CN112661655B - 一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑氨甲基‑1‑环丙醇类化合物的合成方法，包括以下步骤：(1)、在氮气保护下，将化合物(I)、THF以及DBU混合，得到第一混合物；将所述第一混合物与保护试剂混合，得到第二混合物；将所述第二混合物升温至回流，继续搅拌，得到第三混合物，将所述第三混合物经过后处理，得到中间体A；(2)、将所述中间体A、THF、二碘甲烷以及Zn‑Cu试剂混合，得到第四混合物；在氮气保护下，将所述第四混合物通过回流搅拌，反应结束后，得到第五混合物，将所述第五混合物经过后处理得到中间体B纯品；(3)、将所述中间体B纯品溶于HCl/MeOH中，经过后处理后得到1‑氨甲基‑1‑环丙醇盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物及其合成方法。
背景技术
三元环结构的是药物化学中一类重要的药效基团，该基团已被应用于多种药物结构中。1-氨甲基-1-环丙醇类化合物作为可以提供三元环结构的中间体，在新药开发领域有着广泛应用。目前该类化合物主要通过Kulinkovich反应制备：
该方法需要使用难以后处理的四异丙氧基钛和安全风险高的乙基溴化镁，操作过程对设备及底物要求苛刻，后处理困难，导致难以放大且成本较高。且如果R1和R2为苄基时，需要使用Pd催化氢化脱保护，在此条件下三元环结构极易开环，不适合放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
一方面，本发明提供的一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、在氮气保护下，将N-Boc氨基丙酮溶于THF中，向其中加入DBU，得到第一混合物；
将所述第一混合物与保护试剂混合，得到第二混合物；
将所述第二混合物升温至回流，继续搅拌，反应结束后，得到第三混合物，将所述第三混合物经过后处理，得到中间体A，化学反应式如下所示：
步骤(2)、将所述中间体A溶于THF中，向其中加入二碘甲烷和Zn-Cu试剂，得到第四混合物；
在氮气保护下，将所述第四混合物通过回流搅拌，反应结束后，得到第五混合物，将所述第五混合物经过后处理得到中间体B纯品，化学反应式如下所示：
步骤(3)、将所述中间体B纯品溶于HCl/MeOH中，反应完成后向其中加入乙酸乙酯进行溶剂置换，然后将大部分乙酸乙酯脱除，降至室温下继续搅拌，过滤，洗涤，干燥，进而得到1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐，化学反应式如下所示：
在某些实施方案中，化合物(I)中R1选自H，R2选自叔丁氧羰基、三氟乙酰基或三苯甲基；保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
其中：DBU中文名称为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，是一个有位阻的脒类，具碱性，在有机合成中用作碱或者催化剂。合成DBU的一般方法是己内酰胺与丙烯腈亲核加成生成N-(2-氰基乙基)己内酰胺,经催化加氢得N-(3-氨基丙基)己内酰胺,3脱水环合得到DBU:在合成时,一般不使用溶剂,操作简单,但不易控制反应温度,常产生大量的聚合物。在合成时,通常需要在压力下催化加氢,对反应设备要求较高。
THF中文名称为四氢呋喃，是一类杂环有机化合物，是最强的极性醚类之一，在化学反应中用作溶剂。
叔丁基二甲基氯硅烷又称TBDMSCl，用作保护试剂。
三甲基氯硅烷又称TMSCl，用作保护剂。
三乙基氯硅烷又称TESCl，用作保护剂。
在某些实施方案中，步骤(1)中第一混合物与保护试剂混合前还包括降温步骤，降温后的温度为-5至0℃。
在某些实施方案中，步骤(1)中第二混合物的制备过程中控制反应温度不超过10℃，反应时间为0.5h。
在某些实施方案中，步骤(1)中回流温度为68℃，回流搅拌时间为1.5至2h。
在某些实施方案中，步骤(1)中后处理步骤具体为：
将第三混合物降温至-5至0℃，然后以稀盐酸调节至中性，控制过程温度不超过10℃；
静置分层，水层以3x1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶，进而得所述中间体A。
在某些实施方案中，萃取的次数为3次。
在某些实施方案中，步骤(2)中第四混合物在回流前还包括氮气置换步骤，同时氮气置换次数为3次；回流温度为68℃，回流搅拌时间为6h。
在某些实施方案中，步骤(2)中后处理步骤具体为：
将第五混合物降至室温，过滤，将滤饼通过THF洗涤，减压脱溶，得到中间体B粗品；
将中间体粗品通过乙酸乙酯重结晶，进而得到中间体B纯品。
在某些实施方案中，步骤(3)中反应温度为室温，反应时间为1至2h，优选为1.5h。
在某些实施方案中，步骤(3)中加入乙酸乙酯进行溶剂置换前还包括对体系中大部分溶剂的脱除；溶剂置换的次数为2次；降至室温后搅拌时间为2h。
另一方面，本发明提供的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物，其合成方法如下所示：
步骤(1)、在氮气保护下，将N-Boc氨基丙酮溶于THF中，向其中加入DBU，得到第一混合物；
将所述第一混合物与保护试剂混合，得到第二混合物；
将所述第二混合物升温至回流，继续搅拌，反应结束后，得到第三混合物，将所述第三混合物经过后处理，得到中间体A，化学反应式如下所示：
步骤(2)、将所述中间体A溶于THF中，向其中加入二碘甲烷和Zn-Cu试剂，得到第四混合物；
在氮气保护下，将所述第四混合物通过回流搅拌，反应结束后，得到第五混合物，将所述第五混合物经过后处理得到中间体B纯品，化学反应式如下所示：
步骤(3)、将所述中间体B纯品溶于HCl/MeOH中，反应完成后向其中加入乙酸乙酯进行溶剂置换，然后将大部分乙酸乙酯脱除，降至室温下继续搅拌，过滤，洗涤，干燥，进而得到1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐，化学反应式如下所示：
有益效果：本发明的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，成本低，工艺对生产操作技术要求低，安全性高，可操作性强，大大降低后处理难度和安全生产风险，适合工业化生产；同时，通过该合成方法制备出的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物纯度和收率均较高。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1
步骤(1)中间体A的合成
其中，化学反应方程式如下所示：
合成步骤具体为：
将173.21g(1.0mol，1.0eq.)N-Boc氨基丙酮溶于1L无水四氢呋喃中，向其中加入301.02g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(1.2mol，1.2eq.)，将体系以氮气保护，降温至-5至0℃，向其中缓慢滴加165.79g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(1.1mol，1.1eq.),控制过程内温不超过10℃，加毕搅拌0.5h，然后将体系升温至回流，继续搅拌2h。以TLC监控至原料消失确定反应结束。将体系降温至-5至0℃，然后以2N稀盐酸将体系调节至中性，控制过程温度不超过10℃。静置分层，水层以3x1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶得267.93g中间体A，淡黄色固体，收率为93.2％。
步骤(2)中间体B的合成
其中，化学反应方程式如下所示：
合成步骤具体为：
将250.00g(0.87mol，1.0eq.)中间体A溶于2.5L四氢呋喃中，向其中加入279.62g二碘甲烷(CH2I2)(1.04mol,1.2eq.)和224.36g锌铜试剂(Zn-Cu)(1.74mol,2.0eq.),氮气置换三次，然后将体系于氮气保护下回流搅拌6h，TLC监控确定反应结束。反应结束后将体系降至室温，过滤，滤饼以250ml四氢呋喃洗涤，减压脱溶，得269.83g(超重)粗品中间体B，将该粗品以600ml乙酸乙酯重结晶，得229.68g纯品中间体B，白色固体，收率为87.6％。
步骤(3)1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐(C)的合成
其中，化学反应方程式如下所示：
合成步骤具体为：
将220.00g(0.73mol)中间体B溶于440ml(2v/w)2.5N HCl/MeOH中，于室温搅拌1.5h，TLC监控确定反应结束。将体系减压脱溶除去大部分溶剂，然后向体系中加入400ml乙酸乙酯，继续脱溶，所得残余物以400ml乙酸乙酯搅拌0.5h，过滤，滤饼以200ml乙酸乙酯洗涤，干燥得95.18g目标产物C(1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐)，白色固体，纯度为98.6％，收率为96.2％。
1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐核磁氢谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.50(s，1H)，3.35(s,2H)，0.79-0.63(m,2H)，0.59-0.56(m,2H)。
实施例2
步骤(1)中间体A的合成
将169.10g(1.0mol，1.0eq.)N-三氟乙酰基氨基丙酮溶于1L无水四氢呋喃中，向其中加入301.02g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(1.2mol，1.2eq.)，将体系以氮气保护，降温至-5至0℃，向其中缓慢滴加165.79g三甲基氯硅烷(TMSCl)(1.1mol，1.1eq.),控制过程内温不超过10℃，加毕搅拌0.5h，然后将体系升温至回流，继续搅拌2h。以TLC监控至原料消失确定反应结束。将体系降温至-5至0℃，然后以2N稀盐酸将体系调节至中性，控制过程温度不超过10℃。静置分层，水层以3x1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶得256.45g中间体A，收率为90.5％。
步骤(2)中间体B的合成
将250.00g(0.88mol，1.0eq.)中间体A溶于2.5L四氢呋喃中，向其中加入282.84g二碘甲烷(CH2I2)(1.06mol,1.2eq.)和226.93g锌铜试剂(Zn-Cu)(1.76mol,2.0eq.),氮气置换三次，然后将体系于氮气保护下回流搅拌6h，TLC监控确定反应结束。反应结束后将体系降至室温，过滤，滤饼以250ml四氢呋喃洗涤，减压脱溶，得256.06g(超重)粗品中间体B，将该粗品以600ml乙酸乙酯重结晶，得247.43g纯品中间体B，收率为94.3％。
步骤(3)1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐(C)的合成
将245.00g(0.82mol)中间体B溶于490ml(2v/w)2.5N HCl/MeOH中，于室温搅拌1.5h，TLC监控确定反应结束。将体系减压脱溶除去大部分溶剂，然后向体系中加入400ml乙酸乙酯，继续脱溶，所得残余物以400ml乙酸乙酯搅拌0.5h，过滤，滤饼以200ml乙酸乙酯洗涤，干燥得94.07g目标产物C(1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐)，白色固体，纯度为98.8％，收率为92.4％。
1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐核磁氢谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.50(s，1H)，3.35(s,2H)，0.79-0.63(m,2H)，0.59-0.56(m,2H)。
实施例3
步骤(1)中间体A的合成
