CN112851718A - 一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法 - Google Patents
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种水相Ugi多组分反应构建On‑DNAα‑氨基酰胺类化合物的方法，该方法以胺、羧酸、异氰、醛为原料，通过Ugi反应合成不同结构的α‑氨基酰胺类化合物。该方法可高效地、快速地构建肽类、拟肽类以及多种杂环结构化合物，且适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
Description
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中的水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高效地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
α-氨基酰胺类化合物在天然产物和药物分子中广泛存在，因此在DEL中合成α-氨基酰胺类化合物有着重要意义。目前DNA编码化合物库构建α-氨基酰胺类化合物的方法有两种，一是在DNA上使用α-氨基酸通过缩合反应等直接连接，二是使用固载的DNA进行非水相的Ugi反应。前一种方法通常需要多步骤连续合成，效率较低，后一种方法需要将DNA固载至特殊材料中，操作较为不便。因此，需要开发On-DNA的水相Ugi反应，以高效、快速地构建α-氨基酰胺类化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法反应条件温和、后处理简单，适合DNA编码化合物库的生产，能显著提高化合物库分子的多样性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物的方法，按照On-DNA底物和反应组分不同分为四种类型：
第一种类型：
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，所述方法是以On-DNA氨基化合物为原料，与羧酸、醛以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA氨基化合物的结构式为DNA-R1-NH2，所述羧酸的结构式为R2COOH，醛的结构式为R3CHO，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。
其中，结构式中的DNA与R1通过一个化学键或多个化学键或基团连接；一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1直接相连；多个化学键或基团时，指结构式中的DNA与R1之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，即通过三个连续的化学键连接。
所述R1为分子量1000以下与DNA和氨基氮原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与羧基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
作为优选：所述的R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基或烷氧基羰基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、烷氧基羰基中的一种或多种。
进一步地：所述的R1选自苯基、取代苯基；所述取代苯基的取代基选自卤素、羧基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R2选自C1～C6烷基、饱和C3～C8环烷基、苯基、取代苯基、噻吩基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基、卤素；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R3选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；取代C1～C6烷基的取代基选自苯基；取代苯基的取代基选自C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R4选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、取代苯基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；取代C1～C6烷基的取代基具体选自C1～C6烷氧基羰基、苯基；所述的C1～C6烷氧基羰基具体选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基，所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
更具体地：
所述的On-DNA氨基化合物选自：
DNA-NH2；
所述羧酸化合物具体选自：
所述醛化合物具体选自：
所述异氰化合物具体选自：
本发明的另一个目的在于提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA氨基化合物溶液中，加入10-1000倍摩尔当量的醛，20℃～30℃反应0.5-2小时，再加入10-1000倍摩尔当量的异氰化合物和10-1000倍摩尔当量的羧酸，在5℃～100℃下反应1-24小时。
优选地，所述反应溶液为含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。
优选地，所述5℃～100℃反应温度进一步为40℃-80℃；所述1-24小时反应时间进一步为2-16小时。
第二种类型：
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的合成方法，所述方法是以On-DNA羧酸化合物为原料，与胺、醛以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA羧酸化合物的结构式为DNA-R1-COOH，所述胺的结构式为R2-NH2，醛的结构式为R3CHO，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。
其中，结构式中的DNA与R1通过一个化学键或多个化学键或基团连接；一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1直接相连；多个化学键或基团时，指结构式中的DNA与R1之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，即通过三个连续的化学键连接。
所述R1为分子量1000以下与DNA和羧基碳原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
作为优选：R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基或烷氧基羰基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、烷氧基羰基中的一种或多种。
进一步地：所述的R1选自苯基、取代苯基；所述取代苯基的取代基选自卤素、羧基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R2选自C1～C6烷基、饱和C3～C8环烷基、苯基、取代苯基、噻吩基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6烷基；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R3选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、C1～C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；取代C1～C6烷基的取代基选自苯基；
所述的R4选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、取代苯基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；取代C1～C6烷基的取代基具体选自C1～C6烷氧基羰基、苯基；所述的C1～C6烷氧基羰基具体选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基，所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
所述的On-DNA羧酸化合物具体选自：
所述胺化合物具体选自：
所述醛化合物具体选自：
所述异氰化合物具体选自：
本发明的另一个目的在于提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA羧酸化合物溶液中加入胺与醛的混合溶液，胺的摩尔当量为10-1000，醛的摩尔当量为10-1000，再加入10-1000倍摩尔当量的异腈化合物，在5℃～100℃下反应1-24小时。
作为优选：将胺与醛化合物溶液预先混合均匀，20℃～30℃活化0.5-2小时后备用。
优选地，所述反应溶液为含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。
优选地，所述5℃～100℃反应温度进一步为40℃-80℃；所述1-24小时反应时间进一步为2-16小时。
第三种类型：
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法是以On-DNA醛基化合物为原料，与羧酸、胺以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA醛基化合物的结构式为DNA-R1-CHO，所述羧酸的结构式为R2COOH，胺的结构式为R3-NH2，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。
其中，结构式中的DNA与R1通过一个化学键或多个化学键或基团连接；一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1直接相连；多个化学键或基团时，指结构式中的DNA与R1之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，即通过三个连续的化学键连接。
所述R1为分子量1000以下与DNA和醛基碳原子直接相连的基团或者R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与羧基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
作为优选：R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基或烷氧基羰基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、烷氧基羰基中的一种或多种。
进一步地：所述的R1选自苯基、取代苯基；所述取代苯基的取代基选自卤素、羧基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R2选自C1～C6烷基、饱和C3～C8环烷基、苯基、取代苯基、噻吩基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基、卤素；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R3选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；取代C1～C6烷基的取代基选自苯基；取代的苯基的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R4选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、取代苯基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；取代C1～C6烷基的取代基具体选自C1～C6烷氧基羰基、苯基；所述的C1～C6烷氧基羰基具体选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基，所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
更具体地：
所述的On-DNA醛基化合物具体选自：
所述羧酸化合物具体选自：
所述胺化合物具体选自：
所述异氰化合物具体选自：
本发明的另一个目的在于提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA醛化合物溶液中，加入10-1000倍摩尔当量的胺，20℃～30℃反应0.5-2小时，再加入10-1000倍摩尔当量的异氰化合物和10-1000倍摩尔当量的羧酸，在5℃～100℃下反应1-24小时。
优选地，所述反应溶液为含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。
优选地，所述5℃～100℃反应温度进一步为40℃-80℃；所述1-24小时反应时间进一步为2-16小时。
第四种类型：
一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，所述反应是以On-DNA氨基化合物为原料，与醛和异氰化合物发生反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA氨基化合物的结构式为DNA-R1-NH2，所述醛的结构式为R2CHO，异氰化合物的结构式为R3NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中的DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化学基团相连；所述DNA的长度为10～200个碱基。
其中，结构式中的DNA与R1通过一个化学键或多个化学键或基团连接；一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1直接相连；多个化学键或基团时，指结构式中的DNA与R1之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，即通过三个连续的化学键连接。
所述R1为分子量1000以下与DNA和氨基氮原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
作为优选：R1、R2、R3分别选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基或烷氧基羰基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、烷氧基羰基中的一种或多种。
进一步地：所述的R1选自苯基、取代苯基；所述取代苯基的取代基选自卤素、羧基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R2选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C8环烷基、苯基、取代苯基、噻吩基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；取代C1～C6烷基的取代基选自苯基，所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述取代苯基的取代基选自C1～C6烷氧基、卤素；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；
所述的R3选自C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、饱和C3～C6环烷基、苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、吡啶基，所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；所述饱和C3～C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；取代C1～C6烷基的取代基选自苯基、C1～C6烷氧基羰基；所述的C1～C6烷氧基羰基具体选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基。
更具体地：
所述的On-DNA氨基化合物选自：
DNA-NH2。
所述的醛化合物具体选自：
所述的异氰化合物具体选自：
本发明的另一个目的在于提供一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，该方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为On-DNA氨基化合物溶液中，加入10-1000倍摩尔当量的醛，20℃～30℃反应0.5-2小时，再加入10-1000倍摩尔当量的异氰化合物，在5℃～100℃下反应1-24小时。
优选地，所述反应溶液为含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。
优选地，所述5℃～100℃反应温度进一步为40℃-80℃；所述1-24小时反应时间进一步为2-16小时。
进一步地，上述方法用于单孔(单管)或批量的多孔板操作。
进一步地，上述方法用于多孔板的DNA编码化合物或化合物库的合成。
本发明方法可以实现在DNA编码化合物库构建中通过水相多组分Ugi反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物，该方法高效，产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C12烷基是指包含1～12个碳原子的直链或支链的烷基。
烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的直链或支链的烃基，例如甲基-CH3，乙基-CH2CH3；烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团例如为C1～C6烷氧基，C1～C6烷基氨基。
环烷基：是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
烷氧基：是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
芳香基：是指芳香环上的部分H被取代得到的基团，例如吡啶基、喹啉基、噻唑基或苯基。
烷氧基：是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
卤代苯基：是指苯基上的H被卤素取代而形成的基团。
烷基苯基：是指苯基上的H被烷基取代而形成的基团。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明：
图1：实施例1中化合物1的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图2：实施例2中化合物2的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图3：实施例3中化合物3的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图4：实施例4中化合物4的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图5：实施例5中化合物5的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图6：实施例6中化合物6的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图7：实施例7中化合物7的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图8：实施例8中化合物8的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图9：实施例9中化合物9的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图10：实施例10中化合物10的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图11：实施例11中化合物11的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图12：实施例12中化合物12的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图13：实施例13中化合物13的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图14：实施例14中化合物14的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图15：实施例15中化合物15的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图16：实施例15中化合物16的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图17：实施例16中化合物17的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图18：实施例17中化合物18的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图19：实施例18中化合物19的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图20：实施例18中化合物20的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图21：实施例19中化合物21的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图22：实施例19中化合物22的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图23：实施例20中化合物23的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图24：实施例21中化合物24的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图25：实施例22中化合物25的LC-Ms谱图和Ms谱图。
