CN113307811A - 四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法 - Google Patents

四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四氢吡喃基氨基‑吡咯并嘧啶酮及其使用方法。本申请涉及式(I)的化合物：

Description

四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法
本申请是申请日为2015年12月23日的中国专利申请201580085832.0“四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法”的分案申请。
技术领域
本申请涉及可用于治疗与BTK激酶相关的疾病或病症(包括免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，包括突变型BTK的抑制剂。具体地，本申请关于抑制BTK的化合物及其组合物、治疗与BTK相关的疾病或病症的方法以及这些化合物的合成方法。
背景技术
BTK是酪氨酸激酶的Tec家族的成员并且在调节早期B细胞发育和成熟B细胞激活和存活中起重要作用。(Hunter，Cell，1987 50，823-829)。在多种受体(例如生长因子、B细胞抗原、趋化因子和天然免疫受体)的下游发挥功能，BTK引发众多细胞过程，包括细胞增殖、存活、分化、活动性、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递。
BTK缺陷小鼠模型已显示BTK在变应性紊乱和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起的作用。例如，***性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中的BTK缺陷已显示导致疾病进展的显著改善。另外，BTK缺陷小鼠可抵抗发展胶原诱导的关节炎，并且较不易患葡萄球菌诱导的关节炎。归因于BTK在B细胞激活中的作用，BTK抑制剂还可用作B细胞介导的致病活动(例如自身抗体产生)的抑制剂。BTK在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中的表达已显示对于这些细胞的功能是重要的。例如，由激活的单核细胞导致的受损的IgE介导的肥大细胞激活和减少的TNF-α产生已与小鼠和人中的BTK缺陷相关。因此，BTK抑制可用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(DiPaolo等人，NatureChem.Biol.2011，7(1)：41-50；Liu等人，Jour.Pharmacol.and Exp.Ther.2011，338(1)：154-163)。
此外，BTK在细胞凋亡中的作用展示了BTK活性的抑制用于治疗癌症、B细胞淋巴瘤、白血病和其它恶性血液病的效用。另外，考虑到BTK在破骨细胞功能中的作用，BTK活性的抑制可用于治疗骨病，例如骨质疏松症。
因此，使用小分子抑制剂的BTK的抑制具有潜力成为用于免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍的治疗。因此，仍存在对于有效的BTK的小分子抑制剂的显著需要。
发明内容
本申请的第一方面涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003114825640000021
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。如本文中所使用的，表述“式(I)的化合物”和“化合物(I)”是指同一化合物并可互换使用。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
本申请的另一方面涉及治疗BTK介导的病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK激酶调节相关的疾病或病症的患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗细胞增殖性病症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
本申请的另一方面涉及治疗细胞增殖性病症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
本申请的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及调节(例如抑制)BTK的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
本申请的另一方面涉及调节(例如抑制)BTK的方法。所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或调节(例如抑制)BTK的方法中。将式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物以治疗有效量施用至需要其的患者。
本申请的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物，用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或调节(例如抑制)BTK的方法中。将所述组合物以治疗有效量施用至需要其的患者。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物在制备用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或用于调节(例如抑制)BTK的药物中的用途。将式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物以治疗有效量施用至需要其的患者。
本申请的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物在制备用于治疗BTK介导的病症、细胞增殖性病症或癌症，或用于调节(例如抑制)BTK的药物中的用途。将所述组合物以治疗有效量施用至需要其的患者。
本申请还提供治疗与BTK激酶的调节相关的疾病或病症(包括但不限于，免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的方法，其包括向患有所述疾病或病症的至少一种的患者施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
本申请提供BTK的抑制剂，其为疾病例如免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱、神经障碍以及与BTK激酶的调节相关的其它疾病的治疗中的治疗剂。
本申请还提供相对于已知的BTK抑制剂具有改善的效力和安全特性的化合物和组合物。本申请还提供在各种类型的疾病(包括免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的治疗中对于BTK激酶具有新颖的作用机制的药剂。最终，本申请提供针对与BTK激酶相关的疾病和病症的治疗具有新颖的药理学策略的医学社区。
详述
本申请涉及能够调节布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)活性的化合物和组合物。本申请的特征在于通过向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物来治疗、预防或缓解其中BTK起作用的疾病或病症的方法。本申请的方法可通过抑制BTK激酶的活性而用于治疗多种BTK介导的疾病和病症。BTK的抑制提供疾病包括但不限于，免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍，的治疗、预防或缓解。
在本申请的第一方面，描述了式(I)的化合物：
Figure BDA0003114825640000061
及其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是水合物。在又一个实施方案中，式(I)的化合物是溶剂化物。
本申请的细节阐述于下文随附的描述中。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的那些可用于本申请的实践或测试中，现在描述例示方法和材料。本申请的其它特征、目标和优势将从说明书和权利要求书中显而易见。在说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域中的一个普通技术人员所通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其全部并入本文。
定义
冠词“一”(″a″和″an″)在本申请中用于指代一种/个或多于一种/个(即，至少一种/个)的该冠词的语法宾语。通过举例方式，“一种元素”表示一种元素或多于一种元素。
术语“和/或”在本申请中用于表示要么“和”，要么“或”，除非另外指出。
本申请还包括包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
如本申请中所使用的，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并表示参与将药剂从对象身体的一个器官或部分携带或输送至其身体的另一器官或部分的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
式(I)的化合物可形成盐，其也在本申请的范围内。除非另外指出，否则提及本文所述式的化合物应理解为包括提及其盐。
代表性的“药学上可接受的盐”包括，例如水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基茋-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
本申请的化合物，例如，包括该化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、前药和多晶型体，可以与其它溶剂分子一起的溶剂化形式或非溶剂化形式存在。
