CN112047829B - 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 - Google Patents
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112047829B CN112047829B CN202010895334.5A CN202010895334A CN112047829B CN 112047829 B CN112047829 B CN 112047829B CN 202010895334 A CN202010895334 A CN 202010895334A CN 112047829 B CN112047829 B CN 112047829B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethylphenyl
- solvent
- methylpropanoic acid
- ethyl
- propane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸阿来替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)‑2‑甲基丙酸的合成方法，其特征是：在惰性气体保护下，将4‑乙基苯乙酮与甲基格式试剂反应得到2‑(4‑乙基苯基)‑2‑丙醇，然后用卤代试剂进行处理，得到2‑卤‑2‑(4‑乙基苯基)丙烷；将2‑卤‑2‑(4‑乙基苯基)丙烷制备成格式试剂，通入二氧化碳，得到2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基丙酸；用单质碘或N‑碘代丁二酰亚胺与2‑(4‑乙基苯基)‑2‑甲基丙酸进行碘代反应，制得盐酸阿来替尼中间体2‑(4‑乙基‑3‑碘苯基)‑2‑甲基丙酸。本发明具有原料廉价易得、收率高、不存在高毒性试剂等特点，易于工业化生产，实用性强。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的制备，涉及一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法。本发明制备的2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸特别适用作原料药盐酸阿来替尼的中间体。
背景技术
肺癌是目前发病率和死亡率增长最快，对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。盐酸阿来替尼是一种新间变性淋巴瘤激酶(简称ALK)抑制剂，主要用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者，尤为是对于用克唑替尼治疗恶化后或对其不耐受的患者仍具疗效。临床数据表明，在无进展生存期(简称PFS)方面，阿来替尼治疗组(34.8月)是克唑替尼治疗组(10.9月)的3倍以上；因此，研究其中间体的合成方法具有重要的意义。
化学名称为2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的化合物是盐酸阿来替尼合成中的一个关键中间体。2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的英文名为：2-(4-Ethyl-3-iodophenyl)-2-methylpropanoic acid，分子式为：C12H15IO2，化学结构式为：
现有技术中，中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法主要有四种：一是，US2012083488A1公开的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸与乙烯三氟硼酸钾在钯催化剂的条件下进行Suzuki偶联，再经氢化还原和碘代得目标化合物；该方法连续两步需使用昂贵的钯催化剂，且重金属杂质在产物中不易除去，昂贵的原料和钯催化剂的使用导致其成本非常高，因此，该合成方法几乎不具备工业生产的价值，其化学反应过程如下：
二是，CN106946650A公开了“一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法”，是以廉价的2-溴异丁酸为原料，经氯代、傅克酰基化、重排、碘代和水解过程获得目标化合物；该合成方法需要使用大量的二氯亚砜和无水三氯化铝等危险试剂，会产生大量酸性气体和腐蚀性污水，容易对生产设备造成腐蚀，在工业上不满足绿色环保的要求。其化学反应过程如下：
三是，CN109384664A公开了“一种艾乐替尼中间体的制备方法”，系溴乙苯与丙二酸二酯在卤化亚铜的作用得到4-乙基苯乙酸，再经酯化、甲基化、水解、和碘代过程得目标化合物；该方法具有原料廉价和操作简单等优点。但是所使用的碘甲烷具有挥发性强、沸点低(41℃)、生殖细胞致突变性和可能致癌等缺陷，在工业生产大量使用时对操作人员具有潜在的身体健康危害。其化学反应过程如下：
四是，CN109438218A公开了“一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法”，是以乙苯和3-氯-2-甲基-1-丙烯为原料，经傅克烷基化、格式反应、氧化和碘代得到目标产物。该方法具有原料廉价易得和后处理简单等优点，但是该合成方法存在多次通过蒸馏纯化和反应步骤稍长等缺点。其化学反应过程如下：
发明内容
本发明的目的旨在克服上述现有技术中的不足，提供一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法。从而提供原料廉价易得、操作简便、后处理容易、收率高、成本低，对环境的污染小，适合用于工业化生产的盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
本发明的内容是：一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征是包括下列步骤：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂反应得到2-(4-乙基苯基)-2-丙醇；然后用卤代试剂进行处理，得到2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示，式中：X代表卤原子，包括氯、溴、碘)；化学反应过程如下：
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
将得到的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷制备成格式试剂，再通入二氧化碳，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式2所示)；化学反应过程如下：
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
用单质碘或N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸进行碘代反应，制得盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)，化学反应过程如下：
