CN115368378A - 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途 - Google Patents

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CN115368378A CN202210543580.3A CN202210543580A CN115368378A CN 115368378 A CN115368378 A CN 115368378A CN 202210543580 A CN202210543580 A CN 202210543580A CN 115368378 A CN115368378 A CN 115368378A
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Abstract

本发明提供了一种取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的大环化合物如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式(I)化合物可用作***非共价键的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括T790M和/或C797S的复杂EGFR突变，同时保留针对野生型EGFR的活性，具有高选择性和良好的DMPK特性。

Description

取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的(E)-11,26,7-三甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮及其衍生物的化合物及其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。这些氘取代的化合物及其组合物可用作***非共价键的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括T790M和/或C797S的复杂EGFR突变，同时保留针对EGFR WT的活性，具有高选择性和良好的DMPK特性。
背景技术
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是转导有丝***信号的受体酪氨酸激酶。在腺癌组织学中，约12％至47％的非小细胞肺癌(Non Small CellLung Cancer,NSCLC)肿瘤中发现EGFR基因突变。在NSCLC肿瘤中发现的两个最常见的EGFR突变为缺失外显子19区域中第746至750位氨基酸的EGFR(del 19突变)和外显子21区域中第858位氨基酸从亮氨酸突变为精氨酸(L858R突变)的EGFR，这两种突变引起与配体无关的EGFR活化，并统称为EGFRM+。EGFR中的del 19和L858R突变使NSCLC肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的治疗敏感。临床经验表明，在第一、第二和第三代EGFR抑制剂埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)的第一线治疗中，EGFRM+NSCLC患者的客观缓解率约为60-85％。这些响应表明，EGFRM+NSCLC细胞和肿瘤依赖于瘤原性的EGFR活性来维持生存和增殖，确立了del19或L858R突变的EGFR作为治疗NSCLC的有效药物靶点和预测性生物标志物。
尽管患者的肿瘤响应伴随着明显的肿瘤缩小，但响应通常并不持久，大多数患者在使用第一代和第二代EGFR抑制剂治疗后的10至12个月内复发。潜在进展的最主要的分子机制是在第一代和第二代EGFR抑制剂治疗的患者中，有50％至70％的患者获得了EGFR的第二级突变，即T790M。这种突变减弱了第一代和第二代抑制剂在细胞试验中的抑制活性。
已开发出突变选择性和共价的第三代EGFR抑制剂，例如奥希替尼，其可有效抑制具有和不具有第二级T790M耐药突变的EGFR第一级突变del19和L858R。奥希替尼在EGFRM+T790M阳性NSCLC的二线治疗中的功效在临床上证明肿瘤细胞的存活和增殖取决于突变的EGFR等位基因。先前接受早期EGFR抑制剂治疗的EGFRM+T790M阳性患者中，约有70％对第二线的奥希替尼治疗有响应。但是，疾病进展会在平均持续10个月后发生。已在小部分患者中研究了对第三代EGFR抑制剂获得性耐药的潜在机制，且该机制已开始出现。已有的临床数据表明，一种主要的耐药机制是在约20-40％的奥希替尼复发的二线患者中获得了EGFR的第三级突变C797S。第三代EGFR抑制剂(例如，奥希替尼)通过残基C797与EGFR共价连接。在细胞模型中，C797S突变消除了所测试的第三代EGFR抑制剂的活性。在二线患者中，C797S突变优先于EGFR del19基因型结合发现，并且与T790M突变(顺式构型)位于相同的等位基因上(占82％的C797S+患者)。至关重要的是，在奥希替尼进展的二线患者中出现的EGFR del19/L858R T790M C797S顺式突变激酶变体不再被第一、第二或第三代EGFR抑制剂抑制。基于在奥希替尼的进展中检测到C797S突变的事实，EGFR del19/L858R T790M C797S患者中的肿瘤细胞存活和增殖可能依赖于此突变等位基因，并且可以通过靶向此等位基因来抑制。奥希替尼进展的EGFRM+NSCLC二线患者也发现了比C797S更低的其他EGFR耐药突变：L718Q、L792F/H/Y和C797G/N。
奥希替尼也被批准用于治疗以前未经治疗的EGFRM+NSCLC患者，平均病程19个月后，发生疾病进展。虽然尚未对一线奥希替尼治疗后的EGFR抗性突变谱进行广泛研究，但首个可用数据表明，使奥希替尼活性消除的C797S突变也出现了。
没有已批准的EGFR抑制剂可抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变，这一事实突显了对下一代EGFR抑制剂(***EGFR抑制剂)的医疗需求。无论是否存在两个常见的耐药性突变T790M和C797S，***EGFR TKIs都应有效抑制EGFR del19和/或L858R。通过该化合物对另外的耐药突变的活性，例如对潜在的奥希替尼耐药突变C797X(X＝S,G,N)和L792F/H/Y的活性，将增强这种***EGFR抑制剂的实用性。该分子对还没有T790M和/或C797S突变的EGFR del19/L858R变体的广泛活性将确保该新化合物作为单药治疗可以有效地应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。同时，为促进有效剂量给药并降低化合物的脱靶毒性，***EGFR抑制剂的另一个理想特性是有效渗透到大脑中的能力(血脑屏障渗透)，以便能够治疗脑转移和柔脑膜疾病。最后，与现有的EGFR抑制剂相比，***EGFR抑制剂的耐药性降低，以增加患者的响应持续时间。
***EGFR抑制剂的上述特性将允许治疗在使用第三代抑制剂的二线治疗后发生进展的患者，这些患者目前没有针对性治疗方案。此外，这些特性还可能使***EGFR抑制剂在较早的治疗线患者中(例如在具有EGFR C797S突变的第一线奥希替尼治疗中进展的患者以及第一线患者)提供更长的响应持续时间。***EGFR抑制剂对诸如T790M、C797X(X＝S,G,N)和L792X(X＝F,H,Y)等抗性突变的活性可能会延迟通过在NSCLC肿瘤中的EGFR靶内突变产生抗性。上面概述的特性将***EGFR抑制剂定义为能够有效靶向携带EGFRdel19/L858R T790M C797X/L792X变体的NSCLC肿瘤患者的第一个EGFR抑制剂。此外，***EGFR抑制剂将是第一个C797X活性化合物，该化合物也抑制T790M阳性等位基因，具有EGFR野生型保留活性并有效渗透至大脑中。
BI-4020(化学名称为(R,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮，其具有以下结构式)是勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)制药公司开发的一种***、具有口服活性、非共价的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。蛋白及细胞实验均显示其能有效抑制T790M和/或C797S突变的EGFR，同时还保留了对野生型EGFR的活性。
Figure BDA0003651176390000031
已知较差的吸收、分布、代谢和/或***(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型有效的***EGFR抑制剂还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作***EGFR抑制剂具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种新型的氘取代的大环化合物作为有效的***EGFR抑制剂，其对具有或没有T790M和/或C797S突变的EGFR del 19/L858R变体表现出广泛的活性，这确保了本发明化合物作为单药治疗可以有效地应对患者肿瘤中预期的等位基因复杂性。为了促进有效剂量给药并降低EGFR介导的靶上毒性，本发明化合物对于野生型EGFR具有降低的抑制潜力，在整个人类激酶组内中显示出更高选择性。本发明化合物的另一个特性是潜在的渗透到大脑中的能力(血脑屏障渗透)，以便用于治疗脑转移和柔脑膜疾病。除了抑制作用和效力外，本发明化合物还显示出良好的溶解性以及更好的代谢稳定性和/或药代动力学性能。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
Figure BDA0003651176390000041
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，药物组合物还包含另外的治疗剂。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，或上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防突变EGFR相关或由其调解的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明进一步提供了治疗和/或预防突变EGFR相关或由其调解的疾病的方法，该方法包括向由此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，或本发明药物组合物。
在具体实施方案中，所述突变EGFR选自EGFR del19、EGFR L858R、EGFR del19T790M、EGFR L858R T790M、EGFR del19 T790M C797X(X＝S,G,N)、EGFR L858R T790MC797X(X＝S,G,N)、EGFR del19 T790M L792X(X＝F,H,Y)或EGFR L858R T790M L792X(X＝F,H,Y)；优选地，所述突变EGFR选自EGFR del19、EGFR L858R、EGFR del19 T790M、EGFRL858R T790M、EGFR del19 T790M C797S或EGFR L858R T790M C797S。
在具体的实施方案中，所述的突变EGFR相关或由其调解的疾病为癌症；优选地，癌症选自肺癌、脑癌、结肠直肠癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、间皮瘤，及其转移(尤其是脑转移)；优选地，肺癌选自非小细胞肺癌，其包括局部晚期或转移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLC；更优选地，肺癌为NSCLC腺癌。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
缩略语
Mes：甲磺酰基
Ts：对甲苯磺酰基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Fmoc：芴甲氧羰基
Alloc：烯丙氧基羰基
Teco：2-(三甲基甲硅烷基)乙基乙酸酯
Bn：苄基
SEM-Cl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
DBBPY：4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Dess-Martin periodinane：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
NaBH(OAc)3：三(乙酰氧基)硼氢化钠
TBTU：O-(1H-苯并***-3-基)-N,N,N',N'-四甲基六尿四氟磷酸盐
Cs2CO3：碳酸铯
K2CO3：碳酸钾
NaH：氢化钠
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HCl：盐酸
Tol：甲苯
MTBE：甲基叔丁基醚
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
i-PrOH：异丙醇
EA：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下式(I)-式(V)化合物及其子集(例如，式(IA)、式(IB)的化合物)，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0003651176390000091
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在一个具体的实施方案中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4的各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然同位素含量0.015％，更佳地大于1％，更佳地大于5％，更佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一个具体的实施方案中，本发明化合物至少含有一个氘原子，更佳地含有二个氘原子，更佳地含有三个氘原子，更佳地含有四个氘原子，更佳地含有五个氘原子，更佳地含有六个氘原子，更佳地含有七个氘原子，更佳地含有八个氘原子，更佳地含有九个氘原子，更佳地含有十个氘原子，更佳地含有十一个氘原子，更佳地含有十二个氘原子，更佳地含有十三个氘原子，更佳地含有十四个氘原子，更佳地含有十五个氘原子，更佳地含有十六个氘原子，更佳地含有十七个氘原子，更佳地含有十八个氘原子，更佳地含有十九个氘原子，更佳地含有二十个氘原子，更佳地含有二十一个氘原子，更佳地含有二十二个氘原子，更佳地含有二十三个氘原子，更佳地含有二十四个氘原子，更佳地含有二十五个氘原子，更佳地含有二十六个氘原子，更佳地含有二十七个氘原子，更佳地含有二十八个氘原子，更佳地含有二十九个氘原子，更佳地含有三十个氘原子，更佳地含有三十一个氘原子，更佳地含有三十二个氘原子，更佳地含有三十三个氘原子，更佳地含有三十四个氘原子，更佳地含有三十五个氘原子，更佳地含有三十六个氘原子，更佳地含有三十七个氘原子。
在另一具体实施方案中，“Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素”包括Y1选自氢、氘或卤素，Y2选自氢、氘或卤素，Y3选自氢、氘或卤素，以此类推，直至Y6选自氢、氘或卤素的技术方案。更具体地，包括Y1是氢、Y1是氘或Y1是卤素(F、Cl、Br或I)，Y2是氢、Y2是氘或Y2是卤素(F、Cl、Br或I)，Y3是氢、Y3是氘或Y3是卤素(F、Cl、Br或I)，以此类推，直至Y6是氢、Y6是氘或Y6是卤素(F、Cl、Br或I)的技术方案。
在另一具体实施方案中，“R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘”包括R1选自氢或氘，R2选自氢或氘，R3选自氢或氘，以此类推，直至R19选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R1是氢或R1是氘，R2是氢或R2是氘，R3是氢或R3是氘，以此类推，R19是氢或R19是氘的技术方案。
在另一具体实施方案中，“X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D”包括X1选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，和X3选自CH3、CD3、CHD2或CH2D的技术方案。更具体地，包括X1是CH3、X1是CD3、X1是CHD2或X1是CH2D，X2是CH3、X2是CD3、X2是CHD2或X2是CH2D，和X3是CH3、X3是CD3、X3是CHD2或X3是CH2D的技术方案。
在另一具体实施方案中，“X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D”包括X4是H、X4是CH3、X4是CD3、X4是CHD2或X4是CH2D的技术方案
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物：
Figure BDA0003651176390000111
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IB)化合物：
Figure BDA0003651176390000121
