KR100641825B1 - 4-바이페닐아세트산의 제조 방법 - Google Patents

4-바이페닐아세트산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-바이페닐아세트산의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (a) 팔라듐-카본 촉매 존재하에서 하기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산을 환원시켜 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 제조하는 단계; 및 (b) 소디움나이트라이트 및 산 존재하에서 상기 제조된 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 벤젠과 반응시켜 하기 화학식 3의 4-바이페닐아세트산을 제조하는 단계를 포함하는 4-바이페닐아세트산의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112003041734118-pat00001
[화학식 2]
Figure 112003041734118-pat00002
[화학식 3]
Figure 112003041734118-pat00003
본 발명의 4-바이아세트산의 제조 방법은 제조 공정이 간단하고 4-바이페닐아세트산의 순도 및 수율이 높다.
4-니트로페닐아세트산, 4-아미노페닐아세트산, 4-바이페닐아세트산, 소염진통제

Description

4-바이페닐아세트산의 제조 방법{PREPARATION METHOD OF 4-BIPHENYLACETIC ACID}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 4-바이페닐아세트산 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 제조 공정이 간단하고 4-바이페닐아세트산의 수율 및 순도가 높은 4-바이페닐아세트산의 제조 방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
4-바이페닐아세트산은 소염진통제로 유용하게 사용되고 있는 의약품 중의 하나이다.
현재까지 알려진 상기 4-바이페닐아세트산 제조 방법 중 대표적인 방법은 일본특개 소62-45553 및 일본특개 소62-45554호에 기재된 방법으로서, 4-페닐벤즈알데히드(4-phenylbenzaldehyde)와 2-티옥소-4-티아졸리디논(2-thioxo-4-thiazolidinone) 또는 2,4-이미다졸리디논(2,4-imidazolidinone)을 축합반응시켜 제조되는 화합물을 염기에서 과산화수소로 환원시켜 4-바이페닐아세트산을 제조하는 방법이다.
그러나 상기 방법으로 4-바이페닐아세트산을 제조하면 여러 반응단계를 거쳐야하고 각 반응단계에서 여러 가지 부산물이 생성되며 반응 종결 후 목적물을 다시 정제하는 등의 별도의 처리공정이 필요하여 반응공정이 복잡하며 최종생성물의 수율 및 순도가 낮다는 문제점이 있다.
상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 제조공정이 간단하고 4-바이페닐아세트산의 수율 및 순도가 높은 4-바이페닐아세트산의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 팔라듐-카본 촉매 존재하에서 하기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산을 환원시켜 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 제조하는 단계; 및 (b) 소디움나이트라이트 및 산 존재하에서 상기 제조된 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 벤젠과 반응시켜 하기 화학식 3의 4-바이페닐아세트산을 제조하는 단계를 포함하는 4-바이페닐아세트산의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112003041734118-pat00004
[화학식 2]
Figure 112003041734118-pat00005
[화학식 3]
Figure 112003041734118-pat00006
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
먼저 본 발명은 (a) 팔라듐-카본 촉매 존재하에서 수소가스로 상기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산을 환원시켜 상기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 제조한다. 이 반응메카니즘은 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112003041734118-pat00007
상기 반응식 1에서 4-니트로페닐아세트산은 물에서 무기염기로 염기화하여 용해된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 무기염기로는 일반적으로 사용되는 무기염기는 모두 사용가능하나 그 중 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 무기염기의 사용량은 1 내지 2 당량이 바람직하다.