“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物或盐在结晶固态具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。若溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；且若溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一或更多分子水与其中水保持其H2O分子态的一分子物质的组合形成。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及该前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有的立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等等)，例如可归因于在各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不对称碳缺失的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式被包涵在本申请的范围内，位置异构体也是一样(诸如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，若式(I)的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式，以及混合物均涵盖在本申请的范围内。本申请化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或例如可混合为外消旋体或与所有其它、或其它经选择的立体异构体一起混合。本申请的手性中心可具有如由IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等等的使用意在等同地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量但是物理性质和/或化学性质不同的化合物。结构差异可在于构造(几何异构体)或在于旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可具有一个或更多个不对称碳原子，并可作为外消旋体、外消旋混合物或作为单个对映异构体或非对映异构体出现。
在本说明书中，在一些情况下为了方便，化合物的结构式代表某一异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等等。
“同分异构”表示化合物具有相同的分子式，但是其原子键合的顺序或其原子在空间中的排列不同。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为非可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为旋光异构体。含有等量的具有相反手性的单个对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
本申请的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。意图本申请的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本申请的一部分。另外，本申请包含所有的几何异构体和位置异构体。例如，若本申请的化合物包括双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物均涵盖在本申请的范围内。本文中公开的各化合物包括符合化合物通用结构的所有对映异构体。所述化合物可呈外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其它形式。分析结果可反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其它形式收集的数据。
与四个不相同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
“手性异构体”表示具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单个非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(称为非对映异构混合物)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可由该手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间中的排列。与考虑中的手性中心相连的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog的顺序规则(Sequence Rule)来排列(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(伦敦)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”表示其存在归结于关于双键的受阻旋转的非对映异构体。这些构型在其名称中通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，其表示根据Cahn-Ingold-Prelog规则基团在分子中的双键的相同侧或相对侧上。
在本申请的另一实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物是(R)-对映异构体。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为(+)或(-)对映异构体。所述化合物可含有多于一个立体中心。
在本申请的另一实施方案中，式(I)的化合物是非对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是顺式非对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物是反式非对映异构体。
基于其物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法(诸如，例如通过色谱法和/或分级结晶)，可将非对映异构混合物分离成其单个非对映异构体。可通过以下方式分离对映异构体：通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰基氯)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物、分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱进行分离。
还有可能的是，本申请的化合物可以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式均涵盖在本申请的范围内。同样，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本申请中。
“互变异构体”是存在于平衡中的两种或更多种结构异构体中的一种并且容易从一种异构形式转化成另一种异构形式。该转化导致氢原子的形式转移，伴随相邻的共轭双键的转换。互变异构体作为溶液中的互变异构系列的混合物存在。在固体形态中，通常一种互变异构体占主导。在其中可能存在互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构。
在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子发生同时迁移。环-链互变异构由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应，赋予其如由葡萄糖所展示的环状(环形)形式而产生。
常见的互变异构对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如在碱基如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构、胺-烯胺和烯胺-亚胺。本申请中包括(吡咯并嘧啶基)甲酮-(吡咯并嘧啶基)甲醇互变异构对：
Figure BDA0003114825640000121
本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其能够抑制BTK，可用于治疗与BTK激酶的调节相关的疾病和病症。本申请还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其可用于抑制BTK。在一些实施方案中，BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，BTK是突变型BTK。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，其中所述化合物抑制突变型BTK的激酶活性，所述突变型BTK例如包含耐药性突变(例如C481S突变)的耐药性突变型BTK。在一些实施方案中，患者或对象不响应BTK抑制剂或在BTK抑制剂治疗之后复发，这归因于阻止靶向抑制的BTK激酶的突变(例如C481S突变)。在一个实施方案中，BTK突变是C481S突变。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)的化合物，其中所述化合物在抑制BTK的活性方面比一种或更多种已知的BTK抑制剂(包括，但不限于依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13)更加有效。例如，所述化合物在抑制BTK的活性方面可为依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和/或LFM-A13的效率(例如通过IC50测量)的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)的化合物，其中所述化合物在抑制含有一种或更多种如本文所描述的突变(例如C481S)的BTK的活性方面比一种或更多种已知的BTK抑制剂(包括，但不限于依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13)更加有效。例如，所述化合物在抑制含有一种或更多种如本文所描述的突变的BTK的活性方面可为依鲁替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和/或LFM-A13的效率(例如通过IC50测量)的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。耐药性BTK突变体可不受限制地具有包含C481S突变的耐药性突变。
可通过IC50值来测定抑制剂的效力。如在基本类似的条件下测定的，IC50值较低的化合物相对于IC50值较高的化合物而言，为更高效的抑制剂。
本申请的化合物可通过使用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，以提供本申请的其它化合物。因此，当化合价和结构允许时，认为所有显示和要求保护的含氮化合物包括所显示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可被表示为N→O或N+-O-)二者。另外，在其它情况下，本申请化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可由母体胺通过氧化剂(例如m-CPBA)进行氧化来制备。当化合价和结构允许时，还认为所有显示和要求保护的含氮化合物覆盖所显示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-元碳环或3-14-元杂环)衍生物。
