態では、１０５ｐｆｕのＲＳＶでチャレンジしたコットンラットに、本発明の方法に従って本発明の抗体、組成物、または併用療法を投与し、４日以後にラットを屠殺し、ＲＳＶタイターと抗ＲＳＶ抗体血清タイターを定量する。従って、１０５ｐｆｕのＲＳＶでチャレンジしたが本製剤は投与しなかったコットンラットに比べて、１０５ｐｆｕのＲＳＶでチャレンジしたコットンラットのＲＳＶタイターで、２logの減少または９９％の低減がもたらされる投薬量が、ＲＳＶ感染に伴う一種以上の症状を予防し、治療し、かつ／または管理するためにヒトに投与できる本製剤の投薬量である。さらに、この実施形態に従って、屠殺したラットの組織（例えば、肺組織）を組織学的変化について調査することができる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、ウイルス感染の時間経過を短縮するその能力について試験することができる。本発明の抗体、組成物、または併用療法はまた、ウイルス感染に罹患しているヒトの生存期間を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％伸ばすその能力について試験することができる。さらに、本発明の抗体、組成物、または併用療法は、ウイルス感染に罹患しているヒトの入院期間を少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％短縮するその能力について試験することができる。本発明の抗体、組成物、または併用療法の機能をインビボで分析するために、当業者に公知の技術を使用することができる。
本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力を評価するために、細菌感染動物モデルを使用することもできる。細菌感染、例えば、Ｈ．ピロリ感染、生殖器マイコプラズマ病（genital mycoplasmosis）、一次硬化性胆管炎、コレラ、緑膿菌慢性肺感染症、レジオネラ症、胃十二指腸潰瘍疾患、細菌性髄膜炎、胃ヘリコバクター感染、肺炎球菌中耳炎、実験的アレルギー性神経炎、；ハンセン病神経障害（leprous neuropathy）、マイコバクテリア感染、心内膜炎、アエロモナス関連腸炎、バクテロイデスフラジリス感染、梅毒、連鎖球菌性心内膜炎、急性血行性骨髄炎、ヒトツツガムシ病、毒素ショック症候群、嫌気性感染、大腸菌感染、および肺炎マイコプラズマ感染の動物モデルが開発されている［例えば、Sugiyamaら, 2002, J Gastroenterol. 37 Suppl 13:6-9；Brownら, 2001, Am J Reprod Immunol. 46(3):232-41；Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol. 15(4):591-610；Klose, 2000, Trends Microbiol. 8(4):189-91；Stotlandら, 2000, Pediatr Pulmonol. 30(5):413-24；Brielandら, 2000, Immunopharmacology 48(3):249-52;Lee, 2000, Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 14(1):75-96；Koedel & Pfister, 1999, Infect Dis Clin North Am. 13(3):549-77；Nedrud, 1999, FEMS Immunol Med Microbiol. 24(2):243-50；Prellnerら, 1999, Microb Drug Resist. 5(1):73-82；Vriesendorp, 1997, J Infect Dis. 176 Suppl 2:S164-8；Shetty & Antia, 1996, Indian J Lepr. 68(1):95-104；Balasubramanianら, 1994, Immunobiology 191(4-5):395-401；Carbonら, 1994, Int J Biomed Comput. 36(1-2):59-67；Haberbergerら, 1991, Experientia. 47(5):426-9；Onderdonkら, 1990, Rev Infect Dis. 12 Suppl 2:S169-77；Wicher & Wicher, 1989, Crit Rev Microbiol. 16(3):181-234；Scheld, 1987, J Antimicrob Chemother. 20 Suppl A:71-85；Emslie & Nade, 1986, Rev Infect Dis. 8(6):841-9; Ridgwayら, 1986, Lab Anim Sci. 36(5):481-5；Quimby & Nguyen, 1985, Crit Rev Microbiol. 12(1):1-44；Onderdonkら, 1979, Rev Infect Dis. 1(2):291-301；Smith, 1976, Ciba Found Symp. (42):45-72、およびTaylor-Robinson, 1976, Infection. 4(1 Suppl):4-8を参照されたい］。
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症の時間経過を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％短縮するその能力について試験することができる。本発明の抗体、組成物、または併用療法はまた、細菌感染に罹患しているヒトの生存期間を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％伸ばすその能力について試験することができる。さらに、本発明の方法に従って投与される抗体、組成物、または併用療法は、細菌感染、例えば、細菌性呼吸器感染症に罹患しているヒトの入院期間を少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％短縮するその能力について試験することができる。本発明の本発明の抗体、組成物、または併用療法の機能をインビボで分析するために、当業者に公知の技術を使用することができる。
真菌感染症の予防、治療、および／または管理に関する本発明の抗体、組成物、または併用療法の効力は、そのような感染の動物モデルで評価することができる。真菌感染症、例えば、カンジダ感染、接合菌症、カンジダ乳腺炎、不顕性毛芽胞菌血症（latent trichosporonemia）を伴う進行性播種性毛芽胞菌（progressive disseminated trichosporonosis）、播種性カンジダ症、肺パラコクシジオイデス症、肺アスペルギルス症、カリニ肺炎、クリプトコッカス髄膜炎、コクシジオイデス髄膜脳炎、および脳脊髄血管炎、クロカビ感染、フザリウム性角膜炎、副鼻腔真菌症、アスペルギルスフミガーツフ心内膜炎、脛骨軟骨形成不全、カンジダグラブラタ膣炎、口咽頭カンジダ症、Ｘ連鎖慢性肉芽腫症、足白癬、皮膚カンジダ症、糸状菌胎盤炎、播種性トリコスポロン症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、真菌性角膜炎、クリプトコックスネオフォルマンス感染、真菌性腹膜炎、カーブラリア葉枯病感染、ブドウ球菌性眼内炎、スポロトリクム症、ならびに皮膚糸状菌症の動物モデルが開発されている(例えば、Arendrupら, 2002, Infection 30(5):286-91；Kamei, 2001, Mycopathologia 152(1):5-13；Guhadら, 2000, FEMS Microbiol Lett.192(1):27-31；Yamagataら, 2000, J Clin Microbiol. 38(9):32606；Andrutisら, 2000, J Clin Microbiol. 38(6):2317-23；Cockら, 2000, Rev Inst Med Trop Sao Paulo 42(2):59-66；Shibuyaら, 1999, Microb Pathog. 27(3):123-31；Beersら, 1999, J Lab Clin Med. 133(5):423-33；Najvarら, 1999, Antimicrob Agents Chemother.43(2):413-4；Williamsら, 1988, J Infect Dis. 178(4):1217-21；Yoshida, 1988, Kansenshogaku Zasshi. 1998 Jun;72(6):621-30；Alexandrakisら, 1998, Br J Ophthalmol. 82(3):306-11；Chakrabartiら, 1997, J Med Vet Mycol. 35(4):295-7；Martinら, 1997, Antimicrob Agents Chemother. 41(1):13-6；Chuら, 1996, Avian Dis. 40(3):715-9；Fidelら, 1996, J Infect Dis. 173(2):425-31；Coleら, 1995, FEMS Microbiol Lett. 15;126(2):177-80；Pollockら, 1995, Nat Genet. 9(2):202-9；Uchidaら, 1994, Jpn J Antibiot. 47(10):1407-12;：Maebashiら, 1994, J Med Vet Mycol. 32(5):349-59；Jensen & Schonheyder, 1993, J Exp Anim Sci. 35(4):155-60；Gokaslan & Anaissie, 1992, Infect Immun. 60(8):3339-44；Kurupら, 1992, J Immunol. 148(12):3783-8；Singhら, 1990, Mycopathologia. 112(3):127-37；Salkowski & Balish, 1990, Infect Immun. 58(10):3300-6；Ahmadら, 1986, Am J Kidney Dis. 7(2):153-6；Alture-Werber E, Edberg SC, 1985, Mycopathologia. 89(2):69-73；Kaneら, 1981, Antimicrob Agents Chemother. 20(5):595-9；Barbeeら, 1977, Am J Pathol. 86(1):281-4;およびMaestroneら, 1973, Am J Vet Res. 34(6):833-6）を参照されたい。真菌性呼吸器感染症、例えば、カンジダアルビカンス、アスペルギルスフミガーツフ、侵襲性肺アスペルギルス症、ニューモシスチスカリニ、肺クリプトコッカス症、緑膿菌、クンニンガメラベルトレチア（Cunninghamella bertholletia）の動物モデル［例えば、Arataniら, 2002 Med Mycol 40(6):557-563；Bozzaら, 2002 Microbes Infect 4(13): 1281-1290；Kurupら, 2002 Int Arch Allergy Immunol 129(2):129-137；Horiら, 2002 Eur J Immuno 32(5): 1282-1291；Riveraら, 2002 J Immuno 168(7): 3419-3427；Vassalloら, 2001, Am J Respir Cell Mol Biol 25(2): 203-211；Wilderら, 2002 Am J Respir Cell Mol Biol 26(3): 304-314；Yonezawaら, 2000 J Infect Chemother 6(3): 155-161；Cacciapuotiら, 2000 Antimicrob Agents Chemother 44(8): 2017-2022；およびHondaら, 1998 Mycopathologia 144(3):141-146を参照されたい］。
本発明の抗体、組成物、または併用療法は、真菌性呼吸器感染症の時間経過を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％短縮するその能力について試験することができる。本発明の抗体、組成物、または併用療法はまた、真菌性呼吸器感染症に罹患しているヒトの生存期間を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％伸ばすその能力について試験することができる。さらに、本発明の方法に従って投与される抗体、組成物、または併用療法は、真菌性呼吸器感染症に罹患しているヒトの入院期間を少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％短縮するその能力について試験することができる。本発明の抗体、組成物、または併用療法の機能をインビボで分析するために、当業者に公知の技術を使用することができる。
さらに、当業者に任意の公知のアッセイは、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、管理、および／または寛解について、本明細書に開示した抗体、組成物、併用療法の予防上および／または治療上の有用性を評価するために使用できる。
５．７．３．毒性アッセイ
本発明の予防および／または治療プロトコルの毒性および／または効力は、細胞培養物または実験動物で標準的医薬的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死量）とＥＤ５０（集団の５０％で治療有効量）を定量する手順によって定量することができる。有毒作用と治療効果間の用量の割合が治療係数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０率として表すことができる。治療指数が高い治療法が好ましい。有害な副作用を示す治療法も使用しうるが、未感染細胞への潜在的ダメージを最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、患部組織部位へそのような薬剤を標的付ける送達系を設計するケアが必要がある。