상기 반응식 1에서 촉매로 사용되는 팔라듐-카본 촉매는 5 내지 10 %의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 팔라듐-카본 촉매의 사용량은 상기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산 100 g에 대하여 1.5 내지 3.5 g이 바람직하다. 상기 팔라듐-카본 촉매의 사용량이 상기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산 100 g에 대하여 1.5 g 미만이면 상기 반응식 1이 원활히 진행되지 않는 문제점이 있고, 3.5 g을 초과하면 반응시간은 짧아지지만 고가의 팔라듐-카본 촉매의 사용량이 많아져 경제적이지 못한 단점이 있다.
상기 반응식 1에서 상기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산의 환원제로 사용되는 수소가스의 압력은 1 내지 20 기압이 바람직하며 3 내지 7 기압이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1의 반응시간은 4 내지 12 시간이 바람직하다. 이 반응시간은 첨가되는 팔라듐-카본 촉매의 사용량에 따라 적절한 시간을 선택할 수 있다.
최종 생성물의 수율 및 순도를 높이기 위하여 상기 반응식 1이 끝난 후 팔라듐-카본 촉매를 여과하여 제거하는 공정을 더욱 실시할 수 있다. 또한, 상기 반응식 1의 반응이 끝난 후의 반응액에 산을 첨가하여 상기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 추출하는 공정을 더욱 실시할 수 있다.
이 때 첨가되는 산으로는 일반적으로 사용되는 산은 모두 사용가능하나 황산, 염소산, 아세트산 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 또한 산의 첨가량은 2 내지 10 당량이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 반응식 1의 반응이 끝난 후의 반응액에 추출용매를 첨가하여 상기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 포함하는 유기층을 분리한다. 이 분리된 유기층에 마그네슘설페이트 등을 사용하여 건조시켜 여과하면 순도가 높은 상기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산이 얻어진다.
상기 추출용매로는 벤젠, 에틸아세테이트, 에테르, 메틸렌클로라이드 등의 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 반응식 1을 거친 다음 (b) 소디움나이트라이트(NaNO2) 및 산 존재하에서 상기 반응식 1에서 제조된 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 벤젠과 반응시켜 화학식 3의 4-바이페닐아세트산을 제조한다. 반응 메카니즘은 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
Figure 112003041734118-pat00008
반응식 1에서 제조된 상기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 포함하는 반응 여액에 소디움나이트라이트, 산 및 벤젠을 첨가하여 반응액을 제조한 후 이 반응액의 온도를 낮춘다.
상기 반응식 2에 사용되는 소디움나이트라이트의 사용량은 0.8 내지 5 당량이 바람직하고 0.8 내지 1.2 당량이 더욱 바람직하다.
상기 반응식 2에 사용될 수 있는 산으로는 일반적으로 사용되는 산은 모두 사용가능하며 염소산, 아세트산 등이 바람직하다.
또한 상기 반응식 2에 첨가되는 벤젠의 사용량은 1 내지 50 당량이 바람직하 고, 10 내지 20 당량이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 반응식 2의 반응온도는 0 내지 10 ℃가 바람직하다. 이 반응온도는 첨가되는 소디움나이트라이트의 량에 적절히 조절할 수 있다.
소디움나이트라이트의 사용량이 5 당량을 초과하거나 상기 반응식 2의 반응온도가 10 ℃를 초과하면 반응시간은 짧아지나 반응이 지나치게 격렬히 진행되고 또한, 반응부산물이 과량 생성되어 수율이 저하되는 문제점이 있어 바람직하지 않다.
상기 반응식 2가 끝난 후 반응액을 층분리하여 결정을 얻어 본 발명의 4-바이페닐아세트산을 제조한다.
본 발명의 4-바이페닐아세트산의 제조 방법의 전체 반응메카니즘은 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure 112003041734118-pat00009
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 4-바이페닐아세트산의 제조 방법은 제조공정이 간단하고 상기 방법을 통하여 제조되는 최종 목적물인 4-바이페닐아세트산의 수율 및 순도가 높다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
증류수 90 g에 수산화나트륨 4 g을 용해시킨 후 4-니트로페닐아세트산 18.1 g을 첨가하여 반응액을 제조한 후 이 반응액을 교반하였다. 이 반응액에 5%의 팔라듐-카본을 0.36 g 투입하고 5 기압의 수소를 가압하여 10 시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 반응액에서 셀라이트로 코팅된 여과기를 사용하여 5% 팔라듐-카본을 여과하였다.