本发明的内容所述盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征是具体步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至-5～5℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在-5℃和室温之间(取一定值温度)反应1～10小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流0.5～2小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在50～80℃(之间取一定值)温度下反应2～5小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-20～0℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约5～10小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2～3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷可以为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在0～100℃下反应6～24小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
本发明的内容中：步骤a中所述4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂的摩尔比为1:1～1:3。
本发明的内容中：步骤a中所述4-乙基苯乙酮与卤代试剂的摩尔比为1:1～1:10。
本发明的内容中：步骤b中所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与金属镁的摩尔比为1:1～1:2。
本发明的内容中：步骤b中所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与引发剂的摩尔比为100:0.3～100:5。
本发明的内容中：步骤c中所述2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)与单质碘的摩尔比为1:0.5～1:1.5，2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)的摩尔比为1:1～1:2。
本发明的内容中：步骤c中所述催化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)的摩尔比为1:1～1:10。
本发明的内容中：步骤c中所述氧化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)的摩尔比为1:0.1～1:2。
本发明的内容中：所述惰性气体为氮气或氩气。
本发明的内容中：所述各步骤中的溶剂的用量可以是本步骤中其它原料质量用量总和的2～10倍，可以根据需要确定适量的用量，本领域普通技术人员均可理解和实施。
与现有技术相比，本发明具有下列特点和有益效果：
(1)本发明以廉价的4-乙基苯乙酮为起始原料，该起始原料可由价格更加低廉的乙苯和乙酰氯制备，且整个合成方法中不存在价格昂贵的试剂，极大的降低了生产成本；
(2)本发明所使用的原料和试剂中，不存在高毒性和对环境危害很大的试剂，更易于工业化生产，利于环境保护，利于人体健康；
(3)在整个合成方法中，后处理非常容易；仅合成式1所示化合物需要通过蒸馏纯化，另外两步仅通过重结晶就能获得目标化合物，降低了能耗和工业化设备的要求；
(4)本发明产品制备工艺简单，工序简便，容易操作，原料廉价易得、成本低，收率高，实用性强。
附图说明
图1为实施例1制得的2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的核磁氢谱；
图2为实施例1制得的2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的核磁碳谱。
结合图1和图2可以说明本发明成功的制备了盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸。
具体实施方式
下面给出的实施例拟对本发明作进一步说明，但不能理解为是对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员根据上述本发明的内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例的化学反应过程如下：
实施例1：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在氮气保护下，将4-乙基苯乙酮(148g,1mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，降温至-5℃，将甲基氯化镁(550mL,2mol/L)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在-5℃搅拌1小时，然后升至室温反应3小时。反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相后得油状中间体，加入浓盐酸(150mL)，加热至80℃反应2小时，反应完成后进行蒸馏纯化，收集馏分，获得无色油状化合物1(149g)，产率82％；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在氮气保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁(25g,1.04mol)、碘(0.76g,3mmol)和四氢呋喃(800mL)，加热回流1小时后，缓慢滴加1-(2-氯丙烷-2-基)-4-乙苯(182g,1mol)与四氢呋喃配(500mL)制而成的溶液，先滴加约50mL后加热引发反应，然后再在冰水浴下滴加。滴加完毕后，在60℃反应3小时。将上述溶液冷却至-10℃，通入干燥的二氧化碳气体，反应约5小时后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，随后用盐酸调节反应体系pH值至2-3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏移除有机溶剂，所得残留物用石油醚重结晶得白色固体2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(150g)，产率：78％；
c、制备产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(192.3g,1.0mol)、冰乙酸(500mL)、单质碘(126.9g,0.5mol)、浓硫酸(15mL)和高碘酸(22.7g,100mmol)的水溶液。升温至75℃反应6小时，滴加适量饱和亚硫酸钠水溶液，再减压蒸馏除去乙酸，在残留物中加入适量乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，蒸馏除去乙酸乙酯，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸粗产品；再用水和乙醇(1:2)进行重结晶，过滤，水和乙醇(1:2)洗涤，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸268g，产率：84％，纯度98.6％。1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ＝11.76(s,1H),7.87(d,J＝2Hz,1H),7.37(dd,J＝8Hz,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8Hz,1H),2.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(s,6H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR:(400MHz,CDCl3):δ＝14.6,26.2,33.8,45.7,100.8,126.4,128.4,136.8,143.2,145.3,183.2.
