CN115697988B - 3,4-二氢异喹啉类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物及其应用。本发明化合物对PRMT5具有显著的抑制活性，对肿瘤细胞和体内肿瘤模型亦有显著抑制作用，并且具有良好的给药性能，具有预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的临床应用潜力。
Description
相关申请的引用
本发明要求2020年6月2日在中国提交的、名称为“3,4-二氢异喹啉类化合物及其应用”、申请号为202010487966.8的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3,4-二氢异喹啉类化合物，包含该化合物的药物组合物，以及二者在医药领域的应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)是一类S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)依赖性甲基转移酶，能够催化蛋白质精氨酸甲基化反应的酶，具体地，负责将来自于AdoMet的甲基转移到组蛋白或其他蛋白质的精氨酸残基末端的胍基氮原子上。PRMTs在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切、转录后调节、RNA的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等。根据催化精氨酸甲基化方式的不同，PRMTs家族的成员可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于I型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PRMT5和PRMT9属于II型，催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于III型，能够单甲基催化。
PRMT5首次是由Pollack等人在酵母双杂交研究中从与Jak2(Janus tyrosinekinase 2)相结合的蛋白复合体中分离出来的，所以也被称为JBP1(jak-binding protein1)。PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。到目前为止，针对PRMT5抑制剂的研发均处于早期阶段，其中进展最快的是由GSK公司发布的GSK3326595，其处于I/II期临床。由Janssen首次发布的JNJ-64619178、由Pfizer发布的PF-06939999和由PreludeTherapeutics发布的PRT-543均处于I期临床。目前，PF-06939999和PRT-543还没有公布结构式。GSK3326595和JNJ-64619178的结构式如下：
鉴于目前仍未有PRMT5抑制剂获批上市，设计合成兼具良好疗效及良好给药性能的新型PRMT5抑制剂将具有重要的临床应用价值。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种具有优良PRMT5抑制活性、肿瘤细胞抑制活性且结构新颖的3,4-二氢异喹啉类化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物。
本发明的另一个目的在于，提供一种具有优良PRMT5抑制活性和肿瘤细胞抑制活性，更好的体内抗肿瘤活性且结构新颖的3,4-二氢异喹啉类化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物。
本发明的另一个目的在于，提供一种具有优良PRMT5抑制活性和肿瘤细胞抑制活性，更好的体内抗肿瘤活性，更好的口服给药性能且结构新颖的3,4-二氢异喹啉类化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物。
解决方案
第一方面，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，
其中，
Y为
X选自其中，与R12相连的N原子与嘧啶环相连；
A环选自任选取代的以下基团：C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基和杂稠环基；其中，单螺环基和杂单螺环基选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的环原子数均包括螺原子数；稠环基和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元和6元/6元环，其中每个环的环原子数均包括共用原子数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自任选取代的以下基团：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氧代基、叠氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰胺基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C3-10环烷基氨基、3-10元杂环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、3-10元杂环烷基酰胺基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，氧代基表示相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；当R4和R5中的一个为氧代基时，则另一个不存在；当R6和R7中的一个为氧代基时，则另一个不存在；n为0、1、2、3、4、5或6；
R8选自任选取代的以下基团：氢、卤素、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-NH-C(O)R13、-NH-OR13、-OC(O)R13、-C1-6亚烷基-N(R13)R14、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；其中，R13和R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；
Q选自任选取代的以下基团：氢、卤素、氰基、-OR9、-N(R9)R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-OC(O)R9、-OC(O)N(R9)R10、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；其中，R9和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；其中，C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，氧代基表示相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当存在杂环烷基、杂桥环基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂芳基时，基团中环杂原子数量各自独立地为1-4个，优选1-3个，所述环杂原子各自独立地选自N、O和S。
具体地，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物：
(S)-6-((1-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-1)；
(S)-6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-2)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(羟基亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-3)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-4)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(甲氧基亚氨基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-5)；
(S)-6-((6-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-6)；
(S)-6-((6-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-7)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((6-(2-(羟基亚氨基)丙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-8)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((6-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-9)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((2-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-10)；
(S)-6-((2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-11)；
(S)-6-((2-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-12)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((7-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-13)；
(S)-6-((1-(2-((环戊基氧基)亚氨基)-2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-14)；
(S)-6-((6-(2-(环戊基氧基)亚氨基)丙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-15)；
(S)-6-((6-(2-((环戊基氧基)亚氨基)-2-环丙基乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-16)；
(S)-6-((1-(2-环丙基-2-((环丙基甲氧基)亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-17)；
(S)-6-((2-(2-环丙基-2-((环丙基甲氧基)亚氨基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-18)；
(S)-6-((1-(2-环丙基-2-((吡啶-2-基甲氧基)亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-19)；
(S)-6-((6-(2-环丙基-2-((吡啶-2-基甲氧基)亚氨基)乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-20)；
6-((1-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-21)；
6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-22)；