如本申请中所使用的，术语“前药”表示可通过代谢手段(例如，通过水解)在体内转化成公开的化合物的化合物。
因为已知前药增强药物的众多合意的性质(例如溶解性、生物利用度、制备等)，所以式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物可以前药形式递送。因此，本申请旨在覆盖式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的前药、递送所述前药的方法以及含有所述前药的组合物。“前药”旨在包括当将此类前药施用至哺乳动物对象时，其在体内释放本申请的活性母体药物的任何共价键合的载体。前药通过修饰存在于所述化合物中的官能团来制备，所采取的方式使得以常规操作或在体内，所述修饰裂解成母体化合物。前药包括其中羟基或氨基与任何基团键合的本申请的化合物，当将本申请的前药施用至哺乳动物对象时，所述基团裂解以分别形成游离羟基或游离氨基。前药的实例包括，但不限于本文描述的各式的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物中的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。
术语“晶体多晶型”、“多晶型体”或“晶形”表示其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，其全部具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X-光衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可导致一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型可通过在不同条件下结晶来制备。
如本文中所使用的，术语“类似物”是指以下化合物：其在结构上与另一化合物类似但在组成上略微不同(如一个原子被不同元素的原子替换或存在特定的官能团，或一种官能团被另一官能团替换)。因此，类似物是与参比化合物在功能和外观上相似或相当、但是在结构或来源上不同的化合物。
本申请还包括同位素标记的化合物，其与本文描述的各式中所述的那些相同，但是事实上一个或更多个原子被具有与自然界中最常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替换。可并入本申请化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如3H、11C、14C、2H和18F。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物在本申请的范围内。本申请的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素例如3H、14C的那些，可用于药物和/或基底组织分布测定中。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可用于使其容易制备和可检测。11C和18F同位素可用于PET(正电子放射扫描)。PET可用于脑成像。另外，使用更重的同位素例如氘(即，2H)取代可提供由更高的代谢稳定性带来的某些治疗治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物可通常通过进行本文中描述的方案和/或实施例中所公开的步骤、通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物未经同位素标记。
本申请涉及为BTK的调节剂的化合物。在一个实施方案中，本申请的化合物是BTK的抑制剂。
如本申请中使用的术语“施用(administer，administering或administration)”是指直接向对象施用公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向对象施用所述化合物的前药、衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可在对象体内形成等量的活性化合物。
“患者”或“对象”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长目动物，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物或药物组合物结合使用时，“有效量”或“治疗有效量”是有效用于治疗或预防如本文所述的对象的疾病的量。
关于对象的术语“治疗”是指改善对象病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓解病症。
本申请的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物还可用于预防疾病、病况或病症。如本文中所使用的，“预防(preventing或prevent)”描述减少或消除疾病、病况或病症的症状或并发症的发作。
除非另外指出，否则术语“病症”在本申请中用于表示术语疾病、病况或疾患，并可与术语疾病、病况或疾患互换使用。
如本文中所使用的，术语“BTK介导的”疾病或病症表示其中已知BTK或其突变体起作用的任何疾病或其它有害状况。因此，本申请的另一实施方案涉及治疗其中已知BTK或其突变体起作用的一种或更多种疾病，或减轻其中已知BTK或其突变体起作用的一种或更多种疾病的严重度。具体地，本申请涉及治疗选自增殖性病症或自身免疫病症的疾病或病症，或减轻选自增殖性病症或自身免疫病症的疾病或病症的严重度的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，或根据本申请的组合物。
如本文中所使用的，术语“细胞增殖性病症”是指其中细胞的未调节的或异常的生长或二者可导致不想要的病况或疾病的发展的病况，其可为癌性或非癌性的。本申请的示例性细胞增殖性病症包括其中细胞***不受调节的各种病况。示例性细胞增殖性病症包括，但不限于赘生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病况、原位肿瘤、包封的肿瘤(encapsulatedtumor)、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速***细胞。如本文中所用的术语“快速***细胞”定义为以超过或大于在相同的组织内在相邻的或并列细胞中预期的或观察到的速率***的任何细胞。细胞增殖性病症包括前期癌或癌前病况。细胞增殖性病症包括癌症。优选地，本文中提供的方法用于治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“前期癌细胞”或“癌前细胞”为表现为前期癌或癌前病况的细胞增殖性病症的细胞。“癌细胞”或“癌性细胞”为表现为癌症的细胞增殖性病症的细胞。任何可重现的测量手段都可用于鉴定癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样品(例如，活组织检查样品)的组织学分类或分级来鉴定。癌细胞或癌前细胞可通过使用适当的分子标记物来鉴定。
示例性非癌性病况或病症包括，但不限于类风湿性关节炎、炎症、自身免疫疾病、淋巴细胞增生性病况、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风，其它关节炎病况、脓毒症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、湿疹、溃疡性结肠炎、胰纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾病、肠易激综合征、pyresis、再狭窄、脑型疟、中风和缺血性损伤、神经外伤、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、莱特尔综合征、急性滑膜炎、肌肉变性，粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、椎间盘断裂或椎间盘脱出综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、硅沉着病、肺肉瘤病、骨吸收病，例如骨质疏松症、移植物对宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS和其它病毒性疾病，例如带状疱疹，单纯性疱疹I或II型、流感病毒和巨细胞病毒，以及糖尿病。
示例性癌症包括，但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、***癌、***直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童期小脑星形细胞瘤、儿童期大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladdercancer)、膀胱癌(urinary bladder cancer)、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠、神经***癌、神经***淋巴瘤、中枢神经***癌、中枢神经***淋巴瘤、***、儿童期癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞源性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴样赘生物、蕈样肉芽肿病、塞泽里综合征(Seziary Syndrome)、子宫内膜癌、食管癌、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质瘤(GIST)、胚细胞瘤、卵巢胚细胞瘤、妊娠滋养层细胞瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、咽下部癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、喉癌、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞源性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成髓细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、口癌(mouth cancer)、舌癌、多发性内分泌瘤病综合征、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓细胞源性白血病、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、***癌、直肠癌、肾盂和输尿管、移形细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤肿瘤的尤因家族、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃部)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管以及其它泌尿器官的移形细胞癌、妊娠滋养层肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、***癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