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在通式(I)、式(IA)和式(IB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(I)、式(IA)和式(IB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(I)、式(IA)和式(IB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(I)、式(IA)和式(IB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X3如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
Figure BDA0003651176390000131
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIA)化合物：
Figure BDA0003651176390000141
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIB)化合物：
Figure BDA0003651176390000151
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X2如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X3和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X2如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19是氘，R10、R11、X2和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X2和X3如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2、X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X14如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1和X4如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X2如上文所定义。
在通式(II)、式(IIA)和式(IIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1和X2如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物：
Figure BDA0003651176390000211
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIA)化合物：
Figure BDA0003651176390000212
Figure BDA0003651176390000221
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IIIB)化合物：
Figure BDA0003651176390000222
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1为CD3，X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2为CD3，X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3为CD3，X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4为CD3，X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2为CD3，X3和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3为CD3，X2和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4为CD3，X2和X3如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3为CD3，X1和X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X4为CD3，X1和X3如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X3为CD3，X4如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X4为CD3，X3如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X3和X4为CD3，X2如上文所定义。
在通式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2、X3和X4为CD3，X1如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物：
Figure BDA0003651176390000241
其中，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVA)化合物：
Figure BDA0003651176390000251
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IVB)化合物：
Figure BDA0003651176390000261
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X2如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，X1、X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X3是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X3和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X2如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19是氘，R10、R11、X2和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X2和X3如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2、X3和X4是CD3，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和X1如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1和X4如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R10和R11是氘，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1和X2如上文所定义。
在通式(IV)、式(IVA)和式(IVB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3和X4是CD3，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘，R10、R11、X1和X2如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(V)化合物：
Figure BDA0003651176390000321
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VA)化合物：
Figure BDA0003651176390000322
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(VB)化合物：
Figure BDA0003651176390000331
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1为CD3，X2、X3和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2为CD3，X1、X3和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X3为CD3，X1、X2和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X4为CD3，X1、X2和X3如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X2为CD3，X3和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X3为CD3，X2和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1和X4为CD3，X2和X3如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X3为CD3，X1和X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2和X4为CD3，X1和X3如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X3为CD3，X4如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X2和X4为CD3，X3如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X1、X3和X4为CD3，X2如上文所定义。
在通式(V)、式(VA)和式(VB)一些实施方案中，优选地，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，X2、X3和X4为CD3，X1如上文所定义。
作为本发明的优选实施方案，所述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，选自如下任一化合物：
Figure BDA0003651176390000351
Figure BDA0003651176390000361
Figure BDA0003651176390000371
Figure BDA0003651176390000381
Figure BDA0003651176390000391
Figure BDA0003651176390000401
Figure BDA0003651176390000411
Figure BDA0003651176390000421
Figure BDA0003651176390000431
Figure BDA0003651176390000441
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本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、***等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于本发明化合物的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
制备本发明化合物的方法
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)，其通过引用整体并入本文中。
本发明化合物可通过化合物的消旋混合物与光学活性的拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体并回收光学纯度的対映体，制备成其单个立体异构体。对映体拆分时可使用本发明化合物的非对映体衍生物进行，优先可解离的复合物(例如，结晶非对映体盐)。非对映体具有显著不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并可通过这些不相似性的优势容易地得到分离。非对映体可通过色谱，优选通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过不会消旋化的任何实际手段，回收光学纯对映体，连同拆分试剂。适用于从消旋混合物开始拆分得到化合物立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1 H.Wilen，“对映体、消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”)，John Wiley And Sons，Inc.,1981。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
通用反应方案和合成路线概述
化合物I可通过方案1中合成路线得到。具体地，化合物B在脱保护剂(例如，无机酸的醇溶液)条件下形成化合物A，然后，化合物A与甲基化试剂(例如，三氘代碘甲烷、氘代甲醛重水溶液和NaBD3CN、氘代多聚甲醛、氘代甲酸、氘代甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、碘甲烷、甲醛水溶液和NaBH3CN、多聚甲醛和甲酸、甲醇和二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II))反应而得到化合物A。化合物A通过手性拆分得到化合物IA和IB。
方案1
Figure BDA0003651176390000501
其中，PG1选自Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯邻二甲酰亚胺、三苯甲基、Bn、对甲氧基苄基和Ts。
关键中间体化合物B可通过方案2中合成路线的方法A/A’制备。化合物B可从开链的化合物C-a通过酰胺的形成进行环化。环化反应可使用强碱(例如，7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)直接形成酰胺键(方法A)，或者先将化合物C-a中的酯官能团水解再通过偶联试剂(例如，TBTU、HATU)形成酰胺键(方法A’)。
或者，化合物B可通过方案2中合成路线的方法B制备。化合物B可从开链的化合物C-b通过醚的形成进行环化。环化反应可通过Mitsonobu反应直接形成醚键，或者先将化合物C-b中的醇能团转化为卤素或者磺酸再通过亲核取代反应形成醚键。
方案2
Figure BDA0003651176390000511
其中，R选自C1-6烷基，苯基等。
关键中间体C-a可通过方案3中合成路线的方法制备。化合物C-a可从化合物E的还原和溴化氰介导的化合物D的环化反应所制备。
方案3
Figure BDA0003651176390000512
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、***给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药***中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
在一方面，用式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)治疗和/或预防的或在如本文所定义的医药用途、治疗和/或预防方法中的疾病选自肺癌、脑癌、结肠直肠癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌和间皮癌、包括所列所有癌症的转移(尤其是脑转移)。
在另一方面，用式(I)化合物治疗和/或预防的或在如本文所定义的医药用途、治疗和/或预防方法中的疾病为肺癌。优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，其包括例如局部晚期或转移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLC。更优选地，所述肺癌为NSCLC腺癌。
在另一方面，用式(I)化合物治疗和/或预防的或在如本文所定义的医药用途、治疗和/或预防方法中的疾病为携带EGFR基因型的疾病，优选地，所述疾病为携带EGFR基因型的癌症。具体地，所述EGFR基因型选自EGFR del19，EGFR del19 T790M，EGFR del19 C797S，EGFR del19 C797X(优选C797G或C797N)，EGFR del19 T790M C797S，EGFR del19 T790MC797X(优选C797G或C797N)，EGFR del19 L792X(优选L792F，L792H或L792Y)，EGFR del19T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)，EGFR L858R，EGFR L858R T790M，EGFR L858RC797S，EGFR L858R C797X(优选C797G或C797N)，EGFR L858R T790M C797S，EGFR L858RT790M C797X(优选C797G或C797N)，EGFR L858R L792X(优选L792F，L792H或L792Y)，EGFRL858R T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)。
