CN108558751B - 3-硝基喹啉衍生物的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑硝基喹啉衍生物的合成方法，在铜盐催化剂的作用下，硝基烯烃与邻位醛基取代的芳基叠氮在溶剂存在条件下发生[3+2]环加成反应，其中硝基烯烃为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基取代的硝基烯烃，邻位醛基取代的芳基叠氮中芳基为芳基或取代芳基。本发明采用廉价易得的邻位醛基取代的芳基叠氮为原料，同硝基烯烃在铜盐的催化下发生[3+2]环加成得到3‑硝基喹啉类化合物，反应收率高且催化剂低廉，反应副产物只有氮气和水，后处理简单，是一种环境友好的合成方法。

Description

3-硝基喹啉衍生物的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种3-硝基喹啉衍生物的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。
技术背景
喹啉在有机合成中是一类重要的含氮杂环化合物。其中，3号位氮原子取代的喹啉在天然产物中广泛存在，如白叶藤碱类喹啉碱，具有良好的抗疟疾和抗癌的活性，此外，一些含有这种骨架的化合物也具有抗癌，抗疟，抗哮喘，抗糖尿病，抗菌，抗肿瘤等特性。3-硝基喹啉类化合物作为这类化合物的前体，具有性质稳定，易于衍生化的特点，在有机合成中备受关注，在药物合成上具有相当大的潜质。
然而到目前为止，3-硝基喹啉类化合物合成的方法非常少，主要有以下三种：(1)直接对喹啉环进行硝化，存在选择性不高，生成几种位置的异构体，并且会氧化喹啉环，形成喹啉的氮氧化物，因此直接硝化的方式很少用于合成3-硝基喹啉类化合物。(2)采用2-氨基苯甲醛和α-硝基酮类化合物在醇类溶剂中缩合得到3-硝基喹啉，但是这种酮类化合物在制备上较为繁琐，底物有很强的局限性。(3)2004年，姚清发课题组报道邻氨基苯甲醛和硝基烯烃在DABCO作为有机碱的条件下，使用苯作为溶剂回流，可以得到3-硝基-1，2-二氢喹啉，随后在DDQ或硅胶条件下氧化得到3-硝基喹啉。这种方法被广泛采用，但是存在三方面问题，一是第一步环加成过程中需要使用毒性较大的苯作为溶剂，二是由于邻氨基苯甲醛非常容易聚合，价格十分昂贵，而且实际中会导致收率变低，三是反应需要分两步进行，且使用了多个当量的碱和氧化剂，后处理复杂。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明采用廉价易得的邻位醛基取代的芳基叠氮为原料，同硝基烯烃在铜盐的催化下得到3-硝基喹啉类化合物。反应副产物只有氮气和水，后处理简单，是一种环境友好的合成方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：3-硝基喹啉衍生物的合成工艺，其特征在于：在铜盐催化剂的作用下，硝基烯烃与邻位醛基取代的芳基叠氮在溶剂存在条件下发生[3+2]环加成反应，其中硝基烯烃为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基取代的硝基烯烃，邻位醛基取代的芳基叠氮中芳基为芳基或取代芳基。
其具体反应式如式Ⅰ所示：
Figure GDA0002724520200000021
式Ⅰ中R1为芳基或者取代芳基，烷基或者取代烷基，R为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。
按上述方案，所述的铜盐催化剂选自CuI,CuCl,CuBr,Cu2O或Cu(OTf)2。
按上述方案，所述的铜盐催化剂为CuI。
按上述方案，所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍。
按上述方案，所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01倍。
按上述方案，所用溶剂为DMSO，DMF，DMA，乙醇，甲苯和乙腈当中的任意一种或它们的混合。
按上述方案，所用溶剂为DMF。
按上述方案，反应在80-130℃的温度范围内进行。
按上述方案，反应在110℃条件下进行。
按上述方案，反应时间为8-15小时。
以CuI作为催化剂，在110℃反应条件下，其具体反应式为：
Figure GDA0002724520200000022
具体的反应步骤为：将硝基烯烃，邻位醛基取代的芳基叠氮，CuI和溶剂，在加热条件下经磁力搅拌反应8-15个小时，反应完成后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，再经过柱层析分离提纯即得产物3-硝基喹啉化合物。
本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的邻位醛基取代的芳基叠氮为原料，同硝基烯烃在铜盐的催化下发生[3+2]环加成得到3-硝基喹啉类化合物，反应收率高且催化剂低廉，反应副产物只有氮气和水，后处理简单，是一种环境友好的合成方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施案例的技术方案，下面对实施例的附图作简单的介绍。
图1是本发明实施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征图谱；
图2是本发明实施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征图谱；
图3是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征图谱；
图4是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征图谱；
图5是本发明实施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的1H NMR表征图谱；
图6是本发明实施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的13C NMR表征图谱；
图7是本发明实施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征图谱；
图8是本发明实施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征图谱；
图9是本发明实施例5合成的2-苯基-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的1H NMR表征图谱；
图10是本发明实施例5合成的2-苯基-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉化合物的13C NMR表征图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(1.5mmol)、CuI(0.01mmol)，DMF(2mL)，在110℃下磁力搅拌反应8小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-苯基-3-硝基喹啉，为黄色固体，收率为85％。
如图1和图2，所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.1,148.3,143.9,137.0,132.8,132.6,129.8,129.6,128.7,128.6,128.4,128.1,125.5.