ヒトで使用する予防剤および／または治療剤の投薬量の範囲を製剤化する際に、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを使用することができる。そのような薬剤の投薬量は、好ましくはほとんど、またはまったく毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にある。投薬量は、使用する剤形と使用する投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。本発明の方法で使用される任意の治療について、治療有効用量は、最初は細胞培養アッセイから推定することができる。細胞培養で決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害度の２分の１を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで用量を製剤化しうる。ヒトで有用な用量をより正確に決定するために、そのような情報を使用することができる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定しうる。
さらに、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状について、本明細書に開示した抗体、組成物、併用療法の予防上および／または治療上の有用性を評価するために、当業者に公知の任意のアッセイを使用することができる。
５．８．抗体製剤の診断用途
疾患または疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドなどの異常な発現および／または活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を検出し、診断し、予後（prognose）を見、またはモニタリングするために、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する本発明の液体製剤の抗体（抗体フラグメントまたはその変異体を含み、または代わりにそれらからなる分子を含む）を診断目的に使用することができる。本発明は、以下のステップを含むＩＬ−９の異常発現の検出を提供する：（ａ）ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する一種以上の本発明の液体製剤の抗体を使用し、生物試料中で個体からＩＬ−９の発現をアッセイするステップ；および（ｂ）そのＩＬ−９レベルと、例えば正常生物試料中の標準的ＩＬ−９レベルとを比較するステップであって、それによって標準的ＩＬ−９レベルと比較して、アッセイしたＩＬ−９レベルの上昇または減少が、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を示唆するステップ。具体的実施形態では、ＩＬ−９の異常発現レベルは、自己免疫疾患、またはそれに随伴する疾患もしくは状態を示唆する。別の特定の実施形態では、ＩＬ−９の異常発現レベルは、炎症性疾患、またはそれに随伴する疾患または状態、例えば喘息を示唆する。好ましい実施形態では、ＩＬ−９の異常発現レベルは、呼吸器感染症、例えば、それだけには限らないが、ＲＳＶ、ＰＶＩ、またはｈＭＰＶを示唆する。
ある実施形態では、呼吸器感染症、例えば、ＲＳＶ感染、ＰＩＶ感染、またはｈＭＰＶを検出し、診断し、予後を見、またはモニタリングして診断する目的で、ＩＬ−９と免疫特異的に結合する、標識した本発明の液体製剤の抗体を使用する。本発明は、呼吸器感染症を検出する方法であって、（ａ）ＩＬ−９と免疫特異的に結合する一種以上の抗体を使用し、対象の細胞または組織試料で、ＩＬ−９の発現をアッセイするステップ；および（ｂ）ＩＬ−９レベルと、対照レベル、例えば感染していない正常な組織試料のレベルとを比較するステップであって、その際、対照ＩＬ−９レベルと比較して、アッセイしたＩＬ−９レベルの上昇が呼吸器感染症を示唆するステップを含む方法を提供する。
生物試料中でＩＬ−９レベルをアッセイするために、本明細書に記載した、または当業者に公知の従来の免疫組織学的方法（例えば、Jalkanenら, 1985, J. Cell. Biol. 101:976-985；and Jalkanenら, 1987, J. Cell . Biol. 105:3087-3096を参照）を利用し、本発明の液体製剤の抗体を使用することができる。タンパク質遺伝子発現を検出するのに有用な他の抗体ベースの方法には、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が含まれる。適切な抗体アッセイ標識は、当技術分野で公知であり、酵素標識、例えば、グルコースオキシダーゼ；放射性同位元素、例えば、ヨウ素（１２５Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１２１Ｉｎ）、およびテクネチウム（９９Ｔｃ）；発光標識、例えば、ルミノール；および蛍光標識、例えば、フルオレセインおよびローダミン、ならびにビオチンが含まれる。
本発明の一態様は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトでのＩＬ−９の異常発現に関連する疾患または疾病の検出および診断である。一実施形態では、診断は、以下のステップを含む：ａ）対象に、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する本発明の液体製剤の標識抗体（抗体フラグメントもしくはその変異体を含み、または代わりにそれらからなる分子を含む）の有効量を（例えば、非経口的に、皮下、または腹腔内に）投与するステップ；ｂ）ＩＬ−９が発現する対象の部位に、標識抗体が優先的に濃縮される（そして、未結合標識分子がバックグラウンドレベルにまで除去され）ように投与後の時間間隔を待つステップ；ｃ）バックグラウンドレベルを定量するステップ；およびｄ）バックグラウンドレベルより高く、疾患または疾病を有しない人で観察されたレベルよりも高いまたは低い標識抗体（その抗体フラグメントを含む）を検出することが、ＩＬ−９の異常発現に関連する特定の疾患または疾病を有する対象のことを示すように、対象で標識抗体を検出するステップ。バックグラウンドレベルは、検出した標識分子の量と、特定の系について予め定量した標準値とを比較するステップを含む様々な方法によって定量することができる。ＩＬ−９の異常発現は、特にリンパ系および骨髄細胞タイプで生じうる。呼吸器感染症のより最終的な診断によって、医療従事者が、早めに予防手段または攻撃的治療を使用し、それによって感染の発生、またはさらなる進行を予防することが可能になるであろう。
対象および使用するイメージング装置の大きさが、診断画像を作成するのに必要なイメージング部分（moiety）の量を決定することは当技術分野で理解されよう。放射性同位元素部分の場合、ヒト対象に注射する放射能量は、通常、９９Ｔｃを約５〜２０ミリキュリーの範囲になる。次いで標識抗体は、特定のタンパク質を含む細胞位置で優先的に蓄積される。インビボでの腫瘍イメージングは、S.W. Burchielら,「Immunopharmacokinetics of Radiolabeled Antibodies and Their Fragments（放射能標識抗体およびそれらのフラグメント免疫薬物動態）」．(Chapter 13 in Tumor Imaging: The Radiochemical Detection of Cancer, S.W. Burchiel and B. A. Rhodes,編, Masson Publishing Inc. (1982).に記載されている。使用する標識のタイプおよび投与方式を含む数個の変数に応じて、標識した分子が、対象の部位で優先的に濃縮し、かつ未結合標識分子がバックグラウンドレベルにまで除去される投与後の時間間隔は、６〜４８時間、６〜２４時間、または６〜１２時間である。別の実施形態では、投与後の時間間隔は５〜２０日または５〜１０日である。
一実施形態では、疾患または疾病のモニタリングは、疾患または疾病を診断する方法を、例えば、最初の診断から１ヵ月後、最初の診断から６ヵ月後、最初の診断から１年後などに繰り返すことによって実施する。
インビボスキャニングについて当技術分野で公知の方法を使用し、患者で標識ＩＬ−９抗体の存在を検出することができる。これらの方法は、使用する標識のタイプによって決まる。当業者なら、特定の標識を検出するのに好適な方法を決定することができよう。本発明の診断方法に使用しうる方法および器具には、それだけには限らないが、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、全身スキャン、例えば、ポジション放射断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、および超音波検査が含まれる。
特定の実施形態では、ＩＬ−９抗体は、放射性同位元素で標識し、放射線感応外科機器（Thurstonら、米国特許第５，４４１，０５０号）を使用し患者で検出する。別の実施形態では、ＩＬ−９抗体は、蛍光化合物で標識し、蛍光応答スキャニング機器を使用し、患者で検出する。別の実施形態では、ＩＬ−９抗体は、ポジトロン放出金属で標識し、ポジトロン放出断層撮影を使用し、患者で検出する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−９抗体は、常磁性標識で標識し、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用し、患者で検出する。
細胞系および生物試料の免疫表現型の決定（immunophenotyping）には、ＩＬ−９発現またはＩＬ−９受容体の発現により、本発明の抗体（抗体フラグメントもしくはその変異体を含み、または代わりにそれらからなる分子を含む）を使用しうる。細胞集団（ＩＬ−９および／またはＩＬ−９受容体を発現する細胞集団、特に、免疫細胞、すなわち、ＴおよびＢリンパ球、肥満細胞、好酸球、マクロファージ、好中球、および上皮細胞、またはＩＬ−９受容体を発現する細胞集団）についてスクリーニングするために、本発明の液体製剤の抗体、フラグメント、または変異体を用いる様々な技術を使用することができ、抗体をコートした磁気ビーズを使用する磁気分離、固体マトリックス（すなわちプレート）に付着させた抗体による「パニング」、およびフローサイトメトリー（例えば、米国特許第５，９８５，６６０号；およびMorrisonら, Cell, 96:737-49 (1999)を参照）が含まれる。
これらの技術により、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を予防するために、特定の細胞集団、例えば、造血器腫瘍（すなわち、急性白血病患者で微小残存病変（ＭＲＤ））および移植において、「非自己」細胞で見られるような特定の細胞集団をスクリーニングできるようになる。あるいは、これらの技術により、ヒト臍帯血に見られるような、増殖および／または分化を経ることが可能な造血幹細胞および前駆細胞をスクリーニングできるようになる。
５．９．キット
本発明は、本発明の液体製剤を充填した一個以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。特定の実施形態では、本発明の液体製剤は、別の部分（moiety）に組換えによって融合し、または化学的にコンジュゲートさせた抗体（その抗体フラグメントを含む）が含まれ、この別の部分には、それだけには限らないが、異種タンパク質、異種ポリペプチド、異種ペプチド、大分子、小分子、マーカー配列、診断剤または検出可能な薬剤、治療部分、薬物部分、放射性金属イオン、第二抗体、ならびに固相担体が含まれる。本発明はまた、一個以上の第１容器に本発明の液体製剤、および一個以上の第２の容器に、疾患または疾病の予防、管理、または治療に有用な一種以上の他の予防剤または治療剤を含む医薬パックまたはキットも提供するが、それらの疾患または疾病とは、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドなどの異常な発現および／または活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状である。一実施形態では、本発明の液体製剤はｐＨ６．２の５０mMリン酸緩衝液および１５０mM塩化ナトリウムを含む無菌液体として、単一用量バイアルに製剤化する。本発明の製剤は、標的容量が１．２mLである３cc ＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸製琥珀色バイアル（West Pharmaceutical Serices - Part No. 6800-0675）で提供しうる。そのような容器に任意で付随するものは、医薬または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する行政機関により処方された書式の注意書きであり、その注意書きには、製造、使用、または販売機関によるヒト投与への承認が反映される。
本発明は、上記方法で使用できるキットを提供する。一実施形態では、キットは、一個以上の容器に入れた本発明の液体製剤を含む。別の実施形態では、キットは、一個以上の容器にれた本発明の液体製剤、および疾患または疾病の予防、管理、または治療に有用な一種以上の他の予防剤または治療剤を含む。疾患または疾病は、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に付随し、またはそれによって特徴付けられ、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状でありうる。一個以上の他の容器。特定の実施形態では、前記液体製剤に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、または７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、または抗原結合フラグメントである。別の実施形態では、前記液体製剤に含まれる抗体（その抗体フラグメントを含む）は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントではない。好ましくは、キットは、さらに、投与方法についての副作用および投薬量情報と共に、疾病を予防し、治療し、かつ／または管理するための使用説明書（例えば、本発明の液体製剤を単独で、または別の予防剤もしくは治療剤と組み合わせてを使用する）を含める。
