CN114478670B - 一种合成On-DNA β取代酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成On‑DNAβ取代酮类化合物的方法，该方法以On‑DNAα,β不饱和羰基化合物为原料，在钯催化剂、碱存在下，与芳香硼酸或烯基硼酸化合物反应得到On‑DNAβ取代酮类化合物。本发明的方法能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，后处理简单，条件温和，能够在较短时间内高收率得到高多样性的DNA编码化合物库，并且适用于多孔板进行的DNA编码化合物的合成。
Description
技术领域
本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库中构建On-DNAβ取代酮类化合物的方法。
背景技术
在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。
DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。
α,β不饱和羰基化合物和硼酸化合物通过共轭加成在羰基的β位形成sp2杂化的碳原子连接位点，可以丰富药物化合物的拓扑结构，将这类β取代酮类化合物引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。然而目前并没有报道通过On-DNAα,β-不饱和羰基化合物合成On-DNAβ取代酮类化合物的方法。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板操作的On-DNAβ取代酮类化合物的合成方法，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。
发明内容
为了解决上述问题，我们开发了一种原料稳定存储、反应条件温和、底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNAα,β-不饱和羰基化合物通过一步反应转化为On-DNAβ取代酮类化合物。
本发明采用的技术方案如下：
一种合成On-DNAβ取代酮类化合物的方法：该方法以On-DNAα,β不饱和羰基化合物为原料，在钯催化剂、碱存在下，与硼酸化合物反应得到On-DNAβ取代酮类化合物；其中，On-DNAα,β不饱和羰基化合物的结构式为硼酸化合物的结构式为：/>On-DNAβ取代酮类化合物的结构式为：/>
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物剩余部分相连；所述DNA的长度为10～200bp。
其中，结构式中的DNA与R1或R3通过一个化学键或多个化学键连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与R1或R3直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与R1或R3之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与R1或R3之间通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与R1或R3之间通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与R1或R3通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
R1选自分子量1000以下与DNA和羰基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R2选自分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R3选自分子量1000以下与DNA和烯基碳原子直接相连的基团或者不存在；
R4选自分子量1000以下与羰基碳原子直接相连的基团；
R5选自氢或分子量1000以下与烯基碳原子直接相连的基团；
R6选自分子量1000以下与硼酸化合物中硼原子直接相连的基团；
或R5分别与R1或R4成环。
作为优选：所述R1、R2、R3、R4分别选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中，所述烷基为C1～C20烷基或C3～C8环烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、卤代苯基、苯基、烷基苯基、杂环基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；
所述R5选自氢、C1～C20烷基；
所述R6选自烯基、取代烯基、芳香基或取代芳香基；所述烯基选自C2～C20烯基或C3～C8环烯基；取代烯基的取代基的数量为一个或多个，取代烯基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种；所述芳香基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基或苯基；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1～C20烷基、三氟甲基中的一种或多种。
进一步地：
所述的R1选自苯基、噻吩基；所述的R2选自苯基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R3选自苯基、噻吩基；所述的R4选自苯基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述R5选自氢、C1～C6烷基；或R5分别与R1或R4成环；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R6选自苯基、三氟甲基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、C3～C8不饱和环烷基；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基；
作为优选：所述On-DNAα,β-不饱和羰基化合物具体选自：
所述的硼酸化合物具体选自：
一种合成On-DNAβ取代酮类化合物的方法，该方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNAα,β-不饱和羰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的硼酸化合物、10～1000倍摩尔当量的碱，再加入0.1-100倍摩尔当量的钯催化剂，在10℃～100℃下反应0.1～24小时。
进一步地，所述碱选自硼酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，4-二甲氨基吡啶，2,6-二甲基吡啶，N-甲基咪唑；优选地，所述碱为氢氧化铯。
进一步地，所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂；优选地，所述反应溶剂含水、二甲亚砜。
进一步地，所述反应的钯催化剂为Pd2(dba)3、四三苯基膦钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、单质钯(钯黑)、sSPhosPd-G2；优选地，所述钯催化剂为sSPhos-Pd-G2、醋酸钯或四三苯基膦钯。
进一步地，所述反应还需加入配体，配体的加入量为0.1-100摩尔当量，所述配体选自三苯基膦、三芳基取代膦、三环己基膦、三烷基取代膦或单芳基双烷基膦。优选地，所述加入配体的摩尔当量为0.5当量、2当量、5当量、10当量、15当量、20当量、30当量、50当量、80当量。
进一步地，所述反应的反应温度为10℃～100℃；优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
进一步地，所述反应的反应时间为0.5～24小时；优选地，反应时间为1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时、20小时。
进一步地，所述方法中On-DNAα,β-不饱和羰基化合物的摩尔当量为1，硼酸化合物的摩尔当量为10～1000，碱的摩尔当量为10～1000；优选地，硼酸化合物的摩尔当量为50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量；碱的摩尔当量为50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量；钯催化剂的摩尔当量为0.5当量、1.5当量、2.5当量、3.5当量、5当量、10当量、20当量、40当量、80当量；最优选地，硼酸化合物的摩尔当量为100，碱的摩尔当量为100，钯催化剂的摩尔当量为2.5。
进一步地，所述方法用于批量的多孔板操作。
进一步地，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