因此，在一个方面，所述癌症为携带EGFR del19基因型的癌症。优选地，携带EGFRdel19基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第一线治疗，即患者初次接受关于EGFR抑制剂的治疗。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 T790M基因型的癌症。优选地，携带EGFRdel19 T790M基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第一代或第二代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼(dacomitinib)的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 C797S基因型的癌症。优选地，携带EGFRdel19 C797S基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症。优选地，携带EGFR del19 C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 T790M C797S基因型的癌症。优选地，携带EGFR del19 T790M C797S基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得C797S后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 T790M C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症。优选地，携带EGFR del19 T790M C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得C797X(优选C797G或C797N)后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症。优选地，携带EGFR del19 L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR del19 T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症。优选地，携带EGFR del19 T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得L792X(优选L792F，L792H或L792Y)后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
在一个方面，所述癌症为携带EGFR L858R基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第一线治疗，即患者初次接受关于EGFR抑制剂的治疗。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R T790M基因型的癌症。优选地，携带EGFRL858R T790M基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第一代或第二代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼(dacomitinib)的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R C797S基因型的癌症。优选地，携带EGFRL858R C797S基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R T790M C797S基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R T790M C797S基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得C797S后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R T790M C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R T790M C797X(优选C797G或C797N)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得C797X(优选C797G或C797N)后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第二线治疗，即在用第三代EGFR抑制剂的第一线治疗(即用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的治疗)后发生进展的患者。
在另一方面，所述癌症为携带EGFR L858R T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症。优选地，携带EGFR L858R T790M L792X(优选L792F，L792H或L792Y)基因型的癌症患者被给药式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)作为第三线治疗，即患者在获得T790M后对使用第一或第二代EGFR抑制剂的第一线疗法(即吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达克替尼的治疗)有进展，且患者在获得L792X(优选L792F，L792H或L792Y)后在使用第三代EGFR抑制剂的第二线疗法(即用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)后发生进展。
组合疗法
在另一方面，式(I)化合物(包括本文公开的所有单独的实施方案及类属子集)一起/组合使用或在如本文所定义的医药用途、用途、治疗和/或预防方法中使用的药理活性物质可选自以下任一种或多种(优选地，在所有这些实施方案中仅使用一种另外的药理活性物质)：
1.EGFR的抑制剂和/或其变体的抑制剂
a.EGFR抑制剂，例如，吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼；
b.EGFR抗体，例如，西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗。
2.MEK抑制剂和/或其变体的抑制剂
例如，曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)。
3.c-MEK抑制剂和/或其变体抑制剂
a.例如，沃利替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、Foretinib；
b.MEK抗体，例如，艾米贝妥珠单抗(emibetuzumab)。
4.有丝***抑制剂
例如，CDK4/6抑制剂，例如，帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)。
5.免疫治疗剂
a.免疫检查点抑制剂，例如，抗-CTLA4 mAB，抗-PD1 mAb、抗-PD-L2 mAb、抗-LAG3mAb或抗-TIM3 mAb；优选地，抗-PD1 mAb；优选地，例如，伊匹单抗、納武单抗、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、吡地利单抗(pidilzumab)、PDR-001(BAP049-克隆-E，公开于并用于WO2017/019896中)；
b.免疫调节剂
例如，CD73抑制剂或CD73抑制剂抗体。
6.抗血管生成剂
例如，贝伐单抗、尼达尼布；
7.凋亡诱导剂
a.Bcl-2抑制剂
例如，维奈替尼(venetoclax)、奥巴克拉(obatoclax)、Navitoclax；
b.Mcl-1抑制剂
例如，AZD-5991、AMG-176、S-64315。
8.mTOR抑制剂
例如，雷帕毒素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司。
9.组蛋白脱乙酰酶抑制剂
10.IL6抑制剂
11.JAK抑制剂
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
中间体F-1 2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸甲酯盐酸盐制备
Figure BDA0003651176390000601
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000602
步骤1化合物2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
依次往配有磁力搅拌的3L单口烧瓶中加入1-甲基-1H-吡唑-5-醇(49.0g，0.5mol)和乙腈(1.5L)，搅拌溶清，加入碳酸钾(138.0g，1.0mmol)，室温搅拌半小时，缓慢滴加入SEM-Cl(124.5g，0.75mol)，氮气下室温搅拌反应过夜。滤除不溶性固体，乙腈洗涤(100mL)，滤液浓缩至干，加入水(200mL)，MTBE萃取(300mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到有固体析出时，停止浓缩，搅拌下加入石油醚(1.5L)，析出大量白色固体，过滤，石油醚洗涤(100mL)，滤饼真空干燥得该白色固体70.5g，收率61.84％。LC-MS(APCI):m/z＝229.2(M+1)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29(d,J＝3.5Hz,1H),5.49(d,J＝3.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.47-3.43(m,5H),0.89-0.86(m,2H),0.00(s,9H).
步骤2化合物4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
向配有磁力搅拌的3L单口瓶中加入2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(45.6g，0.2mol)和乙腈(1.0L)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢加入NIS(44.8g,0.2mol)，加毕，拆去冰水浴，氮气下室温搅拌反应2小时。减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(200mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到有固体析出，停止浓缩，搅拌下加入石油醚(600mL)，析出大量黄色固体，过滤，石油醚洗涤(50mL)，滤饼真空干燥得该黄色固体60.5g，收率85.5％。LC-MS(APCI):m/z＝355.1(M+1)+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43(s,1H),4.98(s,1H),3.49-3.43(m,5H),0.89-0.84(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.00(s,9H).
步骤3化合物2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异烟酰酸甲酯的合成
向配有磁力搅拌的3L三口烧瓶中加入2-氯异烟酰酸甲酯(80g，0.47mol)，抽真空并氮气置换三次，氮气下，待用。
向另一配有磁力搅拌的3L三口烧瓶中依次加入联硼酸频哪醇酯(142g，0.56mol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(5.5g，8.3mmol)和DBBPY(4.5g，16.8mmol)，抽真空并氮气置换三次，抽入无水MTBE(1.2L)，氮气下搅拌15分钟，得到棕红色溶液。氮气下该溶液抽入2-氯异烟酰酸甲酯的反应瓶中，氮气下室温搅拌反应64小时。滤除不溶性固体，滤液减压浓缩至干，残留物中加入石油醚(200mL)，搅拌20分钟，析出大量类白色固体，过滤，石油醚洗涤(20mL)，真空干燥得该类白色固体61.5g，收率44.0％。LC-MS(APCI):m/z＝298.1(M+1)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)8.24(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,3H),1.37(s,12H).
步骤4化合物2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的1L单口瓶中依次加入4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(35.4g，0.1mol)、2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异烟酰酸甲酯(35.6g，0.12mol)、Pd2(dba)3(2.28g,2.5mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(2.87g，8mmol)、碳酸铯(97.7g，0.3mol)、甲苯(250mL)和水(80mL)，抽真空并氮气置换三次，升温到50℃并保温搅拌反应2小时。冷却到室温，滤除不溶性固体，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得类白色固体28.5g，收率71.8％。LC-MS(APCI):m/z＝398.1(M+1)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),5.16(s,2H),3.94(s,3H),3.55(s,3H),3.51(t,J＝8.0Hz,2H),0.90(t,J＝8.0Hz,2H),0.01(s,9H).
步骤5化合物2-甲基-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的1L单口瓶中依次加入2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(27.8g，70mmol)、Pd2(dba)3(1.95g，2.13mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(2.28g，6.36mmol)、碳酸铯(68.3g，210mmol)和1,4-二氧六环(350mL)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下滴加入三甲基环三硼氧烷(40mL，140mmol，3.5M四氢呋喃溶液)，滴毕，升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤(20mL)，滤液浓缩至干，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体20.5g，收率77.7％。LC-MS(APCI):m/z＝378.1(M+1)+.
步骤5中间体化合物F-1的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中依次加入2-甲基-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(20g，53.1mmol)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌溶清，滴加入5M HCl异丙醇溶液(60mL)，氮气下搅拌反应3小时。析出大量黄色固体，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤(30mL)，真空干燥得该黄色固体14.5g，收率96.6％。LC-MS(APCI):m/z＝248.1(M+1)+.
中间体F-2 2-(5-羟基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸甲酯盐酸 盐的制备
Figure BDA0003651176390000631
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000632
步骤1化合物2-亚苄基肼-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的500mL单口烧瓶中加入叔丁氧羰基肼(26.4g，0.2mol)和无水THF(200mL)，搅拌溶清，加入苯甲醛(27.6g，0.26mol)，氮气下室温搅拌反应过夜。析出大量白色固体，加入石油醚(200mL)，搅拌10分钟，过滤，石油醚洗涤(20mL)，真空干燥得该白色固体37.6g，收率85.5％。
步骤2化合物2-亚苄基-1-(甲基-d3)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的500mL三口烧瓶中加入氢化钠(7.1g，177.3mmol，w/w60％)，抽真空并氮气置换三次，冰水浴冷却，注入无水THF(250mL)，搅拌下滴加入2-亚苄基肼-1-甲酸叔丁酯的无水THF溶液(30g，136.4mmol，50mL)，搅拌10分钟，滴加入碘甲烷-d3(23.7g，163.7mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气下室温搅拌反应3小时。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得淡黄色固体26.3g，收率81.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.68-7.74(m,2H),7.65(s,1H),7.29-7.44(m,3H),1.59(s,9H).