５．１０．製造品目
本発明はまた、パッケージに入れラベルを付した完成品の医薬製品を包含する。この製品には、ガラス製バイアルまたは密封された他の容器など、好適なベセルまたは容器での好適な単位用量形が含まれる。非経口投与に適した剤形の場合には、活性成分、例えば、関心対象抗原（例えば、ＩＬ−９ポリペプチド）と免疫特異的に結合する本発明の抗体は無菌的であり、粒子不含溶液として投与に適している。すなわち、本発明は、非経口溶液および凍結乾燥粉末を包含し、それぞれ無菌であり、かつ後者は注射前の再構成に適している。あるいは、単位用量形は、経口、経皮、鼻腔内、または局所的送達に好適な固体であってよい。
一実施形態では、単位用量形は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経口、局所、または皮下送達に適している。従って、本発明は、好ましくは無菌であり、各送達経路に適した溶液を包含する。
任意の医薬製品と同様に、パッケージング材および容器は、保管および出荷中に製品の安定性を保護するように設計される。さらに、本発明の製品には、内科医、技術者または患者に、関心対象疾患または疾病を適切に予防し、または治療する方法について助言する、使用説明書または他の情報材が含まれる。すなわち、製品には、それだけには限らないが、実際の用量、モニタリング手順、全リンパ球、肥満細胞数、Ｔ細胞数、ＩｇＥ産生、および他のモニタリング情報を含む投薬計画を表示し、または示唆する指示手段が含まれる。
具体的には、本発明は、パッケージング材、例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、散布器(sprayer)、散布器(insufflator)、静脈内（ｉ．ｖ．）バッグ、封筒など；および前記パッケージング材中に入れた医薬品の少なくとも一単位用量形を含む製品であって、前記医薬品によって、抗体を含む液体製剤を含む製品が提供される。パッケージング材には、本明細書に記載したように、特定の用量を投与し、特定の投薬計画を使用することによって、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に関連する疾病、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／または活性に関連する疾病に伴う一種以上の症状、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために、前記抗体を使用できることを示唆する指示手段が含まれる。
本発明はまた、パッケージング材、例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、散布器(sprayer)、散布器(insufflator)、静脈内（ｉ．ｖ．）バッグ、封筒など；および前記パッケージング材中に入れた各医薬品の少なくとも一単位用量形を含む製品であって、その際、一医薬品が、関心対象抗体、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含む液体製剤を含み、そしてその他の医薬品が、第２の異なるＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含み、かつ前記薬剤が、本明細書に記載したように、特定の用量を投与し、特定の投薬計画を使用することによって、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に関連する疾病、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／または活性に関連する疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用できることを示唆する指示手段を含むパッケージング材も提供する。
本発明はまた、パッケージング材、例えば、箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、散布器(sprayer)、散布器(insufflator)、静脈内（ｉ．ｖ．）バッグ、封筒など；および前記パッケージング材中に入れた各医薬品の少なくとも一単位用量形を含む製品であって、一医薬品が、Ｌ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を含む液体製剤を含み、そしてその他の医薬品が、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体以外の予防剤または治療剤を含み、かつ前記薬剤が、本明細書に記載したように、特定の用量を投与し、特定の投薬計画を使用することによって、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に関連する疾病、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／または活性に関連する疾病に伴う一種以上の症状、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、感染（例えば、呼吸器感染症）、または一種以上のそれらの症状を予防し、治療し、かつ／または管理するために使用できることを示唆する指示手段を含むパッケージング材も提供する。
本発明は、本発明の方法によって低減し、または回避されうる有害作用が、自己免疫疾患、炎症性疾患、または感染に伴う一種以上の症状の予防、治療、および／または管理で使用される製品中に封入する情報材に示されるようにする。本発明の方法によって低減し、または回避されうる有害作用には、それだけには限らないが、バイタルサイン異常（発熱、頻脈、徐脈（bardycardia）、高血圧症、低血圧症）、血液現象（貧血、リンパ球減少症、白血球低減症、血小板低減症）、頭痛、悪寒、眩暈、嘔気、無力症、背部痛、胸痛（胸部圧迫）、下痢、筋肉痛、疼痛、掻痒症、乾癬、鼻炎、発汗、注射部位反応、および血管拡張が含まれる。
さらに、疾患あるいは疾病、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性によって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒまたは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／または活性によって特徴付けられる疾病、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、または感染（例えば、呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状の予防、治療、および／または管理で使用する製品に封入される情報材は、外来タンパク質はまた、アナフィラキシー、またはシトシン放出症候群を含むアレルギー反応をもたらしうることを示唆できる。情報材は、アレルギー反応が、軽度の掻痒性皮疹としてのみ示されうること、またはそれらが、紅皮症、スティーブンスジョンソン症候群、血管炎、またはアナフィラキシーなど、重篤でありかねないことを指摘するあろう。情報材は、アナフィラキシー反応（アナフィラキシー）が、重篤であり、致死的過感受性反応であることが多いこともまた指摘するであろう。アナフィラキシーを含むアレルギー反応は、いかなる外来タンパク質を身体に注射したときにも起こりうる。それらの反応は、蕁麻疹または発疹などの軽度の徴候から致死性全身反応までの範囲でありうる。アナフィラキシー反応は、曝露後ほどなく、通常１０分以内に生じる。患者は、異常感覚、低血圧症、喉頭浮腫、精神的状態の変化、顔面もしくは咽頭血管性浮腫、気道閉塞、気管支痙攣、蕁麻疹、および掻痒症、血清病、関節炎、アレルギー性腎炎、糸球体腎炎、一時的関節炎、または好酸球増加症を経験するであろう。
６．具体的実施形態
１． 水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含む抗体製剤であって、ヒト対象に投与するために製剤化した抗体製剤。
２． ヒト対象に投与するために製剤化した抗体製剤であって、水性担体、リン酸塩、および１０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含み、塩の存在下で前記抗体のｐＩより低いｐＨのリン酸緩衝液で製剤化した場合、同じ濃度の塩の存在下で前記ｐＨのヒスチジン緩衝液で製剤化した場合の前記抗体と比較して、前記抗体または抗体フラグメントが、以下の相挙動の一つまたは複数で低減を示し、
ａ） アンフォールドされた中間体の形成、
ｂ） コロイドの不安定さ、
ｃ） 前記抗体分子の溶解性会合、または
ｄ） 前記抗体分子の沈殿、
その際、前記少なくとも一つまたは複数の相挙動が、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術からなる群から選択される技術によって測定される抗体製剤。
３． 前記抗体または抗体フラグメントが、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する、実施形態１または２に記載の製剤。
４． 前記水性担体が蒸留水である、実施形態１または２に記載の製剤。
５． 前記製剤のｐＨが４．０〜８．０の範囲である、実施形態１または２に記載の製剤。
６． ｐＨが約６．０〜６．５の範囲である、実施形態５に記載の製剤。
７． さらに、塩をわずか約２００mMの濃度で含む、実施形態１または２に記載の製剤。
８． 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、実施形態７に記載の製剤。
９． さらに、塩を約１００〜約２００mMの範囲の濃度で含む、実施形態６に記載の製剤。
１０． さらに糖を含む、実施形態１または２に記載の製剤。
１１． さらに糖を含む、実施形態６に記載の製剤。
１２． 前記糖がショ糖である、実施形態１０に記載の製剤。
１３． 前記糖がショ糖である、実施形態１１に記載の製剤。
１４． 前記糖がトレハロースである、実施形態１０に記載の製剤。
１５． 前記糖がトレハロースである、実施形態１１に記載の製剤。
１６． 前記ショ糖が１０％までの濃度である、実施形態１２に記載の製剤。
１７． 前記ショ糖が１０％までの濃度である、実施形態１３に記載の製剤。
１８． 前記トレハロースが１０％までの濃度である、実施形態１４に記載の製剤。
１９． 前記トレハロースが１０％までの濃度である、実施形態１５に記載の製剤。
２０． さらに界面活性剤を含む、実施形態１または２に記載の製剤。
２１． さらに界面活性剤を含む、実施形態６に記載の製剤。
２２． さらに界面活性剤を含む、実施形態９に記載の製剤。
２３． 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、実施形態２１に記載の製剤。
２４． 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、実施形態２２に記載の製剤。
２５． 前記界面活性剤が０．１％までの濃度である、実施形態２３に記載の製剤。
２６． 前記界面活性剤が０．１％までの濃度である、実施形態２４に記載の製剤。
２７． 前記抗体または抗体フラグメントが、少なくとも１００mg/mlの濃度である、実施形態１または２に記載の製剤。
２８． 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの範囲の濃度である、実施形態１または２に記載の製剤。
２９． リン酸塩が、約１０mM〜約１００mMの範囲の濃度である、実施形態１または２に記載の製剤。
３０． リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、実施形態２９に記載の製剤。
３１． 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態１または２に記載の製剤。
３２． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、実施形態１または２に記載の製剤。
３３． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、実施形態１または２に記載の製剤。
３４． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態１または２に記載の製剤。
３５． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態６に記載の製剤。
３６． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態９に記載の製剤。
３７． 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態１または２に記載の製剤。
３８． 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態６に記載の製剤。
３９． 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態９に記載の製剤。
４０． 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態１または２に記載の製剤。
４１． 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態６に記載の製剤。