상기 반응액에서 팔라듐-카본을 여과한 반응액에 염소산 12 ㎖, 소디움나이트라이트 6.9 g을 순서대로 투입하고 반응액의 온도를 5 ℃로 냉각하였다. 이 반응액에 벤젠 78 g을 첨가하여 2 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료되면 상기 반응액을 층분리하여 상층의 유기층을 분리하였다. 이 분리된 유기층 반응액을 마그네슘설페이트로 건조하고 농축하여 농축액을 제조하였다. 이 농축액에 아세톤을 첨가하고 결정화한 후 여과지에 여과하여 4-바이페닐아세트산 15.7 g(수율 74%)을 얻었다.(m??p: 166 ℃, IR: 1688 ㎝-1, 1H NMR: δ3.7(2H), δ7.3 ~ 7.9(9H))
(실시예 2)
증류수 90 g에 수산화나트륨 4.4 g을 용해시킨 후 4-니트로페닐아세트산 18.1 g을 첨가하여 반응액을 제조한 후 이 반응액을 교반하였다. 이 반응액에 5%의 팔라듐-카본을 0.36 g 투입하고 10 기압의 수소를 가압하여 2 시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 반응액에서 셀라이트로 코팅된 여과기를 사용하여 5% 팔라듐-카본을 여과하였다.
상기 반응액에 벤젠 100 ㎖를 첨가하여 추출하여 유기층을 분리하였다. 이 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 여액을 모은 다음 이 여액에 아세트산 36 g, 소디움나이트라이트 6.9 g을 순서대로 투입하고 반응액의 온도를 5 ℃로 냉각하였다. 이 반응액에 벤젠 78 g을 첨가하고 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료되면 물을 첨가하고 추출하여 상층의 유기층을 분리하였다. 이 유기층에 물을 첨가하고 1N 수산화나트륨으로 염기화하여 물층을 분리하였다. 물층을 분리하여 4N 염소산을 천천히 적가하며 산성화하였다. 이 때 생성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 아세토니트릴에서 재결정하여 4-바이페닐아세트산 14.5 g(수율 69%)을 얻었다.
(m??p: 166.5 ℃, IR: 1690 ㎝-1, 1H NMR: δ3.7(2H), δ7.3 ~ 7.9(9H))
(비교예 1)
3-바이페닐알데히드 3 g을 무수아세트산 4.8 ㎖에 용해시켰다. 2-티옥소-4-티아졸리디논(2-thioxo-4-thiazolidinone) 2.4 g, 소디움아세테이트 1.4 g, 톨루엔 20 ㎖에 넣고 2 시간 환류시켰다. 아세트산에테르로 추출하고 물로 세정, 건조하고, 감압농축하여 5-(4'-바이페닐릴메틸리덴)-2-티옥소-4-티아졸리디논 4.6 g(수율 94%)을 제조하였다.
5-(4'-바이페닐릴메틸리덴)-2-티옥소-4-티아졸리디논 3.0에 20% 수산화나트륨용액 10 ㎖를 첨가하고 4 시간동안 가열환류하였다. 그 다음 반응액을 냉각 후 벤젠으로 세정하였다. 물층을 염산으로 산성화하고 아세트산 에테르로 추출하였 다. 추출 후 물, 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세정하고 농축하여 4-바이페닐릴피루브산 1.3 g(수율 48%)을 제조하였다.
4-바이페닐릴피루브산 2.0 g에 0.5% 수산화나트륨용액 15 ㎖와 30% 과산화수소 4 ㎖를 가하고 25 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이 용액을 톨루엔으로 세정하였다. 물층을 염산으로 산성화하고 아세트산에테르를 이용하여 추출하였다. 추출 후 물, 포화 염화나트륨용액으로 차례로 세정하고 농축하여 목적화합물 4-바이페닐아세트산 1.5 g(수율 85%)를 제조하였다. 이 결정을 메틸에틸케톤에서 재결정하였다. 상기 3단계의 공정을 통하여 제조된 4-바이페닐아세트산의 수율은 38 %였다.
(수율평가)
상기 실시예 1 내지 2 및 비교예 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 2의 4-바이페닐아세트산 제조 방법을 통하여 4-바이페닐아세트산을 제조하면 최종 생성물의 수율이 각각 74% 및 69%로 비교예 1의 방법에 의하여 4-바이페닐아세트산을 제조한 경우의 수율(38%)에 비하여 거의 두배나 증가하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 4-바이페닐아세트산의 제조 방법은 제조 공정이 간단하고 4-비닐아세트산의 순도 및 수율이 높다.

Claims (1)

  1. (a) 팔라듐-카본 촉매 존재하에서 하기 화학식 1의 4-니트로페닐아세트산을 환원시켜 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 제조하는 단계; 및
    (b) 소디움나이트라이트 및 산 존재하에서 상기 제조된 하기 화학식 2의 4-아미노페닐아세트산을 벤젠과 반응시켜 하기 화학식 3의 4-바이페닐아세트산을 제조하는 단계
    를 포함하는 4-바이페닐페닐아세트산 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112003041734118-pat00010
    [화학식 2]
    Figure 112003041734118-pat00011
    [화학식 3]
    Figure 112003041734118-pat00012
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