本发明方法可以实现在DNA编码化合物库中通过On-DNAα,β-不饱和羰基化合物得到On-DNAβ取代酮类化合物，可广泛应用于各种On-DNAα,β-不饱和羰基底物，并且能大规模引入各种取代的硼酸类化合物作为合成模块。该方法产物单一，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C20烷基是指包含1～20个碳原子的直链或支链的烷基。
烷基是指烷烃分子中H被取代形成的直链或支链的烃基，例如甲基CH3-，乙基CH3CH2-，亚甲基-CH2-。
环烷基：是指H被取代形成的饱和或不饱和的环烷基；
卤素：为氟、氯、溴或碘。
芳香基：是指芳香环上的部分H被取代得到的基团，例如吡啶基、喹啉基、噻唑基或苯基。
烷氧基：是指烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。
卤代苯基：是指苯基上的H被卤素取代而形成的基团。
烷基苯基：是指苯基上的H被烷基取代而形成的基团。
杂环基：是带有至少一个选自O、S、N的3至8个原子的饱和或不饱和的单环或多环烃基。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
附图1、2为本发明实施例2得到的32种On-DNAβ-芳基取代酮类化合物的转化率分布图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明中，“室温”指20～25℃。
DMA：二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide)；
DMSO：二甲基亚砜。
本发明中DNA-NH2是单链或双链DNA与接头基团形成的带有-NH2接头的DNA结构，例如WO2005058479中“compound1”的DNA-NH2结构。也例如下述的DNA结构：
其中，A为腺嘌呤，T为胸腺嘧啶，C为胞嘧啶，G为鸟嘌呤。
实施例1、On-DNAβ-芳基取代酮类化合物的合成
步骤1、On-DNAα,β-不饱和羰基化合物的合成
将On-DNA芳基乙酮类化合物(A)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入苯甲醛(4000nmol,200当量，200mM的DMSO溶液)，氢氧化钾(10000nmol，500当量，1000mM的H2O溶液)，混合均匀，30℃反应1小时。
将On-DNA芳基醛类化合物(B)溶解到250mM,pH＝9.4的硼酸缓冲液中，配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入苯乙酮(2000nmol,100当量，200mM的DMSO溶液)，氢氧化钾(6000nmol，300当量，1000mM的H2O溶液)，混合均匀，30℃反应1小时。
反应结束后进行乙醇沉淀：向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNAα,β-不饱和羰基化合物(1、2)的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认化合物1、2的转化率分别为95％、83％。
步骤2、On-DNAβ-芳基取代酮类化合物的合成
将On-DNAα,β-不饱和羰基化合物(1、2)用去离子水配制成1mM浓度溶液(20μL，20nmol)，向溶液中依次加入苯硼酸(2000nmol，100当量，200mM的DMA溶液)，氢氧化铯(2000nmol，100当量，500mM的H2O溶液)，Pd(OAc)2(50nmol，2.5当量，10mM的DMA溶液)，PPh3(200nmol，10当量，50mM的DMA溶液)；混合均匀，90℃，反应2小时。
反应结束后，向反应体系中加入二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDTC)(2000nmol，100当量，400mM的H2O溶液)，混合均匀，80℃，反应30分钟。反应结束后，向反应后的溶液中加入总体积10％的5M的氯化钠溶液，然后继续加入总体积的3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于干冰中冷冻0.5小时，之后在12000rpm的转速下低温(-4℃)离心半个小时，倒掉上清液，余下沉淀用去离子水溶解，即得到On-DNAβ-芳基取代酮类化合物(1a、2a)的溶液，通过酶标仪OD定量后，送LCMS确认化合物1a、2a的转化率分别为84％、81％。
实施例2
按照实施例1方法，保持其他条件不变，将8种α,β-不饱和羰基化合物(1-8，如附图)和4种硼酸(a-d，如附图)的反应，得到32种On-DNAβ-芳基取代酮类化合物，具体反应产物见附图。
综上所述，本发明通过控制反应时的溶剂、温度、pH等条件，可以将On-DNAα,β-不饱和羰基化合物和硼酸类化合物反应得到On-DNAβ-取代酮类化合物。该方法底物适用范围广，能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
Claims (7)
1.一种合成On-DNA β取代酮类化合物的方法，其特征在于：该方法以On-DNA α,β不饱和羰基化合物为原料，在醋酸钯、氢氧化铯存在下，与硼酸化合物反应得到On-DNA β取代酮类化合物；其中，On-DNAα,β不饱和羰基化合物的结构式为 硼酸化合物的结构式为：/>On-DNAβ取代酮类化合物的结构式为：
其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物剩余部分相连；
所述方法包括以下步骤：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的On-DNAα,β-不饱和羰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩尔当量的硼酸化合物、10～1000倍摩尔当量的氢氧化铯，再加入0.1-100倍摩尔当量的醋酸钯，再加入0.1-100摩尔当量的三苯基膦，在10℃～100℃下反应0.1～24小时；
所述的R1选自苯基、噻吩基或者不存在；
所述的R2选自苯基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R3选自苯基、噻吩基；
所述的R4选自苯基、C1～C6烷基；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述R5选自氢、C1～C6烷基；或R5分别与R1或R4成环；所述C1～C6烷基具体选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基、己烷基；
所述的R6选自苯基、三氟甲基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、C3～C8不饱和环烷基；所述C1～C6烷氧基具体选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊烷氧基、己烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、二甲亚砜、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中任意一种或几种的含水混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的反应时间为1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、16小时、18小时、20小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法中On-DNAα,β-不饱和羰基化合物的摩尔当量为1，硼酸化合物的摩尔当量为50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量；氢氧化铯的摩尔当量为50当量、100当量、200当量、300当量、400当量、500当量、600当量、800当量、1000当量；醋酸钯的摩尔当量为0.5当量、1.5当量、2.5当量、3.5当量、5当量、10当量、20当量、40当量、80当量。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
7.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
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Non-Patent Citations (1)
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| Exploring Aldol Reactions on DNA and Applications to Produce Diverse Structures: An Example of Expanding Chemical Space of DNA-Encoded Compounds by Diversity-Oriented Synthesis;Rongfeng Wu等;chemistry an asian journal;第15卷(第23期);第4033-4037页 * |
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