４２． 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、実施形態９に記載の製剤。
４３． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態１または２に記載の製剤。
４４． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態６に記載の製剤。
４５． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態９に記載の製剤。
４６． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、実施形態１または２に記載の製剤。
４７． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、実施形態６に記載の製剤。
４８． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、実施形態９に記載の製剤。
４９． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、実施形態１または２に記載の製剤。
５０． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、実施形態６に記載の製剤。
５１． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、実施形態９に記載の製剤。
５２． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、実施形態１または２に記載の製剤。
５３． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、実施形態６に記載の製剤。
５４． 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、実施形態９に記載の製剤。
５５． 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、実施形態１または２に記載の製剤。
５６． 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、実施形態６に記載の製剤。
５７． 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、実施形態９に記載の製剤。
５８． 前記抗体または抗体フラグメントが、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２である、実施形態５７に記載の製剤。
５９． 好適な容器中に実施形態１または２に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に適した医薬単位用量形。
６０． 前記抗体製剤が、静脈内、皮下、または筋肉内注射用である、実施形態５９に記載の医薬単位用量形。
６１． 好適な容器中に実施形態１または２に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの噴霧投与に適した医薬単位用量形。
６２． 前記抗体製剤が鼻内投与される、実施形態６１に記載の医薬単位用量。
６３． 実施形態１または２に記載の水性抗体製剤を凍結乾燥することによって製造される抗体製剤。
６４． 実施形態１または２に記載の製剤を含む密封容器。
６５． 実施形態９に記載の製剤を含む密封容器。
６６． 製薬上許容される担体で再構成するのに十分な容量がある、実施形態６４に記載の密封容器。
６７． 前記担体が、注射用水、ＵＳＰ；デキストロースを５％含む水（Ｄ５Ｗ）；または生理食塩水である、実施形態６６に記載の密封容器。
６８． 前記容器が、無菌環境を維持し、無菌性を失うことなく前記製剤を再構成することができる、実施形態６７に記載の密封容器。
６９． 一個以上の容器に、水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の抗体またはそのフラグメントを含む抗体製剤、および該製剤の使用説明書を含むキットであって、前記抗体製剤が、ヒト対象に投与するために製剤化されているキット。
７０． 前記製剤が無菌である、実施形態６９に記載のキット。
７１． 前記水性担体が蒸留水である、実施形態６９に記載のキット。
７２． 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、実施形態７０に記載のキット。
７３． 前記抗体または抗体フラグメントが、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２である、実施形態７２に記載のキット。
７４． 前記製剤が、前記水性抗体製剤を凍結乾燥することによって製造されている、実施形態７０、７２、または７３に記載のキット。
７５． 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの濃度である、実施形態７０または７３に記載のキット。
７６． 炎症性疾患、自己免疫疾患、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に関連する疾病、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態５６に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
７７． ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態５７に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
７８． ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態５８に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
７９． 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態７６に記載の方法。
８０． 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態７７に記載の方法。
８１． 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態７８に記載の方法。
８２． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態７６に記載の方法。
８３． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態７７に記載の方法。
８４． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態７８に記載の方法。
８５． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態７６に記載の方法。
８６． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態７７に記載の方法。
８７． 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、実施形態７８に記載の方法。
８８． 前記製剤が非経口投与される、実施形態７６に記載の方法。
８９． 前記製剤が非経口投与される、実施形態７７に記載の方法。
９０． 前記製剤が非経口投与される、実施形態７８に記載の方法。
９１． 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、実施形態７６に記載の方法。
９２． 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、実施形態７７に記載の方法。
９３． 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、実施形態７８に記載の方法。
９４． 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、実施形態７６に記載の方法。
９５． 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、実施形態７７に記載の方法。
９６． 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、実施形態７８に記載の方法。
９７． 対象に投与される抗体製剤であって、水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２またはその抗原結合フラグメントを含む抗体製剤。
９８． 前記製剤が無菌である、実施形態９７に記載の製剤。
９９． 前記水性担体が蒸留水である、実施形態９７に記載の製剤。
１００． 前記製剤のｐＨが４．０〜８．０の範囲である、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１０１． ｐＨが約６．０〜６．５の範囲である、実施形態１００に記載の製剤。
１０２． さらに、塩をわずか約２００mMの濃度で含む、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１０３． 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、実施形態１０２に記載の製剤。
１０４． 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、実施形態１０１に記載の製剤。
１０５． さらに糖を含む、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１０６． さらに糖を含む、実施形態１０１に記載の製剤。
１０７． 前記糖がショ糖である、実施形態１０５に記載の製剤。
１０８． 前記糖がショ糖である、実施形態１０６に記載の製剤。
１０９． 前記糖がトレハロースである、実施形態１０５に記載の製剤。
１１０． 前記糖がトレハロースである、実施形態１０６に記載の製剤。
１１１． 前記ショ糖が１０％までの濃度である、実施形態１０７に記載の製剤。
１１２． 前記ショ糖が１０％までの濃度である、実施形態１０８に記載の製剤。
１１３． 前記トレハロースが１０％までの濃度である、実施形態１０９に記載の製剤。
１１４． 前記トレハロースが１０％までの濃度である、実施形態１１０に記載の製剤。
１１５． さらに界面活性剤を含む、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１１６． さらに界面活性剤を含む、実施形態１０１に記載の製剤。
１１７． さらに界面活性剤を含む、実施形態１０４に記載の製剤。
１１８． 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、実施形態１１６に記載の製剤。
１１９． 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、実施形態１１７に記載の製剤。
１２０． Tween-20またはTween-80が０．１％までの濃度である、実施形態１１８に記載の製剤。
１２１． Tween-20またはTween-80が０．１％までの濃度である、実施形態１１９に記載の製剤。
１２２． 前記抗体または抗体フラグメントが、少なくとも１００mg/mlの濃度である、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１２３． 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの範囲の濃度である、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１２４． 前記リン酸塩が、約１０mM〜約１００mMの範囲の濃度である、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１２５． 前記リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、実施形態１２３に記載の製剤。
１２６． 前記リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、実施形態１２４に記載の製剤。
１２７． 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１２８． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１２９． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１３０． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態９７または９８に記載の製剤。
１３１． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態１０１に記載の製剤。
１３２． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態１０４に記載の製剤。
１３３． それを必要とする対象に、実施形態１または２に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む、疾患または疾病を予防し、治療し、または管理する方法。
１３４． 水性担体、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体を約５０mg/ml〜１５０mg/ml、リン酸塩を約１０mM〜約７５mM、ＮａＣｌを約１００mM〜２００mM含み、ｐＨが約５．５〜６．５である、対象に投与する抗体製剤。
１３５． 水性担体、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体を約１００mg/ml、リン酸塩を約２５mM、ＮａＣｌを約１５０mM含み、ｐＨが約６．０である、実施形態１３４に記載の製剤。
