CN114656482A - 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，涉及一类作为EGFR抑制剂的大环杂环类化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗EGFR介导的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及作为EGFR抑制剂的大环杂环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗EGFR介导的疾病的用途。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。
EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，研究表明在胶质细胞、肾癌、肺癌、***癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤都存在EGFR的高表达或异常表达。目前约30％～40％的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变。
EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如20外显子T790M突变、20外显子C797S突变。AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象。经研究发现，高达40％的耐药患者由于EGFR_C797S点突变导致了奥希替尼耐药。进一步的机制研究表明，EGFR_C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与靶蛋白形成共价结合，C797S是三代药奥希替尼出现耐药的重要原因。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂，因此需要开发针对涉及C797S突变的新一代EGFR抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)所示的一类具有EGFR抑制活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R2选自烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环基、芳基和杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；m为1、2或3；和
当Cy为哌嗪基，L为-CH2-时，环A不为吡啶基。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗EGFR介导的疾病的方法，以及本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗EGFR介导的疾病的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R2选自烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环基、芳基和杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；m为1、2或3；和
当Cy为哌嗪基，L为-CH2-时，环A不为吡啶基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基和双C1-6烷基氨基；
进一步优选地，R1选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基和双C1-3烷基氨基；
更进一步优选地，R1选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基和双C1-3烷基氨基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R2选自C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，R2选自C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-3烷基氨基磺酰基、3-8元杂环基、C6-8芳基和5-6元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
更进一步优选地，R2选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、乙炔基、丙炔基、异丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、异丙基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、丙基氨基酰基、异丙基氨基酰基、丁基氨基酰基、异丁基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
进一步优选地，R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团；
更进一步优选地，R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和氧代基团。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自C6-16芳基、5-16元杂芳基、C3-16环烷基和3-16元杂环基，所述C6-16芳基、5-16元杂芳基、C3-16环烷基和3-16元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，环A选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基和3-12元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，环A选自C6-10芳基、5-6元杂芳基、9-10元二环杂芳基、C3-10环烷基和9-10元二环杂环基，所述C6-10芳基、5-6元杂芳基、9-10元二环杂芳基、C3-10环烷基和9-10元二环杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自苯基、吡啶基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、苯基并5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-10元氮杂环基和3-6元杂环基并5-6元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和氧代基团的基团取代。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自苯基、吡啶基、5-6元杂芳基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡唑基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并三氮唑基、吡啶并三氮唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-10元氮杂环基和3-6元氮杂环基并5-6元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Cy选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；
进一步优选地，Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基，所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和3-10元杂环基并5-10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代；
更进一步优选地，Cy选自苯基、5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-10元氮杂环基和4-8元氮杂环基并5-8元杂芳基，所述Cy选自苯基、5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-10元杂环基和4-8元杂环基并5-8元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团的基团取代。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy选自苯基、5-6元杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-10元氮杂环基和4-8元氮杂环基并5-8元杂芳基，其任选被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧代基团的基团取代。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-10烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基；
进一步优选地，L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基和C1-3烷氧基；
更进一步优选地，L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基；
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(II)的结构，
其中，R1、R2、R3、m、Cy和L具有以上通式(I)所述的定义；
R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；和
n为1、2、3或4。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(IIa)的结构，
其中，R1、R2、R3、R6、m、n、Cy和L具有以上通式(II)所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(III)的结构，
其中，R1、R2、R3、R6、m、n、Cy和L具有以上通式(II)所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(IV)的结构，
其中，R1、R2、R3、R6、m、n、Cy和L具有以上通式(II)所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(V)的结构，
其中，R1、R2、R3、R6、m、n、Cy和L具有以上通式(II)所述的定义。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式(II)、通式(IIa)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中
R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