制备化合物的方法
可通过各种方法(包括标准化学法)来制备本申请的化合物。下文给出的方案中描绘了合适的合成路线。
可通过如部分通过以下合成方案阐述的有机合成领域中已知的方法来制备式(I)的化合物。在下述方案中，很好理解根据一般原理或化学在必须的情况下对于敏感性或反应性基团采用保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，纽约1999)来操作保护基团。使用本领域技术人员容易显而易见的方法在化合物合成的方便的阶段除去这些基团。选择方法以及反应条件及其执行次序应当与本申请化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到式(I)的化合物中是否存在立构中心。因此，本申请包括两种可能的立体异构体(除非合成中具体说明)并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单个对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物为单一的对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体有择的合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域中已知的任何合适的方法的影响。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的″Stereochemistry of Organic Compounds″(Wiley-lnterscience，1994)。
本文描述的化合物可由市售可得的起始材料制成，或使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。
本申请的化合物可采取有机合成领域技术人员众所周知的众多方法来制备。通过举例方式，本申请的化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的上述方法的变体来合成。优选的方法包括，但不限于下文描述的那些方法。本申请的化合物(即，式(I)的化合物)可通过遵循通用方案1中概述的步骤来合成，所述方案包括组合中间体2-a至2-h的序列。起始材料或者是市售可得的，或者是通过报导文献中的或如所例示的已知步骤来制备。
通用方案1
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通用方案1中概述了通过使用中间体2-a、2-b、2-c、2-d、2-e、2-f、2-g和2-h来制备式(I)的化合物的一般方法。使用强碱(例如氢化钠(NaH))在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中使苯酚2-b亲核加成至2-氯-4-氟苄腈2-a，产生2-c。使用碱(例如氢氧化钾(KOH))在溶剂(例如乙醇)中，在升高的温度下使2-c水解，产生羧酸2-d。使用碱(例如碳酸钾(K2CO3)或碳酸铯(Cs2CO3))在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中使2-d与碘甲烷发生酯化，提供2-e。使用强碱(例如正丁基锂(n-BuLi))在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中使中间体2-f与2-e发生酰化，提供2-g。使用碱(例如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA))并任选在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，使胺2-h亲核加成至芳基氯2-g，提供式(I)的化合物。
取决于分离的性质，可通过手性盐技术、使用正相、反相或手性柱的色谱法将由上述方法产生的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物分离成其单一组分。
生物测定
BTK激酶活性测定
在溶剂(即，DMSO)中制备测试抑制剂和对照物，并将其加入反应板的各孔中。将全长活性BTK稀释在测定缓冲液中并加入各孔中。在预温育之后，通过添加稀释在含有生物素化PLCγ2肽和ATP的测定缓冲液中的激活混合物来引发激酶反应。温育板并随后在黑暗中通过添加在测定缓冲液中制备的停止/检测混合物使反应停止。在黑暗中温育测定板，并在板读取器上读板。
BTK C481S激酶活性测定
在溶剂(即，DMSO)中以所需的最终浓度制备测试抑制剂和对照物，并将其加入反应板的各孔中。将全长BTKC481S稀释在测定缓冲液中并以一定体积加入各孔中。在预温育之后，通过添加稀释在含有生物素化PLCγ2肽和ATP的测定缓冲液中的激活混合物来引发激酶反应。温育板并随后在黑暗中通过添加在测定缓冲液中制备的停止/检测混合物使反应停止。在黑暗中温育测定板，并在板读取器上读板。
抗增殖测定
通过MTS测定来确定细胞存活。简要地，将细胞(即，TMD-8细胞或Rec-1细胞)铺在96孔板中，在完全生长培养基中培养，并随后用各种药物和药物组合来处理。添加MTS/PMS并温育，随后使用小平板读取器评估细胞成活力。将数据归一化至未经处理的对照物并用Microsoft Excel进行分析。
使用化合物的方法
本申请的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除与BTK调节(例如BTK的抑制)相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BTK调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物或式(I)的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，所述BTK介导的病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物或式(I)的化合物的药物组合物。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。
本申请的另一方面涉及调节BTK的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物或式(I)的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其用于治疗BTK介导的病症的方法。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物，其用于治疗BTK介导的病症的方法。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述方法还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的方法。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，其用于调节BTK。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物，其用于调节BTK。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物在制备用于治疗BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物在制备用于治疗BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在一些实施方案中，所述治疗还包括施用选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物在制备用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物在制备用于治疗、预防、抑制或消除细胞增殖性病症的药物中的用途。在一种实施方案中，所述细胞增殖性病症是癌症。
本申请的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物在制备用于调节BTK的药物中的用途。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在另一方面，本申请涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的药物组合物在制备用于调节BTK的药物中的用途。在一个实施方案中，调节BTK是抑制BTK。在一些实施方案中，所述BTK是野生型BTK。在其它实施方案中，所述BTK是突变型BTK(例如BTK C481S突变体)。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口前房癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
在本申请的任一实施方案中，所述癌症可为在任何器官中的任何癌症，例如选自以下的癌症：胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠间质癌、胰腺癌、胆管癌、中枢神经***癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***癌、肾脏癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤，及其组合。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述疾病或病症是免疫病症。在一个实施方案中，所述免疫病症是类风湿性关节炎。
在本文描述的方法和用途的一些实施方案中，所述疾病或病症是全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/***性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