实施例2：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在氮气保护下，将4-乙基苯乙酮(222g,1.5mol)溶于***(750mL)中，降温至-5℃，将甲基氯化镁(1L,2mol/L)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在-5℃搅拌1小时，然后升至室温反应10小时。反应结束后加入水和***，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相后得油状中间体，加入三甲基氯硅烷(252mL,2mol)，室温反应24小时，反应完成后进行蒸馏纯化，收集馏分，获得无色油状化合物1(235g)，产率86％；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在氩气保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁(25g,1.04mol)、碘(2.5g,10mmol)和四氢呋喃(600mL)，加热回流1小时后，缓慢滴加1-(2-氯丙烷-2-基)-4-乙苯(182g,1mol)与四氢呋喃配(300mL)制而成的溶液，先滴加约50mL后加热引发反应，然后再在冰水浴下滴加。滴加完毕后，回流5小时。将上述溶液冷却至-20℃，通入干燥的二氧化碳气体，反应约5小时后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，随后用盐酸调节反应体系pH值至2-3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏移除有机溶剂，所得残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(160g)，产率：83％；
c、制备产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(96.2g,0.5mol)、冰乙酸(300mL)、单质碘(76.1g 0.3mol)、浓硫酸(35mL)和高锰酸钾(79.0g,0.5mol)。升温至100℃反应6小时，滴加适量饱和亚硫酸钠水溶液，再加入适量乙酸乙酯和水，搅拌后静置，有机相依次用适量饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，蒸馏除去乙酸乙酯，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸粗产品；再用水和乙醇(1:2)进行重结晶，过滤，水和乙醇(1:2)洗涤，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸142g，产率：89％。
实施例3：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在氩气保护下，将4-乙基苯乙酮(148g,1mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，降温至-5℃，将甲基氯化镁(550mL,2mol/L)缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后在-5℃搅拌1小时，然后升至室温反应3小时。反应结束后加入水和乙酸乙酯，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相后得油状中间体，加入二氯亚砜(109mL,1.5mol)的二氯甲烷溶液，加热回流2小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。进行蒸馏纯化，收集馏分，获得无色油状化合物2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷(140g)，产率77％。
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在氮气保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入镁(25g,1.04mol)、溴素(1.6g,10mmol)和***(800mL)，回流1小时后，缓慢滴加1-(2-氯丙烷-2-基)-4-乙苯(182g,1mol)与***(500mL)制而成的溶液，先滴加约50mL后加热引发反应，然后再在冰水浴下滴加。滴加完毕后，回流5小时。将上述溶液冷却至-20℃，通入干燥的二氧化碳，反应约5小时后，加入饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2-3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏移除有机溶剂，所得残留物用水和乙醇重结晶得白色固体2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(152g)，产率：79％；
c、制备产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，向反应瓶中加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(38.4g,0.2mol)、冰乙酸(100mL)和N-碘代丁二酰亚胺(56.2g,0.25mol)，降温至5℃左右，滴加浓硫酸(10mL)，滴加完毕后室温反应5小时。反应结束后滴加适量饱和亚硫酸钠水溶液，再加入适量冰水，析出大量白色固体，过滤，水和乙醇(1:1)的混合溶液洗涤，得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸粗产品，再用石油醚重结晶得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸59g，产率：92％。
实施例4：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，包括下列步骤：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂反应得到2-(4-乙基苯基)-2-丙醇；然后用卤代试剂进行处理，得到2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示，式中：X代表卤原子，包括氯、溴、碘)；化学反应过程如下：
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
将得到的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷制备成格式试剂，再通入二氧化碳，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式2所示)；化学反应过程如下：
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
用单质碘或N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸进行碘代反应，制得盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)，化学反应过程如下：
实施例5：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至-5℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在-5℃反应10小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流0.5小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在50℃温度下反应5小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-20℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约5小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在0℃下反应24小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
实施例6：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至5℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在室温反应1小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流2小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在80℃温度下反应2小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至0℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约5小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在100℃下反应6小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