１３６． 前記製剤が等張性である、実施形態１３５に記載の製剤。
１３７． 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、実施形態１３５に記載の製剤。
１３８． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、実施形態１３５に記載の製剤。
１３９． ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、実施形態１３５に記載の製剤。
１４０． ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、実施形態１３５に記載の製剤。
１４１． 炎症性疾患、自己免疫疾患、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／または活性に関連する疾病、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１３５に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
７．実施例
７．１．抗体の精製および抗体製剤
以下の節は、本発明の製剤で使用される抗体を精製する方法について記載する（図１６を参照）。
７．１．１．緩衝成分および設備
バイオバーデンおよびエンドトキシンについて緩衝液を試験する。
緩衝液および工程溶液
０．１Mクエン酸、１０mMクエン酸ナトリウム、８０mM ＮａＣｌ、ｐＨ４．６
２５mMリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５
２０mM トリス−ＨＣｌ、４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．５
０．５Mリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５
５mMリン酸ナトリウム、４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ６．５
５０mMグリシン−ＨＣｌ、３０mM ＮａＣｌ、ｐＨ２．５
５０mMグリシン−ＨＣ、ｐＨ２．３５
１．０Mトリス塩基
清浄および保管溶液
注射用水（ＷＦＩ）
１．０Ｎ ＮａＯＨ
０．１Ｎ ＮａＯＨ
２０％（ｖ／ｖ）エタノール
０．５Ｎ ＮａＯＨ、４００ｐｐｍ次亜塩素酸ナトリウム
製剤緩衝液
≧１０mg/mlの関心対象抗体
１０〜１００mMリン酸緩衝液、ｐＨ４〜８
０〜２００mM ＮａＣｌ、または交互に０〜１０％ショ糖またはトレハロース
０〜０．１％Tween-20またはTween-80
設備（同等性能の材料で置き換えることも容認される）
３００kgスケール
導電計
攪拌プレート
ｐＨメーター
容器：適当なサイズのStedim（商標）バッグ、緩衝液タンク、ＰＥＴＧボトル
ワトソンマーロー社製１７００ペリスタルティックポンプ
ウェッジウッド社製ＵＶ、ｐＨ、導電ユニット
アマシャムファルマシア社製クロマトグラフィーコントローラー
パック入りPOROS HS50カチオン交換ゲル
パック入りファルマシアｒプロテインＡ親和性ゲル
パック入りPOROS HQアニオン交換ゲル
無菌、脱発熱処理（depyrogenated）シリコーンチューブ類
Integritestフィルター統合性テスターＩＩ
滅菌Asahi Planova 20 Nメンブレンウイルス除去フィルター
ミリポア社製０．２μm Duraporeフィルター
ミリポア社製マルチメディアフィルター
CUNO 60LP，10/60 SPフィルター
CUNOフィルターハウジング
クラス１００フード
７．１．２．抗体の精製および製剤
図１６に、本発明の抗体（その抗体フラグメントを含む）を精製し製剤化する工程ステップを略述する。精製工程には、３度のクロマトグラフィーステップ、ナノ濾過ステップ、低ｐＨ処理ステップ、および製剤化が含まれる。これらのステップは、宿主細胞タンパク質、ＤＮＡ、および細胞培養成分、例えば、ＢＳＡおよびトランスフェリンが除去されるように設計されている。さらに、工程には、バイオバーデンおよびエンドトキシンを制御し、そしてウイルスを除去し不活化するステップが含まれる。
７．１．２．１．条件培地（ステップ１〜６）
単一細胞培養ロットから得た条件培地、または複数の細胞培養ロットから得てプールしたものを単一ロットとして精製する。単一ロットのサイズにサイズ調節した下流の加工ステップを利用し、かつ精製ロット数を減らすために、複数の細胞培養ロットを一つの精製ロットに組み合わせる。例えば、１３０Ｌと２５０Ｌの細胞培養バイオリアクターの作業容量は、それぞれ約１００Ｌと２００Ｌなので、これらの２個の細胞培養ロットを１個の３００Ｌ精製ロットとしてプールし実施できよう。ＤＮＡを検出するために、PicoGreenまたは定量ＰＣＲアッセイを使用し、工程生成物試料をＤＮＡについて分析する。タンパク質濃度は、プロテインＡ結合性ＨＰＬＣアッセイ、または２８０nmのＵＶ吸光度によって定量する。エンドトキシンおよびバイオバーデンについて、生成物含有工程ストリームをモニターする。エンドトキシンについては、カラム流出液をモニターする。各ステップの説明は以下にまとめて示す。
７．１．２．２．条件培地調整および濾過（ステップ７）
条件培地は、０．１Mクエン酸でｐＨ４．６±０．２に調整する。次いで、CUNOフィルターインラインとミリポア社製０．２μmDuraporeフィルターを使用し、調整した条件培地を濾過する。
７．１．２．３．カチオン交換クロマトグラフィーステップ（ステップ８）
調整し濾過した条件培地を１０mMリン酸ナトリウム、８０mM塩化ナトリウム（ｐＨ４．６）で平衡化したカチオン交換カラムに充填する。同じ緩衝液を使用し、結合した抗体を洗浄する。次いで、２５mMリン酸ナトリウム（ｐＨ６．５）でカラムを洗浄して、工程不純物、特にＢＳＡを除去する。２０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液、４０mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）を使用し、生成物を溶出させる。生成物の溶出後、１．０Ｎ ＮａＯＨでカラムを清浄にし、室温で０．１Ｎ ＮａＯＨ中に保管する。
７．１．２．４．ｒプロテインＡクロマトグラフィー（ステップ９）
２０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液、４０mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）で平衡化したｒプロテインＡカラムに、カチオン交換生成物を直接充填する。充填後、カラムを平衡化緩衝液で洗浄し、生成物を５０mMグリシン、３０mM ＮａＣｌ（ｐＨ３．２）で溶出する。ｒプロテインＡ生成物を１．０Mトリス塩基でｐＨ６．５±０．２に中和する。このクロマトグラフィーステップによって、さらなる工程関連不純物が除去される。そのステップの最後で、カラムを平衡化緩衝液で洗浄し、０．１Ｎ ＮａＯＨで清浄し、平衡化緩衝液で洗浄し、室温の２０％（ｖ／ｖ）エタノールに保管する。
７．１．２．５．アニオン交換クロマトグラフィー（ステップ１０）
このクロマトグラフィーステップは、どんな微量レベルの工程関連不純物も除去するように設計した最終ステップである。カラムを０．５Mリン酸ナトリウム（ｐＨ６．５）で平衡化し、続いて５mMリン酸ナトリウム、４０mM塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）で平衡化する。こうした条件で、中和したｒプロテインＡ生成物を平衡化したアニオン交換カラムに充填し、そしてこうした条件で、生成物は未結合画分中に回収され、工程関連不純物はカラムに保持される。カラムを１．０Ｎ ＮａＯＨで清浄し、室温の０．１Ｎ ＮａＯＨに保管する。
７．１．２．６．ナノ濾過（ステップ１１）
滅菌Planova（商標）２０Ｎメンブレン（孔径＝２０nm）により、アニオン交換生成物を濾過するが、このメンブレンは最初にＷＦＩ、次いで５mMリン酸ナトリウム、４０mM塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）を流すことによって準備したものである。生成物を濾過後、フィルターに少量の５mMリン酸ナトリウム、４０mM塩化ナトリウム（ｐＨ６．５）をさらに流し、生成物の回収を最大にする。濾過後、ナノフィルターの統合性を試験する。
７．１．２．７．低ｐＨ処理（ステップ１２）
５０mMグリシン（ｐＨ２．３５）で、ナノ濾過した生成物のｐＨを３．４±０．１に調整し、このｐＨで３０±１０分間保持する。低ｐＨ処理後、１．０Mトリス塩基で生成物のｐＨを６．５±０．２に調整する。
７．１．２．８．抗ＩＬ−９抗体の製剤化
４Ｍ ＮａＣｌ原液を使用し、塩化ナトリウム（１５０mM）を中間体薬物物質（Intermediate Drug Substance）に加える。次いで、それを０．２μmで濾過し、タンジェンシャルフロー濾過と３０ｋＤメンブレンを使用し２０g/Lに濃縮する。次いで、生成物を、最少の５緩衝液交換を使用するダイアフィルトレーションにかけて製剤緩衝液にする。次いで、生成物を１００g/Lに濃縮し、１．２／０．２μmメンブレンにより、滅菌Stedim（登録商標）保管バッグ中へ濾過する。試料純度は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって確認する。
７．２．緩衝液イオン誘発による中間体の形成
この実施例は、ヒスチジンと全長モノクローナル抗体の相互作用によって、ドメイン−ドメイン間相互作用が減少し、数個のドメインが不安定になることを示す。このヒスチジン効果のために、タンパク質分子は、中間体種の形成を通じて、順次アンフォールドされる。それとは対照的に、リン酸塩と全長モノクローナル抗体との相互作用は、明記した条件下では中間体種を形成しない。
７．２．１．物質および方法
尿素誘発アンフォールディング実験
１０mMヒスチジン（ｐＨ６．０）または１０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中、塩の非存在下または１５０mM ＮａＣｌの存在下で、尿素誘発７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングを行った。固有トリプトファン蛍光により、スペクトルマスの中心（ＣＳＭ）尿素濃度の関数としての変化をモニタリングすることによって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングを測定した。タンパク質溶液を２９３nmで励起させ、３１０〜４００nmの発光スペクトルを記録した。励起と発光のスペクトルバンド幅を４nmに設定した。アンフォールディングおよびリフォールディング実験には、試料は、測定前に２３℃で１２時間インキュベートした。このインキュベーション時間は、タンパク質がアンフォールディング平衡に到達するのに最適であることが分かっている。（ＹＵ−Ｙｏｂｓ）／（ＹＵ−ＹＦ）を使用しデータを規準化したが、その際、Ｙｏｂｓは、尿素濃度で観察された分光学的値であり、ＹＦとＹＵは、それぞれ、フォールドされた７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２と、アンフォールドされた７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の分光学的値である。実験は全て、２３℃、タンパク質濃度０．６７μMで実施した。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２について、以下の条件下：（ａ）１０mMヒスチジン（ｐＨ６．０）、かつ無塩、２５mM ＮａＣｌ、または１５０mM ＮａＣｌの存在下、および（ｂ）１０mMリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、かつ無塩または１５０mM ＮａＣｌの存在下でＤＳＣを行った。ＤＳＣ実験は、Microcal社製VP DSC超高感度カロリーメーターで実施した。タンパク質溶液は、対応する緩衝液に対して最短時間の１２時間、徹底的に透析した。最終透析液を参照セルに使用した。加熱工程中に気泡の発生を確実に防ぐために、カロリーメーターに充填する前に、減圧下、穏やかに攪拌することによって、全てのタンパク質溶液および緩衝液を脱気した。スキャン速度１．５℃／分で３０〜１００℃の範囲にわたって実験を実施した。規準化した熱容量（Ｃｐ）のデータを緩衝液ベースラインに修正した。ＤＳＣ実験には、タンパク質濃度６７μMを使用した。
ヨウ化カリウム（ＫＩ）消光実験
スターン・ボルマープロットは、１０mMヒスチジン、１５０mM ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）で未変性および中間体７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のものを、そして１０mMリン酸塩、１５０mM ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）で未変性およびアンフォールドされた７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のものを生成した。６MストックからＫＩの増加アリコートをそれぞれの緩衝液中０．６７μMのタンパク質に加えた。０．２mMチオ硫酸ナトリウムでＫＩ溶液を調製して、遊離ヨウ素が形成されるのを防止する。２９３nmで７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２を励起後、最大発光（未変性には３３１nm、中間体には３４８nm、かつアンフォールドされたものには３５２nm）での蛍光強度を測定した。