6-((1-(2-((环戊基氧基)亚氨基)-2-环丙基乙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-23)；
6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-24)；
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((3-氟-1-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-25)；
6-((1-(2-((环丙基甲氧基)亚氨基)丙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-26)；
6-((1-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-27)；
6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-28)；
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-29)；
6-((1-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-30)；
6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-31)；
N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(羟基亚氨基)丙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-32)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(羟基亚氨基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-33)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((6-(2-(羟基亚氨基)-4-甲基戊酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-34)；
6-((1-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-N-((S)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-35)；
(S)-6-((1-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-36)；
(S)-6-((7-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-37)；
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((7-(2-(羟基亚氨基)丙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-38)；
(S)-6-((1-(2-(环戊基氧基)亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-39)；和
(S)-6-((7-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-40)。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物。
本发明的一些方案中，所述药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，以及药学上可接受的辅料。
第三方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备药物中的应用。
第四方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备作为PRMT5抑制剂的药物中的应用。
第五方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
第六方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
第七方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
第八方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
第九方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的方法，其包括：将预防和/或治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括：将预防和/或治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
本发明的一些方案中，前述肿瘤或癌症选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺样囊性癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、脑癌、垂体腺瘤、黑素瘤、表皮样癌、以及慢性和急性白血病；优选地，所述急性白血病为急性髓性白血病(AML)。
有益效果
本发明提供了一种结构新颖的化合物，体外酶学和细胞试验结果显示，与阳性对照药GSK3326595相比，本发明的化合物对PRMT5及MV4-11细胞的抑制活性更好；体内药效试验结果显示，本发明的化合物具有显著的抑瘤活性，对瘤重和瘤体积的抑制效果较阳性对照药GSK3326595显著更优；体内药代试验结果显示，本发明化合物具有更好的口服给药性能，吸收速度快且吸收良好。
具体实施方式
术语定义
除本文另有规定外，术语“烷基”表示具有1至20个碳原子的、直链或支链的一价饱和脂肪族烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。例如，“C1-6烷基”指碳链上的碳原子数量在1-6之间的烷基。
除本文另有规定外，术语“亚烷基”表示具有1至20个碳原子的、直链或支链的、二价饱和脂肪族烃基，包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,1-亚丙基等。例如，“C1-6亚烷基”指碳链上的碳原子数量在1-6之间的亚烷基。
除本文另有规定外，术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中的烷基如上文所定义，优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除本文另有规定外，术语“烷基酯基”表示-OC(O)-烷基或烷基-OC(O)-，“烷酰氧基”表示-OC(O)-烷基，其中的烷基如上文所定义，优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，包括但不限于乙酰氧基、新戊酰氧基等。
除本文另有规定外，术语“烷基氨基”表示-NH-烷基或-N(烷基)2，其中的烷基如上文所定义，优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，包括但不限于甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
除本文另有规定外，术语“烷基酰胺基”表示烷基-C(O)NH-或烷基-NH-C(O)-，“环烷基酰胺基”和“杂环烷基烷酰胺基”分别表示环烷基-C(O)NH-或环烷基-NH-C(O)-以及杂环烷基-C(O)NH-或杂环烷基-NH-C(O)-，其中的烷基、环烷基和杂环烷基如上文所定义，优选具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，包括但不限于乙酰氨基、新戊酰氨基等。
除本文另有规定外，术语“烯基”或“链烯基”表示具有2至20个碳原子和至少1个碳碳双键的、直链或支链的一价脂肪族烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，“C2-6烯基”指碳链上的碳原子数量在2-6之间的烯基。
除本文另有规定外，术语“炔基”表示具有2至20个碳原子和至少1个碳碳叁键的、直链或支链的一价脂肪族烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。例如，“C2-6炔基”指碳链上的碳原子数量在2-6之间的炔基。
除本文另有规定外，术语“碳环基”或“碳环”表示具有3到14个环碳原子的、饱和或部分不饱和的、单环或多环(例如，稠环、桥环或螺环)的脂肪族烃基，并且环原子中不包含杂原子。例如，“C3-10碳环基”指碳环上的碳原子数量在3-10之间的碳环基。示例性的C3-10碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。
除本文另有规定外，术语“环烷基”表示具有特定数量的环碳原子的、单环的饱和脂肪族烃基，优选C3-12环烷基，更优选C3-10环烷基，进一步优选C3-7环烷基、C3-6环烷基、C5-7环烷基或C4-6环烷基，包括但不限于环丙基、环己基、甲基环丙基、2-乙基环戊基、二甲基环丁基等。
除本文另有规定外，术语“桥环基”表示具有特定数量的环碳原子的、桥环的饱和脂肪族烃基，优选C4-12桥环基，更优选C4-10桥环基，进一步优选C4-8桥环基、C4-7桥环基、C5-8桥环基或C5-7桥环基，包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
除本文另有规定外，术语“单螺环基”表示具有特定数量的环碳原子和一个螺碳原子的饱和脂肪族烃基，优选C5-10单螺环基，更优选C5-9单螺环基，进一步优选C5-8单螺环基、C5-7单螺环基、C6-8单螺环基或C6-7单螺环基，包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基等。
除本文另有规定外，术语“稠环基”表示由两个或两个以上不饱和或部分不饱和的环通过共用边稠合而形成的烃基，例如作为5元/5元稠环基的并环戊二烯基(戊搭烯基)，作为5元/6元稠环基的茚基，作为6元/6元稠环基的萘基，作为6元/6元/6元稠环基的蒽基等。