进一步优选地，R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基磺酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-3烷基酰基、羟基C1-3烷基酰基、C3-8环烷基酰基、3-8元杂环基酰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团；
更进一步优选地，R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和氧代基团。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)、通式(II)、通式(IIa)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)、通式(II)、通式(IIa)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy-L-选自
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(VI)的结构，
其中R1、R2、R6、n、L具有以上通式(I)所述的定义，环B选自3-12元氮杂环烷基、3-12元二氮杂环烷基、3-12元氮杂环基、3-12元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基，R7各自独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，o为0、1、2、3、4、5或6；或者两个R7与它们所连接的原子一起形成3-12元氮杂环烷基、3-12元二氮杂环烷基、3-12元氮杂环基、3-12元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基、3-12元氧杂环烷基、3-12元二氧杂环烷基、3-12元氧杂环基、3-12元二氧杂环基或5-12元氧杂芳基，其任选被选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的基团所取代。
在一些实施方案中，根据本发明的式(VI)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环B选自3-8元氮杂环烷基、3-8元二氮杂环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基，R7各自独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，o为0、1、2、3或4；或者两个R7与它们所连接的原子一起形成3-8元氮杂环烷基、3-8元二氮杂环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基、3-8元氧杂环烷基、3-8元二氧杂环烷基、3-8元氧杂环基、3-8元二氧杂环基或5-12元氧杂芳基，其任选被选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基的基团所取代。
在一些实施方案中，根据本发明的式(VI)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环B选自3-8元氮杂环烷基、3-8元二氮杂环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基，R7各自独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，o为0、1、2、3或4；或者两个R7与它们所连接的原子一起形成3-8元氮杂环烷基、3-8元二氮杂环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基、3-8元氧杂环烷基、3-8元二氧杂环烷基、3-8元氧杂环基、3-8元二氧杂环基或5-12元氧杂芳基，其任选被选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧代基团中的一个或多个基团取代。
在一些实施方案中，根据本发明的式(VI)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环B选自
和
R7各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧代基团中的一个或多个基团取代，o为0、1、2、3或4；或者两个R7与它们所连接的原子一起形成3-8元氮杂环烷基、3-8元二氮杂环烷基、3-8元氮杂环基、3-8元二氮杂环基、5-12元氮杂芳基、3-8元氧杂环烷基、3-8元二氧杂环烷基、3-8元氧杂环基、3-8元二氧杂环基或5-12元氧杂芳基，其任选被选自氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、氨甲基、甲酰基氨基、甲酰基、甲基磺酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、二甲氨基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧代基团中的一个或多个基团取代。
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
另一方面，本发明提供本发明的通式(I)的化合物的制备方法，包括：
1)式(3)化合物可以通过式(1)化合物和式(2)化合物反应制得，
2)式(4)化合物可以通过式(3)化合物反应制得，
3)式(6)化合物可以通过式(4)化合物和式(5)化合物或其盐反应制得，
4)式(7)化合物可以通过式(6)化合物经还原反应制得，
5)式(8)化合物可以通过式(7)化合物反应制得，
6)式(9)化合物可以通过式(8)化合物水解反应制得，
7)式(10)化合物可以通过式(9)化合物反应制得，
8)式(I)化合物可以通过式(10)化合物反应制得。
其中，R1、R2、R3、m、Cy和L具有通式(I)所述的定义；X为离去基团，优选选自卤素，进一步优选地选自溴；式(2)的化合物和式(5)的化合物或其盐为市售化合物或可采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗EGFR介导的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗EGFR介导的疾病的方法以及在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗EGFR介导的疾病的方法以及在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途，其中所述的EGFR介导的疾病包括但不限于：癌症、增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。在一些实施方案中，本发明所述的EGFR介导的疾病为癌症。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗EGFR介导的疾病的方法以及在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途，其中所述的EGFR介导的疾病包括但不限于：乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞癌、造血***癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、***癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、睾丸癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤(AML)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌。
本发明的化合物对突变型耐药性EGFR，例如del19、T790M、C797S、L858R突变耐药性EGFR具有特异性的酪氨酸激酶抑制活性，作为突变型耐药性EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂，对具有耐药性突变EGFR介导的疾病，如癌症、增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病等具有较好的预防和/或治疗作用。在一些实施方案中，所述突变型耐药性EGFR为Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。在另一些实施方案中，所述突变型耐药性EGFR为del19/T790M、L858R/T790M、L858R或del19一级或二级突变。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的-C(O)-指“羰基”。
本发明的-S(O)2-是指“磺酰基”。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环***的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环***(例如二环***(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“EGFR WT”为wide type EGFR，即野生型EGFR。本发明的“EGFR(del19/T790M/C797S)”为del19/T790M/C797S突变的EGFR。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(R,E)-26-氟-11,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮
步骤1 2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的制备
称取1-甲基-1H-吡唑-5-醇(20.0g,204.1mmol)和碳酸钾(K2CO3，60.3g,437.0mmol)于1L三口瓶中，500mL乙腈溶解，室温搅拌30min。将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(60mL)缓慢滴加到混合物中，搅拌过夜。反应完全后，减压过滤。将粗品溶解于180mL热甲基叔丁基醚中，再加入600mL正己烷。冷却，过滤得白色固体产物。ESI-MS m/z:229.3[M+H]+。
步骤2 4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的制备
称取步骤1原料2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.0g，52.3mmol)于250mL反应瓶中，150mL乙腈溶解，冷却至0℃。向混合物加入N-碘代琥珀酰亚胺(11.5g，86.1mmol)。搅拌2小时后，将反应逐渐升温至室温，反应1h。减压除去溶剂，并将粗品溶解在200mL二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和水(2×100mL)洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体。直接用于下步反应。ESI-MS m/z:355.1[M+H]+。
步骤3 4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯的制备