将315.42g(1.0mol，1.0eq.)N-三苯甲基氨基丙酮溶于1L无水四氢呋喃中，向其中加入301.02g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(1.2mol，1.2eq.)，将体系以氮气保护，降温至-5至0℃，向其中缓慢滴加165.79g三乙基氯硅烷(TESCl)(1.1mol，1.1eq.),控制过程内温不超过10℃，加毕搅拌0.5h，然后将体系升温至回流，继续搅拌2h。以TLC监控至原料消失确定反应结束。将体系降温至-5至0℃，然后以2N稀盐酸将体系调节至中性，控制过程温度不超过10℃。静置分层，水层以3x1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶得396.59g中间体A，收率为92.3％。
步骤(2)中间体B的合成
将390.00g(0.91mol，1.0eq.)中间体A溶于2.5L四氢呋喃中，向其中加入291.95g二碘甲烷(CH2I2)(1.09mol,1.2eq.)和234.67g锌铜试剂(Zn-Cu)(1.82mol,2.0eq.),氮气置换三次，然后将体系于氮气保护下回流搅拌6h，TLC监控确定反应结束。反应结束后将体系降至室温，过滤，滤饼以250ml四氢呋喃洗涤，减压脱溶，得389.26g(超重)粗品中间体B，将该粗品以600ml乙酸乙酯重结晶，得378.97g纯品中间体B，收率为94.1％。
步骤(3)1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐(C)的合成
将370.00g(0.83mol)中间体B溶于440ml(2v/w)2.5N HCl/MeOH中，于室温搅拌1.5h，TLC监控确定反应结束。将体系减压脱溶除去大部分溶剂，然后向体系中加入400ml乙酸乙酯，继续脱溶，所得残余物以400ml乙酸乙酯搅拌0.5h，过滤，滤饼以200ml乙酸乙酯洗涤，干燥得93.26g目标产物C(1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐)，白色固体，纯度为98.1％，收率为90.5％。
1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐核磁氢谱数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.50(s，1H)，3.35(s,2H)，0.79-0.63(m,2H)，0.59-0.56(m,2H)。
综上所述：本发明提供一种应用Simmons-Smith环丙烷化反应合成1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的方法，该合成方法成本低，工艺对生产操作技术要求低，安全性高，可操作性强，大大降低后处理难度和安全生产风险，适合工业化生产；同时，通过该合成方法制备出的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物纯度和收率均较高。
以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)、在氮气保护下，将化合物(I)溶于THF中，向其中加入DBU，得到第一混合物；
将所述第一混合物与保护试剂混合，得到第二混合物；
将所述第二混合物升温至回流，继续搅拌，反应结束后，得到第三混合物，所述第三混合物经过后处理，得到中间体A，化学反应式如下所示：
步骤(2)、将所述中间体A溶于THF中，向其中加入二碘甲烷和Zn-Cu试剂，得到第四混合物；
在氮气保护下，将所述第四混合物通过回流搅拌，反应结束后，得到第五混合物，所述第五混合物经过后处理得到中间体B纯品，化学反应式如下所示：
步骤(3)、将所述中间体B纯品溶于HCl/MeOH中，反应完成后向其中加入乙酸乙酯进行溶剂置换，然后将大部分乙酸乙酯脱除，降至室温下继续搅拌，过滤，洗涤，干燥，进而得到1-氨甲基-1-环丙醇盐酸盐，化学反应式如下所示：
其中：R1选自H，R2选自叔丁氧羰基、三氟乙酰基或三苯甲基，保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷。
2.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一混合物与保护试剂混合前还包括降温步骤，降温后的温度为-5至0℃。
3.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中第二混合物的制备过程中控制反应温度不超过10℃，反应时间为0.5h；回流温度为68℃，回流搅拌时间为1.5至2h。
4.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中后处理步骤具体为：
将所述第三混合物降温至-5至0℃，然后以稀盐酸调节至中性，控制过程温度不超过10℃；
静置分层，水层以3X1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，脱溶，进而得所述中间体A。
5.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中第四混合物在回流前还包括氮气置换步骤，同时氮气置换次数为3次；回流温度为68℃，回流搅拌时间为6h。
6.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中后处理步骤具体为：
将所述第五混合物降至室温，过滤，将滤饼通过THF洗涤，减压脱溶，得到中间体B粗品；
将所述中间体粗品通过乙酸乙酯重结晶，进而得到所述中间体B纯品。
7.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为室温，反应时间为1至2h。
8.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应时间为1.5h。
9.根据权利要求1所述的1-氨甲基-1-环丙醇类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中加入乙酸乙酯进行溶剂置换前还包括对体系中大部分溶剂的脱除；溶剂置换的次数为2次；降至室温后搅拌时间为2h。
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