在一个实施方案中，治疗与BTK的调节相关的疾病或病症(包括免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍)的方法包括向患有所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(11的化合物。
可以有效量施用本申请公开的化合物，以治疗或预防对象的病症和/或预防其发展。
可将本申请的化合物以治疗有效量与一种或更多种治疗剂(药物组合)或模式(例如，非药物疗法)一起以联合疗法施用。例如，伴随其它抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质可出现协同效应。在一些实施方案中，将式(I)的化合物与选自抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂的额外的治疗剂组合施用。在将本申请的化合物与其它疗法结合施用的情况下，共同施用的化合物的剂量将当然根据采用的联合药物的类型、采用的特定药物、待处理的病症等等而变化。
联合疗法包括进一步结合其它生物活性成分(例如，但不限于抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷病症的药剂)和非药物疗法(例如，但不限于外科手术或放射治疗)来施用主题化合物。例如，本申请的化合物可组合其它药学活性化合物，优选能够增强本申请化合物功效的化合物来使用。本申请的化合物可与另一药物疗法或治疗模式同时(作为单个制剂或分开的制剂)施用或依序施用。通常，联合疗法设想在疗法的单个循环或进程期间施用两种或更多种药物。
药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
“药物组合物”是含有本申请的化合物的呈适合于向对象施用形式的制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为散装(bulk)剂型或单位剂型。单位剂型为各种形式中的任何种，包括，例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单一泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的制剂)的量是有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，取决于患者的年龄和状态，有时候需要对剂量作出常规变化。剂量还将取决于施用途径。考虑各种途径，包括经口、肺、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等等。用于局部或经皮施用本申请的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文中所使用的，短语“药学上可接受的”是指在健全的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过量的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上不合意的，又不是其它方面不合意的，并包括适用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。如说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括既包括一种此类赋形剂，又包括多于一种此类赋形剂。
将本申请的药物组合物配制为与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(吸入)、经皮(局部)和透粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施加的溶液或混悬剂可包括以下组分：无菌稀释剂，例如用于注射的水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透性的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)来调节pH。可将肠胃外制剂封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
可采取目前用于化疗治疗的众所周知的方法中的许多种将本申请的化合物或药物组合物施用至对象。例如，为了治疗癌症，可将本申请的化合物直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中，或口服或使用贴剂通过皮肤施加。选择的剂量应当足以形成有效治疗，但是不会高到引起不可接受的副作用。应当优选在治疗期间和治疗之后的合理时间段内紧密监控疾病状况(例如癌症、前期癌等等)的状态和患者的健康。
如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指用于治疗、缓解或预防经鉴定的疾病或病状，或用于展示可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。可通过本领域已知的任何测定方法来检测所述效果。用于对象的精确的有效量将取决于该对象的体重、尺寸和健康；病状的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。给定情形的治疗有效量可通过在临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。在另一实施方案中，待治疗的疾病或病状是癌症。在另一实施方案中，待治疗的疾病或病状是细胞增殖性病症。
对于任何化合物，最初可在细胞培养测定(例如赘生性细胞的)，或在动物模型(通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计治疗有效量。还可使用动物模型来确定合适的浓度范围和施用途径。此类信息可随后用于确定在人中施用的可用的剂量和途径。可通过标准药物流程在细胞培养物或实验动物中确定治疗/预防功效和毒性，例如ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(使50％的群体致死的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且其可表示为比率：LD50/ED50。优选展示大的治疗指数的药物组合物。剂量可根据采用的剂型、患者的敏感度和施用途径在该范围内变化。
调节剂量和施用以提供充足的活性剂水平，或维持所需效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重度、对象的总体健康、年龄、重量和对象的性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对于疗法的耐受/响应。取决于特定制剂的半衰期和清除率，长效药物组合物可每3至4天、每周或每两周一次进行施用。
可采取通常已知的方式来制备含有本申请的活性化合物(即，式(I)的化合物)的药物组合物，例如借助常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞、乳化、包封、包埋或冻干方法。可采取常规方法使用一种或更多种药学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或辅助剂。当然，合适的制剂取决于所选的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水可溶的情况下)或分散体和用于可无菌注射的溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且应当是流体，其程度致使存在容易的可注射性。其在制备和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)，及其合适的混合物。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等)来实现微生物作用的防止。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长的吸收。
可通过以下方式制备可无菌注射的溶液：将活性化合物以所需量在合适的溶剂中与以上列举的成分之一或其组合合并，按照需要，随后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物并入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需的其它成分。在用于制备可无菌注射的溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冻干，其产生活性成分加上来自之前其经无菌过滤的溶液的任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。可将它们封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗施用的目的，可将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。还可使用流体载体来制备口服组合物，以用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口服施加、漱口并吐出或吞咽。可包括药学上相容的粘合剂和/或辅助材料作为组合物的一部分。片剂、药丸、胶囊、锭剂等等可含有以下成分，或类似性质的化合物中的任何种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入施用，将化合物以气溶胶喷雾剂的形式从含有合适的推进剂(例如，气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器，或雾化器中递送。
全身施用还可通过透粘膜或经皮手段。对于透粘膜或经皮施用，制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域中通常已知的，并且对于透粘膜施用而言包括例如清洁剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可通过使用喷鼻剂或栓剂来实现透粘膜施用。对于经皮施用，将活性化合物配制成如本领域通常已知的软膏剂、药膏、凝胶剂或霜剂。
可使用药学上可接受的载体来制备活性化合物，所述载体将保护化合物免于从身体中快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化的递送***。可使用生物可降解的、生物可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述材料还可市售获自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.。还可使用脂质体混悬液(包括靶向具有对抗病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)作为药学上可接受的载体。这些可根据本领技术人员已知的方法(例如，描述于美国专利第4,522,811号中)来制备。