称取2-氟-5-(甲氧羰基)苯硼酸(5g，25.3mmol)，4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(8.96g，25.3mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(394mg，0.430mmol)于200mL反应瓶中，加入甲苯/水(200mL；3:1)溶解，再加入碳酸铯(20.6，63.2mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(454mg，1.265mmol)，氩气保护下，50℃反应过夜。反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取，水洗合并的有机相，干燥，浓缩，逐层析得标题产物。ESI-MS m/z:381.2[M+H]+。
步骤4 4-氟-3-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯的制备
称取4-氟-3-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(8.5g，22.37mmol)，50mL乙醇溶解，加入4M盐酸/二氧六环溶液(100mL)，氩气保护下，室温搅拌过夜，反应完全，浓缩，纯化得标题产物。ESI-MS m/z:251.2[M+H]+。
步骤5(R)-(+)-香茅酸的制备
将R-(+)-长叶薄荷酮(50.0g,328.4mmol)溶于4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(164.2mL,656.8mmol)中，在30℃下搅拌过夜，反应结束后，将反应体系滴加到2mol/L的氢氧化钾溶液(350.0mL)中，并在室温下搅拌3h，再用2.5mol/L的稀盐酸调节反应体系pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:169.2[M-H]-。
步骤6(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸叔戊酯的制备
将(R)-(+)-香茅酸(12.0g,70.5mmol)、三乙胺(14.3g,141.0mmol)溶于甲苯(75mL)中，移至50℃下搅拌，然后，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(23.3g,84.6mmol)，升温至70℃搅拌4h，加入叔戊醇(28.0g,317.3mmol)，升温至120℃搅拌过夜，反应结束后，反应体系降至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:256.2[M+H]+。
步骤7(R)-(5-羟基-2-甲基戊基)氨基甲酸叔戊酯的制备
将(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸叔戊酯(9.5g,37.2mmol)溶于甲醇(95mL)中，置于-78℃中预冷，向反应体系中通臭氧，原料反应完后，向反应体系通氩气15min，加入硼氢化钠(2.8g,74.4mmol)，缓慢升温至室温，并搅拌过夜，反应结束后，加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，旋转蒸发出大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:232.2[M+H]+。
步骤8(R)-5-氨基-4-甲基戊基-1-醇盐酸盐的制备
将(R)-(5-羟基-2-甲基戊基)氨基甲酸叔戊酯(5.1g,22.0mmol)溶于甲基叔丁基醚(38mL)中，在室温下，加入4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(33.0mL,132.0mmol)，室温搅拌过夜，反应结束后，旋干即得标题化合物。ESI-MS m/z:118.1[M+H-HCl]+。
步骤9(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊-1-醇的制备
将2-氟-4-溴硝基苯(1.7g,7.7mmol)、(R)-5-氨基-4-甲基戊基-1-醇盐酸盐(1.3g,8.5mmol)和碳酸钾(3.3g,23.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在室温下搅拌过夜，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:317.1[M+H]+。
步骤10(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯的制备
将(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊-1-醇(2.9g,9.2mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(1.4g,13.8mmol)，在冰浴下，加入甲磺酰氯(1.3g,11.0mmol)，在室温下搅拌2h，反应结束后，加水淬灭，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MSm/z:395.0[M+H]+。
步骤11(R)-3-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
称取(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(1.7g,4.3mmol)、碳酸钾(1.5g,10.9mmol)和4-氟-3-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(1.1g,4.4mmol)于100mL反应瓶中，20mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，氩气保护，油浴60℃加热，过夜。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物。ESI-MS m/z:549.4[M+H]+。
步骤12(R)-3-(5-((5-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯的制备
称取(R)-3-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯(2.36g，4.296mmol)，铁粉(2.63g，42.96mmol)，氯化铵(2.28g，42.96mmol)于反应瓶中，10ml和50ml乙醇溶解，氩气保护，75℃油浴加热1.5h反应完全。硅藻土过滤，旋蒸。加水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩得目标化合物。ESI-MS m/z:519.42[M+H]+。
步骤13(R)-3-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
称取(R)-3-(5-((5-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸乙酯(2.2g,4.1mmol),溴化氰(0.5g,4.9mmol)于100mL单口瓶中，4.4mL叔丁醇和22mL二氯甲烷溶解，氩气保护，室温搅拌10h。反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩得目标化合物。ESI-MS m/z:544.43[M+H]+。
步骤14(R)-3-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸的制备
将(R)-3-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(2.1g，3.86mmol)，氢氧化钠(0.62g，15.43mmol)和36mL水加入到36mL四氢呋喃中，氩气保护，室温搅拌1h。反应结束后，旋蒸蒸出四氢呋喃，用1mol/L HCl调pH至5，出现大量固体，过滤，烘干滤固得目标化合物。ESI-MS m/z:530.40[M+H]+。
步骤15(R,E)-56-溴-26-氟-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮的制备
称取(R)-3-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟苯甲酸(1.88g,3.54mmol)于反应瓶中，40mL二氯甲烷溶解，再加入2mL三乙胺，氮气保护，低温0℃搅拌30分钟，分批加入2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(1.37g，4.25mmol)，加完成后常温搅拌30min，反应完全后，加少量水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩得目标产物。ESI-MS m/z:512.38[M+H]+。
步骤16(R,E)-26-氟-11,7-二甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-56-甲醛的制备
将(R,E)-56-溴-26-氟-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮(0.26g，0.51mmol)，甲酸钠(0.35g，5.1mmol)，正丁基-二(1-金刚烷基)膦(0.043g，0.15mmol)加入反应瓶中，20ml无水二氯甲烷溶解，加入醋酸钯(0.02g，0.1mmol)。加入0.1ml甲酸，0.24ml乙酸酐，氩气保护，常温搅拌1h。加入三乙胺(0.26g，2.54mmol)，108～110℃反应5h，浓缩得标题产物。ESI-MS m/z:462.2[M+H]+。
步骤17(R,E)-26-氟-11,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮的制备
称取(R,E)-26-氟-11,7-二甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-56-甲醛(0.14g，0.303mmol)，N-甲基哌嗪(0.259g，2.59mmol)，冰醋酸(0.110g，1.83mmol)于反应瓶中，10mL二氯甲烷溶解，氩气保护，常温搅拌30min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.206g，0.97mmol)，过夜，反应完全后，加入碳酸氢钠饱和液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题粗品。ESI-MS m/z:546.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.47(s,2H),7.33(d,J＝10.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(s,1H),4.20(d,J＝12.7Hz,1H),4.05(s,1H),3.93–3.83(m,1H),3.73(d,J＝13.9Hz,4H),3.58(s,2H),2.77(s,1H),2.46–2.40(m,3H),2.28(s,3H),2.19(s,1H),1.47(s,2H),1.22(s,4H),0.80(d,J＝5.8Hz,4H).
