CN116732617A - 一种On-DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C-N键的方法 - Google Patents

一种On-DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C-N键的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种On‑DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C‑N键的方法。该方法以On‑DNA芳基乙烯化合物为原料，在钯催化剂、碱存在下通过共轭加成构建C‑N键。本发明提供的On‑DNA芳基乙烯化合物与胺反应的方法能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，后处理简单，条件温和，能够在较短时间内高收率得到高多样性的DNA编码化合物库，并且适用于多孔板进行的DNA编码化合物的合成。

Description

一种On-DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C-N键的方法
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种通过钯催化On-DNA芳基乙烯与胺构建C-N键的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
通过钯催化芳基乙烯和胺加成构建C-N键，可以丰富C-N成键方式，丰富药物化合物的拓朴结构，将这种新的C-N成键方法引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。目前并没有报道通过钯催化芳基乙烯和胺加成来构建C-N键的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板操作的通过钯催化芳基乙烯和胺加成来构建C-N键的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
发明内容
本发明提供了一种通过On-DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C-N键的方法，该方法是以On-DNA芳基乙烯化合物、胺为原料，在钯催化剂、碱存在下通过共轭加成构建C-N键化合物。
其中，所述的On-DNA芳基乙烯化合物的结构式为所述胺的结构式为/>构建的C-N键化合物结构式为/>
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中Ar1或者烯基相连；
所述DNA的长度为10～200bp。
其中，结构式中的DNA与Ar1或烯基通过一个化学键或多个化学键连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与Ar1或烯基直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与Ar1或烯基之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与Ar1或烯基之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连DNA的氨基，即通过两个化学键连接；或DNA与Ar1或烯基之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与Ar1或烯基通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
作为优选，DNA与Ar1或烯基之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基。
R1选自氢或者分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R2、R3选自氢或者1000以下与氮原子直接相连的基团。
作为优选，所述的Ar1、Ar2分别选自5～10元芳环、5～10元芳杂环，其中，所述芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代，每个R11分别独立选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基；
所述的R1选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；
所述的R2、R3分别选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者R2、R3与其相连的氮原子形成3～10元杂环、5～10元芳杂环，所述的杂环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代，每个R21分别独立选自氢、卤素、羧基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、-C(O)O(C1～6烷基)。
作为优选，所述的R1为苯基。
优选地，所述的Ar1选自
优选地，所述的Ar2选自
更进一步地，所述的On-DNA芳基乙烯化合物具体选自：
所述的胺具体选自
本发明提供的一种On-DNA芳基乙烯化合物和胺反应构建C-N键的方法，所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1-5mM的On-DNA芳基乙烯化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的胺、10～1000倍摩尔当量的碱，最后再加入1-10倍摩尔当量的钯催化剂，在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
进一步地，所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷-氯化钯、[二叔丁基(氯化)膦]二氯化钯(Ⅱ)二聚体、双(甲基二苯膦)二氯化钯(Ⅱ)、苄基双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、二氢二氯二(二-叔丁基亚膦酰-KP)钯酸(2-)、氯(钠-2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯-3'-磺酸盐)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)、氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-N,N-二甲胺基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸[(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸-1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)中的一种或几种；优选地，所述钯催化剂为醋酸钯。
进一步地，所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑；优选地，所述碱为氢氧化铯。
进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂；优选地，所述反应溶剂为硼酸钠/硼酸缓冲溶液、或二甲亚砜。
进一步地，所述反应的反应温度为10℃～100℃；优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
进一步地，所述反应的反应时间为0.5～24小时；优选地，反应时间为1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时、20小时。
进一步地，所述方法中On-DNA芳基乙烯化合物的摩尔当量为1，胺的摩尔当量为10～1000，碱的摩尔当量为10～1000；优选地，胺的摩尔当量为50、100、200、300、400、500、600、800、1000，碱的摩尔当量为50、100、200、300、400、500、600、800、1000；最优选地，胺的摩尔当量为500，碱的摩尔当量为100。
进一步地，所述方法用于批量的多孔板操作。
进一步地，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
本发明方法提供了一种On-DNA通过钯催化芳基乙烯和胺反应构建C-N键的方法，可广泛应用于各种On-DNA芳基乙烯底物，并且能大规模引入各种取代的胺类化合物作为合成模块。该方法收率高，产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～12烷基是指包含1～12个碳原子的直链或支链的烷基。
烷基是指烷烃分子中直链或支链的烃基，例如甲基-CH3、乙基-CH2CH3、亚甲基-CH2-；烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团例如为C1～C6烷氧基，C1～C6烷基氨基。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
烷氧基是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
术语“碳环、环烷基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子，且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。
术语“杂环、杂环烷基”由碳原子以及选自氮、氧、硫、硼、硅等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团。
5～10元芳基/芳环是指不含杂原子，由C原子构成的芳香性单一环状或多个环状基团。
5～10元芳杂环基是指5～10个的C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环状或多个环状基团。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明实施例2中得到33个On-DNA C-N键化合物相应的转化率分布图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明中是单链或双链DNA与接头基团形成的带有-NH2接头的DNA结构，例如WO2005058479中“compound1”的DNA-NH2结构。也例如下述的DNA结构：
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
实施例1、On-DNA芳基乙烯和胺构建C-N键的方法
步骤1、On-DNA芳基卤素化合物的合成
将DNA(HP-AOP-NH2)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度的溶液(20微升，20纳摩尔)。将2-甲酸-4-溴吡啶(50当量，1000纳摩尔，200mM溶解于二甲基乙酰胺)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50当量，1000纳摩尔，400mM溶解于二甲基乙酰胺)、N,N-二异丙基乙胺(50当量，1000纳摩尔，400mM溶解于二甲基乙酰胺)依次混合形成活化液，在25摄氏度下活化5分钟，然后将活化液加入DNA溶液中，混合均匀，在25摄氏度下反应1小时。
反应结束后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M氯化钠水溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀冻干，用去离子水溶解，即得到On-DNA芳基卤素化合物(1)的水溶液，通过OD定量后，送LC-MS确认化合物1的转化率分别为90％。
步骤2、On-DNA芳基乙烯化合物的合成
将On-DNA芳基卤素化合物(1)用去离子水配制成1mM浓度的溶液(20微升，20纳摩尔)，向溶液中依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯(10当量，200纳摩尔，200mM溶于二甲基亚砜)、氢氧化铯(100当量，2000纳摩尔，1M溶于去离子水)、氯(钠-2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯-3'-磺酸盐)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(2.5当量，50纳摩尔，10mM溶于二甲基亚砜)，混合均匀，在90摄氏度下反应30分钟。
反应结束后，向反应体系中加入二乙基二硫代氨基甲酸钠(100当量，2000纳摩尔，500mM溶于去离子水)，混合均匀，在90摄氏度下反应10分钟。反应结束后，高速离心(12000rpm)取上清液。想上清液中加入总体积10％的5M氯化钠水溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀冻干，然后用去离子水溶解，即得到On-DNA芳基乙烯化合物(2)水溶液，通过OD定量后，送LC-MS确认化合物2的转化率分别为83％。
步骤3、On-DNA钯催化芳基乙烯和胺构建C-N键
将On-DNA芳基乙烯化合物(2)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度的溶液(20微升，20纳摩尔)，然后依次加入异丙胺(500当量，10000纳摩尔，1M溶于二甲基亚砜)、氢氧化铯(100当量，2000纳摩尔，1M溶于去离子水)、醋酸钯(2.5当量，50纳摩尔，40mM溶于DMSO)，在80摄氏度下反应2小时。
反应结束后，向反应体系中加入二乙基二硫代氨基甲酸钠(100当量，2000纳摩尔，500mM溶于去离子水)，混合均匀，在80摄氏度下反应10分钟。反应结束后，高速离心(12000rpm)取上清液。想上清液中加入总体积10％的5M氯化钠水溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀冻干，然后用去离子水溶解，即得到化合物(3)水溶液，通过OD定量后，送LC-MS确认化合物3的转化率分别为81％。
实施例2、On-DNA芳基乙烯和胺构建C-N键的方法
将On-DNA芳基乙烯化合物溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度的溶液(20微升，20纳摩尔)，然后依次加入胺(500当量，10000纳摩尔，1M溶于二甲基亚砜)、氢氧化铯(100当量，2000纳摩尔，1M溶于去离子水)、醋酸钯(2.5当量，50纳摩尔，40mM溶于DMSO)，在80摄氏度下反应2小时。
反应结束后，向反应体系中加入二乙基二硫代氨基甲酸钠(100当量，2000纳摩尔，500mM溶于去离子水)，混合均匀，在80摄氏度下反应10分钟。反应结束后，高速离心(12000rpm)取上清液。想上清液中加入总体积10％的5M氯化钠水溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀冻干，然后用去离子水溶解，即得到33种化合物水溶液，通过OD定量后，送LC-MS确认化合物的转化率。
该方法在适用于多种不同的On-DNA芳基乙烯和胺类化合物，表现出良好的普适性。综上所述，本发明通过控制反应时的溶剂、温度、pH等条件，在钯催化剂、碱的存在下，On-DNA芳基乙烯化合物和胺类化合物通过钯催化成功构建C-N键。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Claims (12)