实施例7：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至2℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在室温反应4小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流1小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在70℃温度下反应3小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-9℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约7小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2.5，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在50℃下反应15小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
实施例8：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至-5℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在-5℃反应10小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂的摩尔比为1:1；
所述4-乙基苯乙酮与卤代试剂的摩尔比为1:1；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流0.5小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在50℃温度下反应5小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-20℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约5小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与金属镁的摩尔比为1:1；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与引发剂的摩尔比为100:0.3；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在0℃下反应24小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸(式3所示)与单质碘的摩尔比为1:0.5，2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)的摩尔比为1:1；
所述催化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:1；
所述氧化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:0.1；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
实施例9：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至5℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在室温反应1小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂的摩尔比为1:3；
所述4-乙基苯乙酮与卤代试剂的摩尔比为1:10；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流2小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在80℃温度下反应2小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至0℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约10小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与金属镁的摩尔比为1:2；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与引发剂的摩尔比为100:5；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在100℃下反应6小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与单质碘的摩尔比为1:1.5，2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)的摩尔比为1:2；
所述催化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:10；
所述氧化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:2；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
实施例10：
一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至3℃，将甲基格式试剂(缓慢)滴加到溶液中，滴加完毕后在室温反应5小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应(完成)后进行蒸馏(纯化)，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷(式1所示)；
所述4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂的摩尔比为1:2；
所述4-乙基苯乙酮与卤代试剂的摩尔比为1:5；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流1小时后，(缓慢)滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在75℃温度下反应3.5小时，得到含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-10℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应约7.5小时后，再加入(适量)饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2.5，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏(移除有机溶剂)，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与金属镁的摩尔比为1:1.5；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与引发剂的摩尔比为100:2.6；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷可以为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在50℃下反应15小时后，滴加(适量)饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入(适量)乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用(适量)饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用(适量)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用(适量)溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与单质碘的摩尔比为1:1，2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与N-碘代丁二酰亚胺(简称NIS)的摩尔比为1:1.5；
所述催化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:5；
所述氧化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:1；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸；