ＫＩにより誘発されたトリプトファン蛍光消光は、スターン・ボルマーおよびレーラー（Lehrer）の等式に従って分析した。消光工程は、従来のスターン・ボルマー関係：Ｆ０／Ｆ＝１＋ＫＳＶ［Ｑ］［式中、Ｆ０およびＦは、クエンチャーの非存在下および存在下での蛍光強度であり、［Ｑ］はクエンチャーの濃度であり、ＫＳＶはスターン・ボルマー消光定数である］によって記載することができる。クエンチャーにアクセス可能な全フルオロフォア画分は、レーラープロットとしても知られる修正スターン・ボルマープロットから計算することができる：Ｆ０／ΔＦ＝１／ＫＱｆａ［Ｑ］＋１／ｆａ［式中、Ｆ０および［Ｑ］は、先に定義したのと同じ意味を有し、ΔＦは消光による蛍光強度の変化であり、ＫＱは、曝露したトリプトファン残基のスターン・ボルマー消光定数であり、ｆａはクエンチャーにアクセス可能な初期蛍光画分である。この等式から、Ｆ０／ΔＦ＝ｆ（１／［Ｑ］）をプロットすることによって直線が得られ、その１／［Ｑ］＝０での外挿（extrapolation）から、Ｆ０／ΔＦ軸上の１／ｆａ値が得られる。
１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）結合実験
１０mMヒスチジンまたは１０mMリン酸塩（ｐＨ８．１）での尿素誘発７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングの後に、トリプトファン蛍光およびＡＮＳ結合アッセイを行った。全ての実験で、タンパク質濃度０．６７μMを使用し、先に述べた（ＹＵ−Ｙｏｂｓ）／（ＹＵ−ＹＦ）式を用いてデータを規準化した。ＡＮＳ結合研究には、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２を終夜、２３℃の異なる濃度の尿素で平衡化した。そのようにして異なる濃度の変性剤で平衡化したタンパク質を、次いで新たに調製したＡＮＳで処理した。溶液中のＡＮＳが極めて過剰になるように、タンパク質：ＡＮＳの割合は１：１００を維持した。混合物を２３℃で２時間インキュベートした。疎水性色素ＡＮＳとタンパク質の結合を３５０nmで励起後、４００〜６００nmで蛍光強度を測定によってモニターした。
７．２．２．結果
尿素誘発フォールディング実験によってｐＨ６．０のヒスチジン単独の存在下で、抗体のアンフォールディングは、全領域の協同的アンフォールディングを示唆する単純な２ステップ工程であるが、塩の添加によって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２領域のアンフォールディングは、中間体集団の形成による逐次工程であることが実証される（図１７Ａを参照）。それとは対照的にｐＨ６．０のリン酸塩の存在下では、塩の有無に関わらず、そのような中間体は形成されない（図１７Ｂを参照）。
ＤＳＣ実験によって、塩（ｐＨ６）の非存在下では、ＤＳＣサーモグラムは、３つの部分的に重複する転移の複合体であることが明らかになる（図１８を参照）。３つの転移の重複によって、強力なドメイン−ドメイン間相互作用が示唆される。１５０mM ＮａＣｌの添加によって、Ｔｍ１がほぼ３．５℃低下することによって実証されるように、第一の転移が脱安定化される。
ＫＩ消光研究によって、７．５M尿素で中間体状態が観察され（図１７を参照）、ｆａ値０．８２±０．０２が得られた（図１９Ａを参照）ことが示された。これによって、中間体状態では、トリプトファン蛍光発光のほんの８２％が、ヨウ化による消光にアクセス可能であることが明らかになり、これは、中間体の部分的にフォールドされた構造（すなわち、トリトファン残基を埋めた構造）を示唆する。これに反して、１０mMリン酸塩中７．５M尿素のレーラーのプロットから得られたｆａ値は１．０７±０．０２であり、この数字は、全てのトリプトファン蛍光発光が、ヨウ化による消光にアクセス可能であり、従って溶媒への曝露されたことを示し、これはタンパク質分子の完全なアンフォールディングを示唆するものである（図１９Ｂを参照）。
ＡＮＳ結合研究は、ｐＨ８．１（ｐＩ）では、塩の非存在下でさえも、ヒスチジンの場合のアンフォールディング転移は、安定した中間体種の形成を通じて多段階工程であったことを示す（図２０Ａを参照）。しかし、このｐＨのトリスまたはリン酸緩衝液中、類似の状態下では、顕著な中間体集団は観察されなかった（図２０Ｂを参照）。さらに、これらの研究によって、試料中のＡＮＳと顕著な中間体種との結合の増加が示され、曝露された疎水性領域が示される。
７．３．抗体の相挙動：安定性に対するヒスチジンの効果
この実施例では、ある種のｍＡｂｓは、異なる相挙動を示しうることを示す。これらの研究は、ヒスチジン緩衝液など、ある種の緩衝液タイプが、一定の状態下で、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２と相互作用し、それによって分子間引力および会合につながるドメイン−ドメイン間相互作用を撹乱することをさらに実証する。これにより、ヒスチジンとの処理中に、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の溶解性が低減される。
７．３．１．物質および方法
静的光散乱法
有望な沈殿剤の条件のために、静的光散乱法を使用して、第２ビリアル係数を決定した。電気光学レーザーモデル１１４５ＡＰ（Hsintien市，台湾）、Brookhaven Instruments角度計、およびカスケードフォトダイオード検出器モデル、それぞれＢＩ−２００ＳＭおよびＢＩ−ＡＰＤ（Holtsville、ＮＹ）を使用して、入射６３３nm光線に対して角度９０°（タンパク質のみによる散乱）での過剰のローリー（Raleigh）比を決定する。ローリー散乱を調査するために、強度も６０°および１２０°の角度で測定する。観察された粒子がローリー散乱（＜λ／２０）ならば、強度は角度に依存しない。第２ビリアル係数を決定するために使用された関係を本明細書に示するが、これは理想的浸透圧の等式のビリアル展開に由来する。

Figure 2010504361
［式中、
ｃ＝タンパク質濃度（g/mL）
Ｍ＝タンパク質分子量、平均質量（g/mol）
Ｒ９０＝９０°での過剰のローリー比］
光学定数Ｋを等式２に記載する。
Figure 2010504361
［式中、
ｎ０＝溶媒屈折率
ｄｎ/dｃ＝タンパク質−溶媒ペアの屈折率増分
ＮＡ＝アボガドロ数
λ＝入射ビーム波長（真空中）］
ローリー比を等式３に示す。
Figure 2010504361
［式中、
ｒ＝観察された容積と検出器との距離
Ｉｉｎｃ＝レーザー光の入射光強度
Ｉθ＝散乱光の測定された強度
Ｖｏｂｓ＝観察された容積
定数ｃは、ローリー比が判明している系から決定することができ、この場合、トルエンは６３３nmである（１４＊１０−６cm−１）。次いで、一度、定数ｃが決定したならば、未加工強度（raw intensity）測定をローリー比に転換することができ、過剰のローリー比は、単に、試料のローリー比から純粋溶媒のローリー比を引いたものである。
Ｋｃ／Ｒ９０対濃度のプロットから、第２ビリアル係数（ＳＶＣまたはＢ２２）の２倍に等しい勾配が得られる。濃度は、光散乱を測定した各溶液の試料を使用し、２８０nmでの吸光度を用いて測定した。０．１μm Anotopフィルター（ワットマン社、イギリス）を使用し、全ての溶液を濾過して埃を除去し、タンパク質濃度は、ＳＶＣが希釈溶液パラメーターであるので、０．５〜１０mg/mLで様々であった。光散乱に使用した全ての塩および緩衝液は、シグマアルドリッチ社またはフィッシャー社のＨＰＬＣ等級のものであった。正のＳＶＣは、タンパク質分子間の正味対反発（net pair-wise repulsion）を示し、負のＳＶＣは、タンパク質対間の正味引力を示す。この対での、または希釈溶液パラメーターは、結晶化および溶解性の予測の効率的な補助であることが証明されており、高溶解性タンパク質さえも予測する。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）は、BomemTM IR分光計（ケベック、カナダ）およびｄＴＧＳ検出器を使用し測定した。７．５μmマイラースペーサーを有する固定路長のＣａＦ２細胞および可変路長のＣａＦ２細胞を、それぞれ液体および固体の測定に使用した。４cm−１解像度を有する単一ビームモードで１２８−スキャンインターフェログラムを採取した。溶媒およびタンパク質試料からバックグラウンド水蒸気スキャンを差し引いた。次いで、各タンパク質スペクトルから溶媒スペクトルを差し引き、７−点サヴィツキー−ゴーレイ（Savitsky-Golay）平滑化機能を適合させて、２次微分分光法が得られるようにした。次いで、ベースラインがゼロで確立されるように、スペクトルをベースライン修正した。次いで、アミドＩ領域の面積（１７０５〜１６００cm−１）が、全スペクトルの統一性に等しくなるように、曲線領域を積分し規準化した。これにより、固体および液体など、異なる濃度の試料を直接比較できるようになる。ベースライン修正および面積の規準化に加えて、全ての減算および曲線適合は、GRAMS（商標）ソフトウェア（Thermo Electron Corp.，Waltham，MA）を使用し行った。全ての液体ＩＲスキャンに、１０〜１２mg/mLのタンパク質濃度を使用した。
アミドＩ領域は、タンパク質分子のペプチド主鎖に沿う水素結合による、炭素−酸素伸長および窒素−水素伸長から、約１７００〜１６００cm−１にピークを生じ、そのようにして二次構造が測定される。特定タイプのタンパク質二次構造の一般的なピーク位置は、既知の構造のタンパク質から経験的に割り当てられ、従ってＦＴＩＲは主として定性的技術である。
７．３．２．結果
ＳＬＳ測定から質量平均化分子量（ＭＷ）を決定すると、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２が、１０mMヒスチジンおよび１５０mM ＮａＣｌと、またはｐＩ（下表８を参照）の１０mMリン酸塩中で、ヒスチジン緩衝液単独よりも低い度合いで会合することが示される。
表８．静的光散乱法（ＳＬＳ）測定からの質量平均化分子量（ＭＷ）の決定。
Figure 2010504361
ＦＴＩＲの結果は、ｐＨのみが、ＳＬＳによって観察された溶液（ｐＩ＝８．１）中での７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の会合を担うわけではないことを示している（図２１を参照）。むしろ、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２が会合するか、またはしないかは、緩衝液のタイプに強く依存する。具体的に、トリスおよびリン酸緩衝液を含む試料は、凝集したタンパク質よりも、比例的に上昇するレベルの単量体タンパク質を示す。これに反して、ヒスチジン緩衝液を含む試料は、単量体状態よりも、凝集状態で比例的に上昇するレベルのタンパク質を示す。
６．４ ＡＢドメイン安定性およびドメイン−ドメイン間相互作用に及ぼすヒスチジンの効果
この実施例では、固有トリプトファン蛍光分光法および示差走査熱量測定法を使用し、抗体７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のドメイン安定性およびドメイン−ドメイン間相互作用に及ぼすを異なる緩衝液種の効果を検査した。
６．４．１ 物質および方法
Ｆ ｃ およびＦ ａｂ フラグメントの生成
ＦｃおよびＦａｂフラグメントを、パパイン消化を使用し発生させ、クロマトグラフィーを使用して精製した。
尿素アンフォールディング研究
７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアンフォールディングを固有トリプトファン蛍光によって測定した。全ての実験は、２３℃、タンパク質濃度０．６７μMで実施した。
示差走査熱量測定法
ＤＳＣ実験にタンパク質濃度６．７μMを使用し、全ての測定はスキャン速度１．５℃／分で実施した。
６．４．２ 結果
ｐＨ６では、ヒスチジンとｍＡｂの相互作用には、塩化ナトリウムによる電荷遮蔽効果が必要であるように見えることを、全長７Ｆｃｏｍ３−２Ｈ２ Ａｂおよび単離したＡｂのＦａｂおよびＦｃフラグメントの結果を示した。尿素アンフォールディング研究によって、相互作用が、ドメインのいくつかの不安定化、または全長分子中のドメイン−ドメイン間相互作用をもたらすことが示唆された。図２２を参照されたい。さらに、ＤＳＣによって、ＦｃフラグメントのＣＨ２ドメインが最も安定性が低いドメインであり、ヒスチジンと相互作用すると、ＣＨ２ドメインのＴｍは、対照値の７０℃から５℃低下することが示された。図２３を参照されたい。
全体として、蛍光（図２２）およびＤＳＣ（図２３）データから以下：ｐＨ６で強力な全長７Ｆｃｏｍ３−２Ｈ２のドメイン−ドメイン間相互作用；ＮａＣｌが、ヒスチジンとＦａｂドメインとの相互作用を調節すること；ヒスチジンと塩の存在下での７Ｆｃｏｍ３−２Ｈ２のアンフォールディング挙動が、ドメイン−ドメイン間相互作用の低減、およびドメインのいくつかの安定性に優先的作用を示唆すること；ＦｃフラグメントのＣＨ２ドメインが、最も安定性が低いドメインであること；Ｆｃフラグメント中のＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の相互作用が弱いこと；Ｆａｂ中に強力なサブドメイン相互作用があること；および全体として、塩の存在下でヒスチジンが、ＣＨ２ドメインの安定性と相互作用に影響すると思われることが示された。
６．５ 高ＡＢ濃度でのタンパク質−タンパク質間相互作用、粘度および乳光
この実施例は、１〜１００g/Lの範囲の濃度の７Ｆｃｏｍ３−２Ｈ２のコロイド特性を測定するための粘度計、膜浸透圧測定、および光散乱の使用について記載している。
６．５．１ 物質および方法
抗体の準備
７Ｆｃｏｍ３−２Ｈ２抗体は液体製剤であった。全ての緩衝液の状態はｐＨ６であり、徹底的な透析によって実現し、そのタンパク質濃度は、２８０nmで消衰係数１．６１L/g-cmを使用するＵＶ吸収によって定量した。
粘度計
スピンドルモデルCPE 40と共に、外部ＰＣ制御によるブルックフィールドモデルLVDV-II+Pro cone／プレート粘度計（Middleboro, MA）を使用して、ｍＡｂ溶液の粘度を測定した。一定のずり速度を使用し、読取りは、系の安定後（約３０秒）に行った。外部ウォーターバスを使用して、２３．０±０．１℃の一定の温度を維持した。
濁度