除本文另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”表示具有3到20个环原子的、饱和或部分不饱和的、单环或多环(例如，稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，并且环原子中包含1到4个各自独立地选自N、O和S的环杂原子。例如，“3-10元杂环基”指环原子数量在3-10之间的杂环基，其中环杂原子数量优选为1、2或3个。示例性的含有1个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基(aziranyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiranyl)。示例性的含有1个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetanyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。示例性的含有1个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及2,5-二氧代吡咯烷基。示例性的含有2个杂原子的5元杂环基包括但不限于咪唑烷基、二氧杂环戊基、氧杂硫杂环戊基、二硫杂环戊基以及2-氧代噁唑烷基。示例性的含有3个杂原子的5元杂环基包括但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及四氢噻喃基(thianyl)。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基以及二噁烷基。示例性的含有3个杂原子的6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)、氧杂二嗪烷基(oxadiazinanyl)、硫杂二嗪烷基(thiadiazinanyl)、氧杂噻嗪烷基(oxathiazinanyl)以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。示例性的含有1个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有1个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的苯环与5元杂环稠合的5,6-双环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的苯环与6元杂环稠合的6,6-双环杂环基包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除本文另有规定外，“杂环烷基”表示具有特定数量的环原子的、单环的饱和脂肪族基团，优选具有3到20个环原子，并且环原子中包含1、2、3或4个(优选1、2或3个)各自独立地选自N、O和S的环杂原子，即3-20元杂环烷基，优选3-12元杂环烷基，更优选3-10元杂环烷基，进一步优选3-8元杂环烷基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烷基或5-6元杂环烷基。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出部分示例性的“杂环烷基”。
除本文另有规定外，术语“杂桥环基”表示具有特定数量的环原子的、桥环的饱和脂肪族基团，优选具有4到20个环原子，并且环原子中包含1、2、3或4个(优选1、2或3个)各自独立地选自N、O和S的环杂原子，优选4-12元杂桥环基，更优选4-10元杂桥环基，进一步优选4-8元杂桥环基、4-7元杂桥环基、5-8元杂桥环基或5-7元杂桥环基，包括但不限于氮杂双环[2.1.1]己基、氮杂双环[3.1.0]己基、氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂双环[2.2.2]辛基等。
除本文另有规定外，术语“杂单螺环基”表示具有特定数量的环碳原子和一个螺碳原子的饱和脂肪族基团，优选具有5到20个环原子，并且环原子中包含1、2、3或4个(优选1、2或3个)各自独立地选自N、O和S的环杂原子，优选5-10元杂单螺环基，更优选5-9元杂单螺环基，进一步优选5-8元杂单螺环基、5-7元杂单螺环基、6-8元杂单螺环基或6-7元杂单螺环基，包括但不限于氧杂螺[2.4]庚基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.4]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧杂螺[4.4]壬基、2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸基等。
除本文另有规定外，术语“杂稠环基”表示由两个或两个以上不饱和或部分不饱和的环通过共用边稠合而形成的基团，且所述环中的至少一个为杂环，所述杂环具有至少一个选自N、O和S的杂原子，例如作为5元/5元杂稠环基的二氢吡咯并吡咯基，作为5元/6元杂稠环基的吲哚基、吡咯并吡啶基，作为6元/6元杂稠环基的喹啉基、萘啶基等。
除本文另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示具有6-16个，优选6-14个，更优选6-12个，进一步优选6-10个环原子的、单环或多环的芳香族烃基。例如，“C6-10芳基”指环上的碳原子数量在6-10之间的芳基。示例性的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基等。
除本文另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示具有5-14元结构，优选5-10元结构，更优选5-8元结构，进一步优选5-6元结构的、单环或多环的芳香族基团，并且环状结构中包含1、2、3或4个(优选1、2或3个)各自独立地选自N、O和S的环杂原子。例如，“5-10元杂芳基”指环原子数量在5-10之间的杂芳基。示例性的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基等。
除本文另有规定外，术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”表示本文所定义的烷基被一个或多个卤素所取代。示例性的卤代烷基包括但不限于三氯甲基(-CCl3)、三氟甲基(-CF3)、二氯甲基(-CHCl2)、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、五氟乙基(-CF2CF3)等。
除本文另有规定外，术语“羟基”表示-OH基团。
除本文另有规定外，术语“氨基”表示-NH2基团。
除本文另有规定外，术语“羧基”表示-C(O)OH基团。
除本文另有规定外，术语“硝基”表示-NO2基团。
除本文另有规定外，术语“氰基”表示-CN基团。
除本文另有规定外，术语“叠氮基”表示-N3基团。
除本文另有规定外，术语“氧代基(＝O)”表示相同取代位点上的两个氢原子被同一个氧原子替代而形成双键。
除本文另有规定外，术语“任选取代的”表示基团的可取代位点上的氢既可以未被取代，也可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基，其中，C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，氧代基表示相同取代位点上的两个氢原子被同一个氧原子替代而形成双键。
除本文另有规定外，术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适于与哺乳动物(特别是人)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的效益/风险比相称的盐。除本文另有规定外，术语“盐”既包括得自无机酸的酸加成盐，也包括得自有机酸的酸加成盐。如果化合物为游离酸，则其药学上可接受的盐包括得自无机碱及有机碱的碱加成盐。
几何异构体是指因结构中的立体障碍而无法实现自由转动所产生的异构体。几何异构现象可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基，术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-Ingold Prelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
光学异构体指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大于大约99％。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对光学异构体和相对与绝对光学异构体的混合物。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。
术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H,3H,13C,14C,15N,18O,32P,35S,18F,36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。在这方面，相关的文献包括：Lizondo,J et al,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J etal,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003)。
含有同位素的化合物已经用于药物研究，通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blake et al,J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物设计方面，这种代谢研究是重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的(Kushneret al,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)；Foster et al,Advances in DrugResearch Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato et al,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995))。
另外，含有非放射性活性同位素的药物，例如称为“重药物”的氘代药物，可以用于治疗相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100mol％。
分子结构中任意可能的位点均可被同位素取代，得到同位素衍生物。例如，在分子中任意可能的位点可被氘(2H)取代，得到氘代形式的衍生物。
用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响参与配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地，在代谢或酶催化转化的位点结合同位素可以使所述反应潜在地减缓，相对于非同位素化合物，可以改变药物动力学特性或效果。
术语“药学上可接受的辅料”包含但不限于由美国食品与药物管理局、中国国家药品监督管理局等批准可接受用于人类或家养动物的任一佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本文使用的术语“预防”是指当用于疾病或病症(例如癌症)时，与未施用化合物或药物(例如，本申请要求保护的组合产品)的受试者相比，所述化合物或药物能降低受试者体内的医学病症症状的频率或推迟其发病。
在本文中使用的术语“治疗”是指减轻、缓解或改善疾病或病症的症状，改善潜在的代谢引起的症状，抑制疾病或症状，例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、引起疾病或病症的消退、缓解疾病或病症引起的病况、或阻止疾病或病症的症状。
在本文中使用的术语“细胞增殖性疾病”是指其中的细胞群生长速率低于或高于给定生理状态和条件下的预期速率的病症。
术语“肿瘤”包含良性肿瘤、恶性肿瘤和交界性肿瘤，其中恶性肿瘤又统称为癌症。
基于药物化学知识，本发明化合物的同位素衍生物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、溶剂化物等在体内外也能产生与本发明化合物类似的效果。
除明确指出构型或构象外，化学结构式不代表本发明的绝对构型或构象。
除本文另有规定外，术语“示例性”表示用作例子、实施例或说明性情况，并不应理解为优于其他例子、实施例或说明性情况。
3,4-二氢异喹啉类化合物
具体来说，本发明提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，
其中，
Y为
X选自其中，与R12相连的N原子与嘧啶环相连；