尤其有利的是配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物，以便于剂量的施用和均匀性。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理分散单位；各单位含有经计算以与所需的药物载体关联产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本申请的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特的特性和待实现的特定治疗效果决定，并直接取决于活性化合物的独特的特性和待实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，除影响所选剂量的其它因素之外，根据本申请使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、重量和临床状态以及施用疗法的临床医师或执业医生的经验和判断而变化。通常，所述剂量应当足以导致使肿瘤生长减慢并优选消退，并还优选引起癌症的完全消退。剂量可在约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天范围内。药剂的有效量是提供如由临床医师或其他有资质的观察者所注意到的客观可鉴定的改善的量。例如，患者中肿瘤的消退可关于肿瘤直径来测量。肿瘤直径降低指示消退。消退还由肿瘤在停止治疗之后不能再发生来指示。如本文中所使用的，术语“剂量有效的方式”是指在对象或细胞中产生所需生物效果的活性化合物的量。
可将药物组合物与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
如本文中所使用的，“药学上可接受的盐”是指本申请的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐来改性。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括母体化合物例如形成自无毒无机酸或有机酸的常规的无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括，但不限于由选自以下的无机酸和有机酸获得的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1，2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇氨苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及通常出现的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯基丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等等。本申请还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代，或与有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等等配位而形成的盐。
应当理解对药学上可接受的盐的所有提及包括同一盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型体)。
本申请的化合物还可作为酯(例如，药学上可接受的酯)来制备。例如，可将化合物中的羧酸官能团转化为其相应的酯，例如甲基酯、乙基酯或其它酯。同样，可将化合物中的醇基转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
本申请的化合物还可作为前药(例如药学上可接受的前药)来制备。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并且是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前药增强药物的众多合意的品质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，所以本申请的化合物可以前药形式递送。因此，本申请旨在覆盖目前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。“前药”旨在包括当将此类前药施用至对象时，在体内释放本申请的活性母体药物的任何共价连接的载体。本申请中的前药通过修饰存在于化合物中的官能团来制备，所采取的方式使得以常规处理或在体内，该修饰裂解成母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团键合的本申请的化合物，所述任何基团可体内裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
前药的实例包括，但不限于本申请的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯1、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.Design of Prodrugs，第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一个实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物口服施用。本领域技术人员将认识到某些施用路径的优势。
利用所述化合物的剂量方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、种类、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗病况的严重性；施用路径；患者的肾和肝功能；以及采用的特定化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。普通的专业医师或兽医可容易确定预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量并开出处方。
配制和施用本申请所公开的化合物的技术可在Remington：the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)中找到。在一个实施方案中，本文中描述的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物将以足以提供在本文描述的范围内的所需的剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指出，否则本文中使用的所有百分数和比率均按重量计。本申请的其它特征和优势从不同的实施例中显而易见。提供的实施例例示可用于实践本申请的不同的组分和方法。实施例不限制要求保护的本申请。基于本申请，技术人员可鉴定和采用可用于实践本申请的其它组分和方法。
本申请还涉及以下实施方案：
1.式(I)的化合物：
Figure BDA0003114825640000391
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物。
2.一种药物组合物，其包含实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
3.一种治疗BTK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，或实施方案2的药物组合物。
4.实施方案3所述的方法，其中所述BTK介导的病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。
5.实施方案4所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口前房癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
6.实施方案4所述的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎、全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、合格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/***性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或银屑病。
7.一种调节BTK的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物的化合物，或实施方案2的药物组合物。
8.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，或实施方案2的药物组合物，用于治疗BTK介导的病症或调节BTK的方法中。
9.实施方案8所述的化合物或组合物，其中所述BTK介导的病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。
10.实施方案9所述的化合物或组合物，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口前房癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
11.实施方案9所述的化合物或组合物，其中所述病症是类风湿性关节炎、全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/***性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或银屑病。
12.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型体、类似物或衍生物，或实施方案2的药物组合物在制备用于治疗BTK介导的病症或用于调节BTK的药物中的用途。
13.实施方案12所述的用途，其中所述BTK介导的疾病或病症选自免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经障碍。
14.实施方案13所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口前房癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌症、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