实施例2(R,E)-26-氟-11,7-二甲基-56-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮的制备
该合成路线与实施例1同，不同的是将N-甲基哌嗪替换为1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪盐酸盐，制得标题产物。ESI-MS m/z:588.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝4.4Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,2H),7.35–7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,2H),4.40(s,2H),4.20(d,J＝12.7Hz,1H),4.05(s,1H),3.92–3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.57(s,2H),2.77(s,1H),2.41(s,3H),2.10-2.35(m,5H),1.92(s,3H),1.46(d,J＝8.6Hz,1H),1.23(s,2H),0.80(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例3(R,E)-25,26-二氟-11,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯环十一烷-3-酮
该合成路线与实施例1同，不同的是将(2-氟-5-(甲氧羰基)苯基)硼酸替换为(2,3-二氟-5-(甲氧羰基)苯基)硼酸，制得标题产物。ESI-MS m/z:564.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.70(d,J＝4.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78–7.68(m,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),4.37(s,1H),4.19(d,J＝12.9Hz,1H),4.05(s,1H),3.97–3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.54(s,2H),2.74(s,1H),2.36(s,2H),2.35(s,2H),2.18(s,1H),2.15(s,3H),1.92(s,2H),1.46(s,1H),1.34(s,1H),1.25(s,1H),1.23(s,2H),0.79(d,J＝5.3Hz,3H).
实施例4(R,E)-56-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-11,26,7-三甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪达唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
步骤1 2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-异烟酸甲酯盐酸盐的制备
将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(25.0g,134.7mmol)、1-甲基-5-羟基吡唑(17.2g,175.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.9g,175.1mmol)和碳酸钠(28.6g,269.4mmol)加入到苯甲醚(600mL)中，在氩气保护下，130℃加热搅拌12h。反应结束后，反应体系冷却至室温，并用硅藻土过滤，在滤液中加入4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(67.5mL,270.0mmol)，并在室温下搅拌1h，浓缩过滤，得标题化合物。ESI-MS m/z:248.1[M+H-HCl]+。
步骤2(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯的制备
将(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(3.1g,7.8mmol)、2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-异烟酸甲酯盐酸盐(2.2g,7.8mmol)和碳酸钾(3.2g,23.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在60℃下搅拌过夜，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:546.1[M+H]+。
步骤3(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯的制备
将(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯(3.4g,6.2mmol)加入到乙醇(30mL)中，加入6mL水，再加入铁粉(3.4g,62.3mmol)和氯化铵(3.3g，62.3mmol)，在75℃下搅拌2h，反应结束后，过滤，浓缩，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:516.2[M+H]+。
步骤4(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯的制备
将(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯(3.2g,6.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入叔丁醇(6mL)和溴化氰(0.79g,7.5mmol)，在40℃下搅拌过夜，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机层分离后，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:541.1[M+H]+。
步骤5(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸的制备
将(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸甲酯(3.2g,5.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，室温搅拌2h，反应结束后，浓缩旋转蒸发掉四氢呋喃，用4mol/L稀盐酸调节pH至弱酸性，过滤，真空干燥即得标题化合物。ESI-MS m/z:527.1[M+H]+。
步骤6(R,E)-56-溴-11,26,7-三甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
将(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸(2.6g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(2.0g,19.6mmol)和2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(1.9g,5.9mmol)，在室温搅拌3h，反应结束后，反应体系用水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:509.1[M+H]+。
步骤7(R,E)-11,26,7-三甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-56-甲醛的制备
将醋酸钯(0.013g,0.059mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.042g,0.118mmol)和甲酸钠(0.667g，9.81mmol)置于反应瓶中，氩气置换三次，加入(R,E)-56-溴-11,26,7-三甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮(0.500g,0.982mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液和甲酸(0.148mL)和乙酸酐(0.371mL)的混合液，在30℃下搅拌1h，加入三乙胺(0.497g,4.91mmol)，继续在110℃下搅拌3h，反应结束后，用乙酸乙酯稀释，水洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:459.2[M+H]+.