图26：实施例23中化合物26的LC-Ms谱图和Ms谱图。
具体实施方式：
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案进行完整的，清楚的描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
下述的DNA
简写为DNA-NH2。
简写为DNA-CHO。
简写为:DNA-COOH。
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
本发明中，“室温”指20～30℃。
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；MeOH：甲醇；NaOH:氢氧化钠；HOAc:醋酸；DMA：二甲基乙酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DMSO：二甲基亚砜；THF：四氢呋喃。
实施例1、化合物1的合成
将丙胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物1，转换率为15％。
实施例2、化合物2的合成
将环己胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物2，转换率为10％。
实施例3、化合物3的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物3，转换率为51％。
实施例4、化合物4的合成
将2-异丙基苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物4，转换率为57％。
实施例5、化合物5的合成
将3-氨基吡啶(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物5，转换率为96％。
实施例6、化合物6的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入环乙酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物6，转换率为27％。
实施例7、化合物7的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，先加入苯甲酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物7，转换率为41％。
实施例8、化合物8的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，先加入噻吩-2-甲酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物8，转换率为68％。
实施例9、化合物9的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与DNA-CHO(20μL，20nmol，1mM的水溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入苯甲酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入异腈基乙酸甲酯(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物9，转换率为18％。
实施例10、化合物10的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与环己醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入DNA-COOH(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物10，转换率为83％。
实施例11、化合物11的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入DNA-COOH(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物11，转换率为97％。
实施例12、化合物12的合成
将对甲氧基苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入DNA-COOH(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物12，转换率为79％。
实施例13、化合物13的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入DNA-COOH(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入异氰环已烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物13，转换率为67％。
实施例14、化合物14的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入DNA-COOH(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入卞异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物14，转换率为63％。
实施例15、化合物16的合成
预先混合分别放置于-20℃中降温5分钟的羧酸(10μL，100摩尔当量，200mM的DMA溶液)，HATU(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)和DIPEA(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)，然后放置于4℃中保存5分钟；将化合物DNA-NH2(10μL)溶于硼酸盐缓冲溶液(10μL，pH＝9.4,250mM)中，配成1mM的起始浓度；将上述混合物加入到DNA-NH2缓冲溶液中，再将反应液充分混匀，置于室温条件下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，将沉淀溶解到去离子水(20μL)中，配制成1mM浓度的水溶液，向溶液中加入2μL的NaOH溶液，混合均匀，在室温下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入2.2μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入66μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物15。
将4-氯苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入化合物15(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物16，转换率为78％。
实施例16、化合物17的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入化合物15(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入4-甲氧基苯异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物17，转换率为76％。
实施例17、化合物18的合成
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入化合物15(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物18，转换率为83％。
实施例18、化合物20的合成
预先混合分别放置于-20℃中降温5分钟的羧酸(10μL，100摩尔当量，200mM的DMA溶液)，HATU(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)和DIPEA(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)，然后放置于4℃中保存5分钟；将化合物DNA-NH2(10μL)溶于硼酸盐缓冲溶液(10μL，pH＝9.4,250mM)中，配成1mM的起始浓度；将上述混合物加入到DNA-NH2缓冲溶液中，再将反应液充分混匀，置于室温条件下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，将沉淀溶解到去离子水(20μL)中，配制成1mM浓度的水溶液，向溶液中加入2μL的NaOH溶液，混合均匀，在室温下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入2.2μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入66μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物19。
将苯胺(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，先加入化合物19(20μL，20nmol，1mM的水溶液)，再加入叔丁基异腈(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液用涡旋振荡充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物20，转换率为51％。