濁度測定は、温度制御細胞ホルダーを備えた分光蛍光光度計（SLM AMINCO, Urbana,IL,US）で、２３．０±０．１℃で実施した。入射ビームは５１０nmに設定し、同じ波長で９０°での散乱光強度を測定した。GFS Chemicals社（オハイオ州コロンバス、カタログ番号８２５５および８２５６）製０〜１００比濁分析濁度単位（Nephelometric Turbidity Unit：ＮＴＵ）範囲で、ＡＭＣＯクリア濁度標準セットを使用して、強度をタンパク質溶液用ＮＴＵに転換できるようにする検量線を生成した。
浸透圧
Wescorモデル４４２０コロイド浸透圧計（Logan、ユタ州）と３０，０００分子量カットオフＰＭシリーズメンブレン（part# SS-030）で浸透圧測定を実施して、ｍＡｂ溶液の第２ビリアル係数と数平均分子量を定量した。その対応する最終透析液を参照溶液として使用した。既知の浸透圧のWescor（part#SS-025）を形成するＢＳＡ標準液も使用して、浸透圧計／メンブレン系を較正した。
６．５．２ 結果
結果は、高濃度溶液の溶液粘度および乳光特性はイオン強度に逆に影響されたことを示した。結果を組み合わせると、低イオン強度での電荷−電荷反発が高粘度の原因であることが示唆された。より高いイオン強度で観察された負の第２ビリアル係数は、高濃度（＞２０g/L）での大きい見かけの分子量および光散乱の増大に関連付けられた。この増大した光散乱によって、乳光が出現した。さらに、第２ビリアル係数はまた、乳光の出現は位相転移に関連しうることを示唆した。
全体として、粘度（図２５）、濁度（図２６）、および浸透圧（図２７および２８）から、電荷−電荷反発が、低イオン強度での高い溶液粘度源であること；この場合は負の第２ビリアル係数に関連付けられる大きい見かけの分子量が、乳光を増大させること；正の第２ビリアル係数は、小さい見かけの分子量をもたらし、従って乳光の出現が少ないこと；乳光および粘度はイオン強度によって逆に修正されることが示された。観察から、粘度と乳光のバランスは、中間体塩濃度を通じて達成できるであろうことが示唆された。乳光度が高い溶液の第２ビリアル係数は、Pellicaneらによって決定された相分離臨界値の近傍にあり、乳光の増大が位相転移に関連しうることが示唆された。
６．６ 製剤の開発
タンパク質の化学的および物理的安定性、および溶解性を評価するために製剤研究が実施されよう。目的は、製品の長期保管に最適な状態を決定することである。研究は、主要な３領域：予備製剤、濃度、および安定性に分割されよう。予備製剤スクリーニング研究は、タンパク質の化学的および物理的安定性に及ぼすｐＨ、緩衝液濃度、および他の賦形剤の影響を評価するために使用される。これらの研究は、ある範囲の緩衝液、他の賦形剤、およびｐＨ状態、ある範囲の保管温度（通常、２〜８℃、２３〜２７℃、および３８〜４２℃）下にタンパク質を置き、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）および高性能イオン交換クロマトグラフィー（ＨＰＩＥＣ）などアッセイを使用して、化学的および物理的安定性を評価する。濃度研究によって、濃度ステップ中の未変性タンパク質−タンパク質間の相互作用に関する情報、および長期保管に及ぼす高濃度影響に関する情報が得られる。さらなる溶液ｐＨ研究は、高濃度でのタンパク質の最適溶解性を実現するため、生理学的に有用なｐＨ範囲にわたって緩衝液を検査するために行われるであろう。
抗体の分解を促進する条件下で、５g/Lの７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗ＩＬ−９抗体を含む４種の抗体製剤の安定性を試験した。標準的研究室プロトコルを使用し、下記に挙げた４種の製剤を調製した。
１） １０mMヒスチジン、１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ６．０
２） ２．２mMリン酸ナトリウム、１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ６．０
３） １０mMヒスチジン、ｐＨ６．０
４） ２．２mMリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０
各製剤の小アリコートをガラス製バイアル中に密封した。バイアルを直立位置にし４０℃で保管した。様々な時点で、個々のバイアルをＨＰＳＥＣにより分析した。図３０に、異なる時点で記録した、２．２mMリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）製剤の重ね合わせ式溶出プロフィール示す。最後のデータ時点は、インキュベーションから７５日後に得た。図２９に、上記に示す４種の製剤のそれぞれについて、経時的な全モノマー濃度および抗体フラグメント濃度の分析を提供する。
８．同等物
当業者は、慣用の実験法、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態の多くの同等物を使用し、理解し、または確認することができよう。そのような同等物は、特許請求の範囲によって包含されるものとする。
ここで、本明細書に述べた全ての刊行物、特許、および特許出願を、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願を具体的にかつ個別に表示して、参照により本明細書に組み込むのと同程度に、参照により本明細書に組み込む。２００６年９月２５日出願の米国特許仮出願第６０／８４７，２３９号、および２００７年７月１６日出願の同第６０／９４９，９９９号の開示を、あらゆる目的において参照によりその全体を本明細書に組み込む。
本明細書の参照の引用または考察は、本発明にとってそれが従来技術であるという承認としては解釈されないものとする。

Claims (141)

  1. 水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含む抗体製剤であって、ヒト対象に投与するために製剤化した、上記抗体製剤。
  2. ヒト対象に投与するために製剤化した抗体製剤であって、水性担体、リン酸塩、および１０mg/ml以上の抗体または抗体フラグメントを含み、塩の存在下で前記抗体のｐＩより低いｐＨのリン酸緩衝液で製剤化した場合、同じ濃度の塩の存在下で前記ｐＨのヒスチジン緩衝液で製剤化した場合の前記抗体と比較して、該抗体または抗体フラグメントが、以下の相挙動の一つまたは複数で低減を示し、
    （ａ） アンフォールドされた中間体の形成、
    （ｂ） コロイドの不安定さ、
    （ｃ） 前記抗体分子の溶解性会合、または
    （ｄ） 前記抗体分子の沈殿、
    その際、前記少なくとも一つまたは複数の相挙動が、高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）、静的光散乱法（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円二色性（ＣＤ）、尿素誘発タンパク質アンフォールディング技術、固有トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および１−アニリノ−８−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）タンパク質結合技術からなる群から選択される技術によって測定される、上記抗体製剤。
  3. 前記抗体または抗体フラグメントが、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する、請求項１または２に記載の製剤。
  4. 前記水性担体が蒸留水である、請求項１または２に記載の製剤。
  5. 前記製剤のｐＨが４．０〜８．０の範囲である、請求項１または２に記載の製剤。
  6. ｐＨが約６．０〜６．５の範囲である、請求項５に記載の製剤。
  7. さらに、塩をわずか約２００mMの濃度で含む、請求項１または２に記載の製剤。
  8. 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、請求項７に記載の製剤。
  9. さらに、塩を約１００〜約２００mMの範囲の濃度で含む、請求項６に記載の製剤。
  10. さらに糖を含む、請求項１または２に記載の製剤。
  11. さらに糖を含む、請求項６に記載の製剤。
  12. 前記糖がショ糖である、請求項１０に記載の製剤。
  13. 前記糖がショ糖である、請求項１１に記載の製剤。
  14. 前記糖がトレハロースである、請求項１０に記載の製剤。
  15. 前記糖がトレハロースである、請求項１１に記載の製剤。
  16. 前記ショ糖が１０％までの濃度である、請求項１２に記載の製剤。
  17. 前記ショ糖が１０％までの濃度である、請求項１３に記載の製剤。
  18. 前記トレハロースが１０％までの濃度である、請求項１４に記載の製剤。
  19. 前記トレハロースが１０％までの濃度である、請求項１５に記載の製剤。
  20. さらに界面活性剤を含む、請求項１または２に記載の製剤。
  21. さらに界面活性剤を含む、請求項６に記載の製剤。
  22. さらに界面活性剤を含む、請求項９に記載の製剤。
  23. 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、請求項２１に記載の製剤。
  24. 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、請求項２２に記載の製剤。
  25. 前記界面活性剤が０．１％までの濃度である、請求項２３に記載の製剤。
  26. 前記界面活性剤が０．１％までの濃度である、請求項２４に記載の製剤。
  27. 前記抗体または抗体フラグメントが、少なくとも１００mg/mlの濃度である、請求項１または２に記載の製剤。
  28. 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの範囲の濃度である、請求項１または２に記載の製剤。
  29. リン酸塩が、約１０mM〜約１００mMの範囲の濃度である、請求項１または２に記載の製剤。
  30. リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、請求項２９に記載の製剤。
  31. 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項１または２に記載の製剤。
  32. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、請求項１または２に記載の製剤。
  33. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、請求項１または２に記載の製剤。
  34. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項１または２に記載の製剤。
  35. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項６に記載の製剤。
  36. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項９に記載の製剤。
  37. 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項１または２に記載の製剤。
  38. 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項６に記載の製剤。
  39. 前記抗体または抗体フラグメントの２％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項９に記載の製剤。
  40. 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項１または２に記載の製剤。
  41. 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項６に記載の製剤。
  42. 前記抗体または抗体フラグメントの１％未満が、ＨＰＳＥＣによって測定したとき、保管中に凝集体を形成する、請求項９に記載の製剤。
  43. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項１または２に記載の製剤。
  44. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項６に記載の製剤。
  45. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体に相当する参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項９に記載の製剤。
  46. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、請求項１または２に記載の製剤。
  47. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、請求項６に記載の製剤。
  48. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも８５％を保持している、請求項９に記載の製剤。
  49. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、請求項１または２に記載の製剤。
  50. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、請求項６に記載の製剤。
  51. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９０％を保持している、請求項９に記載の製剤。
  52. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、請求項１または２に記載の製剤。
  53. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、請求項６に記載の製剤。
