CN112851732A - 一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法 - Google Patents

一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物的方法，该方法以On‑DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On‑DNA 2‑羧基‑3‑氨基芳并噻吩化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Description

一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
芳环并噻吩类化合物一类重要的药物化合物骨架结构，将芳环并噻吩骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道过通过On-DNA芳基化合物构建On-DNA芳并噻吩化合物的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板的DNA编码化合物库的构建中的On-DNA芳并噻吩化合物的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩类化合物的方法，该方法反应条件温和、后处理简单，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。
本发明的技术方案如下：
一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为
Figure BDA0002732730440000021
巯基乙酸/巯基乙酸酯的结构式为
Figure BDA0002732730440000022
所述On-DNA产物的结构式为
Figure BDA0002732730440000023
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述DNA的长度为10～200bp。
其中，结构式中的DNA与Ar通过一个化学键或多个化学键或基团连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与Ar直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与Ar之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与Ar之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与Ar之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与Ar通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
Ar选自分子量1000以下取代的芳环或芳杂环；
X选自氟、氯、溴、碘；
R选自氢或分子量1000以下的可与酯基氧原子直接相连的基团。
作为优选：所述Ar选自以下基团：
Figure BDA0002732730440000024
R1为氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，Ar上可以有一个或多个R1基团，Y为O、S、NH或烷基取代亚氨基中的任意一种；所述烷基为C1-C12的直链或支链烷基或C3-C8环烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基、苯基、氨基中的一种或多种；
所述的R选自氢或C1-C12的直链或支链烷基。
进一步地：所述的所述Ar为
Figure BDA0002732730440000031
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基中的任意一种或多种的随机组合。
作为优选：所述的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物具体选自：
Figure BDA0002732730440000032
X选自氟、氯、溴、碘。
一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1～5mM的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物溶液中，依次加入20～1000倍摩尔当量的巯基乙酸/巯基乙酸酯和20～1000倍摩尔当量的碱，在10℃～100℃下反应0.5～24小时至反应结束。
进一步地，所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑；优选地，所述碱选自氢氧化钠。
进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、DMA、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂；优选地，所述反应溶剂含有硼酸缓冲液、DMA。
更进一步地，所述硼酸缓冲液的pH为7～11；优选地，pH为9.4。
进一步地，所述反应的反应温度为10℃～100℃；优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃或60℃。
进一步地，所述反应的反应时间为0.5～24小时；优选地，反应时间为0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时或8小时。
进一步地，所述方法中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的摩尔当量为1，巯基乙酸/巯基乙酸酯的摩尔当量为20～1000当量，碱的摩尔当量为20～1000当量；优选地，巯基乙酸/巯基乙酸酯的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量，碱的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量。
进一步地，所述反应的加料顺序为先加入On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物，再加入巯基乙酸/巯基乙酸酯，最后加入碱。优选地，所述反应碱分两次加入：第一次加入1/3当量的碱后于30℃反应2小时，第二次加入2/3当量的碱后于60℃反应2小时。
进一步地，上述方法用于批量的多孔板操作。
进一步地，上述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
本发明方法可以实现在DNA编码化合物库中构建On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩，可广泛应用于各种On-DNA芳基底物。该方法收率高，产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
在本发明的优选实施方案中，通过控制反应原料和试剂的配比以及加料顺序，提高反应产率，提升本发明方法应用于DNA编码化合物库建库的准确度。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C12烷基是指包含1～12个碳原子的直链或支链的烷基。
烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的直链或支链的烃基，例如甲基-CH3，乙基-CH2CH3；烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团例如为C1～C6烷氧基，C1～C6烷基氨基。
环烷基：是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
烷氧基：是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明实施例2中得到5种On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物相应的转化率分布图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
DMA：N,N-二甲基乙酰胺。
本发明中DNA-NH2是单链或双链DNA与接头基团形成的带有-NH2接头的DNA结构，例如WO2005058479中“compound1”的DNA-NH2结构。也例如下述的DNA结构：
Figure BDA0002732730440000051
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
实施例1、On-DNA 2-羧基-3-氨基苯并噻吩的合成
Figure BDA0002732730440000052
将On-DNA邻氟苯基甲腈化合物(1)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入巯基乙酸乙酯(100当量，200mM的DMA溶液)，氢氧化钠(100当量，1000mM的双蒸水溶液)，混合均匀，30℃反应2小时，再向反应液中加入氢氧化钠(200当量，1000mM的双蒸水溶液),60℃反应2小时。
反应完毕后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻2小时，之后在12000rpm的转速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNA产物的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率为95％。
实施例2、On-DNA 2-羧基-3-氨基苯并噻吩的合成
Figure BDA0002732730440000061
将5种不同的On-DNA邻氟苯基甲腈化合物溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入巯基乙酸乙酯(100当量，200mMDMA)，氢氧化钠(100当量，1000mM双蒸水)，混合均匀，30℃反应2小时，再向反应液中加入氢氧化钠(200当量，1000mM双蒸水),60℃反应2小时。
反应完毕后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻2小时，之后在12000rpm的转速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNA产物的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认反应转化率。
综上所述，本发明通过控制反应时的溶剂、温度、pH等条件，在碱的存在下，由On-DNA邻氟苯基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯反应可以得到On-DNA 2-羧基-3-氨基苯并噻吩化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，不引入金属类试剂，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Claims (11)

1.一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法，其特征在于：所述方法是以On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物和巯基乙酸/巯基乙酸酯为原料，在碱的存在下反应得到On-DNA产物；其中，On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的结构式为
Figure FDA0002732730430000011
巯基乙酸/巯基乙酸酯的结构式为
Figure FDA0002732730430000012
所述On-DNA产物的结构式为
Figure FDA0002732730430000013
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；
Ar选自分子量1000以下取代的芳环或芳杂环；
X选自氟、氯、溴、碘；
R选自氢或分子量1000以下的与酯基氧原子直接相连的基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述Ar选自以下基团：
Figure FDA0002732730430000014
R1为氢、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基中的任意一种或多种的随机组合，Ar上有一个或多个R1基团，Y为O、S、NH或烷基取代亚氨基中的任意一种；
所述烷基为C1-C12的直链或支链烷基或C3-C8环烷基；所述的烷氧基为C1-C12的直链或支链烷氧基；
取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基、苯基、氨基中的一种或多种；
所述的R选自氢或C1-C12的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法是向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1～5mM的On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物溶液中，依次加入20～1000倍摩尔当量的巯基乙酸/巯基乙酸酯、20～1000倍摩尔当量的碱，在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、DMA、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃或60℃。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应的反应时间为0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时或8小时。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法中On-DNA邻位卤素芳基甲腈化合物的摩尔当量为1，巯基乙酸/巯基乙酸酯的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量；碱的摩尔当量为20当量、40当量、100当量、200当量、400当量、800当量、1000当量。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应碱分两次加入：第一次加入1/3当量的碱后于30℃反应2小时，第二次加入2/3当量的碱后于60℃反应2小时。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
11.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
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