15.实施方案13所述的用途，其中所述病症是类风湿性关节炎、全身和局部炎症、关节炎、免疫抑制相关性炎症、器官移植排斥、过敏、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/***性硬化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或银屑病。
具体实施方式
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步例示本申请，所述实施例和合成方案并非解释为将本申请的范围或精神限于本文描述的具体步骤。应当理解提供实施例以例示某些实施方案，并由此不意欲限制本申请的范围。进一步应当理解可诉诸其各种其它实施方案、改变和等价物，其可在不偏离本申请的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下浮现于本领域技术人员心中。
分析方法、材料和仪器
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从供应商处接收的原样使用。质子核磁共振(NMR)谱获自400MHz的Bruker或Varian光谱仪。以ppm(δ)给出图谱并以赫兹报导耦合常数J。四甲基硅烷(TMS)用作内标。质谱使用Waters ZQ单四极杆质谱仪(离子阱ESI)来收集。纯度和低分辨率质谱数据使用具有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的Waters Acquity i-级超高效液相色谱(UPLC)***来测量。使用Waters MassLynx 4.1软件获得数据，并通过UV波长220nm、ELSD和ESI表征纯度。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1X50mm；流速：0.6mL/min；溶剂A(95/5/0.1 10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)、溶剂B(95/5/0.09乙腈/水/甲酸)；梯度：0-2min：5-100％B，保持100％B至2.2min，随后在2.21min为5％B。
以下实施例和本文中其它地方使用的缩写为：
DCM 二氯甲烷
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
LCMS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
实施例1：2-氯-4-苯氧基苯甲酸酯(中间体2-D)
Figure BDA0003114825640000451
步骤1∶2-氯-4-苯氧基苄腈(中间体2-B)
用分散在油中的NaH 60％(1.56g，39mmol)以小份处理溶解在DMF(30mL)中的苯酚(3.66g，39mmol)，直至气体释放停止。在室温下将反应混合物搅拌10分钟，随后添加2-氯-4-氟苄腈(2-A，5.0g，32.5mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时，直至完成(LCMS)。在真空下除去挥发物，并将粗产物分配在DCM/水中。使用饱和盐水溶液分离并洗涤有机相，经Na2SO4干燥。浓缩获得7.5g的灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)；MSm/z 230[M+H]+。
步骤2：2-氯-4-苯氧基苯甲酸(中间体2-C)
将2-氯-4-苯氧基苄腈(2-B，7.0g，30.6mmol)、氢氧化钾5M(100mL)和EtOH(20mL)在回流下搅拌6小时(直至起始材料耗尽)。使混合物冷却至室温，并用浓HCl将混合物缓慢酸化。滤出沉淀并干燥，得到米色固体(2-C，7.15g，94％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)d13.22(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)；MS m/z 249[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(中间体2-D)
将2-氯-4-苯氧基苯甲酸(2-C，5.0g，20.2mmol)溶解在DMF(50mL)中，并添加固体K2CO3(4.15g，30.1mmol)。使反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加碘甲烷(14mL，22.2mmol)。使混合物经1小时升至室温。在那期间起始材料全部耗尽。将混合物用水稀释并用Et2O萃取。在真空下干燥并浓缩，得到黄色的油(2-D，4.15g，79％)，其未经进一步纯化而使用。NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H)；MSm/z 263[M+H]+。
实施例2：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(化合物(I))
Figure BDA0003114825640000461
步骤1：5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2-F)
使用N-溴代琥珀酰亚胺(26.7g，149.8mmol)逐份处理溶解在DCM(800mL)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2-E，20.0g，130.7mmol)，同时维持温度为大约25-30℃。在室温下过夜搅拌反应混合物。添加水(500mL)并使相分离。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物在Et2O中磨碎，过滤后得到作为白色固体的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2-F，22.43g，74％)。熔点：242-244℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.96(s，1H)，8.61(s，1H)，7.94(s，1H)；MS m/z 232[M(35Cl，79Bt)+H]+，234[M(35Cl，81Br)+H]+，234[M(37Cl，79Br)+H]+，236[M(37Cl，81Br)+H]+。
步骤2：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(中间体2-G)
在-78℃、惰性气氛下向THF(200mL)中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2-F，6.90g，29.7mmol)的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中2.69M，23.2mL，62.3mmol)。将反应混合物在-78℃下保持1小时，并随后添加在THF(80mL)中的预冷却(至-78℃)的2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(2-D，8.19g，31.2mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并随后添加HCl 1N(65mL)来猝灭。使混合物升至室温，并随后用EtOAc(3X100mL)萃取。将组合的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱(SiO2，己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到作为白色固体的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-G，4.73g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 13.426(s，1H)，8.75(s，1H)，8.14(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.12(m，3H)，7.01(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)；MS m/z 384[M(35Cl，35Cl)+H]+，386[M(35Cl，37Cl)+H]+，388[M(37Cl，37Cl)+H]+。
步骤3：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4.(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I)
将(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-G，200mg，0.52mmol)，((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(72mg，0.54mmol)和DIPEA(272mL，1.56mmol)的混合物在160℃下在微波辐照下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，并通过柱色谱(NH2-SiO2，DCM/MeOH)纯化残留物，得到作为灰白色固体的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮((I)，175mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.76(s，1H)，8.60(d，J＝7.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18-7.20(m，3H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.16(d，J＝7.7Hz，2H)，3.49-3.27(m，3H)，3.12(t，J＝11.2Hz，1H)，2.19(d，J＝11.4Hz，1H)，1.78(d，J＝12.9Hz，1H)，1.67-1.49(m，1H)，1.39(d，J＝12.3Hz，1H)；MS m/z 479[M(35Cl)+H]+，481[M(37Cl)+H]+。
实施例3：BTK激酶活性测定