  54. 前記抗体またはそのフラグメントが、参照抗体と比較して、結合能力の少なくとも９５％を保持している、請求項９に記載の製剤。
  55. 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１または２に記載の製剤。
  56. 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、請求項６に記載の製剤。
  57. 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、請求項９に記載の製剤。
  58. 前記抗体または抗体フラグメントが、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２である、請求項５７に記載の製剤。
  59. 好適な容器中に請求項１または２に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与に適した医薬単位用量形。
  60. 前記抗体製剤が、静脈内、皮下、または筋肉内注射用である、請求項５９に記載の医薬単位用量形。
  61. 好適な容器中に請求項１または２に記載の抗体製剤を含む、ヒトへの噴霧投与に適した医薬単位用量形。
  62. 前記抗体製剤が鼻内投与される、請求項６１に記載の医薬単位用量。
  63. 請求項１または２に記載の水性抗体製剤を凍結乾燥することによって製造される抗体製剤。
  64. 請求項１または２に記載の製剤を含む密封容器。
  65. 請求項９に記載の製剤を含む密封容器。
  66. 製薬上許容される担体で再構成するのに十分な容量がある、請求項６４に記載の密封容器。
  67. 前記担体が、注射用水、ＵＳＰ；デキストロースを５％含む水（Ｄ５Ｗ）；または生理食塩水である、請求項６６に記載の密封容器。
  68. 前記容器が、無菌環境を維持し、無菌性を失うことなく前記製剤を再構成することができる、請求項６７に記載の密封容器。
  69. 一個以上の容器に、水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の抗体またはそのフラグメントを含む抗体製剤、ならびに該製剤の使用説明書を含むキットであって、前記抗体製剤が、ヒト対象に投与するために製剤化されているキット。
  70. 前記製剤が無菌である、請求項６９に記載のキット。
  71. 前記水性担体が蒸留水である、請求項６９に記載のキット。
  72. 前記抗体または抗体フラグメントが、４Ｄ４、４Ｄ４Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、もしくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、またはその抗原結合フラグメントである、請求項７０に記載のキット。
  73. 前記抗体または抗体フラグメントが、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２である、請求項７２に記載のキット。
  74. 前記製剤が、前記水性抗体製剤を凍結乾燥することによって製造されている、請求項７０、７２、または７３のいずれかに記載のキット。
  75. 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの濃度である、請求項７０または７３に記載のキット。
  76. 炎症性疾患、自己免疫疾患、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に関連する疾病、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、請求項５６に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
  77. ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、請求項５７に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
  78. ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、請求項５８に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
  79. 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項７７に記載の方法。
  81. 前記抗体またはその抗体フラグメントのポリペプチドが、ＨＰＳＥＣによって定量したとき、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項７８に記載の方法。
  82. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項７６に記載の方法。
  83. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項７７に記載の方法。
  84. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項７８に記載の方法。
  85. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項７６に記載の方法。
  86. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項７７に記載の方法。
  87. 前記抗体またはそのフラグメントが、保管前の該抗体または抗体フラグメントに相当する参照抗体と比較して、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合能力の少なくとも８０％を保持している、請求項７８に記載の方法。
  88. 前記製剤が非経口投与される、請求項７６に記載の方法。
  89. 前記製剤が非経口投与される、請求項７７に記載の方法。
  90. 前記製剤が非経口投与される、請求項７８に記載の方法。
  91. 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、請求項７６に記載の方法。
  92. 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、請求項７７に記載の方法。
  93. 前記製剤が、皮下、口腔、または鼻内に投与される、請求項７８に記載の方法。
  94. 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、請求項７６に記載の方法。
  95. 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、請求項７７に記載の方法。
  96. 炎症性疾患が、喘息またはアレルギーである、請求項７８に記載の方法。
  97. 対象に投与される抗体製剤であって、水性担体、リン酸塩、および５０mg/ml以上の７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２またはその抗原結合フラグメントを含む抗体製剤。
  98. 前記製剤が無菌である、請求項９７に記載の製剤。
  99. 前記水性担体が蒸留水である、請求項９７に記載の製剤。
  100. 前記製剤のｐＨが４．０〜８．０の範囲である、請求項９７または９８に記載の製剤。
  101. ｐＨが約６．０〜６．５の範囲である、請求項１００に記載の製剤。
  102. さらに、塩をわずか約２００mMの濃度で含む、請求項９７または９８に記載の製剤。
  103. 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、請求項１０２に記載の製剤。
  104. 前記塩が、約１００mM〜約２００mMの範囲の濃度である、請求項１０１に記載の製剤。
  105. さらに糖を含む、請求項９７または９８に記載の製剤。
  106. さらに糖を含む、請求項１０１に記載の製剤。
  107. 前記糖がショ糖である、請求項１０５に記載の製剤。
  108. 前記糖がショ糖である、請求項１０６に記載の製剤。
  109. 前記糖がトレハロースである、請求項１０５に記載の製剤。
  110. 前記糖がトレハロースである、請求項１０６に記載の製剤。
  111. 前記ショ糖が１０％までの濃度である、請求項１０７に記載の製剤。
  112. 前記ショ糖が１０％までの濃度である、請求項１０８に記載の製剤。
  113. 前記トレハロースが１０％までの濃度である、請求項１０９に記載の製剤。
  114. 前記トレハロースが１０％までの濃度である、請求項１１０に記載の製剤。
  115. さらに界面活性剤を含む、請求項９７または９８に記載の製剤。
  116. さらに界面活性剤を含む、請求項１０１に記載の製剤。
  117. さらに界面活性剤を含む、請求項１０４に記載の製剤。
  118. 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、請求項１１６に記載の製剤。
  119. 前記界面活性剤がTween-20またはTween-80である、請求項１１７に記載の製剤。
  120. Tween-20またはTween-80が０．１％までの濃度である、請求項１１８に記載の製剤。
  121. Tween-20またはTween-80が０．１％までの濃度である、請求項１１９に記載の製剤。
  122. 前記抗体または抗体フラグメントが、少なくとも１００mg/mlの濃度である、請求項９７または９８に記載の製剤。
  123. 前記抗体または抗体フラグメントが、約５０mg/ml〜約１５０mg/mlの範囲の濃度である、請求項９７または９８に記載の製剤。
  124. 前記リン酸塩が、約１０mM〜約１００mMの範囲の濃度である、請求項９７または９８に記載の製剤。
  125. 前記リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、請求項１２３に記載の製剤。
  126. 前記リン酸塩が、約２５mM〜約７５mMの範囲の濃度である、請求項１２４に記載の製剤。
  127. 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項９７または９８に記載の製剤。
  128. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、請求項９７または９８に記載の製剤。
  129. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、請求項９７または９８に記載の製剤。
  130. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項９７または９８に記載の製剤。
  131. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項１０１に記載の製剤。
  132. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項１０４に記載の製剤。
  133. それを必要とする対象に、請求項１または２に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む、疾患または疾病を予防し、治療し、または管理する方法。
  134. 水性担体、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体を約５０mg/ml〜１５０mg/ml、リン酸塩を約１０mM〜約７５mM、ＮａＣｌを約１００mM〜２００mM含み、ｐＨが約５．５〜６．５である、対象に投与する抗体製剤。
  135. 水性担体、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体を約１００mg/ml、リン酸塩を約２５mM、ＮａＣｌを約１５０mM含み、ｐＨが約６．０である、請求項１３４に記載の製剤。
  136. 前記製剤が等張性である、請求項１３５に記載の製剤。
  137. 高処理サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）によって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４０℃で少なくとも１５日間保管中安定している、請求項１３５に記載の製剤。
  138. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、約周囲温度で少なくとも６ヵ月間保管中安定している、請求項１３５に記載の製剤。
  139. ＨＰＳＥＣによって定量したとき、前記抗体または抗体フラグメントが、４℃で少なくとも１年半保管中安定している、請求項１３５に記載の製剤。
  140. ＨＰＳＥＣによって測定したとき、前記抗体または抗体フラグメントの５％未満が、保管中に凝集体を形成する、請求項１３５に記載の製剤。
  141. 炎症性疾患、自己免疫疾患、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に関連する疾病、ＩＬ−９ポリペプチドの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、ＩＬ−９Ｒもしくは一個以上のそのサブユニットの異常な発現および／もしくは活性に付随し、またはそれによって特徴付けられる疾患または疾病、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、または感染（好ましくは呼吸器感染症）、あるいは一種以上のそれらの症状を予防し、管理し、治療し、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１３５に記載の抗体製剤の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む方法。
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