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺。
上述实施例4-10中：所述惰性气体为氮气或氩气。
上述实施例4-10中：所述各步骤中的溶剂的用量可以是本步骤中其它原料质量用量总和的2～10倍，可以根据需要确定适量的用量，本领域普通技术人员均可理解和实施。
上述实施例中：所采用的百分比例中，未特别注明的，均为质量(重量)百分比例或本领域技术人员公知的百分比例；所采用的比例中，未特别注明的，均为质量(重量)比例；所述重量份可以均是克或千克。
上述实施例中：各步骤中的工艺参数(温度、时间、浓度等)和各组分用量数值等为范围的，任一点均可适用。
本发明内容及上述实施例中未具体叙述的技术内容同现有技术，所述原材料均为市售产品。
本发明不限于上述实施例，本发明内容所述均可实施并具有所述良好效果。
Claims (2)
1.一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征是步骤为：
a、制备2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷：
在惰性气体保护下，将4-乙基苯乙酮溶于溶剂中成为溶液，降温至-5～5℃，将甲基格式试剂滴加到溶液中，滴加完毕后在-5℃和室温之间反应1～10小时，反应结束后加入水和有机溶剂，分液后有机相经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，经浓缩有机相后得油状中间体，加入卤代试剂，再室温或加热反应，反应后进行蒸馏，收集馏分，即为制得的2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷；
所述甲基格式试剂是甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂是四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述卤代试剂是三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、盐酸、氢溴酸、二氯亚砜中的任一种；
所述 4-乙基苯乙酮与甲基格式试剂的摩尔比为1:1～1:3；
所述4-乙基苯乙酮与卤代试剂的摩尔比为1:1～1:10；
b、制备2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸：
在惰性气体保护下，向装有冷凝装置的反应器中加入金属镁、引发剂和溶剂A，加热回流0.5～2小时后，滴加入2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与溶剂A配制而成的溶液，滴加完毕，在50～80℃温度下反应2～5小时，得到含有2- (4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液；将含有2-(4-乙基苯基)丙基卤化镁中间体溶液冷却至-20～0℃，通入干燥的二氧化碳气体，控制反应温度不超过35℃，反应5～10小时后，再加入饱和氯化铵水溶液，随后用盐酸调节反应体系pH值至2～3，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸馏，所得残留物经溶剂B重结晶，得到2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷为2-氯-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-溴-2-(4-乙基苯基)丙烷、2-碘-2-(4-乙基苯基)丙烷中的任一种；
所述溶剂A为四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂B为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述引发剂为单质碘、溴素、1,2-二溴乙烷、甲基卤化镁、乙基卤化镁中的一种或两种以上的混合物；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与金属镁的摩尔比为1:1～1:2；
所述2-卤-2-(4-乙基苯基)丙烷与引发剂的摩尔比为100:0.3～100:5；
c、制备2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸：
常温下，在带有冷凝回流装置的反应器中，加入2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸、溶剂C、催化剂、氧化剂、碘代试剂，在0～100℃下反应6～24小时后，滴加饱和亚硫酸钠水溶液至反应液棕色全部褪去成无色后，加入乙酸乙酯，搅拌后静置，有机相依次用饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液各洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经蒸馏除去乙酸乙酯后，用溶剂D进行重结晶，即制得产物2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸；
所述溶剂C为醋酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶剂D为石油醚、C5～C10的直链、支链及环状烃中的一种、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物；
所述催化剂为硫酸或甲磺酸
所述氧化剂为硝酸、高碘酸、高锰酸钾、二氧化锰、双氧水中的一种或两种以上的混合物；
所述碘代试剂为单质碘或N-碘代丁二酰亚胺；
所述2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与单质碘的摩尔比为1:0.5～1:1.5，2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1:2；
所述催化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1:1 ～1:10；
所述氧化剂与2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1: 0.1～1:2。
2.按权利要求1所述盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征是：所述惰性气体为氮气或氩气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010895334.5A CN112047829B (zh) | 2020-08-31 | 2020-08-31 | 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010895334.5A CN112047829B (zh) | 2020-08-31 | 2020-08-31 | 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112047829A CN112047829A (zh) | 2020-12-08 |
| CN112047829B true CN112047829B (zh) | 2023-05-26 |
Family
ID=73608108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010895334.5A Active CN112047829B (zh) | 2020-08-31 | 2020-08-31 | 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112047829B (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0491326A2 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-24 | ISTITUTO GUIDO DONEGANI S.p.A. | Process for the functionalization of trifluoromethylbenzenes |
| CN1274711A (zh) * | 1993-06-25 | 2000-11-29 | 默里尔药物公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
| CN101429115A (zh) * | 2008-12-22 | 2009-05-13 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 三氟苯乙酸和西他列汀的制备方法 |
| CN103553900A (zh) * | 2013-10-28 | 2014-02-05 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
| CN104086411A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-10-08 | 甘肃省化工研究院 | 3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法 |