步骤3化合物1-(甲基-d3)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
同时向5个配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入2-亚苄基-1-(甲基-d3)肼-1-甲酸叔丁酯(5.0g，21mol)和甲醇(100mL)，搅拌溶清，加入Pd/C(0.6g,w/w 10％)，抽真空并氢气置换3次，氢气球氛下升温到50℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，合并处理，滤除催化剂，甲醇洗涤滤饼(30mL)，滤液浓缩至干得棕色油状物15.7g，收率100％，直接用于下一步反应。
步骤4化合物(甲基-d3)肼双盐酸盐的合成
向装有1-(甲基-d3)肼-1-甲酸叔丁酯(15.7g，105mmol)的250mL的单口烧瓶中加入5M盐酸异丙醇溶液(150mL)，氮气下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，得棕色固体12.8g，收率100％，直接用于下一步反应。
步骤5化合物1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-醇的合成
向装有(甲基-d3)肼双盐酸盐(12.8g，105mmol)的250mL的单口烧瓶中加入水(75mL)，使用精密pH试纸，50％NaOH水溶液调pH～9.5，加热到40℃，缓慢加入3-甲氧基丙烯酸甲酯(11g，94.5mmol)，1小时加完，加完后，50％NaOH水溶液调pH～9.0-9.5，TLC监测，当3-甲氧基丙烯酸甲酯点消失后，继续保温搅拌反应3小时，期间，控制pH～9.0-9.5，冷却到室温再冰水浴冷却，6M盐酸水液调pH～3-4，二氯甲烷萃取(60mLx5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得白色固体5.2g，收率49.0％，直接用于下一步。
步骤6化合物2-(甲基-d3)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
向装有1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-醇(5.2g，51.4mmol)的250mL单口烧瓶中加入乙腈(100mL)，搅拌溶清，加入碳酸钾(10.6g，77.1mmol)，室温搅拌半小时，缓慢滴加入SEM-Cl(11.2g，66.8mol)，氮气下室温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤液浓缩至干，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(60mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到有固体析出时，停止浓缩，搅拌下加入石油醚(50mL)，析出大量白色固体，过滤，石油醚洗涤(5mL)，滤饼真空干燥得该白色固体6.56g，收率55.2％。LC-MS(APCI):m/z＝232.2(M+1)+.
步骤7化合物4-碘-2-(甲基-d3)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
向配有磁力搅拌的250单口瓶中加入2-(甲基-d3)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(6.5g，28.1mmol)和乙腈(100L)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢加入NIS(6.32g,28.1mol)，加毕，拆去冰水浴，氮气下室温搅拌反应2小时。减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到有固体析出，停止浓缩，搅拌下加入石油醚(60mL)，析出大量黄色固体，过滤，石油醚洗涤(5mL)，滤饼真空干燥得该黄色固体8.43g，收率84.0％。LC-MS(APCI):m/z＝358.1(M+1)+.
步骤8化合物2-氯-6-(2-(甲基-d3)-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的250mL单口瓶中依次加入4-碘-2-(甲基-d3)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(7.16g，20mmol)、2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异烟酰酸甲酯(7.12g，24mmol)、Pd2(dba)3(0.46g,0.5mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.57g，1.6mmol)、碳酸铯(19.5g，60mmol)、甲苯(60mL)和水(20mL)，抽真空并氮气置换三次，升温到50℃并保温搅拌反应2小时。冷却到室温，滤除不溶性固体，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得类白色固体5.80g，收率72.3％。LC-MS(APCI):m/z＝401.1(M+1)+.
步骤9化合物2-甲基-6-(2-(甲基-d3)-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的250L单口瓶中依次加入2-氯-6-(2-(甲基-d3)-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(5.80g，14.46mmol)、Pd2(dba)3(0.41g，0.44mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.48g，1.32mmol)、碳酸铯(14.2g，43.7mmol)和1,4-二氧六环(70mL)，抽真空并氮气置换3次，氮气下滴加入三甲基环三硼氧烷(0.83mL，29.2mmol，3.5M四氢呋喃溶液)，滴毕，升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤(20mL)，滤液浓缩至干，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(100mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体4.0g，收率72.5％。LC-MS(APCI):m/z＝381.1(M+1)+.
步骤10中间体化合物F-2的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中依次加入2-甲基-6-(2-(甲基-d3)-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(4.0g，10.5mmol)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌溶清，滴加入5M HCl异丙醇溶液(20mL)，氮气氛下搅拌反应3小时。析出大量黄色固体，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤(5mL)，真空干燥得该黄色固体2.69g，收率89.2％。LC-MS(APCI):m/z＝251.1(M+1)+.
中间体F-3 2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基-d3)异烟酰酸甲酯盐酸 盐的制备
Figure BDA0003651176390000661
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000662
步骤1化合物2,4,6-三(甲基-d3)-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷的合成
向配有磁力搅拌的2L三口瓶中加入硼酸三甲酯(50mL)和无水THF(500mL),抽真空并氮气置换3次，冷却到-78℃，缓慢滴加入氘代甲基碘化镁(250mL，1M***溶液),2小时滴完。滴毕，保温搅拌反应2小时，10分钟内滴加入1M盐酸水溶液(125mL)，升温到室温，加入饱和食盐水(200mL)，滤除不溶性固体，***洗涤(20mL)，分出有机相，水相***萃取(60mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到100mL左右，加入吡啶(50mL)，氮气下室温搅拌过夜。析出大量淡黄色固体，过滤，***洗涤(20mL)，得固体6.1g，直接用于下一步。
步骤2化合物2-(甲基-d3)-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯的合成
向装有2,4,6-三(甲基-d3)-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷粗品(6.1g)的250mL单口瓶中加入1,4-二氧六环(70mL)，搅拌容器，依次加入2-氯-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(2.90g，7.23mmol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.22mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.24g，0.66mmol)、碳酸铯(7.1g，21.8mmol)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温到80℃并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤(20mL)，滤液浓缩至干，加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体1.5g。LC-MS(APCI):m/z＝381.1(M+1)+.
步骤3中间体化合物F-3的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中依次加入2-(甲基-d3)-6-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)异烟酰酸甲酯(1.5g，3.94mmol)和乙酸乙酯(5mL)，搅拌溶清，滴加入5M HCl异丙醇溶液(20mL)，氮气下搅拌反应3小时。析出大量黄色固体，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤(5mL)，真空干燥得该黄色固体1.04g，收率92.6％。LC-MS(APCI):m/z＝251.1(M+1)+.
中间体G-1 5-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0003651176390000671
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000672
步骤1化合物5-甲基哌啶-2-酮的合成
向配有磁力搅拌的5个1L单口瓶中依次加入5-甲基吡啶-2(1H)-酮(5.45g，50mmol)和甲醇(500mL)，搅拌溶清，各加入Pd/C(5.0g，10％，湿的)，抽真空并氢气置换3次，氢气球压力下搅拌反应过夜。滤除Pd/C，甲醇洗涤(50mL)，合并滤液，减压浓缩至干得淡黄色油状物28.25g，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝114.1(M+1)+，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.29(br s,1H),3.31-3.26(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.43-2.29(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤2化合物5-氨基-4-甲基戊酸盐酸盐的合成
向配有磁力搅拌的3L单口瓶中依次加入5-甲基哌啶-2-酮(28.25g，0.25mol)和6M盐酸水溶液(2.5L)，升温到90℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除盐酸水溶液，甲苯带水(100mLx3)，浓缩至干得白色粉末41.75g，收率100％，直接用于下一步。
步骤3中间体化合物G-1的合成
向配有磁力搅拌的1L单口瓶中依次加入5-氨基-4-甲基戊酸盐酸盐(41.75g，0.25mol)和无水乙醇(300mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，氮气下缓慢滴加入氯化亚砜(59.5g，0.5mol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应过夜。减压浓缩至干，加入甲苯(50mL)，浓缩至干得白色固体48.75g，直接用于下一步。
中间体G-2 5-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0003651176390000681
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000682
步骤1化合物4-(苄氧基)丁醛的合成
向配有磁力搅拌的2L单口瓶中加入4-(苄氧基)丁烷-1-醇(90g，0.5mol)和二氯甲烷(900mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却下缓慢加入戴斯-马丁试剂(254.5g，0.6mol)，加毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应1小时。加入亚硫酸钠水液(300mL)淬灭反应，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(200mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得无色油状物70g，收率78.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.79(s,1H),7.38-7.27(m,5H),4.50(s,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),2.58-2.54(m,2H),1.99-1.93(m,2H).
步骤2化合物5-(苄氧基)戊烷-1,1,1-d3-2-醇的合成
向配有磁力搅拌的2L三口瓶中加入4-(苄氧基)丁醛(70g，0.39mol)和无水THF(700mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气置换三次，冷却到0℃，缓慢滴加入CD3MgI(470mL，0.47mol，1M的THF溶液)，滴毕，保温搅拌反应2小时。加入饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭反应，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(200mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得无色油状物65g，收率84.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39-7.29(m,5H),4.53(s,2H),3.84-3.80(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.65-1.49(m,2H).
步骤3化合物(4-溴戊烷-5,5,5-d3)苄醚的合成
向配有磁力搅拌的2L单口瓶中依次加入5-(苄氧基)戊烷-1,1,1-d3-2-醇(65g，0.33mol)、四溴化碳(142.3g，0.43mol)和三苯基膦(129.8g，0.5mmol)，抽真空并氮气置换3次，冰水浴冷却下，搅拌下加入无水二氯甲烷(700mL)，加毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应2小时。减压浓缩溶剂至干，加入石油醚(500mL)，搅拌20分钟，滤除不溶性固体，石油醚洗涤(100mL)，滤液浓缩并过硅胶柱得无色油状物45g，收率52.4％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37-7.27(m,5H),4.52(s,2H),4.20-4.13(m,1H),3.54-3.50(m,2H),1.95-1.80(m,4H).
步骤4化合物5-(苄氧基)-2-(甲基-d3)戊腈的合成
向配有磁力搅拌的1L单口瓶中加入(4-溴戊烷-5,5,5-d3)苄醚(45g，173mmol)和无水乙腈(450mL)，搅拌溶清，加入TMSCN(25.7g，260mmol)和TBAF固体(67.9g，260mmol)，抽真空并氮气置换3次，升温到80℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除溶剂，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得无色油状物23g，收率64.4％。LC-MS(APCI):m/z＝207.2(M+1)+。
步骤5中间体化合物G-2的合成
向两个配有磁力搅拌的250mL单口瓶中分别加入5-(苄氧基)-2-(甲基-d3)戊腈(5g，24.2mmol)和乙醇(100mL)，搅拌均匀，加入PtO2(1.5g)，抽真空并氢气置换3次，通过注射器加入盐酸二氧六环溶液(12.1mL，48.4mmol，4M)，氢气氛下室温搅拌反应过夜。合并处理，滤除催化剂，乙醇洗涤(20mL)，滤液浓缩至干，直接用于下一步。
实施例1(E)-11,26,7-三甲基-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-1)；
(R,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H- 11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮 (化合物T-1-R)；
(S,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H- 11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮 (化合物T-1-S)的制备
Figure BDA0003651176390000701
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000711
步骤1化合物4-(3-氟-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的1L单口瓶中依次加入3-氟-4-硝基苯甲醛(33.8g，0.2mol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(44.6g，0.24mol)和二氯甲烷(500mL)，搅拌溶清，加入4A粉末分子筛(20g)，冰水浴下加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(84.8g，0.4mmol)，拆去冰浴，氮气下搅拌反应过夜。加入水(300mL)淬灭反应，滤除不溶性固体，二氯甲烷洗涤滤饼(40mL)，滤液分层，水相二氯甲烷萃取(200mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体42.5g，收率62.7％。LC-MS(APCI):m/z＝340.1(M+1)+，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03-8.00(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,1H),3.56(s,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.40(t,J＝5.0Hz,4H),1.45(s,9H).
步骤2化合物4-(3-((5-乙氧基-2-甲基-5-氧代戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有冷凝管和磁力搅拌的500mL单口瓶中依次加入4-(3-氟-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25g，73.66mmol)、中间体G-1(17.3g，88.40mmol)和DMF(200mL)，搅拌下缓慢加入碳酸钾(25.4g，184.15mmol)，升温到60℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，反应液倒入二氯甲烷(300mL)中，滤除无机盐，二氯甲烷洗涤(50mL)，滤液减压浓缩至干，过硅胶柱得黄色油状物28.5g，收率80.8％。LC-MS(APCI):m/z＝479.3(M+1)+，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(t,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.63(dd,J＝9.0Hz,J＝1.5Hz,1H),4.14-4.12(m,2H),3.47-3.43(m,6H),3.30-3.22(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.44-2.35(m,6H),1.93-1.85(m,2H),1.60-1.56(m,1H),1.46(s,9H),1.28-1.25(m,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤3化合物4-(3-((5-羟基-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴冷却下，向配有磁力搅拌的500mL单口瓶中依次加入4-(3-((5-乙氧基-2-甲基-5-氧代戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.57g，20mmol)和无水THF(200mL)，搅拌溶清，缓慢加入LiAlH4(0.76g，20mmol)，加毕，氮气氛下搅拌反应1小时。缓慢加入十水合硫酸钠，到无气泡产生，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤(50mL)，滤液浓缩并过硅胶柱得黄色油状物7.2g，收率82.5％。LC-MS(APCI):m/z＝437.3(M+1)+。
步骤4化合物4-(3-((2-甲基-5-((甲磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴冷却下，向配有磁力搅拌的500mL单口瓶中依次加入4-(3-((5-羟基-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.2g，16.5mmol)、三乙胺(2.5g，24.7mmol)和无水DCM(200mL)，缓慢滴加入甲基磺酰氯(18.15mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气下室温搅拌反应2小时。加入水(100mL)淬灭反应，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(80mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，直接用于下一步。
步骤5化合物4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向装有-(3-((2-甲基-5-((甲磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(约16.5mmol)的250mL单口瓶中加入DMF(80mL)，搅拌溶清，加入中间体F-1(4.67g，16.5mmol)和碳酸钾(6.83g，49.5mmol)，升温到60℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(200mL)，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤滤饼(50mL)，合并有机相，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体7.8g，收率71.0％。LC-MS(APCI):m/z＝666.7(M+1)+，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23-8.18(m,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.86(br s,1H),7.48(s,1H),6.80(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.74(s,3H),3.45-3.41(m,7H),3.28-3.24(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.61(s,3H),2.41-2.36(m,4H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.45(s,9H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤6化合物4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中加入4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，6.0mmol)和甲醇(80mL)，搅拌溶清，加入Pt/C(1.2g，10％)，抽真空并氢气置换三次，氢气球氛下室温搅拌反应2小时。滤除催化剂，二氯甲烷洗涤(20mL)，滤液浓缩至干得棕色固体3.81g，收率100％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝636.7(M+1)+。
步骤7化合物4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴下，向装有4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.81g，6.0mmol)的100mL单口瓶中加入和冰醋酸(80mL)，搅拌溶清，缓慢加入溴化氰固体(0.82g，7.8mmol)，加毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应过夜。冰水浴下，加入乙酸乙酯(150mL)水(50mL)淬灭反应，滴加入氨水，调pH值～9，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体3.0g，收率75.7％。LC-MS(APCI):m/z＝661.7(M+1)+。
步骤8化合物2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，4.54mmol)、THF(20mL)和水(20mL)，搅拌溶清，加入LiOH-H2O(0.38g，9.08mmol)，氮气下室温搅拌反应2小时。减压蒸除有机溶剂，冰水浴冷却，缓慢加入柠檬酸固体(0.58g，3.03mmol)，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗(10mL)，烘干得白色固体2.2g，收率74.9％。LC-MS(APCI):m/z＝647.7(M+1)+。
步骤9化合物(E)-4-((11,26,7-三甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸(2.2g，3.4mmol)和无水二氯甲烷(40mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(0.88g，6.8mmol)和TBTU(1.64g，5.1mmol)，加毕，氮气下室温搅拌反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，加入水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水洗二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体1.4g，收率65.5％。LC-MS(APCI):m/z＝629.7(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.99(br s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.41-4.34(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.80-3.73(m,1H),3.65(s,2H),3.54-3.41(m,4H),2.88-2.82(m,1H),2.67(s,3H),2.51-2.48(m,4H),2.32-2.26(m,1H),2.20-1.13(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.55(s,9H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤10化合物(E)-11,26,7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入(E)-4-((11,26,7-三甲基-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.23mmol)和5M盐酸异丙醇溶液(20mL)，氮气下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(40mL)，析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤饼中加入二氯甲烷(20mL)和水(5mL)，滴加入氨水调pH～9，分出有机相，水洗二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得棕色固体0.9g，收率76.3％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝529.7(M+1)+。
步骤11化合物T-1的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入(E)-11,26,7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮(0.9g，1.70mmol)和甲醇(15mL)，搅拌溶清，加入氘代甲醛(0.54g，3.40mmol，w/w 20％重水溶液)和冰醋酸(10mg，0.17mmol)，氮气下搅拌反应20分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(0.17g，2.55mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.65g，收率70.1％。LC-MS(APCI):m/z＝546.7(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.94(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.62(s,2H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.42(m,8H),2.65(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.54-1.46(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤12化合物T-1-R和T-1-S的合成
消旋体化合物T-1(0.65g)溶于甲醇(80mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-1-R为300mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-1-S为300mg，对应的保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-34.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
实施例2(E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-(哌嗪-1-基甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-2)；
(E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-3)；
(R,E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-3-R)；
(S,E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-3-S)的制备
Figure BDA0003651176390000761
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000771
步骤1化合物4-(3-((5-羟基-2-(甲基-d3)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向装有中间体G-2(约48.4mmol)的250mL单口瓶中加入DMF(100mL)，搅拌下加入碳酸钾(16.7g，121mmol)和4-(3-氟-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.3g，45mmol)，氮气下升温到60℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，反应液倒入二氯甲烷(200mL)中，滤除无机盐，二氯甲烷洗涤(50mL)，滤液减压浓缩至干，过硅胶柱得黄色油状物16.5g，收率83.5％。LC-MS(APCI):m/z＝440.5(M+1)+.