在10％DMSO中以所需最终浓度的10倍制备测试抑制剂和对照物(CGI-1746、GDC-0834、PCI-32765、达沙替尼和R-406)，并以2.5μL的体积将其加入反应板(Corning 96孔半面固体白色未结合表面板)的各孔中。将全长活性BTK稀释在测定缓冲液(50mM Tris，pH8.0，0.02mg/mL BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA，10％甘油，0.2mM Na3VO4，1mM DTT，0.1mM β-甘油磷酸酯和0.2mM NaF)中，并向各孔中加入17.5μL体积，用于在25μL反应中获得0.08nM的最终浓度。在室温下预温育30分钟之后，通过加入5μL活化混合物引发激酶反应，所述活化混合物稀释在含有生物素化的PLCγ2肽和ATP的测定缓冲液中，以达到150nM生物素化的PLCγ2和180μM ATP的最终浓度。将板在室温下温育60分钟。通过加入10μL停止/检测混合物在黑暗中停止反应，所述停止/检测混合物在含有EDTA和AlphaScreenTM链霉亲和素供体以及抗-pTYR100受体珠的测定缓冲液中制备。EDTA最终浓度为10mM，AlphaScreenTM供体和受体珠二者的最终浓度均为500ng/孔。将测定板在室温下、在黑暗中温育60分钟，并在Perkin Elmer Envision Multilabel板读取器(激发波长：640nm，发射波长：570nm)上读板。结果显示于表1中。
实施例4：BTK C481S激酶活性测定
在10％DMSO中以所需最终浓度的10倍制备测试抑制剂和对照物(星孢素)，并以2.5μl的体积将其加入反应板(Corning 96孔半面固体白色未结合表面板)的各孔中。将全长BTKC481S稀释在测定缓冲液(50mM Tris，pH 8.0，0.02mg/ml BSA，10mM MgCl2，1mMEGTA，10％甘油，1mM DTT，0.1mM β-甘油磷酸酯和1mM NaF)中，并向各孔中加入17.5μL体积，用于在25μL反应中获得10nM的最终浓度。在室温下预温育30分钟之后，通过加入5μl活化混合物引发激酶反应，所述活化混合物稀释在含有生物素化的PLCγ2肽和ATP的测定缓冲液中，以达到125nM生物素化的PLCγ2和60μM ATP的最终浓度。将板在室温下温育60分钟。通过加入10μl停止/检测混合物在黑暗中停止反应，所述停止/检测混合物在含有EDTA、星孢素和AlphaScreenTM链霉亲和素供体以及抗-pTYR100受体珠的测定缓冲液中制备。EDTA最终浓度为15mM，星孢素最终浓度为1μM，AlphaScreenTM(放大化学发光亲和均相检测)技术供体和受体珠二者的最终浓度均为500ng/孔。将测定板在室温下、在黑暗中温育60分钟，并在PerkinElmer Envision Multilabel板读取器(激发波长：640nm，发射波长：570nm)上读板。结果显示于表1中。
实施例5：抗增殖测定
通过MTS测定来确定细胞存活。简要地，将细胞(即TMD-8细胞或Rec-1细胞)以2,000-10,000个细胞/孔铺在9孔板上，在完全生长培养基中培养24小时，并随后使用各种药物和药物组合处理72小时。添加MTS/PMS并温育4小时，随后使用小平板读取器(490nm下吸光度)评估细胞成活力。将数据归一化至未经处理的对照物并用Microsoft Excel进行分析。结果显示于表1中。
表1：化合物(I)的生物活性
Figure BDA0003114825640000501
等同方案
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确认本文具体描述的特定实施方案的众多等价方案。旨在将此类等价方案包涵在以下权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述药物组合物包含式(I)的化合物：
Figure 852871DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中所述癌症是突变型BTK介导的癌症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述突变型BTK包含耐药性突变。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述耐药性突变是氨基酸481处的突变。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述耐药性突变是C481S。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症对BTK抑制剂具有抗性。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、食道癌、喉癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胆道癌、毛细胞癌、口前房癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌、口癌、大肠癌、小肠癌、结肠-直肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌症、支气管癌、肝癌、肝内胆管癌、膀胱癌、子宫体癌、肾癌、肾盂癌、口腔癌、咽癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓病症、淋巴瘤、霍奇金白血病、肝细胞癌、胶质瘤、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和绒毛状结肠腺瘤。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是慢性淋巴样白血病。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、中枢神经***（CNS）淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是骨髓病症或骨髓性白血病。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是急性髓细胞源性白血病。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是淋巴细胞白血病。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是肉瘤或脑瘤。
18.根据权利要求1所述的用途，其中样品是来自受试者的组织或活组织检查样品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894500A (zh) * 2022-11-02 2023-04-04 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
EP4059935A4 (en) * 2019-11-13 2024-02-28 Zhejiang Longcharm Bio Tech Pharma Co Ltd PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND AS BTK INHIBITOR AND USE THEREOF
CN112812100B (zh) * 2019-11-18 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
CN112608318B (zh) * 2019-12-16 2023-09-08 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
JP7011638B2 (ja) * 2019-12-16 2022-02-10 アークル インコーポレイテッド テトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンおよびその使用の方法
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115028633B (zh) * 2021-03-08 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
CN114761410B (zh) * 2021-04-06 2023-08-25 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022213932A1 (zh) * 2021-04-06 2022-10-13 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022237808A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
CN114409654A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 安徽普利药业有限公司 一种btk抑制剂的中间体合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152258A1 (en) * 2009-11-18 2011-06-23 Ibrahim Prabha N Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140275014A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
WO2014188173A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Redx Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015189620A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
TW201522337A (zh) * 2013-03-12 2015-06-16 Arqule Inc 經取代之三環吡唑並－嘧啶化合物類

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152258A1 (en) * 2009-11-18 2011-06-23 Ibrahim Prabha N Compounds and Methods for Kinase Modulation, and Indications Therefor
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140275014A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
WO2014188173A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Redx Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015189620A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894500A (zh) * 2022-11-02 2023-04-04 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途

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