实施例2：
具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(1.5mmol)、CuI(0.01mmol)，甲苯(2mL)，在110℃下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉，为黄色固体，收率为78％。
如图3和图4，所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.98(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.2,148.5,143.0,139.4,133.4,133.3,132.4,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,127.7,126.0,121.8.
实施例3：
具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4-氟苯甲醛(1.5mmol)、Cu2O(0.01mmol)，DMSO(2mL)，在100℃下磁力搅拌反应15小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:15(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉，产品为黄色固体，收率为72％。
如图5和图6，所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.70(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(s,2H),7.48-7.51(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3,ppm)δ166.0,164.3,153.3,149.6(d,J＝13.4Hz),143.5,136.7,132.7,130.8(d,J＝10.4Hz),129.8,128.8,122.5,119.3(d,J＝25.9Hz),113.8(d,J＝21.0Hz).
实施例4：
具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入2-呋喃硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯甲醛(1.5mmol)、CuCl(0.01mmol)，DMA(2mL)，在100℃下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:15(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉，产品为黄色固体，收率为69％。
如图7和图8，所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.45(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.23(d,J＝3.6Hz,1H),6.59-6.60(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.7,148.1,145.2,142.3,140.6,132.6,131.7,129.6,128.4,128.4,125.3,113.1,112.3.
实施例5：
具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4,5-二甲氧基苯甲醛(1.5mmol)、CuBr(0.01mmol)，DMF(2mL)，在130℃下磁力搅拌反应11小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:2.5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品2-苯基-3-硝基-6，7-二甲氧基喹啉，产品为黄色固体，收率为78％。
如图9和图10，所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.55(s,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,2H),7.52-7.44(m,4H),7.15(s,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ155.3,151.4,150.3,146.1,142.5,137.6,130.9,129.1,128.6,128.0,121.4,108.1,105.2,56.5,56.3.
本发明采用价廉易得的CuI作为催化剂，对硝基烯烃和2-叠氮苯甲醛的反应进行催化，合成了3-硝基取代的喹啉化合物，与已有方法相比，本发明所述的反应原料廉价易得，操作简便，反应收率高且催化剂低廉，副产物仅为氮气和水，原子经济性好，是一种具有潜在应用价值的方法。
上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.3-硝基喹啉衍生物的合成工艺，其特征在于：在铜盐催化剂的作用下，硝基烯烃1与邻位醛基取代的芳基叠氮2在溶剂存在条件下发生[3+2]环加成反应，其具体反应方程式如式Ⅰ所示，
Figure FDA0002724520190000011
式Ⅰ中R1为芳基或者取代芳基，烷基或者取代烷基，R为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的铜盐催化剂选自CuI，CuCl，CuBr或Cu(OTf)2。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于：所述的铜盐催化剂为CuI。
4.根据权利要求1至3任意之一所述合成工艺，其特征在于：所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍。
5.根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于：所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01倍。
6.根据权利要求1至3任意之一所述的合成工艺，其特征在于所用溶剂为DMSO，DMF，DMA，乙醇，甲苯和乙腈当中的任意一种或它们的混合。
7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于所用溶剂为DMF。
8.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于：反应在80-130℃的温度范围内进行。
9.根据权利要求8所述的合成工艺，其特征在于：反应在110℃条件下进行。
10.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于：反应时间为8-15小时。
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