A环选自任选取代的以下基团：C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基和杂稠环基；其中，单螺环基和杂单螺环基选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的环原子数均包括螺原子数；稠环基和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元和6元/6元环，其中每个环的环原子数均包括共用原子数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自任选取代的以下基团：氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氧代基、叠氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰胺基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C3-10环烷基氨基、3-10元杂环烷基氨基、C3-10环烷基酰胺基、3-10元杂环烷基酰胺基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，氧代基表示相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；当R4和R5中的一个为氧代基时，则另一个不存在；当R6和R7中的一个为氧代基时，则另一个不存在；n为0、1、2、3、4、5或6；
R8选自任选取代的以下基团：氢、卤素、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-NH-C(O)R13、-NH-OR13、-OC(O)R13、-C1-6亚烷基-N(R13)R14、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；其中，R13和R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；
Q选自任选取代的以下基团：氢、卤素、氰基和-OR9、-N(R9)R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-OC(O)R9、-OC(O)N(R9)R10、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-10元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；其中，R9和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；其中，C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，氧代基表示相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当存在杂环烷基、杂桥环基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂芳基时，基团中环杂原子数量各自独立地为1-4个，优选1-3个，所述环杂原子各自独立地选自N、O和S。
式(I)化合物可通过包括化合物S和化合物T的缩合反应的以下制备方法制得：
其中，Q、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)中所定义。
在一项实施方案中，提供一种如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，
其中，Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(I)中所定义。
在一项实施方案中，式(I)或式(II)化合物中的Y基团中与Q相连的碳氮双键的构型为Z型。在另一项实施方案中，该碳氮双键的构型为E型。在另一项实施方案中，式(I)或式(II)化合物为任意比例的E型和Z型的混合物。
在一项实施方案中，提供一种如式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，
/>
其中，X、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)中所定义。
在一项实施方案中，式(III)化合物中与Q相连的碳氮双键的构型为Z型。在另一项实施方案中，该碳氮双键的构型为E型。在另一项实施方案中，式(III)化合物为任意比例的E型和Z型的混合物。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，A环选自任选取代的以下基团：C5-7环烷基、4-7元杂环烷基、4-10元桥环基、4-10元杂桥环基、单螺环基和杂单螺环基；其中，单螺环基和杂单螺环基选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的环原子数均包括螺原子数；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中，C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代，氧代基表示相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，A环选自任选取代的以下基团：C5-6环烷基、4-6元杂环烷基、4元/4元单螺环基、4元/6元单螺环基、4元/4元杂单螺环基和4元/6元杂单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X为其中，A环选自任选取代的4-6元杂环烷基、4元/4元杂单螺环基和4元/6元杂单螺环基，且A环上与/>相连的原子为杂原子，优选氮原子；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X为其中，A环选自任选取代的4-6元杂环烷基、4元/4元杂单螺环基和4元/6元杂单螺环基，且A环上与/>相连的原子为杂原子，优选氮原子；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基取代基所取代；优选地，所述取代基各自独立地选自F、Cl、-CH3、-OH、-OCH3。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X为A环选自任选取代的C5-6环烷基、4元/4元单螺环基或4元/6元单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代；优选地，所述取代基各自独立地选自F、Cl、-CH3、-OH、-OCH3。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X为A环选自任选取代的4元/4元单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X为A环选自任选取代的4元/4元单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；优选地，所述取代基各自独立地选自F、Cl、-CH3、-OH、-OCH3。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X选自任选取代的以下片段：
/>
其中，“*”端的N原子与嘧啶环相连；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代；优选地，当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中，C1-4烷基或C1-4烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代；优选地，当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被1个、2个或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自-F、-Cl、-CH3和-OH。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，X选自以下片段：
优选地，X选自以下片段：
进一步优选地，X选自以下片段：
其中，“*”端的N原子与嘧啶环相连。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-6烷基；进一步优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基和C1-3烷基；进一步优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，R8选自任选取代的氢、-N(R13)R14、-C1-6亚烷基-N(R13)R14、C1-6烷基、C3-10环烷基和C6-14芳基；其中，R13和R14各自独立地选自氢和C1-6烷基；优选地，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，R8选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C6-14芳基；进一步优选地，R8选自任选取代的C1-6烷基、C3-10环烷基和C6-14芳基；进一步优选地，R8选自任选取代的C1-4烷基、C3-7环烷基和C6-10芳基；进一步优选地，R8选自任选取代的C1-3烷基、C3-6环烷基和C6-9芳基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；优选地，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C3-10环烷基和C3-10环烷基磺酰基；更优选地，所述取代基各自独立地选自卤素和C3-10环烷基磺酰基。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，R8选自-H、 优选地，R8选自/>
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，Q选自任选取代的以下基团：氢、-OR9、-N(R9)R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-7元杂芳基；其中，杂环烷基或杂芳基中的杂原子为O原子或N原子，杂原子数量为1个；其中，R9和R10各自独立地选自任选取代的以下基团：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基和5-7元杂芳基；其中，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或5-7元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代。
在一项实施方案中，所述式(I)、(II)或(III)所示结构中，Q选自任选取代的-OR9、C1-6烷基和C3-7环烷基；其中，R9选自任选取代的氢、C1-6烷基、C5-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；优选地，R9选自任选取代的氢、C1-6烷基和C5-7环烷基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基和5-7元杂芳基；其中，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或5-7元杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基、氨基和氰基的取代基所取代。