步骤2化合物4-(3-((2-(甲基-d3)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴冷却下，向配有磁力搅拌的500mL单口瓶中依次加入4-(3-((5-羟基-2-(甲基-d3)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.3g，16.5mmol)、三乙胺(2.5g，24.7mmol)和无水DCM(200mL)，缓慢滴加入甲基磺酰氯(18.15mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气下室温搅拌反应2小时。加入水(100mL)淬灭反应，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(80mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，直接用于下一步。
步骤3化合物4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向装有4-(3-((2-(甲基-d3)-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(约16.5mmol)的250mL单口瓶中加入DMF(80mL)，搅拌溶清，加入中间体F-1(4.67g，16.5mmol)和碳酸钾(6.83g，49.5mmol)，升温到60℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(200mL)，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤滤饼(50mL)，合并有机相，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体8.2g，收率74.3％。LC-MS(APCI):m/z＝669.4(M+1)+，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.23-8.18(m,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.86(br s,1H),7.48(s,1H),6.80(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.74(s,3H),3.45-3.41(m,7H),3.28-3.24(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.61(s,3H),2.41-2.36(m,4H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.45(s,9H).
步骤4化合物4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口瓶中加入4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，6.0mmol)和甲醇(80mL)，搅拌溶清，加入Pt/C(1.2g，10％)，抽真空并氢气置换三次，氢气球氛下室温搅拌反应2小时。滤除催化剂，二氯甲烷洗涤(20mL)，滤液浓缩至干得棕色固体3.81g，收率100％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝640.0(M+1)+。
步骤5化合物4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲氧基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴下，向装有4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.81g，6.0mmol)的100mL单口瓶中加入和冰醋酸(80mL)，搅拌溶清，缓慢加入溴化氰固体(0.82g，7.8mmol)，加毕，拆去冰浴，氮气下室温搅拌反应过夜。冰水浴下，加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)淬灭反应，滴加入氨水，调pH值～9，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体3.3g，收率82.8％。LC-MS(APCI):m/z＝664.7(M+1)+。
步骤6化合物2-(5-((4-((2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)戊基-5,5,5-d3)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-(甲基-d3)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲氧基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.2g，4.82mmol)、THF(20mL)和水(20mL)，搅拌溶清，加入LiOH-H2O(0.38g，9.08mmol)，氮气下室温搅拌反应2小时。减压蒸除有机溶剂，冰水浴冷却，缓慢加入柠檬酸固体(0.58g，3.03mmol)，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗(10mL)，烘干得白色固体2.3g，收率73.4％。LC-MS(APCI):m/z＝650.7(M+1)+。
步骤7化合物(E)-4-((11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入2-(5-((4-((2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)戊基-5,5,5-d3)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸(2.2g，3.4mmol)和无水二氯甲烷(40mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(0.88g，6.8mmol)和TBTU(1.64g，5.1mmol)，加毕，氮气下室温搅拌反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，加入水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水洗二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体1.4g，收率65.5％。LC-MS(APCI):m/z＝632.7(M+1)+。
步骤8化合物T-2的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入(E)-4-((11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.22mmol)和5M盐酸异丙醇溶液(20mL)，氮气下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(40mL)，析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤饼中加入二氯甲烷(20mL)和水(5mL)，滴加入氨水调pH～9，分出有机相，水洗，二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得棕色固体0.9g，收率76.3％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝532.7(M+1)+。
步骤9化合物T-3的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物T-2(0.45g，0.85mmol)和甲醇(8mL)，搅拌溶清，加入甲醛(0.27g，1.7mmol，w/w 20％溶液)和冰醋酸(5mg，0.08mmol)，氮气下搅拌反应20分钟，加入氰基硼氢化钠(80mg，1.25mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.35g，收率75.4％。LC-MS(APCI):m/z＝546.7(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.94(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.62(s,2H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.42(m,8H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.54-1.46(m,2H).
步骤10化合物T-3-R和T-3-S的合成
消旋体化合物T-3(0.35g)溶于甲醇(40mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-3-R为150mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-3-S为150mg，保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-3 4.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
实施例3(E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52, 53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑 并环十二芬-3-酮(化合物T-4)；
(R,E)-(E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52, 53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑 并环十二芬-3-酮(化合物T-4-R)；
(S,E)-(E)-11,26-二甲基-7-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52, 53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑 并环十二芬-3-酮(化合物T-4-S)的制备
Figure BDA0003651176390000811
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000812
步骤1化合物T-4的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物T-2(0.45g，0.85mmol)和甲醇(8mL)，搅拌溶清，加入氘代甲醛(0.27g，1.7mmol，w/w 20％重水溶液)和冰醋酸(5mg，0.08mmol)，氮气氛下搅拌反应20分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(80mg，1.25mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.35g，收率75.4％。LC-MS(APCI):m/z＝546.7(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.94(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.62(s,2H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.42(m,8H),2.65(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.54-1.46(m,2H).
步骤2化合物T-4-R和T-4-S的合成
消旋体化合物T-4(0.35g)溶于甲醇(40mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-4-R为145mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-4-S为148mg，保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-3 4.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
实施例4(E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-(哌嗪-1-基甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-5)
(E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-6)；
(R,E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-6-R)；
(S,E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-6-S)的制备
Figure BDA0003651176390000831
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000841
步骤1化合物4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向装有(3-((2-甲基-5-((甲磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(约9.38mmol)的100mL单口瓶中加入DMF(30mL)，搅拌溶清，加入中间体F-2(2.69g，9.38mmol)和碳酸钾(3.88g，28.0mmol)，升温到60℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(100mL)，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤滤饼(50mL)，合并有机相，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体4.78g，收率76.2％。LC-MS(APCI):m/z＝669.4(M+1)+.
步骤2化合物4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，6.0mmol)和甲醇(80mL)，搅拌溶清，加入Pt/C(1.2g，10％)，抽真空并氢气置换三次，氢气球氛下室温搅拌反应2小时。滤除催化剂，二氯甲烷洗涤(20mL)，滤液浓缩至干得棕色固体3.81g，收率100％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝639.5(M+1)+。
步骤3化合物4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴下，向装有4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.81g，6.0mmol)的100mL单口瓶中加入和冰醋酸(40mL)，搅拌溶清，缓慢加入溴化氰固体(0.82g，7.8mmol)，加毕，拆去冰浴，氮气下室温搅拌反应过夜。冰水浴下，加入乙酸乙酯(150mL)水(50mL)淬灭反应，滴加入氨水，调pH值～9，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体3.5g，收率87.9％。LC-MS(APCI):m/z＝664.7(M+1)+。
步骤4化合物2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.2g，4.82mmol)、THF(20mL)和水(20mL)，搅拌溶清，加入LiOH-H2O(0.38g，9.08mmol)，氮气下室温搅拌反应2小时。减压蒸除有机溶剂，冰水浴冷却，缓慢加入柠檬酸固体(0.58g，3.03mmol)，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗(10mL)，烘干得白色固体2.2g，收率70.2％。LC-MS(APCI):m/z＝650.7(M+1)+。
步骤5化合物(E)-4-((26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酰酸(2.2g，3.4mmol)和无水二氯甲烷(40mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(0.88g，6.8mmol)和TBTU(1.64g，5.1mmol)，加毕，氮气下室温搅拌反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，加入水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水洗二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体1.5g，收率69.8％。LC-MS(APCI):m/z＝632.7(M+1)+。
步骤6化合物T-5的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入(E)-4-((26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.22mmol)和5M盐酸异丙醇溶液(20mL)，氮气下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(40mL)，析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤饼中加入二氯甲烷(20mL)和水(5mL)，滴加入氨水调pH～9，分出有机相，水洗，二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得棕色固体0.91g，收率77.1％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝532.7(M+1)+。
步骤7化合物T-6的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物T-5(0.45g，0.85mmol)和甲醇(8mL)，搅拌溶清，加入甲醛(0.27g，1.7mmol，w/w 20％溶液)和冰醋酸(5mg，0.08mmol)，氮气下搅拌反应20分钟，加入氰基硼氢化钠(80mg，1.25mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.36g，收率77.6％。LC-MS(APCI):m/z＝546.7(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.94(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.62(s,2H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.42(m,8H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.54-1.46(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤8化合物T-6-R和T-6-S的合成
消旋体化合物T-6(0.35g)溶于甲醇(40mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-6-R为150mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-6-S为150mg，保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-3 4.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
实施例5(E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52, 53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑 并环十二芬-3-酮(化合物T-7)；
(R,E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二 氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十 二芬-3-酮(化合物T-7-R)；
(S,E)-26,7-二甲基-11-(甲基-d3)-56-((4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二 氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十 二芬-3-酮(化合物T-7-S)的制备
Figure BDA0003651176390000871
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000881
步骤1化合物T-7的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物T-5(0.45g，0.85mmol)和甲醇(8mL)，搅拌溶清，加入氘代甲醛(0.27g，1.7mmol，w/w 20％重水溶液)和冰醋酸(5mg，0.08mmol)，氮气氛下搅拌反应20分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(80mg，1.25mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.35g，收率75.4％。LC-MS(APCI):m/z＝546.7(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.94(br s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.62(s,2H),2.87-2.81(m,1H),2.64-2.42(m,8H),2.65(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.54-1.46(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2化合物T-7-R和化合物T-7-S的合成
消旋体化合物T-7(0.35g)溶于甲醇(40mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-7-R为145mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-7-S为148mg，对应的保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-34.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
实施例6(E)-11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-56-(哌嗪-1-基甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-8)；
(E)-11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H, 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬- 3-酮(化合物T-9)；
(R，E)-11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-9-R)；
(S,E)-11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢- 11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二 芬-3-酮(化合物T-9-S)的制备
Figure BDA0003651176390000891
采用以下合成路线
Figure BDA0003651176390000901
步骤1化合物4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向装有4-(3-((2-甲基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(约3.49mmol)的50mL单口瓶中加入DMF(10mL)，搅拌溶清，加入中间体F-3(1.0g，3.49mmol)和碳酸钾(1.44g，10.46mmol)，升温到60℃，氮气下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入乙酸乙酯(100mL)，滤除不溶性固体，乙酸乙酯洗涤滤饼(50mL)，合并有机相，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体1.77g，收率75.8％。LC-MS(APCI):m/z＝669.4(M+1)+.