实施例19、化合物22的合成
预先混合分别放置于-20℃中降温5分钟的胺(10μL，100摩尔当量，200mM的DMA溶液)，HATU(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)和DIPEA(5μL，100摩尔当量，400mM的DMA溶液)，然后放置于4℃中保存5分钟；将化合物DNA-NH2(10μL)溶于硼酸盐缓冲溶液(10μL，pH＝9.4,250mM)中，配成1mM的起始浓度；将上述混合物加入到DNA-NH2缓冲溶液中，再将反应液充分混匀，置于室温条件下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，将沉淀溶解到去离子水(20μL)中，配制成1mM浓度的水溶液，向溶液中加入2μL的哌啶溶液，混合均匀，在室温下反应12小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入2.2μL的5M的氯化钠溶液，然后继续加入66μL的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物21。
将化合物21(20μL，20nmol，1mM的水溶液)与苯乙醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，先加入苯甲酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入异氰环己烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物22，转换率为27％。
实施例20、化合物23的合成
将化合物21(20μL，20nmol，1mM的水溶液)与4-吡啶甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，先加入苯甲酸(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，再加入异氰环己烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物23，转换率为38％。
实施例21、化合物24的合成
将化合物21(20μL，20nmol，1mM的水溶液)与环己烷甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时，活化完毕后，加入异氰环己烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物24，转换率为58％。
实施例22、化合物25的合成
将化合物21(20μL，20nmol，1mM的水溶液)与苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，加入异氰环己烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物25，转换率为34％。
实施例23、化合物26的合成
将化合物21(20μL，20nmol，1mM的水溶液)与对甲氧基苯甲醛(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)预先混合均匀，将反应液置于室温条件下活化2小时。活化完毕后，加入异氰环己烷(6.67μL，333摩尔当量，1M的MeOH溶液)，将反应液充分混匀，然后将反应液置于60℃条件下16小时。
反应完毕后进行：乙醇沉淀，向溶液中加入4μL，5M的氯化钠溶液，然后继续加入120μL无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-20℃中冷冻2小时，之后在高速下离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，得到化合物26，转换率为55％。
Claims (12)
1.一种水相Ugi多组分反应构建On-DNA α-氨基酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述方法是以On-DNA氨基化合物为原料，与羧酸、醛以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA氨基化合物的结构式为DNA-R1-NH2，所述羧酸的结构式为R2COOH，醛的结构式为R3CHO，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
所述R1为分子量1000以下与DNA和氨基氮原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与羧基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
2.一种水相Ugi多组分反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应是以On-DNA羧酸化合物为原料，与胺、醛以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA羧酸化合物的结构式为DNA-R1-COOH，所述胺的结构式为R2-NH2，所述醛的结构式为R3CHO，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
所述R1为分子量1000以下与DNA和羧基碳原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
3.一种水相Ugi多组分反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应是以On-DNA醛基化合物为原料，与羧酸、胺以及异氰化合物反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA醛基化合物的结构式为DNA-R1-CHO，所述羧酸的结构式为R2COOH，所述胺的结构式为R3-NH2，异氰化合物的结构式为R4NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
所述R1为分子量1000以下与DNA和醛基碳原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与羧基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与氨基氮原子直接相连的基团；
所述R4选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
4.一种水相Ugi多组分反应构建On-DNAα-氨基酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应是以On-DNA氨基化合物为原料，与醛和异氰化合物发生反应得到On-DNA产物；所述的On-DNA氨基化合物的结构式为DNA-R1-NH2，所述醛的结构式为R2CHO，异氰化合物的结构式为R3NC；所述On-DNA产物的结构式为
其中，结构式中的DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与R1相连；
所述R1为分子量1000以下与DNA和氨基氮原子直接相连的基团或R1不存在；
所述R2选自氢或分子量1000以下与醛基碳原子直接相连的基团；
所述R3选自氢或分子量1000以下与异氰基氮原子直接相连的基团。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4分别独立地选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基或烷氧基羰基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、烷氧基羰基中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法的反应步骤为：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNA氨基化合物溶液中，加入10-1000倍摩尔当量的醛，20℃～30℃反应0.5～2小时，再加入10～1000倍摩尔当量的异氰化合物和10～1000倍摩尔当量的羧酸，在5℃～100℃下反应1～24小时。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应的步骤为：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5～5mM的On-DNA羧酸化合物溶液中加入胺与醛的混合溶液，胺的摩尔当量为10～1000，醛的摩尔当量为10～1000，再加入10～1000倍摩尔当量的异腈化合物，在5℃～100℃下反应1～24小时。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应的步骤为：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5～5mM的On-DNA醛化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的胺，20℃～30℃反应0.5～2小时，再加入10～1000倍摩尔当量的异氰化合物和10～1000倍摩尔当量的羧酸，在5℃～100℃下反应1～24小时。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的反应步骤为：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5～5mM的On-DNA氨基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的醛，20℃～30℃反应0.5～2小时，再加入10～1000倍摩尔当量的异氰化合物，在5℃～100℃下反应1～24小时。
10.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于：所述反应溶液是含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于：所述方法可以用于单管操作或者批量的多孔板操作。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于：所述方法用于DNA编码化合物或化合物库的合成。
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