在一项实施方案中，式(I)、(II)或(III)中的Q为-OR9，R9选自任选取代的氢、C1-6烷基、C5-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基和5-10元杂芳基；优选地，R9选自任选取代的氢、C1-6烷基和C5-7环烷基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基和5-7元杂芳基；优选地，所述取代基各自独立地选自C3-7环烷基和5-7元杂芳基。
在一项实施方案中，式(I)、(II)或(III)中的Q选自羟基、甲氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基和吡啶-2-基甲氧基。
在一项实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，其中，所述化合物具有如下结构：
/>
/>
包含化合物的药物组合物
在一项实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物。
在一项实施方案中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
化合物的医药用途
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备药物中的应用。
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备作为PRMT5抑制剂的药物中的应用。
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的方法，其包括：将预防和/或治疗有效量的上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
在本发明的一些方案中，所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病；优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；更进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括：将预防和/或治疗有效量的上述化合物(例如，上文中提及的式(I)、(II)或(III)化合物或具体化合物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体、光学异构体、溶剂化物或同位素衍生物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
本发明的一些方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；优选地，所述肿瘤或癌症为血液肿瘤或实体瘤；进一步优选为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
在一项实施方案中，前述肿瘤或癌症选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺样囊性癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、脑癌、垂体腺瘤、黑素瘤、表皮样癌、以及慢性和急性白血病；优选地，所述急性白血病为急性髓性白血病(AML)。
化合物的制备
式(I)化合物可通过包括化合物S和化合物T的缩合反应的以下制备方法制得：
其中，Q、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如式(I)中所定义。
以下将结合具体实施例来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非本文另行定义，这些实施例所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明。本文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
以下具体实施方式中涉及的原料、反应试剂、催化剂或溶剂，均可通过商业途径购买得到或现有技术常规方法制备得到。
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词如下表所示。
| DCM | 二氯甲烷 |
| TEA | 三乙胺 |
| DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| h/hr | 小时 |
| ml/mL | 毫升 |
| HATU | 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| MeOH | 甲醇 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| DMSO-d6 | 氘代二甲基亚砜 |
| D2O | 重水 |
| CD3OD | 氘代甲醇 |
| SAM | S-腺苷甲硫氨酸 |
| DTT | 二硫苏糖醇 |
| MTT | 3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝 |
制备例
在以下制备例中记载本发明的具体化合物的关键中间体的制备方法。
制备例1：(S)-6-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)的制备
步骤1：(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在100mL的反应瓶中，将6-氯-嘧啶-4-甲酰氯(0.63g，3.56mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃条件下，加入TEA(0.72g，7.12mmol)。然后加入(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(0.66g，3.20mmol)。反应液在25℃条件下搅拌2h。TLC监控反应完毕，反应液用H2O(5mL)稀释，用DCM(15mL×2)萃取。用饱和食盐水(10mL)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物。残留物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1，v/v，下同)，获得黄色油状目标化合物(0.68g，61.28％)。
步骤2：(S)-(6-((6-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(0.34g，0.97mmol)溶于异丙醇(20mL)中，依次加入TEA(0.25g，2.47mmol)和(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g，1.2mmol)，将反应液升温至85℃，反应8h。TLC显示反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物(0.43g，82.60％)。
步骤3：(S)-6-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-1)的制备
将(S)-(6-((6-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)嘧啶-4-基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.38g，0.71mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1h。减压浓缩至干，得到目标化合物(0.20g，64.52％)。
MS:m/z 437.41[M+H]+。
制备例2：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(T-2)的制备
合成方法同制备例1，只是用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.24g，1.2mmol)替换(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯，得到目标化合物(0.25g，85.77％)。
MS:m/z 411.54[M+H]+。
制备例3：(S)-6-((7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-3)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-7-叔丁氧羰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷(0.29g，1.2mmol)替换4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到目标化合物(0.30g，93.77％)。
MS:m/z 451.46[M+H]+。
制备例4：(S)-6-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(T-4)的制备
合成方法同制备例1，只是用6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯替换4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，1.2mmol)，得到目标化合物(0.26g，86.67％)。
MS:m/z 423.38[M+H]+。
制备例5-8
参照制备例1的工艺步骤，采用以下相应的起始原料与(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺反应，制备中间体T-5至T-8。
制备例9：2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酸(S-1)的制备
将2-环丙基-2-氧代乙酸(1.14g，10.00mmol，1eq)溶于四氢呋喃(20ml)和水(100ml)的混合溶剂中，加入KOH(0.62g，11.00mmol，1.1eq)，搅拌至澄清，然后在冰浴条件下，分批加入盐酸羟胺(1.39g，20.00mmol，2.0eq)，反应2h，过滤，得到目标化合物(1.00g，77.45％)。
1H NMR(600MHz,D2O):δ0.842-0.962(m,4H),1.970-2.066(m,1H)。
制备例10：2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(S-2)的制备
合成方法同制备例9，只是用甲氧基胺盐酸盐(1.67g，20.00mmol)替换盐酸羟胺，得到目标化合物(1.00g，70.00％)。
1H NMR(600MHz,D2O):δ0.842-0.9617(m,4H),1.970-2.066(m,1H),3.951(s,3H)。
制备例11：2-(羟基亚氨基)丙酸(S-3)的制备
合成方法同制备例9，只是用2-氧代丙酸(0.88g，10.00mmol)替换2-环丙基-2-氧代乙酸，得到目标化合物(0.75g，72.81％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.887(s,3H),12.073(s,1H),12.630(s,1H)。
制备例12：2-(甲氧基亚氨基)丙酸(S-4)的制备
合成方法同制备例9，只是用2-氧代丙酸(0.88g，10.00mmol)和甲氧基胺盐酸盐(1.67g，20.00mmol)分别替换2-环丙基-2-氧代乙酸和盐酸羟胺，得到目标化合物(0.91g，77.78％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.920(s,3H),3.953(s,3H),12.985(s,1H)。
制备例13：2-(甲氧基亚氨基)-4-甲基戊酸(S-5)的制备
合成方法同制备例9，只是用4-甲基-2-氧代戊酸(1.30g，10.00mmol)和甲氧基胺盐酸盐(1.67g，20.00mmol)分别替换2-环丙基-2-氧代乙酸和盐酸羟胺，得到目标化合物(1.20g，75.39％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.846-0.857(m,6H),1.883-1.929(m,1H),2.364-2.376(m,2H),3.926(s,3H),12.899(s,1H)。
制备例14-20
参照制备例9的工艺步骤，采用以下相应的起始原料及制备方法制备中间体S-6至S-12。
/>
实施例
在以下实施例中记载采用起始物或在以上制备例中制得的关键中间体的本发明的具体化合物的制备方法。
实施例1：(S)-6-((1-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-1)的制备
将中间体T-2(0.25g，0.610mmol)溶于DMF(20mL)中，依次加入TEA(3mL，pH＞10即可)、中间体S-1(0.094g，0.730mmol)和HATU(0.30g，0.789mmol)，室温反应2h。TLC显示反应完毕后，加入水和乙酸乙酯，分液。有机相分别用水、饱和食盐水各洗涤一次后浓缩至干，柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，得到目标化合物(0.1g，31.47％)。
MS:m/z 522.57[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.653-0.658(d,2H),0.865-0.882(d,2H),1.233-1.352(m,2H),1.910-1.926(m,2H),2.236-2.273(m,1H),2.522(m,2H),2.712-2.835(m,4H),2.901-2.940(m,1H),3.175-3.195(m,1H),3.330(m,1H),3.410-3.431(m,1H),3.638-3.724(m,3H),3.899(m,1H),4.157-4.178(m,2H),4.992(s,1H),7.011-7.114(m,5H),7.776-7.787(d,1H),8.298(s,1H),8.754(s,1H),11.074(s,1H)。
实施例2：(S)-6-((1-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-2)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体S-2(0.104g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.30g，91.96％)。
MS:m/z 536.61[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.684-0.701(d,2H),0.917-0.931(d,2H),1.231-1.354(m,2H),1.928(s,2H),2.185-2.213(m,1H),2.522(m,2H),2.688-2.745(m,2H),2.829(s,2H),2.929(m,1H),3.218-3.236(m,1H),3.298(m,1H),3.409-3.418(m,1H),3.608-3.723(m,3H),3.824(s,3H),3.887-3.894(m,1H),4.148-4.165(m,2H),4.969(s,1H),7.008-7.1114(m,5H),7.779-7.790(d,1H),8.754(s,1H),8.763(s,1H)。
实施例3：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(羟基亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-3)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体S-3(0.075g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.20g，66.29％)。
MS:m/z 496.34[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.435(m,2H),1.942-1.966(m,6H),2.686-2.695(m,1H),2.735-2.754(m,1H),2.816-2.835(m,2H),2.941-2.981(m,1H),3.196-3.235(m,1H),3.302(m,2H),3.408-3.429(m,1H),3.572-3.643(m,2H),3.880-3.898(m,2H),4.146(m,1H),4.215-4.235(m,1H),4.976(s,1H),7.005-7.109(m,5H),7.779-7.791(d,1H),8.289(s,1H),8.748-8.767(t,1H),11.326(s,1H)。
实施例4：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-4)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体S-4(0.085g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.22g，70.75％)。
MS:m/z 510.34[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.459-1.533(m,2H),1.996(s,3H),2.036-2.063(m,2H),2.645-2.655(m,2H),2.814-2.848(m,2H),2.907-2.926(m,2H),3.014(m,1H),3.261-3.303(m,1H),3.466-3.550(m,2H),3.710(s,2H),3.909(s,3H),4.018-4.074(m,2H),4.210(s,1H),4.399-4.420(d,1H),6.987-7.108(m,5H),8.238(s,1H)。
实施例5：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((1-(2-(甲氧基亚氨基)-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-5)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体S-5(0.116g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.17g，50.59％)。
MS:m/z 552.67[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.912(m,6H),1.324-1.465(m,2H),1.829-1.863(m,1H),1.957(m,2H),2.389-2.401(d,2H),2.683-2.768(m,3H),2.826-2.835(m,2H),2.962-3.000(t,1H),3.3250-3.298(m,2H),3.423-3.444(m,2H),3.589-3.657(m,2H),3.836(s,3H),3.902-3.969(m,2H),4.198(s,1H),4.252-4.271(m,1H),4.984(s,1H),7.013-7.117(m,5H),7.797-7.805(d,1H),8.302(s,1H),8.759-8.768(t,1H)。
实施例6：(S)-6-((6-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-6)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-1(0.27g，0.610mmol)替换中间体T-2，得到目标化合物(0.21g，62.86％)。
MS:m/z 548.48[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.763-0.782(m,2H),1.012-1.020(m,2H),1.860-1.987(m,2H),2.006-2.053(m,3H),2.116-2.155(m,2H),2.272-2.332(m,2H),2.445(m,1H),2.685-2.824(m,4H),3.283-3.292(m,1H),3.409(br.s,1H),3.599-3.617(m,2H),3.879-3.887(m,1H),4.022-4.082(m,2H),4.310(m,1H),4.961(s,1H),6.991-7.108(m,5H),7.960-7.971(d,1H),8.177-8.190(d,1H),8.266(s,1H),8.732(s,1H),11.206(s,1H)。
实施例7：(S)-6-((6-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-7)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-1(0.27g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-2(0.104g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.23g，67.12％)。
MS:m/z 562.68[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.817-0.843(m,2H),0.969-0.994(m,2H),1.979-1.997(m,2H),2.012-2.086(m,3H),2.116-2.160(m,2H),2.271-2.351(m,2H),2.464(m,1H),2.681-2.833(m,4H),3.283-3.292(m,1H),3.410(br.s,1H),3.603-3.621(m,2H),3.860-3.889(m,4H),4.021-4.069(m,2H),4.311(m,1H),4.966(s,1H),6.994-7.108(m,5H),7.962-7.973(d,1H),8.268(s,1H),8.367-8.379(d,1H),8.735(s,1H)。
实施例8：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((6-(2-(羟基亚氨基)丙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-8)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-1(0.27g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-3(0.075g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.15g，47.14％)。
MS:m/z 522.43[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.940-2.115(m,7H),2.305-2.312(m,1H),2.396(m,1H),2.500(m,1H),2.578(m,1H),2.661-2.671(d,2H),2.849-2.924(m,4H),3.484-3.525(m,2H),3.732(s,2H),4.050-4.079(m,1H),4.245-4.272(m,1H),4.357(s,1H),6.994-7.107(m,5H),8.208(s,1H)。
实施例9：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((6-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-9)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-1(0.27g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-4(0.085g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.20g，61.26％)。
MS:m/z 536.17[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.935-2.167(m,7H),2.289-2.328(m,1H),2.412(m,1H),2.506(m,1H),2.591(m,1H),2.728-2.743(d,2H),2.947-2.958(m,4H),3.468-3.550(m,2H),3.841(s,2H),3.990-4.098(s,3H),4.107-4.117(m,1H),4.255-4.282(m,1H),4.367(s,1H),7.020-7.133(m,5H),8.234(s,1H)。
实施例10：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((2-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-10)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-4(0.26g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-4(0.085g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.13g，40.86％)。
MS:m/z 522.74[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.879(s,3H),2.104(m,2H),2.513-2.690(m,3H),2.740-2.749(m,1H),2.820-2.838(m,2H),3.283-3.292(m,1H),3.425-3.434(m,1H),3.604-3.648(m,2H),3.907-3.933(m,6H),4.021-4.059(m,2H),4.281-4.308(m,2H),4.408(m,1H),4.989(s,1H),7.001-7.113(m,5H),8.013-8.037(t,1H),8.280-8.282(d,1H),8.763-8.781(t,1H)。
实施例11：(S)-6-((2-(2-环丙基-2-(羟基亚氨基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-11)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-4(0.26g，0.610mmol)替换中间体T-2，得到目标化合物(0.09g，28.52％)。
MS:m/z 534.64[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.779-0.804(d,2H),0.979-0.992(d,2H),2.088-2.167(m,3H),2.513-2.690(m,3H),2.740-2.753(m,1H),2.822-2.841(m,2H),3.283-3.292(m,2H),3.425-3.434(m,1H),3.607-3.627(m,2H),3.853-3.969(m,4H),4.111(m,1H),4.226(m,1H),4.308(m,1H),4.987(s,1H),7.012-7.117(m,5H),8.007-8.018(t,1H),8.282(d,1H),8.762(s,1H),11.326(s,1H)。
实施例12：(S)-6-((2-(2-环丙基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-12)的制备
/>
合成方法同实施例1，只是用中间体T-4(0.26g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-2(0.104g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.14g，41.90％)。
MS:m/z 548.24[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.838-0.852(d,2H),0.999(d,2H),1.241(m,1H),2.089-2.099(m,3H),2.513-2.589(m,3H),2.715-2.769(m,2H),2.841(m,2H),3.283-3.292(m,1H),3.418-3.438(m,1H),3.643(m,2H),3.855-3.902(m,5H),3.989(m,1H),4.151(s,1H),4.274-4.301(m,2H),4.997(s,1H),7.020-7.111(m,5H),8.010-8.019(t,1H),8.291(d,1H),8.764(s,1H)。
实施例13：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-((7-(2-(甲氧基亚氨基)丙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(PR-13)的制备
合成方法同实施例1，只是用中间体T-3(0.27g，0.610mmol)替换中间体T-2，用中间体S-4(0.085g，0.730mmol)替换中间体S-1，得到目标化合物(0.21g，62.68％)。
MS:m/z 550.24[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.547(m,2H),1.614(m,2H),1.723(m,2H),1.918-1.929(d,3H),2.313-2.326(m,2H),2.511-2.549(m,1H),2.684-2.769(m,2H),2.826-2.844(m,2H),3.283-3.292(m,2H),3.418-3.503(m,4H),3.616-3.634(m,2H),3.833-3.849(m,3H),3.897-3.905(m,1H),4.427(m,1H),4.986(s,1H),5.761(s,1H),7.012-7.117(m,5H),8.036-8.057(t,1H),8.286(s,1H),8.759(s,1H)。
实施例14-40
根据实施例1的方法，选择对应的反应物料分别合成化合物PR-14至PR-40，其结构式及表征数据分别如下。
/>
/>
/>
试验例1：体外药效试验
1.细胞实验方法
实验用人急性单核细胞白血病细胞MV4-11(上海细胞库)培养所需完全培养基为IMDM(Cat NO.12440-053，gibco)补加10％血清FBS(Cat NO.SA311.02，cellmax)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验试剂包括二甲亚砜(天津市科密欧化学试剂有限公司)，MTT(THIAZOLYL BLUE TETRAZOLIUM BROMIDE，CAS.NO.298-93-1，VWR)。试验用对照物GSK3326595通过自制或商业购买获得。受试物密封于4℃储存。
以二甲亚砜作为溶媒，充分溶解受试物，配制成浓度为5×10-2mol/L储存液，将储存液置于-20℃存放。以完全培养基作为稀释液，梯度稀释受试物为不同浓度备用。在96孔培养板中，加入100μL/孔(2×103细胞数/孔)人急性单核细胞白血病细胞MV4-11完全培养基悬液，之后分别加入相应的不同浓度的受试物(100μL/孔)，每个受试物设置8个浓度，每个浓度设置3个复孔，于37℃，5％ CO2培养箱中培养。第六天，加入MTT(20μL/孔)，于37℃，5％ CO2培养箱中培养4h，弃掉上清液，加入二甲亚砜(150μL/孔)，震荡混匀，使用酶标仪在550nm波长下检测OD值。只加细胞悬液不含受试物的孔为对照孔，只加完全培养基孔为空白孔。按照下列公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/(OD值对照孔-OD值空白孔)×100％，根据各浓度抑制率，采用SPSS软件计算半数抑制浓度IC50值，结果见表2。
2.酶学实验方法
利用放射性同位素FlashPlate技术，在PRMT5上检测受试物的IC50。
受试化合物分别用二甲亚砜溶解后，加入Echo384孔板并稀释到所需浓度，用Echo550仪器从稀释好的Echo384孔板中转移受试物到384孔反应板，对照孔和空白孔均转移至二甲亚砜。将PRMT5加入1倍反应缓冲液(1倍反应缓冲液包括10mM Tris-HCl；pH 8.0；0.01％Tween-20；1mM DTT)，形成1.67倍酶溶液(酶浓度为5nM)。将多肽底物和[3H]-SAM加入1倍反应缓冲液，形成2.5倍底物溶液(底物终浓度分别为100nM和250nM)。向384孔反应板孔中加入15μL/孔的1.67倍酶溶液。对于空白孔，用15μL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15min。向384孔反应板每孔中加入10μL的2.5倍底物溶液。1000rpm离心1min。25℃反应60min。向384孔反应板每孔中加入5μL的反应终止液终止反应(反应终止液为125μM的cold SAM溶液)。从试验板中每孔取25μL转移到Flashplate中，在室温下放置1h。然后用0.1％的Tween-20溶液洗Flashpate板3次。用MicroBeta 2读数。把数据转化成抑制率数据。抑制率＝(转化率对照孔-转化率化合物孔)/(转化率对照孔-转化率空白孔)×100％。用XLFit 5.4.0.8拟合IC50值。拟合公式为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)。
表1本发明的化合物的酶学效果试验数据
| 受试化合物 | 酶学(IC50，nM) | 受试化合物 | 酶学(IC50，nM) |
| GSK3326595 | 47 | PR-7 | 14 |
| PR-1 | 13 | PR-8 | 19 |
| PR-2 | 13 | PR-9 | 23 |
| PR-3 | 15 | PR-10 | 16 |
| PR-4 | 31 | PR-11 | 18 |
| PR-5 | 23 | PR-12 | 2.7 |
| PR-6 | 16 | PR-13 | 16 |
表2本发明的化合物的细胞学效果试验数据
| 受试化合物 | MV4-11 MTT(IC50，nM) | 受试化合物 | MV4-11 MTT(IC50，nM) |
| GSK3326595 | 6.683 | PR-8 | 0.980 |
| PR-1 | 5.017 | PR-9 | 6.843 |
| PR-3 | 1.244 | PR-10 | 0.664 |
| PR-4 | 6.767 | PR-11 | 1.403 |
| PR-5 | 1.438 | PR-12 | 0.691 |
| PR-6 | 1.900 | PR-13 | 1.532 |
| PR-7 | 1.043 |
酶学和细胞筛选结果显示，与阳性对照药GSK3326595(WO2014100719中的第208个化合物)相比，本发明的化合物在酶水平和细胞水平均表现出更好的抑制活性。
试验例2：体内药效试验
试验用雌性NOD-SCID小鼠，SPF级，4-5周龄，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。小鼠接种细胞前一天腹腔注射环磷酰胺，剂量为100mg/kg。小鼠前肢腋部皮下接种人急性单核细胞白血病细胞MV4-11(1X107/0.1ml/只)，建立皮下移植瘤模型。待肿瘤体积长至约110mm3(接种后第10天)时，将小鼠按肿瘤体积均衡分组，每组5只，分别为溶媒对照组(2％DMSO+98％(0.2g/mL)羟丙基β环糊精)、受试药物组。受试药物组的给药剂量为100mg/kg，给药容积为10mL/kg，给药频次为BID，每周测量2次瘤径，记录数据。连续给药11天，试验结束，剥瘤称量瘤重。
根据公式计算体重增长率、瘤体积和瘤重抑制率，体重增长率＝X(Wi-W0)/XW0×100％，其中Wi表示各实验组某只鼠第n天体重，W0表示各实验组某只鼠开始给药时体重；瘤体积(V)＝1/2×a×b2，其中a和b分别表示肿瘤的长径和短径；d0为分笼给药前，d9为给药第9天，相对瘤体积(RTV)＝d9瘤体积/d0瘤体积；瘤重抑制率＝(瘤重溶媒对照组-瘤重受试药物组)/瘤重溶媒对照组×100％，结果见表3。
表3本发明的化合物的MV4-11体内试验数据
注：与溶媒对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；与对照药GSK3326595比较，##p＜0.01，###p＜0.001；PR-10组中，1只动物由于灌胃错误出现死亡，组内其它动物未出现体重明显降低现象，非药物毒性导致死亡。
MV4-11体内药效试验结果显示，本发明的化合物具有显著的抑瘤活性，对肿瘤体积和肿瘤重量的抑制效果显著优于对照药GSK3326595。
试验例3：药代动力学试验
SD大鼠(雄性，180-200g，北京维通利华实验动物技术有限公司)灌胃给予受试化合物(溶剂：2％DMSO+98％(0.2g/mL)羟丙基β环糊精，给药体积为5mL/kg)，于给药后的不同时间点(0.25、0.5、1、2、4、8、24h)由大鼠眼眶采血，所采集全血经肝素钠抗凝，3000g离心分离，得到大鼠血浆样品，采用甲醇蛋白沉淀，用HPLC-MS/MS法测定给药后大鼠血浆中的药物浓度，绘制药-时曲线并计算药代动力学参数，通过非房室模型统计矩参数描述化合物给药后大鼠体内的药代动力学行为，结果见表4。
表4本发明的化合物的SD大鼠药代动力学试验数据
药代动力学试验结果表明，与阳性对照药GSK3326595相比，本发明的化合物在大鼠体内吸收均较好，达峰时间更短，峰浓度更高，体内暴露量明显增加。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本领域的技术人员在本发明所披露的技术范围内可轻易想到的变化或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (28)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，
其中，
Y为
X选自其中，与R12相连的N原子与嘧啶环相连；
A环选自任选取代的以下基团：C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基和杂稠环基；其中，单螺环基和杂单螺环基选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的环原子数均包括螺原子数；稠环基和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元和6元/6元环，其中每个环的环原子数均包括共用原子数；
R1、R2、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢和C1-3烷基；
R3、R4、R5、R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-3烷基；
n为0、1或2；
R8选自任选取代的以下基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-14芳基和5-6元杂芳基；
Q为-OR9，R9选自氢、任选取代的以下基团：C1-6烷基、C3-7环烷基和4-7元杂环烷基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基磺酰基、5-6元杂环烷基、C6芳基和5-6元杂芳基；
当存在杂环烷基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂芳基时，基团中环杂原子数量各自独立地为1-4个，所述环杂原子各自独立地选自N和O。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
当存在杂环烷基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂芳基时，基团中环杂原子数量各自独立地为1-3个，所述环杂原子各自独立地选自N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，具有如式(II)所示的结构：
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，具有如式(III)所示的结构：
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
A环选自任选取代的以下基团：C5-7环烷基、4-7元杂环烷基、单螺环基和杂单螺环基；其中，单螺环基和杂单螺环基选自4元/4元、4元/5元和4元/6元环，其中每个环的环原子数均包括螺原子数；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基和甲基。
6.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
A环选自任选取代的以下基团：C5-6环烷基、4-6元杂环烷基、4元/4元单螺环基、4元/6元单螺环基、4元/4元杂单螺环基和4元/6元杂单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基和甲基。
7.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
X为A环为任选取代的4-6元杂环烷基、4元/4元杂单螺环基或4元/6元杂单螺环基，且A环上与/>相连的原子为氮原子；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素。
8.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
X为A环为任选取代的4元/4元单螺环基或4元/6元单螺环基；当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素。
9.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
X选自任选取代的以下片段：
其中，“*”端的N原子与嘧啶环相连；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自F和Cl。
10.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
X选自以下片段：
其中，“*”端的N原子与嘧啶环相连。
11.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
R8选自任选取代的：C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10芳基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C3-6环烷基、C3-6环烷基磺酰基和5-6元杂环烷基。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
R8选自
13.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢。
14.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
Q为-OR9，R9选自氢、任选取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环烷基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C3-6环烷基和5-6元杂芳基。
15.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
Q为-OR9，R9选自氢、任选取代的以下基团：C1-6烷基和C5-6环烷基；
当基团被取代时，所述基团的可取代位点上的氢被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C3-6环烷基和5-6元杂芳基。
16.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体，其特征在于，
Q选自羟基、甲氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基和吡啶-2-基甲氧基。
17.下列化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体：
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体。
19.如权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体或者如权利要求18所述的药物组合物在制备作为PRMT5抑制剂的药物中的用途。
20.如权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体或者如权利要求18所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，
所述至少部分由PRMT5介导的疾病为细胞增殖性疾病。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，
所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症。
23.如权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体或光学异构体或者如权利要求18所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，
所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症。
25.如权利要求22或24所述的用途，其特征在于，
所述肿瘤或癌症为血液瘤或实体瘤。
26.如权利要求22或24所述的用途，其特征在于，
所述肿瘤或癌症为恶性血液肿瘤或晚期实体瘤。
27.如权利要求22或24所述的用途，其特征在于，
所述肿瘤或癌症选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺样囊性癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、脑癌、垂体腺瘤、黑素瘤、表皮样癌、以及慢性和急性白血病。
28.如权利要求27所述的用途，其特征在于，
所述急性白血病为急性髓性白血病。
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