步骤2化合物4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，2.54mmol)和甲醇(30mL)，搅拌溶清，加入Pt/C(0.51g，10％)，抽真空并氢气置换三次，氢气球氛下室温搅拌反应2小时。滤除催化剂，二氯甲烷洗涤(20mL)，滤液浓缩至干得棕色固体1.7g，收率100％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝639.5(M+1)+。
步骤3化合物4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
冰水浴下，向装有4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，2.54mmol)的100mL单口瓶中加入和冰醋酸(20mL)，搅拌溶清，缓慢加入溴化氰固体(0.32g，3.05mmol)，加毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应过夜。冰水浴下，加入乙酸乙酯(60mL)水(20mL)淬灭反应，滴加入氨水，调pH值～9，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取(40mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体1.34g，收率79.6％。LC-MS(APCI):m/z＝664.7(M+1)+。
步骤4化合物2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基-d3)异烟酰酸的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入4-((2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-(甲基-d3)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，1.96mmol)、THF(15mL)和水(15mL)，搅拌溶清，加入LiOH-H2O(0.16g，3.92mmol)，氮气下室温搅拌反应2小时。减压蒸除有机溶剂，冰水浴冷却，缓慢加入柠檬酸固体(0.25g，1.31mmol)，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗(10mL)，烘干得白色固体0.83g，收率65.5％。LC-MS(APCI):m/z＝650.7(M+1)+。
步骤5化合物(E)-4-((11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入2-(5-((5-(2-氨基-6-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(甲基-d3)异烟酰酸(0.8g，1.23mmol)和无水二氯甲烷(15mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(0.32g，2.46mmol)和TBTU(0.59g，1.84mmol)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，加入水(50mL)，搅拌5分钟，分出有机相，水洗二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得淡黄色固体0.53g，收率68.2％。LC-MS(APCI):m/z＝632.7(M+1)+。
步骤6化合物T-8的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中加入(E)-4-((11,7-二甲基-26-(甲基-d3)-3-氧代-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.53g，0.84mmol)和乙酸乙酯(2mL)，加入5M盐酸异丙醇溶液(10mL)，氮气下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(40mL)，析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤(10mL)，滤饼中加入二氯甲烷(20mL)和水(5mL)，滴加入氨水调pH～9，分出有机相，水洗，二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得棕色固体0.31g，收率69.4％，直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝532.7(M+1)+。
步骤7化合物T-9的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物T-8(0.3g，0.56mmol)和甲醇(8mL)，搅拌溶清，加入甲醛(0.18g，1.18mmol，w/w 20％溶液)和冰醋酸(3mg，0.05mmol)，氮气下搅拌反应20分钟，加入氰基硼氢化钠(53mg，0.84mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残留物过硅胶柱得类白色固体0.22g，收率72.0％。
步骤8化合物T-9-R和T-9-S的合成
消旋体化合物T-9(0.22g)溶于甲醇(30mL)中，通过SFC进行手性制备拆分，其拆分条件如下：
仪器：Waters SFC-150；手性柱：大赛璐OD 20*250mm,10um；流动相：CO2/EtOH[0.5％NH3(7M in MeOH)]＝70/30；流速：100g/min，柱温：35℃；柱压：100bar；检测波长：214nm；循环时间：6min；进样量：4mL。
收集对应的馏分，旋干得异构体T-9-R为150mg，对应的保留时间为2.948min；和异构体T-9-S为150mg，对应的保留时间为3.553min(其中，手性分析条件为：HPLC，柱子：OD-34.6*100mm 3um；流动相：EtOH[1％NH3(7M in MeOH)]；流速：3.0mL/min；柱温：40℃；压力：200psi)。
生物活性测试。
(1)野生型EGFR和突变型EGFR激酶活性抑制测试
使用HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)测定待测药物对EGFR WT、EGFRdel19、EGFR L858R、EGFR del19 T790M、EGFR L858R T790M、EGFR del19 T790M C797S和EGFR L858R T790M C797S(SignalChem，E-10-132GG)激酶的抑制活性。
待测药物最高浓度为1μM，3倍梯度稀释，12个浓度，DMSO配置成100×梯度溶液。用1×kinase buffer分别40×稀释后，在384孔板(Perkin Elmer，6008280)中每孔加入4μL各种浓度的药物溶液和4μL底物和ATP，分别与2μL EGFR WT、2μL EGFR del19、2μL EGFRL858R、2μL EGFR del19 T790M、2μL EGFR L858R T790M、2μL EGFR del19 T790M C797S或2μL EGFR L858R T790M C797S混合，双复孔，1％DMSO为阳性对照，不加激酶孔为阴性对照，25℃孵育20-60min。激酶、底物、ATP最终检测浓度及作用时间根据各自激酶优化后确定，步骤参考HTRF KinEASE-TK试剂盒。然后加入10μL TK Ab-Cryptate和Sa-XL665的检测体系，混匀，25℃继续孵育60min。BioTek酶标仪(Synergy Neo2)上读数，并计算不同浓度化合物对酶的抑制率。使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物对EGFR del19、EGFR L858R、EGFR del19 T790M、EGFR L858R T790M、EGFR del19 T790M C797S、EGFRL858R T790M C797S激酶具有强效的活性，同时保留对EGFR WT的活性。
(2)野生型EGFR和突变型EGFR细胞的生长抑制活性的测试
检测实施例化合物对Ba/F3亲代、Ba/F3 EGFR WT、Ba/F3 EGFR del19、Ba/F3 EGFRL858R、Ba/F3 EGFR del19 T790M、Ba/F3 EGFR L858R T790M、Ba/F3 EGFR del19 T790MC797S、Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S、A431(人皮肤鳞癌细胞EGFR WT)、HCC827(人非小细胞肺癌NSCLC，EGFR del19)、NCI-H1975(人肺腺癌细胞系EGFR L858R T790M)和NCI-H1975 L858R T790M C797S(人肺腺癌细胞系EGFR L858R T790M C797S)共计12种细胞活性的抑制效应。
耗材及试剂：胎牛血清FBS(GIBCO，目录号10099141)、CellTiter-
Figure BDA0003651176390000941
Luminescent Cell Viability Assay(Promega,目录号G7572)、96孔透明平底黑壁板(
Figure BDA0003651176390000942
目录号3603)。
实验方法：
细胞培养和接种：
1.收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上；
2.调整细胞浓度为500-5000个细胞/每孔；分别添加100μL细胞悬液至96孔板中；
3.将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜；
4.另铺一块96孔板，设置3-4个复孔相同浓度的细胞，3-4个复孔的培养基做空白对照，测T0板，次日加药时读板。有细胞孔和无细胞孔测得的数值分别为LumT0和LumB0。
药物稀释和加药：
1.配制3倍药物溶液，最高浓度为10μM，9个浓度，向下依次为3μM、1μM、0.3μM、0.1μM等梯度，在接种细胞的96孔板中每孔加入50μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔；0.5％DMSO为溶媒对照。无细胞孔为空白对照。
2.若活性较高，则下调最高浓度为3μM或1μM或0.3μM或0.1μM，向下取9个浓度，使所测药物IC50在所选择浓度区间的合理范围内。
3.将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。有细胞孔和无细胞孔测得的数值分别为LumT和LumB。
终点读板：
1.融化CTG试剂至室温30分钟；
2.每孔加入等体积(40μL)的CTG试剂；
3.在定轨摇床上振动10分钟使细胞裂解；
4.将细胞板放置于室温30分钟以稳定冷光信号；
5.读取冷光值。
数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
细胞生长抑制率(％)＝1-(Lum待测药-Lum溶媒对照)/(Lum细胞对照-Lum溶媒对照)×100％。
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。实验结果表明：与非氘代的化合物(E)-11,26,7-三甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮(定义为化合物
Figure BDA0003651176390000951
)相比，本发明的消旋体化合物对与药物副作用相关的Ba/F3 EGFR WT和A431野生型的细胞表现出更低的抑制活性，而对Ba/F3 EGFR del19、Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3 EGFR del19 T790M、Ba/F3 EGFRL858R T790M、Ba/F3 EGFR del19 T790M C797S和Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S、HCC827、NCI-H1975和NCI-H1975 L858R T790M C797S突变体的细胞表现出更高的抑制活性；
与非氘代的化合物(R,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮(即，BI-4020，定义为化合物
Figure BDA0003651176390000952
)相比，本发明的R构型化合物对与药物副作用相关的Ba/F3 EGFR WT和A431野生型的细胞表现出更低的抑制活性，而对Ba/F3 EGFRdel19、Ba/F3 EGFR L858R、Ba/F3 EGFR del19 T790M、Ba/F3 EGFR L858R T790M、Ba/F3EGFR del19 T790M C797S和Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S、HCC827、NCI-H1975和NCI-H1975 L858R T790M C797S突变体的细胞表现出更高的抑制活性；
与非氘代的化合物(S,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52,53-二氢-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑并-2(2,4)-吡啶并-1(4,5)-吡唑并环十二芬-3-酮(定义为化合物
Figure BDA0003651176390000953
)相比，本发明的S构型化合物对与药物副作用相关的Ba/F3EGFR WT和A431野生型的细胞表现出更低的抑制活性，而对Ba/F3 EGFR del19、Ba/F3 EGFRL858R、Ba/F3 EGFR del19 T790M、Ba/F3 EGFR L858R T790M、Ba/F3 EGFR del19 T790MC797S和Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S、HCC827、NCI-H1975和NCI-H1975 L858R T790MC797S突变体的细胞表现出更高的抑制活性。
因此，与非氘代的化合物相比，本发明化合物对具有或没有T790M和/或C797S突变的EGFR del 19/L858R变体表现出更高的活性和选择性，更重要的是，本发明化合物能显著抑制C797S突变的EGFR，同时还保留了对野生型EGFR的活性，具有极佳的选择性(例如，由Ba/F3 EGFR WT细胞的IC50除以Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S的IC50得到)，例如本发明化合物T-3-R和T-4-R对Ba/F3 EGFR L858R T790M C797S具有相对于Ba/F3 EGFR WT的高于1000的选择性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表1和表2中。
表1：
Figure BDA0003651176390000961
表2：
Figure BDA0003651176390000962
Figure BDA0003651176390000971
(3)代谢稳定性评价
代谢稳定性一般用来描述化合物被代谢的速度和程度，是影响药代动力学性质的主要因素之一。很多化合物都是CYP450酶和其它的药物代谢酶的底物，而肝微粒体是富含CYP450的体系，本实验的目的是通过将本发明化合物与人和SD大鼠肝微粒体分别孵育并运用LC-MS/MS检测化合物的剩余比例来进行体代谢外稳定性的研究。
①溶液的配制
磷酸盐缓冲液(PBS)：取预先配好的KH2PO4(0.5M)溶液150mL和K2HPO4(0.5M)溶液700mL混合，再用K2HPO4(0.5M)溶液调节混合液pH值至7.4，作为5倍浓度PBS，存于4℃备用。使用前用超纯水稀释5倍，加入3.3mM氯化镁，得到磷酸盐缓冲液PBS(100mM)。
NADPH再生***溶液：用5mL的PBS配制含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D的NADPH溶液。
内标终止液：用乙腈配制50ng/mL盐酸***和200ng/mL甲苯磺丁脲作为内标工作液。
人肝微粒体溶液：取0.31mL人肝微粒体(25mg/mL)加入0.961mL PBS(pH7.4)中混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的人肝微粒体稀释液。