步骤8(R,E)-56-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-11,26,7-三甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪达唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
该产物合成以(R,E)-11,26,7-三甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-56-甲醛、4-氟-4-哌啶甲醇盐酸盐为原料，按照实施例1步骤17的方法，得标题产物。ESI-MS m/z:576.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.43(s,1H),7.93(s,1H),7.51-7.57(m,2H),7.18(s,1H),6.67(s,1H),5.31(s,1H),4.93(s,1H),4.35(s,1H),4.21(s,1H),3.95-3.98(m,2H),3.73(s,2H),3.57(s,8H),2.78(s,3H),2.21(s,2H),1.91(s,2H),1.64-1.68(m,2H),1.48(s,1H),1.23(s,3H),0.81(s,2H).
实施例5(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮
步骤1 8-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯盐酸盐的制备
将8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(5g,19.6mmol)、1-甲基-5-羟基吡唑(5.76g,58.8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(573m g,0.784mmol)和碳酸钠(6.3g,58.8mmol)加入到250mL单口瓶里，100mL苯甲醚溶解，氩气保护下，130℃加热搅拌12h。反应结束后，反应体系冷却至室温，并用硅藻土过滤，向滤液中加入4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液调pH值至5左右，并在室温下搅拌1h，过滤得标题化合物。ESI-MS m/z:273.2[M+H-HCl]+。
步骤2(R)-(+)-香茅酸的制备
将R-(+)-长叶薄荷酮(50.0g,328.4mmol)溶于4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(164.2mL,656.8mmol)中，在30℃下搅拌过夜，反应结束后，将反应体系滴加到2mol/L的氢氧化钾溶液(350.0mL)中，并在室温下搅拌3h，再用2.5mol/L的稀盐酸调节反应体系pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:169.2[M-H]-。
步骤3(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸叔戊酯的制备
将(R)-(+)-香茅酸(12.0g,70.5mmol)、三乙胺(14.3g,141.0mmol)溶于甲苯(75mL)中，移至50℃下搅拌，然后，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(23.3g,84.6mmol)，升温至70℃搅拌4h，加入叔戊醇(28.0g,317.3mmol)，升温至120℃搅拌过夜，反应结束后，反应体系降至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:256.2[M+H]+。
步骤4(R)-(5-羟基-2-甲基戊基)氨基甲酸叔戊酯的制备
将(R)-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)氨基甲酸叔戊酯(9.5g,37.2mmol)溶于甲醇(95mL)中，置于-78℃中预冷，向反应体系中通臭氧，原料反应完后，向反应体系通氩气15min，加入硼氢化钠(2.8g,74.4mmol)，缓慢升温至室温，并搅拌过夜，反应结束后，加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应，旋转蒸发出大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:232.2[M+H]+。
步骤5(R)-5-氨基-4-甲基戊基-1-醇盐酸盐的制备
将(R)-(5-羟基-2-甲基戊基)氨基甲酸叔戊酯(5.1g,22.0mmol)溶于甲基叔丁基醚(38mL)中，在室温下，加入4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(33.0mL,132.0mmol)，室温搅拌过夜，反应结束后，旋干即得标题化合物。ESI-MS m/z:118.1[M+H-HCl]+。
步骤6(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊-1-醇的制备
将2-氟-4-溴硝基苯(1.7g,7.7mmol)、(R)-5-氨基-4-甲基戊基-1-醇盐酸盐(1.3g,8.5mmol)和碳酸钾(3.3g,23.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在室温下搅拌过夜，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:317.1[M+H]+。
步骤7(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯的制备
将(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊-1-醇(2.9g,9.2mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(1.4g,13.8mmol)，在冰浴下，加入甲磺酰氯(1.3g,11.0mmol)，在室温下搅拌2h，反应结束后，加水淬灭，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MSm/z:395.0[M+H]+。
步骤8(R)-8-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯的制备
将(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(3.0g,7.6mmol)、8-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-羧酸甲酯盐酸盐(2.3g,7.6mmol)和碳酸钾(2.6g,19mmol)加入到100mL反应瓶中，30mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，60℃下搅拌过夜，反应结束后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:571.2[M+H]+。
步骤9(R)-8-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯的制备
将(R)-8-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(1.0g,1.7mmol)加入100mL反应瓶中，20mL乙醇和4mL水溶解，加入铁粉(0.95g,17.2mmol)、氯化铵(0.91g,17.2mmol)，75℃下搅拌2h，反应结束后，过滤，浓缩，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MSm/z:541.2[M+H]+。
步骤10(R)-8-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯的制备
称取(R)-8-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(0.76g,1.4mmol)于反应瓶中，10mL二氯甲烷溶解，加入叔丁醇(2mL)和溴化氰(0.22g,2.1mmol)，在常温下搅拌过夜，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。ESI-MS m/z:566.2[M+H]+。
步骤11(R)-8-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的制备
称取(R)-8-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(0.87g,1.53mmol)于反应瓶中，四氢呋喃(15mL)溶解，加入1.3mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)，室温搅拌2h，反应结束后，减压浓缩，4mol/L稀盐酸调节pH至弱酸性，过滤，真空干燥即得标题化合物。ESI-MS m/z:552.2[M+H]+。
步骤12(R,27Z,52E)-56-溴-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
称取(R)-8-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.85g,1.5mmol)于反应瓶中，二氯甲烷(20mL)溶解，加入三乙胺(0.93g,9.2mmol)和2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(0.98g,3.06mmol)，室温搅拌1h，反应结束后，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:534.2[M+H]+。
步骤13(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-56-甲醛的制备
称取醋酸钯(0.036g,0.164mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.088g,0.246mmol)、甲酸钠(0.558g，8.2mmol)、(R,27Z,52E)-56-溴-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮(0.437g,0.82mmol)于反应瓶中，N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶解，加入甲酸(0.155mL)和乙酸酐(0.387mL)的混合液，氩气保护下，30℃搅拌1h，加入三乙胺(0.570g,4.1mmol)，110℃下反应3h，反应结束后，乙酸乙酯稀释，水洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:484.2[M+H]+.