1.一种通过钯催化On-DNA芳基乙烯化合物与胺反应构建C-N键的方法，其特征在于：该方法是以On-DNA芳基乙烯化合物、胺为原料，在钯催化剂、碱存在下通过共轭加成构建C-N键化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的On-DNA芳基乙烯化合物的结构式为所述胺的结构式为/>构建的C-N键化合物结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中Ar1或者烯基相连；
Ar1、Ar2分别选自取代的芳环或芳杂环；
R1选自氢或者分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R2、R3选自氢或者1000以下与氮原子直接相连的基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的Ar1、Ar2分别选自5～10元芳环、5～10元芳杂环，其中，所述芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代，每个R11分别独立选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基；
所述的R1选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；
所述的R2、R3分别选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者R2、R3与其相连的氮原子形成3～10元杂环、5～10元芳杂环，所述的杂环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R21取代，每个R21分别独立选自氢、卤素、羧基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OC1～6烷基、-C(O)O(C1～6烷基)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.1-5mM的On-DNA芳基乙烯化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的胺、10～1000倍摩尔当量的碱，最后再加入1-10倍摩尔当量的钯催化剂，在10℃～100℃下反应0.5～24小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)、二(三苯基膦)氯化钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷-氯化钯、[二叔丁基(氯化)膦]二氯化钯(Ⅱ)二聚体、双(甲基二苯膦)二氯化钯(Ⅱ)、苄基双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、二氢二氯二(二-叔丁基亚膦酰-KP)钯酸(2-)、氯(钠-2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯-3'-磺酸盐)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)、氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-N,N-二甲胺基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸[(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、甲磺酸-1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应时间为1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时或20小时。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述方法中On-DNA芳基乙烯化合物的摩尔当量为1，胺的摩尔当量为50、100、200、300、400、500、600、800或1000，碱的当量为50、100、200、300、400、500、600、800或1000。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
12.根据权利要求1-10任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
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