SD大鼠肝微粒体溶液：取0.31mLSD大鼠肝微粒体(25mg/mL)加入0.961mL PBS(pH7.4)中混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的SD大鼠肝微粒体稀释液。
样品工作液：用DMSO配制本发明化合物和非氘代化合物粉末、阳性对照右美沙芬粉末和奥美拉唑粉末至10mM，作为样品储备液。再用70％乙腈-水稀释得到0.25mM样品工作液。
②样品孵育
取398μL的人肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的待测化合物、右美沙芬，混匀。
取398μL的SD大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的待测化合物、奥美拉唑，混匀。
每孔加入300μL预冷的终止液至96孔深孔板中，置于冰上，作为终止板。
将96孔孵育板和NADPH再生***置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生***溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生***溶液，启动反应，开始计时。待测化合物反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。
分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。
将终止板于5000rpm，4℃条件下离心15min。取200μL上清液至预先加入200μL超纯水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析，进样10uL。
③样品分析方法
本实验采用LC-MS/MS***检测待测化合物、右美沙芬、奥美拉唑及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。
④数据处理
样品以及内标的峰面积由质谱仪和Analyst软件获得，利用Graphpad prism7.0软件单指数式降解模型对化合物剩余量(R％)与时间作图可得底物消除速率常数K
Ct/C0＝exp(-K*t)
并根据以下公式计算半衰期T1/2和内在清除率CLint，其中V/M即等于1/C(蛋白)。
Figure BDA0003651176390000981
t1/2(min)；CLint(μL/min/mg)。
实验结果：对本发明化合物及其非氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和SD大鼠肝微粒体的代谢稳定性。与非氘代的化合物相比，本发明化合物具有更长的半衰期T1/2和更低的清除率CLint，可以明显改善代谢稳定性。代表性实施例化合物的结果归纳于表3中。
表3：
Figure BDA0003651176390000982
Figure BDA0003651176390000991
(4)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入***后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠***麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：
Figure BDA0003651176390001001
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
2.根据技术方案1所述的化合物，其为式(IA)化合物：
Figure BDA0003651176390001011
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
3.根据技术方案1所述的化合物，其为式(IB)化合物：
Figure BDA0003651176390001021
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
4.根据技术方案1-3中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
5.根据技术方案1-4中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
6.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
7.根据技术方案1-6中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
8.根据技术方案1所述的化合物，其为式(II)化合物：
Figure BDA0003651176390001031
其中，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
9.根据技术方案8所述的化合物，其为式(IIA)化合物：
Figure BDA0003651176390001032
Figure BDA0003651176390001041
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
10.根据技术方案8所述的化合物，其为式(IIB)化合物：
Figure BDA0003651176390001042
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
11.根据技术方案8-10中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
12.根据技术方案8-11中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
13.根据技术方案8-12中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
14.根据技术方案8-13中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
15.根据技术方案8-14中任一项所述的化合物，其中，R10和R11是氘。
16.根据技术方案8-15中任一项所述的化合物，其中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘。
17.根据技术方案1所述的化合物，其为式(III)化合物：
Figure BDA0003651176390001051
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
18.根据技术方案17所述的化合物，其为式(IIIA)化合物：
Figure BDA0003651176390001052
其中，X1、X2、X3和X4如权利要求17定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
19.根据技术方案17所述的化合物，其为式(IIIB)化合物：
Figure BDA0003651176390001061
其中，X1、X2、X3和X4如权利要求17定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
20.根据技术方案17-19中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
21.根据技术方案17-20中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
22.根据技术方案17-21中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
23.根据技术方案17-22中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
24.根据技术方案1所述的化合物，其为式(IV)化合物：
Figure BDA0003651176390001071
其中，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
25.根据技术方案24所述的化合物，其为式(IVA)化合物：
Figure BDA0003651176390001072
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求24所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
26.根据技术方案24所述的化合物，其为式(IVB)化合物：
Figure BDA0003651176390001081
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求24所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
27.根据技术方案24-26中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
28.根据技术方案24-27中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
29.根据技术方案24-28中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
30.根据技术方案24-29中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
31.根据技术方案24-30中任一项所述的化合物，其中，R10和R11是氘。
32.根据技术方案24-31中任一项所述的化合物，其中，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19是氘。
33.根据技术方案1所述的化合物，其为式(V)化合物：
Figure BDA0003651176390001091
其中，
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
34.根据技术方案33所述的化合物，其为式(VA)化合物：
Figure BDA0003651176390001092
其中，X1、X2、X3和X4如权利要求33定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
35.根据技术方案33所述的化合物，其为式(VB)化合物：
Figure BDA0003651176390001101
其中，X1、X2、X3和X4如权利要求33定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
36.根据技术方案33-35中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
37.根据技术方案33-36中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
38.根据技术方案33-37中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
39.根据技术方案33-38中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
40.根据技术方案1所述的化合物，其选自下式化合物：
Figure BDA0003651176390001102
Figure BDA0003651176390001111
Figure BDA0003651176390001121
Figure BDA0003651176390001131
Figure BDA0003651176390001141
Figure BDA0003651176390001151
Figure BDA0003651176390001161
Figure BDA0003651176390001171
Figure BDA0003651176390001181
Figure BDA0003651176390001191
Figure BDA0003651176390001201
Figure BDA0003651176390001211
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
41.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和技术方案1-40中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
42.技术方案1-40中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，或技术方案41所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防突变EGFR相关或由其调解的疾病的药物中的用途；
43.根据技术方案42所述的用途，其中所述的突变EGFR选自EGFR del19、EGFRL858R、EGFR del19 T790M、EGFR L858R T790M、EGFR del19 T790M C797X(X＝S,G,N)、EGFRL858R T790M C797X(X＝S,G,N)、EGFR del19 T790M L792X(X＝F,H,Y)或EGFR L858RT790M L792X(X＝F,H,Y)。
44.根据技术方案42所述的用途，其中所述的突变EGFR选自EGFR del19、EGFRL858R、EGFR del19 T790M、EGFR L858R T790M、EGFR del19 T790M C797S或EGFR L858RT790M C797S。
45.根据技术方案42所述的用途，其中所述的突变EGFR相关或由其调解的疾病为癌症。
46.根据技术方案45所述的用途，其中所述的癌症为肺癌、脑癌、结肠直肠癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌、间皮瘤，及其转移。
47.根据技术方案46所述的用途，其中所述的转移为脑转移。
48.根据技术方案46所述的用途，其中所述的肺癌为局部晚期或转移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLC。
49.根据技术方案48所述的用途，其中所述肺癌为NSCLC腺癌。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物：
Figure FDA0003651176380000011
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自氢、氘或卤素；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IA)化合物：
Figure FDA0003651176380000021
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IB)化合物：
Figure FDA0003651176380000022
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，X1为CD3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X2为CD3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X3为CD3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，X4为CD3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)化合物：
Figure FDA0003651176380000031
其中，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
X4选自H、CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其为式(IIA)化合物：
Figure FDA0003651176380000041
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
10.根据权利要求8所述的化合物，其为式(IIB)化合物：
Figure FDA0003651176380000042
其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X1、X2、X3和X4如权利要求8所定义；
或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
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