步骤14(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧代-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
称取(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(0.06g,0.124mmol)于100mL反应瓶中，5ml二氯甲烷溶解，依次1-甲基哌嗪(0.087g,0.87mmol)，冰醋酸(0.07g,1.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.074g,0.35mmol)，室温下搅拌过夜，反应结束后，碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷稀释，水洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MS m/z:568.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.08(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),4.24(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(s,1H),3.97–3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.67(s,2H),3.07(d,J＝7.3Hz,2H),2.87(s,2H),2.62(s,2H),2.24(s,2H),1.97(s,2H),1.49(d,J＝7.8Hz,1H),1.32(d,J＝14.8Hz,1H),1.23(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,1H),0.83(d,J＝5.5Hz,3H).
实施例6：(R,27Z,52E)-56-((4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
将甲基哌嗪替换为4-氟哌啶甲醇盐酸盐，按实施例5步骤14进行操作，可得标题化合物。ESI-MS m/z:601.30[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.09(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),5.32(s,1H),5.18(s,1H),4.47(s,2H),4.28(d,J＝11.8Hz,1H),4.04(s,1H),3.84(s,1H),3.77(s,2H),3.69–3.56(m,1H),3.45(s,1H),3.08(s,3H),2.86(s,1H),2.24(s,1H),1.98(s,2H),1.48(s,1H),1.32(d,J＝15.1Hz,1H),1.23(s,2H),1.21(s,1H),1.19(s,1H),1.17(s,1H),0.85(s,3H).
实施例7(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-56-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑并十一烷-3-酮的制备
将甲基哌嗪替换为1-(3-氧杂环丁基)哌嗪，按实施例5步骤14进行操作，可得标题化合物。ESI-MS m/z:610.30[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.07(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,2H),7.19(s,1H),4.52(d,J＝6.3Hz,2H),4.41(s,2H),4.24(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(s,1H),3.98–3.86(m,1H),3.77(s,3H),3.61(d,J＝16.0Hz,2H),3.08(d,J＝5.1Hz,2H),2.86(s,2H),2.27-2.30(m,4H),1.97(s,2H),1.49(d,J＝9.1Hz,1H),1.39–1.28(m,1H),1.23(s,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H),0.82(d,J＝5.7Hz,3H).
实施例8(R,27Z,52E)-11,7-二甲基-56-(吗啉甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
将甲基哌嗪替换为***啉，按实施例5步骤14进行操作，可得标题化合物。ESI-MSm/z:555.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.07(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),4.48(s,1H),4.23(d,J＝13.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.99–3.90(m,1H),3.77(s,3H),3.59(s,2H),3.57(s,2H),2.86(s,1H),2.38(s,2H),2.23(s,1H),2.06–1.90(m,2H),1.49(d,J＝9.6Hz,1H),1.32(d,J＝15.0Hz,2H),1.23(s,2H),0.83(t,J＝8.9Hz,3H).
实施例9(R,27Z,52E)-56-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
将甲基哌嗪替换为乙基哌嗪，按实施例5步骤14进行操作，可得得标题化合物。ESI-MS m/z:582.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.07(s,1H),8.85(s,1H),8.61(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝5.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),4.47(s,1H),4.23(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(s,1H),3.98–3.86(m,1H),3.77(s,2H),3.61–3.50(m,2H),2.85(s,2H),2.38(s,2H),2.30(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),2.25–2.11(m,2H),1.99(d,J＝17.1Hz,2H),1.49(d,J＝9.4Hz,2H),1.34(s,1H),1.23(s,3H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(t,J＝9.0Hz,3H).
实施例10(R,27Z,52E)-56-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮
将甲基哌嗪替换为环丙基基哌嗪，按实施例5步骤14进行操作，可得得标题化合物。ESI-MS m/z:594.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.08(s,1H),8.86(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s,1H),6.65(s,1H),5.33(s,1H),4.48(s,1H),4.23(s,2H),4.03(s,1H),3.92(s,1H),3.78(s,3H),3.54(s,2H),3.08(s,1H),2.86(s,1H),2.40–2.31(m,1H),2.25(s,1H),1.98(s,2H),1.54-1.48(m,2H),1.34(s,1H),1.24(s,3H),1.20–1.14(m,1H),0.83(s,2H),0.41(s,2H),0.29(s,2H).
实施例11(R,27Z,52E)-56-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮的制备
将甲基哌嗪替换为乙酰基哌嗪，按实施例5步骤14进行操作，可得得标题化合物。ESI-MS m/z:596.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.08(s,1H),8.87(d,J＝10.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.61–7.47(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),4.48(s,1H),4.22(d,J＝12.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.98–3.88(m,1H),3.77(s,3H),3.60(s,2H),3.43(s,2H),3.22(s,1H),2.87(s,2H),2.38(s,2H),2.33(s,2H),2.23(s,1H),1.98(s,3H),1.49(d,J＝8.9Hz,1H),1.23(s,2H),0.83(t,J＝8.3Hz,3H).
实施例12(R,27Z,52E)-56-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-11,7-二甲基-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8,6),5(2,1)-二咪唑并[1,2-a]吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮
将甲基哌嗪替换为异丙基哌嗪，按实施例5步骤14进行操作，可得得标题化合物。ESI-MS m/z:596.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.08(s,1H),8.86(s,1H),8.62(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.50(s,1H),7.30–7.12(m,1H),6.69(s,1H),4.48(s,1H),4.22(d,J＝13.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.98–3.89(m,1H),3.77(s,3H),3.55(s,2H),3.20(s,1H),2.86(s,1H),2.67(s,1H),2.59(s,2H),2.37-2.39(m,2H),2.23(s,1H),2.04–1.88(m,2H),1.46(d,J＝6.1Hz,1H),1.34(s,1H),1.23(s,6H),0.95(d,J＝5.4Hz,2H),0.89–0.76(m,3H).
利用不同的原料按照本发明实施例1-12的合成方法合成实施例13-25，实施例13-25的表征参数如表1所示：
表1：
比较例1
参照Start Selective and Rigidify:The Discovery Path toward a NextGeneration of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors J.Med.Chem.2019,62,22,10272–10293中BI-4020公开的方法制备下式代表的化合物(化合物A)，并通过氢谱和质谱鉴定，
实验例1化合物体外细胞活性评价
1.实验材料
受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物及比较例制备的化合物A，每个化合物用DMSO配制成10mM母液，最终稀释为10个浓度进行检测，HCC3255(L858R)细胞实验化合物终浓度为10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39.06nM、9.77nM、2.44nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM；HCC827(del19)细胞实验的化合物终浓度为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.457nM、0.152nM；PC-9(del19/T790M/C797S)细胞实验的化合物终浓度为2000nM、666.66nM、222.22nM、74.07nM、24.69nM、8.23nM、2.74nM、0.91nM、0.30nM；NCI-H1975(L858R/T790M)细胞实验的化合物终浓度为25000nM、6250nM、1563nM、390.6nM、97.66nM、24.41nM、6.10nM、1.53nM、0.38nM。
HCC3255(L858R)细胞由康龙化成(北京)新药技术股份有限公司提供。PC-9(del19/T790M/C797S)、HCC827(del19)细胞购自南京科佰生物科技有限公司。NCI-H1975(L858R/T790M)细胞购自ATCC。
试剂：表皮生长因子(EGF)，购于美国invitrogen公司，货号为PHG0311；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，购于美国Promega公司，货号为G7573；Brigatinib，购于美国Selleck公司，货号为S8229；CCK-8增殖抑制检测试剂盒，购于美国KeyGEN公司，货号为KGA317-2。
2.实验方法
2.1细胞培养与传代
(1)所有细胞均参考ATCC推荐的方法培养，细胞在指数生长期进行实验。
(2)细胞培养基：
HCC3255(L858R)细胞：1640培养基，10％FBS，1％青链霉素，1％GlutaMax。
HCC827(del19)细胞：1640培养基，10％FBS，1％青链霉素。
PC-9(del19/T790M/C797S)细胞：1640培养基，10％FBS，1％青链霉素，2ug/mlpuromycin。
NCI-H1975(L858R/T790M)细胞：1640培养基，10％FBS，1％青链霉素。
(3)细胞培养条件：37℃、5％CO2、95％空气
(4)视细胞生长情况每2-3天换一次培养液或进行传代。
2.2细胞铺板
HCC3255(L858R)细胞：从细胞培养瓶中取出，用新鲜培养基重悬。将30μL细胞重悬液接种于384孔培养板内，800个细胞/孔。
HCC827(del19)细胞：从细胞培养瓶中取出，用新鲜培养基重悬。将100μL细胞重悬液接种于96孔培养板内，5000个细胞/孔。
PC-9(del19/T790M/C797S)细胞：从细胞培养瓶中取出，用新鲜培养基重悬。将100μL细胞重悬液接种于96孔培养板内，2000个细胞/孔。
NCI-H1975(L858R/T790M)细胞：从细胞培养瓶中取出，用新鲜培养基重悬。将100μL细胞重悬液接种于96孔培养板内，1000个细胞/孔。
2.3给药
HCC3255(L858R)细胞：细胞在原培养基(30μL)的基础上，给药组加入30nL不同浓度的药物，PC组(阳性对照组)加入30nL的10mM Brigatinib，DMSO组加入30nL DMSO，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％CO2培养箱培养3天。化合物配制如下：提前称取化合物1-2mg，使用DMSO配置成10mM母液。使用DMSO稀释药物，药物浓度以10mM为起始最高浓度，按1:3梯度依次稀释至10个浓度梯度，给药终浓度为：10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39.06nM、9.77nM、2.44nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM。
HCC827(del19)细胞：细胞在原有旧培养基(100μL)基础上，给药组加入100μL含不同浓度(2×)药物的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素)，空白组(不铺细胞)加入100μL的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素)，DMSO组加入100μL含DMSO培养基，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％CO2培养箱培养3天。化合物配制如下：提前称取化合物1-2mg，使用DMSO配置成20mM母液。使用DMSO稀释药物，药物浓度以2000nM为起始最高浓度，按1:2梯度依次稀释至9个浓度梯度，给药终浓度为：1000nM、333.33nM、111.11nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.457nM、0.152nM。
PC-9(del19/T790M/C797S)细胞：细胞在原有旧培养基(100μL)基础上，给药组加入100μL含不同浓度(2×)药物的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素+2ug/mlpuromycin)，空白组(不铺细胞)加入100μL的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素+2ug/mlpuromycin)，DMSO组加入100μL含DMSO培养基，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％CO2培养箱培养3天。化合物配制如下：提前称取化合物1-2mg，使用DMSO配置成20mM母液。使用DMSO稀释药物，药物浓度以2000nM为起始最高浓度，按1:2梯度依次稀释至9个浓度梯度，给药终浓度为：2000nM、666.67nM、222.22nM、74.07nM、24.67nM、8.23nM、2.74nM、0.914nM、0.305nM。
NCI-H1975(L858R/T790M)细胞：细胞在原有旧培养基(100μL)基础上，给药组加入100μL含不同浓度(2×)药物的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素)，空白组(不铺细胞)加入100μL的培养基(1640+10％FBS+1％青链霉素)，DMSO组加入100μL含DMSO培养基，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％CO2培养箱培养3天。化合物配制如下：提前称取化合物1-2mg，使用DMSO配置成20mM母液。使用DMSO稀释药物，药物浓度以2500nM为起始最高浓度，按1:3梯度依次稀释至9个浓度梯度，给药终浓度为：25000nM、6250nM、1563nM、390.6nM、97.66nM、24.41nM、6.10nM、1.53nM、0.38nM。
2.4检测
HCC3255(L858R)细胞：在药物处理3天后，提前30min将CellTiter-GloLuminescent Cell Viabillity Assay取出，平衡至室温。然后PC孔、给药孔和DMSO孔都加入30μL的Celltiter-Glo reagent，震荡。继续在5％CO2，37℃避光条件下孵育30min后，检测发光信号。根据LUM值，计算每个孔相对于溶剂对照孔的抑制率：Inhibition(％)＝100-(LUM给药孔–LUM PC孔)/(LUMDMSO孔-LUM PC孔)*100。根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值，实验结果见表2。
PC-9(del19/T790M/C797S)、HCC827(del19)细胞：药物处理72h后吸弃孔内培养基，尽量吸干，加入100μL已加入CCK-8的完全培养基(CCK-8:培养基＝1:10)，继续放入培养箱培养一定时间后，将96孔板从培养箱中取出，置于室温中平衡5min，置于多功能读板机中，检测450nm处的吸光度(OD值)，并计算细胞增殖抑制率。计算公式为Inhibition(％)＝100-(OD实验孔-OD空白孔)/(ODDMSO孔-OD空白孔)*100，根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值，实验结果见表2。
NCI-H1975(L858R/T790M)细胞：药物处理7days后吸弃孔内培养基，尽量吸干，加入100μL已加入CCK-8的完全培养基(CCK-8:培养基＝1:10)，继续放入培养箱培养一定时间后，将96孔板从培养箱中取出，置于室温中平衡5min，置于多功能读板机中，检测450nm处的吸光度(OD值)，并计算细胞增殖抑制率。计算公式为Inhibition(％)＝100-(OD实验孔-OD空白孔)/(ODDMSO孔-OD空白孔)*100，根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值，实验结果见表2。
3.实验结果
表2
“-”表示未测试
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对EGFR del19/T790M/C797S突变、L858R/T790M突变、L858R突变以及del19突变的肿瘤细胞均表现出了良好的抑制活性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (10)
1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
环A选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
Cy选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；
R2选自烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、杂环基、芳基和杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；
R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；m为1、2或3；和
当Cy为哌嗪基，L为-CH2-时，环A不为吡啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自C6-16芳基、5-16元杂芳基、C3-16环烷基和3-16元杂环基，所述C6-16芳基、5-16元杂芳基、C3-16环烷基和3-16元杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基，所述C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基并5-12元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中L选自化学键、-S-、-O-、-N-、-CH2-、-CH2CH2、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-和
其中R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C2-10烯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基和双C1-6烷基氨基。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R2选自C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团的基团取代；R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-6烷基酰基、羟基C1-6烷基酰基、C3-12环烷基酰基、3-12元杂环基酰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团。
7.根据权利要求1-6之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(II)的结构，
其中，R1、R2、R3、m、Cy和L具有权利要求1-6中通式(I)所述的定义；
R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；和
n为1、2、3或4。
8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗EGFR介导的疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病为肿瘤性疾病，例如乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、造血***癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、***癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、睾丸癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤或三阴性乳腺癌。
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