| WO2017066705A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
| CN106946650A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-14 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
| CN107935842A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-20 | 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 | 一种2‑氯‑4‑溴‑6‑甲基苯甲酸的制备方法 |
| CN109384664A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-26 | 成都正善达生物医药科技有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
| CN109438218A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-03-08 | 成都艾必克医药科技有限公司 | 一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
-
2020
- 2020-08-31 CN CN202010895334.5A patent/CN112047829B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0491326A2 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-24 | ISTITUTO GUIDO DONEGANI S.p.A. | Process for the functionalization of trifluoromethylbenzenes |
| CN1274711A (zh) * | 1993-06-25 | 2000-11-29 | 默里尔药物公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
| CN101429115A (zh) * | 2008-12-22 | 2009-05-13 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 三氟苯乙酸和西他列汀的制备方法 |
| CN103553900A (zh) * | 2013-10-28 | 2014-02-05 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
| CN104086411A (zh) * | 2014-07-18 | 2014-10-08 | 甘肃省化工研究院 | 3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法 |
| WO2017066705A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
| CN106946650A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-14 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
| CN107935842A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-20 | 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 | 一种2‑氯‑4‑溴‑6‑甲基苯甲酸的制备方法 |
| CN109438218A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-03-08 | 成都艾必克医药科技有限公司 | 一种盐酸艾乐替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 |
| CN109384664A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-26 | 成都正善达生物医药科技有限公司 | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of deuterium-labeled simvastatin;Lei Tian et al.;《J. Label Compd. Radiopharm》;20110719;第54卷;第625-628页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112047829A (zh) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | A general method for synthesis of Se-trifluoromethyl esters through Iron-catalyzed trifluoromethylselenolation of acid chlorides | |
| CN104817438B (zh) | 一种含氟芳基卤化物的烷基化方法 | |
| CN112047829B (zh) | 一种盐酸阿来替尼中间体2-(4-乙基-3-碘苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 | |
| CN113248432A (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| EP2958899B1 (en) | Process for producing pyridazinone compound and production intermediates thereof | |
| JP5442001B2 (ja) | 高純度末端オレフィン化合物の製造方法 | |
| Yang et al. | Synthesis and rotational barriers of atropisomers of 1, 2-bis [5-(11H-benzo [b] fluorenyl)] benzenes and related compounds | |
| CN116425623B (zh) | 一锅法合成3,5-二氯-4-甲基苯甲酸的方法 | |
| NO20025652L (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer | |
| CN110903176A (zh) | 一种4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法 | |
| DE60000560T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer sehr sauberen Phenotiazin Verbindung | |
| CA2502360C (en) | Process for producing acetylene compound | |
| CN115784856B (zh) | 一种合成4,4′-二卤代二苯酮的方法 | |
| CN110903182A (zh) | 简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法 | |
| EP2789603B1 (en) | Method for producing pentafluorosulfanyl benzoic acid | |
| US4305889A (en) | Process for producing α, α, α-trifluoro-o-toluic fluoride | |
| CN107501061A (zh) | 一种2‑甲氧基‑6,7,8,9‑四氢苯并环庚烷‑5‑酮的制备方法 | |
| CN109535017B (zh) | 一种盐酸文拉法辛制备方法 | |
| CN101045676A (zh) | 1－氯－3－甲氧基丙烷的合成方法 | |
| US5550267A (en) | Process for the synthesis of haloalkylferrocenes | |
| JPH05279305A (ja) | ３′−アミノ−２′−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
| JP3849837B2 (ja) | 二塩化ジメチルスズの合成方法 | |
| CN116375614A (zh) | 环磺酮中间体的合成方法 | |
| JP4093842B2 (ja) | ハロゲン化アダマンタン類の製造方法 | |
| CN116813508A (zh) | 高选择性合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |