CN112352052A - 激活上皮细胞和髓样细胞的tlr3配体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗表达TLR3受体的癌症的方法中的组合物,所述组合物包含具有两条互补链的双链RNA(dsRNA)和药学上可接受的媒介物、载体或赋形剂,所述双链RNA包含至少一个Poly A嵌段和互补的Poly U嵌段,每条链的长度在50至200个碱基之间,优选在55至200个碱基之间。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,其包含具有两条互补链的短的且确定的双链RNA(dsRNA),所述双链RNA包含一条包含Poly A的至少一个嵌段的链和一条包含Poly U互补嵌段的互补链,并且可能是具有A、U、G、I或C中的其他核苷酸的嵌合形式。本发明还涉及用于治疗TLR3阳性癌症的此类组合物以及相关的治疗方法。本发明特别涉及作为TLR3配体起作用并激活上皮细胞和髓样细胞的dsRNA。
背景技术
TLR3是一种模式识别受体,主要在内质网-溶酶体中表达,似乎通过结合dsRNA来检测病毒感染。事实上,病毒产生的dsRNA,要么作为其基因组物质(dsRNA病毒),要么作为其生命周期的中间体(ssRNA病毒,DNA病毒),已被证明能激活TLR3。此外,已经发现在组织破坏过程中释放的几种脊椎动物内源性dsRNA可激活TLR3。此外,人工合成的dsRNA也被设计用来激活TLR3。它们包括Poly(I:C)、Poly(A:U)及其变体,如PolyI:PolyC12U
使用dsRNA的广泛实验,包括TLR3结合测定和使用TLR3的野生型和突变体进行的TLR3依赖的信号传导测定,结合dsRNA的TLR3晶体学研究和野生型和TLR3-/-小鼠中dsRNA响应的体内分析,都有助于确定激活TLR3所需的结构特征(Botos,I.et al.,Biochim.Biophys.Acta 1789,667–674,2009)。TLR3的激动剂配体是具有下列特征的dsRNA:(1)dsRNA必须由未修饰的核糖(可能包括肌苷)组成;(2)确切的序列似乎并不重要;(3)大约的最小长度似乎是由代表信号单元的同型二聚体中TLR3胞外结构域上的RNA结合位点之间的距离决定的;(4)折叠并形成茎环结构的单链RNA也能激活TLR3;(5)dsRNA必须首先在细胞内有效地内化,即,通过清道夫受体结合,然后触发代表信号传导第一步的TLR3二聚化。与人类中对TLR3高度特异的Poly(A:U)相比,Poly(I:C)还能结合并激活胞质的dsRNA受体RIG-1、MDA5和PKR。
在癌症和其他疾病中靶向TLR3的益处很可能来自不同类型细胞的联合激活,包括上皮细胞、髓样细胞、间充质细胞和内皮细胞。虽然免疫和非免疫人类细胞已被证明产生炎性细胞因子或对Poly(I:C)无响应,但这被认为取决于人类的细胞类型,而不是TLR3配体本身。
包含靶向TLR3的dsRNA的组合物已经被商业化。例如,有市售的Poly(A:U)组合物,它们是不同长度的dsRNA的混合物,长度通常为大约200至8000个碱基对。
本发明的一个目的是产生一种短的dsRNA,它能有效地激活髓样细胞和上皮细胞,并导致癌细胞死亡。更具体地说,所述目的是使这种短的dsRNA既能激活髓样细胞,又能引发上皮癌细胞的死亡。
另一个目的是提出一种dsRNA组合物,其中所有(即使不是全部)dsRNA分子都具有预定的构造并且是活性的,因此与未确定的混合物相比,更容易达到权威法规的要求,并且可以提高dsRNA的剂量。
另一个目的是提出不一定需要转染剂来穿透靶细胞的dsRNA。
在开发新的临床型TLR3治疗配体的努力中,发明人筛选了确定的dsRNA,其具有激活髓样细胞和触发上皮癌细胞死亡的能力,并能够描述能够响应这些目标和其他目标的dsRNA。
发明内容
本发明涉及一种包含dsRNA的组合物,所述dsRNA包含长度短且确定的、至少一个、poly A的嵌段或均聚物以及poly U互补嵌段,特别地,是其中每条链具有50至200个核苷酸或碱基的dsRNA。优选地,每条链的长度在约55至约100、150或200个碱基之间,尤其是在约60至约70、80、90或100个碱基之间。有利的是,组合物中的所有链或基本上所有链都具有预定的长度。优选地,所述链和所述dsRNA是合成的。
合成是产生短的且确定长度的dsRNA链的特效方法。本发明的dsRNA链可以是合成的dsRNA链,例如通过合成获得的。按照惯例,这样获得的链和dsRNA被描述为合成的。不同的合成方法在本申请的其他地方有所描述。根据本发明的链的短的且确定的长度可以通过标准方法(如电泳)来控制,如本文在丙烯酰胺凝胶上的示例。
合成方法可以有利地允许产生本发明所述的短的且确定的dsRNA链。这些方法允许人们有利地产生具有所需精确长度的dsRNA链。这些方法可以有利地产生一种组合物,其中所有的链具有相同的长度和/或其中所有的dsRNA由具有相同长度的链组成。然而,无论链是通过合成还是通过另一种方法产生的,一些链的长度的特定且有限的变化可能是可接受的,并且包含在根据本发明的组合物中。特别地,只要这不会显著改变组合物的功能或功效,这种变化就被允许和包含。在一个实施方案中,变体组合物仍然激活髓样细胞并触发上皮癌细胞的死亡。在另一个实施方案中,变体组合物仍然激活髓样细胞,并以与其中所有链具有相同长度和/或其中所有dsRNA由具有相同长度的链组成的组合物基本相同的水平触发上皮癌细胞的死亡。优选地,本发明的组合物包含显著的和有效比例的具有确定长度的链,所述比例尤其是等于或高于95、96、97、98、99或99.5或约100%的比例。可以说,所述组合物包含dsRNA活性成分,所述dsRNA活性成分基本上由具有确定长度的如此显著的和有效比例(包括那些百分比)的链组成。
在dsRNA中,poly A和poly U嵌段可以与A、U、G、I、C、poly A、poly U、poly G、polyI或poly C中的一个或多个碱基以及互补核苷酸或嵌段结合。示例性结构用于一条链(然后是互补链):poly A–poly I、poly A-poly C、poly I–poly A、poly C–Poly A、poly I-polyA–poly I、poly C-poly A-poly C、poly A -poly I–poly A、poly A-poly C–Poly A。
“均聚物”是指至少两个相同且连续的碱基的序列。
因此涵盖了Poly A/I或A/C以及由Poly U/C或U/I的嵌段组成的互补链。它们也可以被指定为poly A/I:poly U/C或Poly A/C:Poly U/I。根据特征,poly A/I或poly U/C链具有大于50至约200个碱基的预定长度。优选地,所述链的长度在约55至约200个碱基之间,特别是在约60至约100个碱基之间。
所述链可特别包含A或U的一个或多个嵌段(优选一个或两个),其分别包含至少约10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90个A或U;这样的嵌段可以可选地包含少于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的A(当Q=A时)/U(当Q=A时)、G、I和C中的另一个碱基。
本发明特别利用长度在50bp至约200bp之间(最好约55至约100、150或200,优选约60至约120,优选约70至约100,例如,约60、约70、约80、约90)的dsRNA,其具有至少一条包含至少一个A或U嵌段的链,以及根据下式(I)的互补链(因此分别具有U或A互补嵌段)(仅表示一条链),其中dsRNA包含至少20%,优选至少25%,更优选至少50%,还更优选至少70%或75%(或甚至至少80、85、90或95%)的A和U:
(I)[P]a[Q]b[R]c
-Q代表A或U的均聚物,b是至少15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或更大的整数;这样的嵌段可以可选地包含少于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的A(当Q=A时)/U(当Q=A时)、G、I和C中的另一个碱基;
-a、b和c代表许多碱基或核苷酸,因此a+b+c代表链或dsRNA的长度;
-a和c可以独立地为0或整数,使得a+b+c=50至200,优选在60至120之间,更优选在70至100之间;a、b和c可以相同或不同;
-如果a=1,在Q=A的情况下,P由U、G、I和C中的一个碱基组成;由于互补性,在Q=U的情况下,P由A、G、I和C中的一个碱基组成;
-如果a>1,P由A、U、G、I和C中的至少一个或两个碱基组成,在这些构型之一下:这些碱基中的至少两个的随机组合,A、U、G、I和C中的碱基的一个嵌段,A、U、G、I和C中的不同碱基的至少两个嵌段,或A、U、G、I和C中的碱基的至少一个嵌段和A、U、G、I和C中的至少一个其它碱基的混合物;
-如果c=1,在R=A的情况下,R由U、G、I和C中的一个碱基组成;由于互补性,在R=U的情况下,P由A、G、I和C中的一个碱基组成;
-如果c>1,R由A、U、G、I和C中的至少一个或两个碱基组成,在这些构型之一下:这些碱基中的至少两个的随机组合,A、U、G、I和C中的碱基的一个嵌段,A、U、G、I和C中的不同碱基的至少两个嵌段,或A、U、G、I和C中的碱基的至少一个嵌段和A、U、G、I和C中的至少一个其它碱基的混合物;
-P和R在碱基和/或序列长度方面可以相同或不同。
在一个变体中,在式(I)中,b是至少为10的整数。
在式(I)中,其中Q=A或U,b可以特别是约35至约200,特别是约50至约200,最好是约55至约100、150或200,优选约60至约120,优选约70至约100,例如大约60,大约70,大约80,大约90。Poly A的嵌段可以含有少于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的、选自U、G、I和C的另一种碱基。Poly U的嵌段将与其互补,并包含相应的A、G、I和/或C。
在上述式(I)的实施方案及其下述实施方案中,polyA的一个或多个嵌段可以含有少于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的、选自U、G、I和C的另一种碱基。因此,相应的polyU的一个或多个嵌段将是互补的,并且具有选自A、G、I和的配对碱基。
在一个实施方案中,式(I)形成polyA:polyU。在这种情况下,例如a=c=0,Q=A且b至少为50,或至少约50,特别是约50至约200,最好约55至约100、150或200,优选约60至约120,优选约70至约100,例如约60,约70,约80,约90,就足够了。
本发明还包括修饰的核苷酸A、U、I、G、C的用途,例如O-甲基化核苷酸、硫代磷酸核苷酸等。
在另一个实施方案中,式(I)形成polyP-polyA-polyR。所述互补链将是polyP’-polyU-polyR’,其中P'和R'分别是在该位置的P或R的一个或多个互补碱基。
在另一个实施方案中,式(I)形成polyA-polyX-polyA,其中X可以表示U、G、I、C、Poly U、poly G、poly I、poly C或其任何组合,并且可能具有A或Poly A***。所述互补链将是polyU-polyY-polyU,Y是在该位置的X的一个或多个互补碱基。
在另一个实施方案中,式(I)形成polyP-polyA。所述互补链将是polyP’-polyU,其中P'是在该位置的P的一个或多个互补碱基。
在另一个实施方案中,式(I)形成polyA-polyR。所述互补链将是polyU-polyR',R'是在该位置的R的一个或多个互补碱基。
在下面的实施方案式子中,a、b和c可以具有与上述相同的含义。A和U表示碱基A和U。
在第一个实施方案中,dsRNA具有式(II):
[A]b
[U]b
特别地,b=50至200,最好约55至约100、150或200,优选约60至约120,优选约70至约100,例如大约60,大约70,大约80,大约90。
在第二个实施方案中,dsRNA具有式(III):
[P]a[A]b[R]c
[Y]a[U]b[Z]c
P和R独立地选自G、I和/或C,并且Y和Z是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a和c独立地=约10至约50,优选约15至约40。
特别地,
b=是10、15、20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a和c独立地=约5至约50,特别是约10至约50,优选约15至约40。
特别地,
b=是10到100之间的整数,
a和c独立地=约10至约50,优选约15至约40。
特别地,
b=是10、15、20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a和c独立地=约10至约50。
在第三个实施方案中,dsRNA具有式(IV):
[A]b[R]c
[U]b[Z]c
R选自G、I和/或C,Z是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
c=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10、15、20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
c=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10至100之间的整数,或约35至约100之间的整数,
c=约30至约50,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10、15、20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
c=约10至约50。
在第四个实施方案中,dsRNA具有式(V):
[P]a[A]b
[Y]a[U]b
P选自G、I和/或C,Y是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10至100之间的整数,特别是约35至约100之间的整数,
a=约30至约50,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
特别地,
b=是10和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a=约10至约50。
在一个实施方案中,dsRNA具有式(VI):
[P]a[A]b[R]c
[Y]a[U]b[Z]c
P和R独立地选自I和C,并且Y和Z是互补的碱基,
b=约20、25或30至约100之间的整数,
a或c之一可以为0,并且a和c不同时等于0,为约10到约50。
在这些式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的实施方案中,一个或多个、Poly A的嵌段或均聚物可以含有少于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的、选自U、G、I和C的另一种碱基。一个或多个、U互补嵌段当然会整合互补碱基。
在一个优选的实施方案中,所述组合物包含poly A/I链和poly U/C链,其中两条链都具有大于50至约200个碱基的相同预定长度。优选地,两条链的长度都在约55至约200个碱基之间,尤其是在约60至约100个碱基之间。例如,两条链各有约60、70、80、90或100个碱基。
术语“双链”是指核糖核苷酸与互补核糖核苷酸氢键结合(碱基配对)形成双链结构的部分。可以谈及两条链配对的重叠部分。优选地,整个链配对(100%的互补链配对)。然而,本发明包括具有至少约60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或99.5%的链长配对(双链构型)的dsRNA。在同一组合物中,可能有不同配对百分比的dsRNA。通过将碱基配对的核苷酸数除以分子中的核苷酸总数,可以确定双链构型dsRNA TLR3激动剂的百分比。因此,在3’和5’末端都含有2个核苷酸突出端的21个碱基配对的分子将有42个碱基配对的核苷酸和4个非碱基配对的核苷酸,使其成为42/46或91.3%双链的或配对的。
一批dsRNA的一致性可以通过已知的方法来控制。一个例子是实施例1和10中描述的使用丙烯酰胺凝胶的方法。
优选地,本发明的组合物包含一组具有超过95、96、97、98、99或99.5%配对或完全(约100%)配对的dsRNA,例如所述dsRNA包含一条Poly A/I链和一条Poly U/C链,其中两条链都具有大于50至约200个碱基的相同预定长度,优选地,两条链的长度都在约55至约200个碱基之间,特别是在约60至约100个碱基之间。例如,两条链各有大约60、70、80、90或100个碱基。
所述组合物可进一步包含药学上可接受的媒介物、载体或赋形剂。在一个实施方案中,所述组合物是无菌的。
在本发明中,术语“包括”可以由“基本上由...组成”或“由...组成”代替。
本发明的另一个目的是这种组合物,其作为药物。
本发明的另一个目的是这种组合物,其用于治疗表达TLR3受体的人或动物癌症的方法中。
本发明的另一个目的是这种组合物作为药物的用途。
另一个目的是该组合物在制备用于治疗表达TLR3受体的人或动物癌症的药物中的用途。
包含在所述组合物中的dsRNA作为TLR3受体的激动剂。
在一个实施方案中,所述组合物诱导人或动物髓样细胞中的炎症。
在一个实施方案中,所述组合物诱导例如人或动物髓样细胞产生TNF-α和/或I型干扰素。
在一个实施方案中,所述组合物触发上皮癌细胞的死亡。
在一个实施方案中,所述组合物诱导炎症和癌细胞死亡。
本发明的另一个目的是这样的组合物,其作为激活人或动物髓样细胞(特别是具有TNF-α产生和ISRE-报告基因激活),并触发上皮癌细胞死亡的药物。
本发明的另一个目的是这样的组合物,其作为可特异性激活由髓样细胞(巨噬细胞和树突细胞)表达的TLR3,诱导炎性细胞因子的分泌,并触发人或哺乳动物癌细胞中的TLR3依赖性炎症激活和细胞死亡的药物。
另一个目的是一种药物组合物,其包含根据本发明的dsRNA和化疗药物,用于治疗表达TLR3的癌症的方法中,在所述方法中,同时、分别或依次向哺乳动物或人施用根据本发明的dsRNA和化疗药物。
本发明的另一个目的是在有需要的患者中治疗癌症的方法。所述方法包括施用足量的本文所述的组合物。
在一个实施方案中,所述方法激活髓样细胞。
在一个实施方案中,所述方法诱导髓样细胞产生TNF-α。
在一个实施方案中,所述方法触发TLR3下游的NF-Kb依赖性和ISRE依赖性信号传导通路。
在一个实施方案中,所述方法触发上皮癌细胞的死亡。
在一个实施方案中,所述方法激活髓样细胞,特别是髓样细胞同时产生TNF-α,并触发上皮癌细胞的死亡。
在一个实施方案中,所述方法特异性激活由髓样细胞(巨噬细胞和树突细胞)表达的TLR3,诱导炎性细胞因子的分泌,并触发人或哺乳动物癌细胞中的TLR3依赖性炎症和细胞死亡。
附图说明
图1:在8%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上50bp的dsRNA和市售Poly(A:U)的dsRNA图谱。将5μg dsRNA(345,397,398,415,418,405,411,412,413)和市售Poly(A:U)上样到8%丙烯酰胺凝胶上,并用BET染色。数据代表测试的17个50bp dsRNA中的9个。
图2:作为对单独的50bp dsRNA的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。将RAW264.7细胞用10μg/mL的每种dsRNA处理24小时,用ELISA测量mTNFα分泌。数据代表了使用两个不同批次的50bp dsRNA 412的、两组独立测定。
图3:在单独用9个50bp dsRNA处理后,人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的IL6分泌。NCI-H292细胞用10μg/mL的每种dsRNA处理24小时,用ELISA测量hIL6分泌。数据代表三组独立测定。
图4:50bp的dsRNA 412不会触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的死亡。用50μg/mL的每种dsRNA处理NCI-H292细胞24小时。AnnexinV阳性细胞用化学发光法测量(Annexin V-Glo试剂盒,Promega)。数据代表了使用两个不同批次的50bp dsRNA 412的三组独立测定。
图5:dsRNA 412、432、452和市售Poly(A:U)在天然6%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上的dsRNA图谱。将1μg dsRNA 412(Poly(A:U)50pb)、432(Poly(A:U)70pb)、452(Poly(A:U)90pb)和市售Poly(A:U)上样到6%丙烯酰胺凝胶上,并用BET染色。数据代表两组独立的实验。
图6:作为对单独的、大小增加的Poly(A:U)的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNFα分泌。将RAW264.7细胞用10μg/mL的每种dsRNA处理24小时,用ELISA测量mTNFα分泌。数据代表三组独立的测定。
图7:单独的、大小增加的Poly(A:U)激活小鼠巨噬细胞RAW264.7中的ISRE报告基因。RAW264.7细胞用50μg/mL所示的dsRNA处理24小时。测量了ISRE驱动的生物发光(QUANTI-luc,Invivogen)。数据代表三组独立的测定。
图8:单独的、大小增加的Poly(A:U)触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性IL6分泌。用10μg/mL的每种dsRNA处理WT或TLR3 KO NCI-H292细胞24小时,用ELISA测量hIL6的分泌。数据代表三组独立的测定。
图9:单独的、大小增加的Poly(A:U)触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性死亡。NCI-H292细胞用50μg/mL指定的dsRNA处理24小时。AnnexinV阳性细胞用化学发光法测量(Annexin V-Glo试剂盒,Promega)。数据代表三组独立的测定。
图10:dsRNA 422、432、442、532、533、534、535和市售Poly(A:U)在天然6%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上的dsRNA图谱。将1μg的这些dsRNA和市售Poly(A:U)分别上样到6%丙烯酰胺凝胶上,用BET染色。数据代表两组独立的实验。
图11:作为对市售Poly(A:U)和dsRNA 422、432、442、532、533、534、535的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNFα分泌。将RAW264.7细胞用10μg/mL的每种dsRNA处理24小时,用ELISA测量mTNFα分泌。数据代表两组独立的测定。
图12:作为对市售Poly(A:U)和dsRNA 422,432,442,532,533,534,535的响应,人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性IL6分泌。用10μg/mL的每种dsRNA处理WT或TLR3KO NCI-H292细胞24小时,用ELISA测量hIL6的分泌。数据代表至少两组独立的测定。
图13:作为对市售Poly(A:U)和dsRNA 422、432、442、532、533、534、535的响应,人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性死亡。NCI-H292细胞用50μg/mL指定的dsRNA处理24小时。AnnexinV阳性细胞用化学发光法测量(Annexin V-Glo试剂盒,Promega)。数据代表两组独立的测定。
图14:作为对由两种不同化学制造技术制成的dsRNA 532的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNFα分泌。将RAW264.7细胞用1至100μg/mL的指定的dsRNA 532处理24小时,进行剂量反应,并用ELISA测量mTNFα分泌。数据是至少三组独立测定的平均值,代表至少六组独立测定。
图15:作为对由两个不同制造公司生产的dsRNA 532的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNFα分泌。将RAW264.7细胞用1至100μg/mL的指定的dsRNA 532处理24小时,进行剂量反应,并用ELISA测量mTNFα分泌。数据是至少五组独立测定的平均值。
图16:由两种不同的化学合成技术或由两个不同的制造公司制造的dsRNA 532触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同水平的死亡。NCI-H292细胞用1-100μg/mL的指定的dsRNA处理24小时,进行剂量反应。AnnexinV阳性细胞用化学发光法测量(Annexin V-Glo试剂盒,Promega)。数据代表至少四组独立的测定。
图17:由两种不同的化学合成技术制成的dsRNA 532触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同水平的细胞活力降低。NCI-H292细胞用1-100μg/mL的指定的dsRNA处理24小时,进行剂量反应。细胞活力测定通过MTS(Cell Titer Aqueous solution试剂盒,Promega)进行测量。数据代表至少四组独立的测定。
图18:来自两个不同制造公司的dsRNA 532触发了人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同水平的细胞活力降低。NCI-H292细胞用1-100μg/mL的指定的dsRNA处理24小时,进行剂量反应。细胞活力测定通过MTS(Cell Titer Aqueous solution试剂盒,Promega)进行测量。数据代表至少五组独立的测定。
图19:用RNAse I或RNAse III消化后,Poly(A:U)和dsRNA 532在天然6%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上的dsRNA图谱。将1μg的dsRNA和市售Poly(A:U)上样到6%丙烯酰胺凝胶上,用BET染色。数据代表至少两组独立的测定。
图20:Poly(A:U)和dsRNA 532的dsRNA Tm计算图。将1μg的dsRNA与SyBr green Q-PCR mix混合,并进行解链曲线分析。数据代表至少三组独立的测定。横坐标为以摄氏度为单位的温度。纵坐标为-d(RFU)/dT。显示熔融峰。
具体实施方式
本发明人已经筛选了一系列合成dsRNA,其在两条链和序列上具有不同的碱基组成、核苷酸分布,并且具有触发RAW小鼠巨噬细胞细胞系产生TNF-α的能力。表1列出了测试的前47个dsRNA的序列。对市售Poly(A:U)和9个序列345、397、398、415、418、405、411、412、413在天然丙烯酰胺凝胶上的分析表明,与市售Poly(A:U)不同(其为不同长度的dsRNA的混合物),对于每个合成的50bp dsRNA都可以在预期大小处检测到单个主带(图1)。当测试47个合成的dsRNA激活小鼠巨噬细胞Raw细胞产生TNF-α的能力时,没有一个是有效的,但50bp的Poly(A:U)序列(以下称为序列412)(图2)与市售高分子量的Poly(A:U)一样有效。因此,序列412被巨噬细胞有效地内化,并能够触发TLR3下游的NF-Kb信号传导通路。值得注意的是,当50bp的Poly(A:U)的A和U分布在两条链上时(序列413),没有观察到TNF-α的分泌。出人意料的是,50bp的Poly(I:C)(序列411)不能触发TNF-α的产生。
本发明人接下来评估了序列412触发TLR3 WT和TLR3 KO人类非小细胞癌上皮细胞NCI-H292死亡的能力。在没有转染试剂的情况下,序列412既不能激活炎症反应(图3),也不能触发NCI-H292细胞的死亡(图4)。因此,与巨噬细胞相比,序列412要么没有内化,要么既不能激活NF-kB TLR3信号传导通路,也不能触发上皮癌细胞的死亡。
然后使用70bp(序列432)和90bp(序列452)的Poly(A:U)。同样,当在天然聚丙烯酰胺凝胶上分析时,这两个合成序列显示出单一的主带(图5)。序列432和452与序列412一样有效地触发Raw细胞的炎症反应,如通过TNF-α的产生(图6)和ISRE荧光素酶报告基因的激活(图7)所说明的。此外,序列432和452在没有转染试剂的情况下意外地触发了人癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性炎性响应(图8)和凋亡响应(图9)。
发明人进一步测试了60bp(序列422)和80bp(序列442)的Poly(A:U),3个嵌合的70bp的Poly(A/I:U/C):10个Poly(I:C),随后是50个Poly(A:U),随后是10个Poly(I:C)的序列(序列I10A50I10)(532);35个Poly(A:U),随后是35个Poly(I:C)的序列(序列A35I35)(533);10个Poly(A:U),随后是50个Poly(I:C),随后是10个Poly(A:U)的序列(序列A10I50A10)(534);以及70bp的Poly(I:C)的序列(535)(表2)。同样,天然丙烯酰胺凝胶在每种合成dsRNA的预期大小处均显示一条主带(图10)。
观察到:(1)70bp的嵌合532和533最强有力地诱导Raw细胞分泌mTNFa(图11)和(2)它们都非常有效地触发NCI-H292细胞分泌IL-6(图12);(3)此外,它们与70bp Poly(A:U)(432)一样有效地杀死NCI-H292细胞(图13)。值得注意的是,无论是70bp的Poly(I:C)(535)还是富含I:C的嵌合70bp的dsRNA(534)都没有显著激活Raw细胞分泌TNF-α(图11)。
因此,根据本发明的明确定义的合成的Poly(A:U),例如70bp和80bp的,以及70bp的富含A:U的嵌合序列(例如532和533)具有独特的能力,既能激活髓样细胞以诱导炎性细胞因子的分泌,又能触发癌细胞中TLR3依赖性炎症激活和癌细胞死亡。
dsRNA 422、432、442、452、532和533是根据本发明的dsRNA的优选实施例。其他实施例有(互补链分别为C或I,U或A):
5’(I)10–(U)50-(I)10 3’
5’(A)60–(I)10 3’
5’(A)50–(I)20 3’
5’(A)20–(I)50 3’
5’(I)5–(A)60-(I)5 3’
5’(I)15–(A)40-(I)15 3’
5’(I)20–(A)30-(I)20 3’
5’(I)25–(A)20-(I)25 3’
5’(I)5–(A)50-(I)15 3’
5’(I)13–(A)64-(I)13 3’
5’(I)10–(A)70-(I)10 3’
其他实施例还有(互补链分别为C或I,U或A):
5’(A)10–(I)60 3’
5’(I)30–(A)10-(I)30 3’
因此,本发明涉及包含这些特定dsRNA之一的组合物,作为所述组合物中包含的dsRNA的独特组合,或者以显著和有效的比例,特别是以等于或高于组合物中包含的总dsRNA的百分之95、96、97、98、99或99.5的比例。
定义
“TLR3”、“TLR3蛋白”和“TLR3受体”在本文中可互换使用,指的是Toll样受体3,Toll样受体家族的一员。其氨基酸序列如NCBI基因ID 7098所示。Toll样受体3是Toll样受体(TLR)家族的一员,其在病原体识别和先天免疫激活中发挥重要作用。这种受体在胎盘和胰腺中表达最丰富,仅限于白细胞的树突状细胞亚群。它识别与病毒感染相关的dsRNA,并诱导NF-κB的激活和I型干扰素的产生。
“癌症”是指体内异常细胞的生长、***或增殖。特别地,涵盖的癌症是那些表达TLR3的癌症。癌细胞中TLR3表达的测定完全在本领域技术人员的能力范围内,并且可以通过本领域技术人员可获得的任何方法来测量,例如免疫组织化学、蛋白质印迹或定量PCR(例如通过使用罗氏分子诊断学的***)等。更具体而言,本发明涵盖的癌症选自:上皮癌,例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、神经母细胞瘤、头颈癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、***癌、乳腺癌、***、胰腺癌、食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌或黑色素瘤,以及间质癌,例如间皮瘤或肉瘤癌,更特别地,为非小细胞肺癌。
如本文所用,术语“受试者”或“患者”是指患有或可能患有本文所述的一种或多种疾病和病况的温血动物,例如哺乳动物、动物或人,特别是人。
本文使用的术语“治疗(treat,treating,treated,或treatment)”,是指治疗性处理,其中目标是消除或减轻症状。有益的或期望的临床结果包括但不限于消除症状、缓解症状、减轻病况程度、病况的稳定(即,未恶化)的状态,延缓或减慢病况的进展、预防疾病或病症的发作、复发或扩散,或其一种或多种症状。在某些实施方案中,这些术语是指在症状出现之前用本文提供的化合物进行治疗或施用本文提供的化合物。这些术语包括抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施方案中,特别是具有疾病家族史的受试者是治疗方案的候选者。此外,在某些实施方案中,显示出特定疾病的遗传倾向的受试者是治疗方案的候选者。此外,有复发症状病史的受试者也是治疗的潜在候选者。在这方面,术语“治疗”可以与术语“预防性处理”互换使用。
需要治疗本文所述疾病和病况的受试者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。本领域熟练的临床医生可以通过使用临床试验、身体检查和医学史/家族史来容易地识别那些需要这种治疗的受试者。
如本文所用,“药学上可接受的赋形剂”是指当适当地给予哺乳动物(尤其是人)时,不会产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。药学上可接受的赋形剂是指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。
出于本公开的目的,在相同时间施用(例如,同时地)是指以相同制剂或分开制剂的形式一起施用药物,其中施用可以间隔几分钟至几小时,但不超过一天。如本文所用,在不同时间施用(例如,依次地)是指间隔几小时至几天、几周甚至几个月施用联合疗法的药物。因此,在某些实施方案中,接受联合疗法的受试者可以在相同的时间(例如,同时地)或在不同的时间(例如,依次地,以任一顺序,在同一天,或在不同的天)接受两种药物,只要在接受疗法的受试者中引起两种药物组合的治疗效果。在一些实施方案中,药物组合将在一次给药中同时给予,但其他给药将包括以任一顺序在同一天或不同天依次施用。在两种药物同时施用的情况下,它们可以作为单独的药物组合物施用,每种药物组合物包含组合的任一种药物,或者可以作为包含这两种药物的单一药物组合物施用。
TLR3激动剂制剂和递送***
TLR3激动剂在本文中是指根据本发明的dsRNA,除非有相反的指示。
优选地,TLR3激动剂被配制成药学上可接受的组合物。本文所述的药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介物。可以使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
药物组合物包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、***或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方案中,本文通式的化合物经皮施用(例如,使用透皮贴剂或离子电渗技术)。其他制剂可以方便地以单位剂型(例如,片剂和缓释胶囊)以及脂质体的形式存在,并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。参见,例如,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA(17th ed.1985)。这样的制备方法包括使待施用的分子与诸如构成一种或多种辅助成分的载体的成分缔合的步骤。一般来说,组合物是通过将活性成分与液体载体脂质体或细分的固体载体(包括纳米颗粒)或两者均匀紧密地结合,然后如果需要的话将产品成型来制备的。
在某些实施方案中,将组合物施用于肿瘤。它可以应用于表面,例如,使用适当的制剂(如凝胶或贴剂)用于与肿瘤部位的长期接触,或在肿瘤块中(例如,使用植入物),或注射到肿瘤中(例如,使用本文所述的可注射组合物)。
在某些优选的实施方案中,化合物是口服施用的。适用于口服施用的组合物可以是离散的单位,例如胶囊、小袋或片剂,每一个都含有预定量的活性成分;作为粉末或颗粒;作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂,或包装在脂质体中和作为大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可用于容纳这种悬浮液,这可有益地提高化合物的吸收率。
片剂可以通过压缩或模塑制成,任选地其具有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备,任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕,并可被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。配制药物活性成分(如本文所述和本领域已知的其它化合物)的这种缓释或控释组合物的方法在本领域中是已知的,并在几项已公布的美国专利中有所描述,其中一些包括但不限于US 4,369,172和US 4,842,866。包衣可用于将化合物递送至肠道(参见,例如,U.S.Patent Nos.6,638,534,5,217,720,and 6,569,457,6,461,631,6,528,080,6,800,663)。
就口服片剂而言,常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂,例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用,有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口服施用时,活性成分与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果需要,可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)可能有助于增强溶解和吸收。
在某些实施方案中,所述组合物与另一种分子(例如抗体、另一种蛋白质或肽、脂质或糖、或另一种受体配体)共价或非共价连接。
适用于口服施用的组合物包括含片,其包含在调味基质(通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)中的活性成分;和锭剂,其包含在惰性基质(例如明胶和甘油,或蔗糖和***胶)中的活性成分。
在某些实施方案中,组合物与纳米颗粒共价或非共价连接。
适于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质,所述溶质可以使制剂与预期受体的血液等渗;以及水性和非水性无菌悬浮液,其可含有悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中,例如密封的安瓿和小瓶,并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存,仅需要在使用前即时加入无菌液体载体(例如注射用水)。即时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。这种注射溶液可以是例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术,使用合适的分散剂或湿润剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制该悬浮液。所述无菌可注射制剂也可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中,可以使用甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此,可以使用任何温和的固定油,包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂,天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油),特别是其聚氧乙烯化形式也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
所述药物组合物可以以用于直肠或***施用的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备,所述赋形剂在室温下是固体,但在直肠温度下是液体,因此将在直肠中融化以释放活性成分。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及局部应用容易达到的区域(包括粘膜和间皮表面)或器官时,药物组合物的局部施用将特别有用。为了局部应用于皮肤,所述药物组合物将配制成包含悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏剂。本发明化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,药物组合物可以配制成含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。或者,药物组合物可以配制成合适的凝胶剂。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部应用于下肠道。还描述了局部透皮贴剂和离子电渗施用。
所述药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的,并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂,增强生物利用度的吸收促进剂,碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。可用于本发明方法的气雾剂制剂也包括US 6,811,767中描述的那些。
pH敏感的或带负电荷的脂质体包裹dsRNA,而不是与之复合。由于dsRNA和脂质都带相似电荷,因此会发生排斥而不是形成复合物。dsRNA因此被截留在这些脂质体的水性内部。脂质体组合物的一种主要类型包括不同于天然来源的磷脂酰胆碱的磷脂。例如,中性脂质体组合物可以由二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)或二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)形成。阴离子脂质体组合物通常由二肉豆蔻酰磷脂酰甘油形成,而阴离子膜融合脂质体主要由二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)形成。脂质体组合物的另一种类型由磷脂酰胆碱(PC)形成,例如大豆PC和蛋PC。另一种类型是由磷脂和/或磷脂酰胆碱和/或胆固醇的混合物形成的。包含核酸的脂质体已经在例如WO 96/40062、US 5,264,221、US 5,665,710中进行了描述。
本文还描述了一种植入式药物释放装置,其浸渍有或含有TLR3激动剂或包含TLR3激动剂的组合物,使得所述TLR3激动剂从所述装置中释放并具有治疗活性。
TLR3激动剂组合组合物
使用本文所述的TLR3激动剂治疗可以任选地有利地与一种或多种可用于治疗癌症的其它治疗剂组合。因此,本文所述的TLR3激动剂可与另一种可用于治疗癌症的治疗剂结合或组合使用。因此,上述TLR3激动剂组合物可以另外包括可用于治疗癌症的其他治疗剂。所述其他治疗剂可以在相同的容器中,或者优选在单独的容器中。这些剂包括不同核苷酸序列的其他dsRNA-TLR3激动剂;细胞毒素,包括但不限于上述用于细胞毒性和肿瘤杀伤性TLR3配体复合物的细胞毒素;细胞毒性和肿瘤杀伤性TLR3配体复合物;靶向肿瘤抗原或肿瘤增殖蛋白的剂;化疗剂,包括但不限于顺铂(CDDP)、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼、二氯甲基二乙铵、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博莱霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、他莫昔芬(tarnoxifen)、雷洛昔芬、***受体结合剂、紫杉醇、吉西他滨、去甲长春碱、法呢基-蛋白转移酶抑制剂、反式铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)和甲氨蝶呤,或上述物质的任何类似物或衍生变体;用于治疗特定癌症(如乳腺癌)的治疗剂和治疗剂组合:阿霉素,表柔比星,阿霉素和环磷酰胺的组合(AC),环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶的组合(CAF),环磷酰胺、表柔比星和5-氟尿嘧啶的组合(CEF,HerceptinTM),他莫昔芬,他莫昔芬和细胞毒素的组合,紫杉烷(包括多西他赛和紫杉醇),紫杉烷加阿霉素和环磷酰胺的组合;对于结肠癌:5-FU和亚叶酸的组合,5FU和左旋咪唑的组合,伊立替康(CPT-11),或伊立替康、5-FU和亚叶酸的组合(IFL),或奥沙利铂;对于***癌:放射性同位素(即钯、锶-89和铱),亮丙瑞林或其它的LHR激动剂,非甾体类抗雄激素(氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺),甾体类抗雄激素(醋酸环丙孕酮),亮丙瑞林和氟他胺(flutainide)的组合,***(如DES、氯烯雌醚、炔雌醇、共轭***类U.S.P.、DES-二磷酸),二线激素疗法(如氨鲁米特、氢化可的松、氟他胺撤退、孕酮、和酮康唑),低剂量***,或其他化疗剂或据报道可产生主观症状改善和PSA水平降低的剂的组合,包括多西他赛、紫杉醇、雌莫司汀/多西他赛、雌莫司汀/依托泊苷、雌莫司汀/长春碱、和雌莫司汀/紫杉醇;对于黑色素瘤:达卡巴嗪(DTIC),亚硝基脲如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU),具有中等单一药剂活性的剂包括长春花生物碱、铂类化合物和紫杉烷,Dartmouth方案(顺铂、BCNU和DTIC),干扰素α(IFN-A),和白细胞介素-2(IL-2);对于卵巢癌:紫杉醇,多西他赛,顺铂,奥沙利铂,六甲基三聚氰胺,他莫昔芬,异环磷酰胺,紫杉醇(Taxol)或多西他赛(Taxotere)与顺铂或卡铂的组合,环磷酰胺和顺铂的组合,环磷酰胺和卡铂的组合,5-氟尿嘧啶(5FU)和亚叶酸的组合,依托泊苷,脂质体阿霉素,吉西他滨(gerucitabine),或拓扑替康;对于肺癌:顺铂,长春新碱,长春碱,丝裂霉素,阿霉素,和依托泊苷,它们单独或联合使用,环磷酰胺,阿霉素,长春新碱/依托泊苷和顺铂的组合(CAV/EP),顺铂和长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或吉西他滨的组合,以及卡铂和紫杉醇的组合。
一方面,所述其他治疗剂是免疫检查点抑制剂。它可能是生物治疗剂,也可能是小分子。优选地,检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、全人源抗体、融合蛋白或其组合。所述抗体可以针对通路中涉及的任何蛋白质,更具体地说,针对受体或配体。众所周知,免疫检查点抑制剂能够恢复对癌细胞的免疫响应。特别是,所述抑制剂破坏或阻碍或抑制相互作用的蛋白之间的相互作用,并允许免疫响应,特别是T细胞杀死肿瘤细胞。在另一方面,检查点抑制剂抑制检查点蛋白,所述检查点蛋白可以是CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7或其组合。在另一方面,检查点抑制剂与检查点蛋白的配体相互作用,所述检查点蛋白可以是CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7或其组合。
本发明包括阻断、抑制或减少PD1/PD-L1和/或PD1/PD-L2通路的抗体的联合应用。目前至少有五种阻断该通路的药剂已上市或正在临床评估中,其中任何一种都可用于本发明。这些药剂是BMS-936558(抗PD-L1单克隆抗体,Nivolumab/ONO-4538,百时美施贵宝,以前的MDX-1106(WO2006/121168中的抗体5C4),MK-3475(抗PD1单克隆抗体,lambrolizumab或pembrolizumab,默克),MPDL3280A/RG7446(抗PD-L1单克隆抗体,罗氏/基因泰克),AMP-224(包含抗PD-L2、扩增子和GSK的免疫粘附素)、Pidlizumab(抗PD1单克隆抗体,CT-011,CureTech/TEVA–WO2009/101611)。
对于MK-3475,编码人源化抗体h409All的重链和轻链可变区的DNA构建体已保藏在美国典型培养物保藏中心专利保藏库(American Type Culture Collection PatentDepository(10801University Bld.,Manassas,VA))。含有编码h409A-I 1重链的DNA的质粒于2008年6月9日保藏,并确定为081469_SPD-H,含有编码h409AI 1轻链的DNA的质粒于2008年6月9日保藏,并确定为0801470_SPD-L-I 1。
其他已知的PD-1抗体和其他PD-1抑制剂包括AMP-224(获GSK许可的B7-DC/IgG1融合蛋白)、WO 2012/145493中描述的AMP-514、WO2011/066389和US2013/034559中描述的抗体MEDI-4736(由AstraZeneca/Medimmune开发的抗PD-L-1)、WO2010/077634中描述的抗体YW243.55.S70(抗PD-L1)、WO2007/005874中描述的MDX-1105(也称为BMS-936559,由Bristol-Myers Squibb开发的一种抗PD-L1抗体),以及在WO2006/121168、WO2009/014708、WO2009/114335和WO2013/019906中描述的抗体和抑制剂。本文引用的任何文件的公开内容均通过引用并入本文。抗PD1抗体的进一步的例子在WO2015/085847中公开,例如具有序列分别为SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的轻链可变区CDR1、2和3,以及序列分别为SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5的重链可变区CDR1、2和3的抗体,其中SEQ IDNO是根据WO2015/085847的编号。
本发明还包括针对CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,也被称为CD152,是CD28受体家族的另一个抑制剂成员,并且在T细胞上表达)的抗体的联合应用。结合和抑制CTLA-4的抗体是本领域已知的。在一个例子中,所述抗体是伊匹单抗(ipilimumab)(商品名Bristol-Myers Squibb),一种人IgG抗体。
在另一种组合中,TLR3配体是刺激性检查点通路如OX40、ICOS、GITR、4-1BB或CD40的激动剂。
在另一种组合中,与TLR3配体相关的剂是靶向肿瘤微环境的分子,例如转化生长因子-β信号传导通路的抑制剂(即,galunisertib)。
本文所述的使用TLR3激动剂组合物的方法还可以包括用抗血管生成剂进行联合治疗。因此,上述TLR3激动剂组合物还可以包括抗血管生成剂。新血管形成(血管生成)是肿瘤生长和转移扩散过程中的一个基本事件。血管内皮生长因子(VEGF)通路被公认为是这一过程的关键调节因子之一。VEGF/VEGF受体轴由多个配体和受体组成,具有重叠的和独特的配体-受体结合特异性、细胞类型表达和功能。VEGF受体通路的激活触发了信号传导过程的网络,所述信号传导过程促进内皮细胞从现有脉管***中的生长、迁移和存活。此外,VEGF介导血管通透性,并与恶性积液有关。VEGF相关基因家族包括六种分泌型糖蛋白,分别称为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PIGF)-1和-2。作用于VEGF通路的许多示例性抗血管生成剂是已知的,根据本发明可以使用其中的任何一种,包括小分子抑制剂、中和抗体反义策略、RNA适体和针对VEGF相关基因家族(例如,VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E蛋白)的核酶。如WO 98/16551中所述,也可以使用具有拮抗特性的VEGF变体。在US 6,524,583的表D中列出了可用于联合治疗的其它示例性抗血管生成剂。特别优选的抗血管生成剂抑制受体酪氨酸激酶的信号传导,包括但不限于VEGFR1、VEGFR-2、3、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit、p38和FGFR-1。进一步的抗血管生成剂可以包括抑制VEGF表达和产生的各种调节因子的一种或多种的药剂,所述调节因子如EGFR、HER-2、COX-2或HIF-1。另一类优选的药剂包括沙利度胺或其类似物CC-5013。
在一个方面,所述其他治疗剂是免疫调节剂,包括吲哚胺氧化酶抑制剂、单克隆抗体的选定的VEGF/VEGFR抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类,包括贝伐单抗(Avastin)(单克隆抗体,抑制VEGF-A,基因泰克);IMC-1121B(单克隆抗体,抑制VEGFR-2,ImCloneSystems);CDP-791(Pegylated DiFab,VEGFR-2,Celltech);2C3(单克隆抗体、VEGF-A、Peregrine Pharmaceuticals);PTK-787(TKI,VEGFR-1,-2,诺华);AEE788(TKI,VEGFR-2和EGFR,诺华);ZD6474(TKI,VEGFR-1,-2,-3,EGFR阿斯利康);AZD2171(TKI,VEGFR-1,-2,阿斯利康);SU11248(TKI,VEGFR-1,-2,PDGFR辉瑞);AG13925(TKI,VEGFR-1,-2,辉瑞);AG013736(TKI,VEGFR-1,-2,辉瑞);CEP-7055(TKI,VEGFR-1,-2,-3,三尖杉);CP-547,632(TKI,VEGFR-1,-2,辉瑞);VEGF-trap(可溶性杂合受体VEGF-A、P1GF(胎盘生长因子)Aventis/Regeneron);GW786024(TKI,VEGFR-1,-2,-3,葛兰素史克);Bay 93-4006(TKI,VEGFR-1,-2,PDGFR拜耳/Onyx);和AMG706(TKI,VEGFR-1,-2,-3,安进)。最优选的是酪氨酸激酶抑制剂,其抑制一种或多种选自由如下组成的组的受体酪氨酸激酶:VEGFR1、VEGFR-2,3PDGFR-β、Flt-3、c-Kit、p38α和FGFR-1。优选的例子包括SU11248(辉瑞)和Bay 93-4006(sorefanib,拜耳)。
本文所述的使用TLR3激动剂组合物的方法还可以包括用促凋亡剂进行联合治疗。因此,上述TLR3激动剂组合物也可以包括促凋亡剂。可用作药剂调节靶标的许多蛋白质在本领域中是已知的,包括Green和Kroemer,J.(2005)Clin.Investig.115(10):2610-2617中总结的任何蛋白质。促凋亡药剂的例子包括:诱导线粒体外膜通透性的药物,如oblimirsen(Bcl-2反义寡核苷酸,Genta),EGCG(靶向Bcl-2的小分子,Burnham Inst./Mayo Clinic),Gossypol(靶向Bcl-2的小分子,Univ.Michigan),LY2181308(靶向生存素(survivine)的反义寡核苷酸(Eli Lilly/Isis),和三氧化二砷;调节p53活性的药物,如Advexin INGN201(腺病毒调节p53,Introgen),SCH58500(腺病毒调节p53,Schering-Plough),ONYX-015(E1B突变腺病毒调节p53,Onyx Pharma);调节半胱天冬酶和/或内源性抑制剂或半胱天冬酶的药物,如AEG35156(靶向XIAP的反义寡核苷酸,Aegara/Hybridon);调节cIAP1-2的药物,如比瑞那帕(birinapant);调节死亡受体和/或其配体的药物,如TNF-α多肽,HGS-ETR1(靶向TRAIL-R1的激动性单克隆抗体,Human Genome Sciences),HGS-ETR2,和HGS-TR2J((靶向TRAIL-R2的两种激动性单克隆抗体,Human Genome Sciences);PRO1764(可溶性TRAIN配体,基因泰克/安进);以及靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的药物,如AG014699(小分子,Cancer Res.Tech);靶向蛋白体的药物,如硼替佐米(bortezomib)(Velcade)(26S蛋白体抑制剂,Millennium Pharma);和激酶抑制剂,如赫赛汀(靶向HER2的单克隆抗体,罗氏),西妥昔单抗(centuximab)(靶向HER1的单克隆抗体,Imclone/BMS),吉非替尼(Iressa)和埃罗替尼(Tarceva)(HER1的小分子抑制剂,分别来自AstraZeneca和Genentech/OSI),CCI-779(作用于mTOR的小分子,诺华),Bay 43-9006(包括Raf和VEGFR的激酶的小分子抑制剂),和甲磺酸伊马替尼(Gleevec,STI-571)(cKit、PDGFR、Bcr-Abl的小分子抑制剂,诺华)。
上述TLR3激动剂组合物还可包括其它治疗剂,如免疫调节剂,如肿瘤坏死因子、干扰素α、β和γ、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、含CpG的单链DNA、其它TLR的激动剂,包括例如BCG、其它细胞因子和免疫刺激性剂;F42K和其他细胞因子类似物;或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES和其他趋化因子;影响细胞表面受体和GAP连接上调的剂;细胞生长抑制剂和分化剂;或细胞粘附抑制剂。
还描述了一种物质组合物,其包含TLR3激动剂和另一种可用于治疗癌症的治疗剂,它们以单独的剂型存在,但相互关联。这里使用的术语“相互关联”是指单独的剂型被包装在一起或以其他方式相互联系,使得很明显单独的剂型打算作为同一方案的一部分来销售和施用。所述剂和TLR3激动剂优选一起包装在泡罩包装或其他多腔室包装中,或者作为连接的、单独密封的容器(例如箔袋等),其可以由使用者分开(例如,通过撕开两个容器之间的划线)。
上述TLR3激动剂组合物还可包括其他治疗方式,包括使用电离辐射、注射CAR-T细胞和/或使用溶瘤病毒。
癌症和治疗方法
本说明书包括用于预防、管理、治疗或改善癌症或其一种或多种症状的TLR3激动剂。本发明还包括TLR3激动剂在制备用于预防、管理、治疗或改善癌症或其一种或多种症状的药物中的用途。它还包括预防、管理、治疗或改善癌症或其一种或多种症状的方法。
根据本发明的方法可以预防、管理、治疗或改善的癌症的例子包括但不限于实体瘤,特别是癌症,例如头、颈、眼、口、喉、食管、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、***、***、卵巢、肾、肝、胰腺和脑的癌症。
描述了用于预防、管理、治疗或改善具有转移潜力或已经转移到器官或组织(例如,骨)的癌症或其一种或多种症状的方法。还描述了TLR3激动剂用于预防、管理、治疗或改善具有转移潜力或已经转移到器官或组织(例如,骨)的癌症或其一种或多种症状。
所述方法和用途包括给有此需要的受试者施用一剂或多剂预防或治疗量的本发明的TLR3激动剂。优选地,所述TLR3激动剂被施用不止一次。任选地,所述TLR3激动剂以小于一个月、小于三周、小于两周或小于一周的间隔被施用。任选地,这种治疗可以重复,例如,每1、2、3、4、5、6或7天,或每1、2、3、4和5周,或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
本说明书提供了用于预防、管理、治疗或改善癌症或其一种或多种症状的方法,所述方法包括给有此需要的受试者施用预防或治疗有效量的剂量的TLR3激动剂,并且施用预防或治疗有效量的剂量的一种或多种可用于癌症治疗的其他药剂。本说明书还涉及用于预防、管理、治疗或改善癌症的TLR3激动剂,其中所述TLR3激动剂与一种或多种可用于癌症治疗的药剂组合使用。优选地,所述TLR3激动剂被施用不止一次。任选地,所述TLR3激动剂以小于一个月、小于三周、小于两周或小于一周的间隔被施用。任选地,这种治疗可以重复,例如,每1、2、3、4、5、6或7天,或每1、2、3、4和5周,或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
根据本发明的组合或药物组合物的每种化合物可以分别、依次或同时施用。在一个实施方案中,本发明的TLR3激动剂在另一种化疗剂之前或之后施用。
在一个实施方案中,使用将激动剂的血浆浓度维持在所需水平的剂量方案向受试者施用dsRNA。在一个具体的实施方案中,dsRNA的血浆浓度保持在约10μg/ml、15μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml或50μg/ml。受试者所需的血浆浓度将根据几个因素而变化,所述因素包括但不限于癌症的性质、癌症的严重程度以及TLR3激动剂的循环半衰期(稳定性)和结合亲和力。
本文提供的剂量和施用频率由术语治疗有效的和预防有效的所涵盖。剂量和频率通常根据每个患者的特定因素而变化,取决于所施用的特定治疗剂或预防剂、癌症的严重程度和类型、施用途径以及年龄、体重。
特别地,根据本发明的TLR3激动剂的可施用剂量在0.1mg/kg体重和10mg/kg体重之间,例如0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg体重。
优选地,治疗有效量的TLR3激动剂(任选与另一种治疗剂或治疗方案组合)相对于对照(如PBS)将受试者中的肿瘤大小或肿瘤扩散减少至少5%,优选至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。
在本发明的范围内,必须理解“用于……的TLR3激动剂”等同于“使用TLR3激动剂……”,特别是“用于治疗......的TLR3激动剂”等同于“使用TLR3激动剂治疗......”。根据本公开,本发明还包括“TLR3激动剂在制备用于治疗......的药物中的用途”。
癌症的类型
在各种实施方案中,本说明书提供了用于确定癌症受试者的治疗方案的方法。所述方法可用于确定任何癌症或肿瘤的治疗方案,例如但不限于恶性肿瘤和相关病症,包括但不限于以下,并表达TLR3。
因此,所述方法可用于治疗多种癌症或其他异常增生性疾病,包括(但不限于)以下:癌,包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤的癌,包括鳞状细胞癌;髓系造血***肿瘤,包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病;间质来源的肿瘤,包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;其他肿瘤,包括黑色素瘤、***瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤和神经胶质瘤;中枢和外周神经***肿瘤,包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤;间质来源的肿瘤,包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤;和其他肿瘤,包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、***瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。在具体实施方案中,在卵巢、膀胱、乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺或子宫中治疗恶性肿瘤或增生异常改变(如化生和发育异常)或过度增生性病症。在其他特定实施方案中,治疗肉瘤、黑色素瘤或白血病。
这些方法用于TLR3阳性实体瘤。肿瘤例子包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、***癌和黑色素瘤。优选地,所述方法用于治疗乳腺癌。
dsRNA的合成
根据本发明的说明,标准合成方法可用于生产dsRNA组合物。例如,可以使用标准亚磷酰胺固相合成技术。参见M.D.Matteucci et al.,Tetrahedron Lett.22,1859-1862(1981)。可以使用2’-ACE RNA合成化学,并且基于保护基团方案,如S.A.Scaringe,Ph.DThesis,University of Colorado,1996中所公开的。可以使用GE Healthcare的DharmaconTM RNAi技术,Gene Expression&Gene Editing,2'-ACE RNA合成化学。可以使用凝胶电泳等方法(如实施例中使用的丙烯酰胺凝胶)来检查纯度。
实施例
缩写:
TLR3:Toll样受体3(CD283)
WT:野生型
KO:敲除
TBE:三硼酸EDTA
APS:过硫酸铵
TEMED:四甲基乙二胺
BET:溴乙锭
DNA:脱氧核糖核酸
RNA:核糖核酸
dsRNA:双链RNA
ssRNA:单链RNA
Poly(A:U):聚腺苷聚尿苷酸
PAU:高分子量的市售Poly(A:U)
Poly(I:C):聚肌苷聚胞苷酸
PIC:Poly(I:C)
bp:碱基对
mTNFa:小鼠肿瘤坏死因子α
hIL6:人白细胞介素-6
5’ppp:5'三磷酸盐
ISRE:干扰素刺激反应元件
表1
表1:测试47个50bp的dsRNA序列在小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中激活炎症反应的能力。
表2
表2:60-90bp范围内的Poly(A:U)dsRNA的序列(序列422、432、442、452),和相对于dsRNA 432序列具有增加量的Poly(肌苷酸:胞苷酸)的70bp dsRNA家族的序列(dsRNA 532,533,534,535),并测试它们在小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中激活炎症反应的能力,以及在人肺癌NCI-H292细胞中伴随炎症反应的凋亡。
下列其它链和它们的互补链可以用同样的方法合成,然后进行杂交:
5’(I)10–(U)50-(I)10 3’
5’(A)60–(I)10 3’
5’(A)50–(I)20 3’
5’(A)20–(I)50 3’
5’(A)10–(I)60 3’
5’(I)5–(A)60-(I)5 3’
5’(I)15–(A)40-(I)15 3’
5’(I)20–(A)30-(I)20 3’
5’(I)25–(A)20-(I)25 3’
5’(I)30–(A)10-(I)30 3’
5’(I)5–(A)50-(I)15 3’
5’(I)13–(A)64-(I)13 3’
5’(I)10–(A)70-(I)10 3’
实施例1和图1:在天然的8%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上分析50bp的dsRNA和市售Poly(A:U)。
根据制造商的方案,将从DHARMACONTM(Colorado,USA)获得的冻干dsRNA重新悬浮在无菌无RNAse的生理水(INVIVOGEN,法国)中。加入核酸上样缓冲液(Invitrogen,Cat#AM8556)后,将5μg dsRNA上样到如下制备的8%丙烯酰胺凝胶中:9.3mL无菌无核糖核酸酶的水(Sigma-Aldrich,目录#W4502),1.5mL TBE 10x(Sigma-Aldrich),4mL丙烯酰胺-双丙烯酰胺30%(Merck Chemicals,德国,Cat#1.00639.1000),0.2mL APS(Sigma-Aldrich),20μL TEMED(Sigma-Aldrich)。RNA ladder来自Invitrogen(cat#SM1833)。样品迁移在100V下进行1小时,然后以1μg/mL的BET(Sigma-Aldrich)进行染色。然后使用GelDoc XR+分析仪(BIORAD,California,USA)对凝胶进行可视化。数据代表了17个50bp dsRNA中的9个。
实施例2和图2:作为对单独的50bp dsRNA的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。
冻干的dsRNA是从IDT或DHARMACON获得的。将5.104的RAW264.7细胞以200μL的终体积接种在96孔板中(CORNING,USA,Cat#353072)。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend,USA Cat#430903)测量小鼠TNF-α的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表了使用两个不同批次的50bp dsRNA 412的两组独立测定。
实施例3和图3:在单独用PAU或用50bp dsRNA处理后,人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的IL6的分泌。
将3.103的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以300μL/孔的终体积接种在p48孔板(CORNING,USA,Cat#353078)中。24小时后,用新鲜培养基替换原培养基,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞。24小时后,收集上清液,通过ELISA(BioLegend,USA Cat#430501)测量人IL-6的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表三组独立的测定。
实施例4和图4:50bp的dsRNA412不会引发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的死亡。
将1.104的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以100μL/孔的终体积接种在p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为50μg/mL的dsRNA处理细胞,处理24小时后,使用Promega(法国,Cat#JA1000)的Real-Time GloAnnexinV试剂盒,用AnnexinV+发光读出测量细胞凋亡。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表了使用两个不同批次的50bp的dsRNA412的三组独立测定。
实施例5和图5:dsRNA 412、432、452和Poly(A:U)在天然6%丙烯酰胺凝胶(TBE1X)上的分析。
根据制造商的方案,将从DHARMACON获得的冻干dsRNA重悬于无菌无RNAse的生理水(INVIVOGEN)中。加入RNA上样缓冲液(Invitrogen)后,将1μg的dsRNA上样到如下制备的6%丙烯酰胺凝胶上:10.3mL的无菌无RNAse水(Sigma-Aldrich)、1.5mL的TBE 10x(Sigma-Aldrich)、3mL的丙烯酰胺-双丙烯酰胺30%(Merck Chemicals)、0.2mL的APS(Sigma-Aldrich)、20μL的TEMED(Sigma-Aldrich)。RNA ladder购自Invitrogen。样品迁移在100伏下进行1小时,然后以1μg/mL的BET(Sigma-Aldrich)进行染色。然后使用Gel Doc分析仪(BIORAD)对凝胶进行可视化。
实施例6和图6:作为对单独的、大小增加的Poly(A:U)的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。
将5.104的RAW264.7细胞以200μL的终体积接种在96孔板(CORNING,USA,Cat#353072)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend)测量小鼠TNF-α的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表三组独立的测定。
实施例7和图7:单独的、大小增加的Poly(A:U)激活小鼠巨噬细胞RAW264.7中的ISRE报告基因。
将5.104的RAW264.7细胞(Invivogen,法国,Cat#rawl-isg)以每孔100μL的终体积接种在96孔板(CORNING,USA,353072)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为50μg/mL的dsRNA处理细胞24小时,然后使用QUANT-Luc试剂盒(Invivogen,Cat#rep-qlc1),根据制造商的方案,进行ISRE驱动的生物发光测定。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表三组独立的测定。
实施例8和图8:单独的、大小增加的Poly(A:U)触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性IL6分泌。
将3.104的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以300μL/孔的终体积接种在48孔板(CORNING,USA,Cat#353078)中。24小时后,用新鲜培养基替换原培养基,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞。24小时后,收集上清液,通过ELISA(BioLegend)测量人IL-6的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表三组独立的测定。
实施例9和图9:单独的、大小增加的Poly(A:U)触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性死亡。
将1.104的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以100μL/孔的终体积接种在p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为50μg/mL的dsRNA处理细胞,处理24小时后,使用Promega(法国,Cat#JA1000)的Real-Time GloAnnexinV试剂盒用AnnexinV+发光读出测量细胞凋亡。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表了三组独立的测定。
实施例10和图10:dsRNA 422、432、442、532、533、534、535和Poly(A:U)在天然6%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上的分析。
根据制造商的方案,将从DHARMACON获得的冻干dsRNA重悬于无菌无RNAse的生理水(INVIVOGEN)中。加入RNA上样缓冲液(Invitrogen)后,将1μg的dsRNA上样到如下制备的6%丙烯酰胺凝胶上:10.3mL的无菌无RNAse水(Sigma-Aldrich)、1.5mL的TBE 10x(Sigma-Aldrich)、3mL的丙烯酰胺-双丙烯酰胺30%(Merck Chemicals)、0.2mL的APS(Sigma-Aldrich)、20μL的TEMED(Sigma-Aldrich)。RNA ladder购自Invitrogen。样品迁移在100伏下进行1小时,然后以1μg/mL的BET(Sigma-Aldrich)进行染色。然后使用Gel Doc分析仪(BIORAD)对凝胶进行可视化。凝胶代表两组独立的测定。
实施例11和图11:作为对Poly(A:U)和dsRNA 422、432、442、532、533、534、535的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。
将5.104的RAW264.7细胞以200μL/孔的终体积接种在p96孔板(CORNING,USA,Cat#353072)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend)测量小鼠TNF-α的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表两组独立的测定。
实施例12和图12:大小增加的Poly(A:U)和dsRNA 422、432、442、532、533、534、535独自触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性IL6分泌。
将3.104的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以300μL/孔的终体积接种在p48孔板(CORNING,USA,Cat#353078)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为10μg/mL的dsRNA处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend)测量人IL-6的分泌。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表两组独立的测定。
实施例13和图13:大小增加的Poly(A:U)和dsRNA 422、432、442、532、533、534、535独自触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的TLR3依赖性细胞凋亡。
将1.104的NCI-H292 WT或TLR3 KO细胞以100μL/孔的终体积接种在p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,用终浓度为50μg/mL的dsRNA处理细胞,处理24小时后,使用Promega(法国,Cat#JA1000)的Real-Time GloAnnexinV试剂盒用AnnexinV+发光读出测量细胞凋亡。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表了至少两组独立的测定。
实施例14和图14:作为对用两种不同化学制造技术制造的532的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。
从DHARMACON获得使用两种不同的化学制造技术制造的冻干的dsRNA:TBDMS或2’ACE。将5.104的RAW264.7细胞以每孔200μL的终体积接种在p96孔板中(CORNING,USA,Cat#353072)。24小时后,在无转染试剂的情况下,dsRNA以1-100μg/mL的终浓度处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend,USACat#430903)测量mTNF-α分泌。数据是来自至少三组不同测定的平均值,代表至少六组独立的测定。使用双尾不成对t-student检验进行统计分析;NS=不显著,p>0.05。
实施例15和图15:作为对来自两个不同制造公司的532的响应,小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞的TNF-α分泌。
从DHARMACON或BIOSPRING获得冻干的dsRNA。将5.104的RAW264.7细胞以每孔200μL的终体积接种在p96孔板(CORNING,USA,Cat#353072)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,dsRNA以1-100μg/mL的终浓度处理细胞24小时,收集上清液,通过ELISA(BioLegend,USACat#430903)测量mTNF-α分泌。数据是来自至少五个不同实验的平均值。使用双尾不成对t-student检验进行统计分析;NS=不显著,p>0.05。
实施例16和图16:来自不同的化学制造合成方法和来自不同的制造公司的532触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同的凋亡水平。
从DHARMACON获得使用两种不同的化学制造技术制造的冻干的dsRNA:TBDMS或2’ACE;此外,从BIOSPRING获得冻干的dsRNA。将1.104的NCI-H292WT细胞以每孔100μL的终体积接种到p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,dsRNA以1-100μg/mL的终浓度处理细胞24小时,然后用Promega的Real-Time Glo AnnexinV试剂盒(法国,Cat#JA1000)通过AnnexinV+发光读出测量细胞凋亡。数据代表至少四组独立的测定。
实施例17和图17:来自不同的化学制造合成的532触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同的细胞活力降低水平。
从DHARMACON获得使用两种不同的化学制造技术制造的冻干的dsRNA:TBDMS或2’ACE。将1.104的NCI-H292 WT细胞以每孔100μL的终体积接种到p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,dsRNA以1至100μg/mL的终浓度处理细胞24小时,然后用Promega的Cell Titer Aqueous solution(法国,Cat#G3580)测量细胞活力。数据代表至少四组独立的测定。使用双尾不成对t-student检验进行统计分析;NS=不显著,p>0.05。
实施例18和图18:来自不同制造公司的532触发人非小细胞肺癌细胞NCI-H292的相同的细胞活力降低水平。
冻干的dsRNA是从DHARMACON或BIOSPRING获得的。将1.104的NCI-H292 WT细胞以每孔100μL的终体积接种到p96孔板(GREINER,USA,Cat#655098)中。24小时后,在无转染试剂的情况下,dsRNA以1至100μg/mL的终浓度处理细胞24小时,然后用Promega的Cell TiterAqueous solution(法国,Cat#G3580)测量细胞活力。数据代表至少五组独立的测定。
实施例19和图19:在天然的6%丙烯酰胺凝胶(TBE 1X)上分析Poly(A:U)和dsRNA532对RNAse I和RNAse III的敏感性。
RNAse I是一种独立于序列的对单链RNA比对双链RNA显示出高偏好的RNAse,而RNAse III是一种将双链RNA切割成短的12-30个碱基的dsRNA的RNAse。根据制造商的方案,将从DHARMACON获得的冻干dsRNA重新悬浮在无菌无RNAse的生理水(INVIVOGEN)中。首先将1μg的dsRNA与1单位的RNAse I(ThermoFischer AMBION,Cat#AM2294)或1单位的RNAse III(ThermoFischer AMBION,Cat#AM2290)在37℃孵育10或30分钟,然后加入RNA上样缓冲液(Invitrogen)并上样到如下制备的6%丙烯酰胺凝胶中:10.3mL的无菌无RNAse水(Sigma-Aldrich),1.5mL的TBE 10x(Sigma-Aldrich),3mL的丙烯酰胺-双丙烯酰胺30%(MerckChemicals),0.2mL的APS(Sigma-Aldrich),20uL的TEMED(Sigma-Aldrich)。RNA ladder购自Invitrogen。样品迁移在100伏下进行45分钟,然后以1μg/mL的BET(Sigma-Aldrich)进行染色。然后使用Gel Doc分析仪(BIORAD)对凝胶进行可视化。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表至少两组独立的测定。
实施例20和图20:使用Q-PCR机对RNA熔解曲线进行分析。
根据制造商的方案,将从DHARMACON获得的冻干dsRNA重新悬浮在无菌无RNAse的生理水(INVIVOGEN)中。将1μg的dsRNA与SyBr green PCR mix(Biorad,Cat#1725270)混合,然后使用来自Biorad(Biorad,CFX Connect)的Q-PCR机进行熔解曲线分析。粗线对应于相应图上方的命名dsRNA。PAU=高分子量市售Poly(A:U)。数据代表至少三组独立的测定。
表3:dsRNA的长度和碱基组成对RAW264.7和NCI-H292细胞激活的效应。图例:-=负效应,+到++=正激活
表4:dsRNA的长度和碱基组成对RAW264.7和NCI-H292细胞激活的效应。图例:-=负效应,+到++=正激活
表2:dsRNA的长度和碱基组成对RAW264.7和NCI-H292细胞激活的效应。
图例:-=负效应,+/-=边界线,+至+++=增加正激活。
序列表
<110> 托利斯有限公司
<120> 激活上皮细胞和髓样细胞的TLR3配体
<130> BET18L0177
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<170> PatentIn版本3.5
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<211> 50
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<220>
<223> 正义 RNA
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<223> n=i
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<211> 50
<212> RNA
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<220>
<223> 反义RNA
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<212> RNA
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<223> 正义 RNA
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<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反义RNA
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(50)
<223> n=i
<400> 88
aacnccccnc cnccnnnncc nncnnccncc ncccnnnncc nccccuaucc 50
<210> 89
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正义 RNA
<400> 89
auuuaaaaaa uaaauauaau aaaauauaau uuaauuaauu auuuauuaau 50
<210> 90
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反义RNA
<400> 90
auuaauaaau aauuaauuaa auuauauuuu auuauauuua uuuuuuaaau 50
<210> 91
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正义 RNA
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(50)
<223> n=i
<400> 91
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 50
<210> 92
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反义RNA
<400> 92
cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 50
<210> 93
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正义 RNA
<400> 93
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 50
<210> 94
<211> 50
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反义RNA
<400> 94
uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu uuuuuuuuuu 50
Claims (14)
1.一种组合物,其包含双链RNA(dsRNA)和药学上可接受的媒介物、载体或赋形剂,所述双链RNA基本上由具有两条互补链的dsRNA组成,所述具有两条互补链的dsRNA包含至少一个、poly A的嵌段或均聚物以及poly U互补嵌段或均聚物,每个嵌段包含至少15、20、25或30个A或U,并且每条链具有确定的长度,为50至200个碱基,优选55至200个碱基。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述dsRNA具有至少一个、根据下式(I)的A嵌段,其中所述dsRNA包含至少20%,优选至少25%,更优选至少50%,还更优选至少70%的A和U:
(II)[P]a[Q]b[R]c
-Q表示A或U的均聚物,b是至少为15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或更大的整数;
-a和c可以独立地为0或整数,使得a+b+c=50至200,优选在60至120之间,更优选在70至100之间;a、b和c可以相同或不同;
-如果a=1,在Q=A的情况下,P由U、G、I和C中的一个碱基组成;在Q=U的情况下,P由A、G、I和C中的一个碱基组成;
-如果a>1,则P由A、U、G、I和C中的至少一个或两个碱基组成,在这些构型之一下::这些碱基中的至少两个的随机组合,A、U、G、I和C中的碱基的一个嵌段,A、U、G、I和C中的不同碱基的至少两个嵌段,或A、U、G、I和C中的碱基的至少一个嵌段和A、U、G、I和C中的至少一个其它碱基的混合物;
-如果c=1,在R=A的情况下,R由U、G、I和C中的一个碱基组成;在R=U的情况下,P由A、G、I和C中的一个碱基组成;
-如果c>1,则R由A、U、G、I和C中的至少一个或两个碱基组成,在这些构型之一下:这些碱基中的至少两个的随机组合,A、U、G、I和C中的碱基的一个嵌段,A、U、G、I和C中的不同碱基的至少两个嵌段,或A、U、G、I和C中的碱基的至少一个嵌段和A、U、G、I和C中的至少一个其它碱基的混合物;
-P和R在碱基和/或序列长度方面可以相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述dsRNA具有式(II):
[A]b
[U]b
b=50至200,最好约55至约100、150或200,优选约60至约120,优选约70至约100,例如大约60,大约70,大约80,大约90。
4.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述dsRNA具有式(III):
[P]a[A]b[R]c
[Y]a[U]b[Z]c
P和R选自G、I和/或C,并且Y和Z是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a和c独立地=约10至约50,优选约15至约40。
5.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述dsRNA具有式(IV):
[A]b[R]c
[U]b[Z]c
R选自G、I和/或C,Z是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
c=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
6.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述dsRNA具有式(V):
[P]a[A]b
[Y]a[U]b
P选自G、I和/或C,Y是互补的碱基。
特别地,
b=是20、25或30和100之间的整数,特别是约35至约100,特别是约40至约100,最好是约50至约100,例如,约50至约90,优选约50至约80,例如,约40,约50,约60,约70,约80,
a=约10至约50,优选约15至约40,优选约30至约40,例如,约35,约40,约45。
7.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述dsRNA具有式(VI):
[P]a[A]b[R]c
[Y]a[U]b[Z]c
P和R独立地选自I和C,并且Y和Z是互补的碱基。
b=约20、25或30至约100之间的整数,
a或c之一可以为0,并且a和c不同时等于0,为约10到约50。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物,其中A的一个或多个嵌段含有小于20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1%的、选自U、G、I和C的另一个碱基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物,其包含0.01至100mg的所述dsRNA/ml组合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物,其作为药物。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物,其用于治疗表达TLR3受体的癌症的方法中。
12.根据权利要求11所述使用的组合物,其中所述组合物激活髓样细胞并触发上皮癌细胞的死亡。
13.根据权利要求11所述使用的组合物,其中所述组合物激活由髓样细胞表达的TLR3,诱导炎性细胞因子和趋化因子的分泌,并触发人或哺乳动物癌细胞中的TLR3依赖性炎症激活和细胞死亡。
14.根据权利要求11至13中任一项所述使用的组合物,其中所述组合物和化疗药物用于同时、分别或依次施用于哺乳动物或人。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060110746A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-25 | Institut Gustave Roussy | Treatment of cancer using TLR3 agonists |
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Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US353072A (en) | 1886-11-23 | Fence-clamp | ||
US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
ATE66143T1 (de) | 1985-01-11 | 1991-08-15 | Abbott Lab | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US5665710A (en) | 1990-04-30 | 1997-09-09 | Georgetown University | Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions |
JP2773959B2 (ja) | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
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US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
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UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
AU4800999A (en) | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preparation capable of releasing drug at target site in intestine |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
CA2372053C (en) | 1999-04-28 | 2008-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
GB0119346D0 (en) * | 2001-08-08 | 2001-10-03 | Bioclones Proprietary Ltd | Process for the maturation of dendritic cells |
US6800663B2 (en) | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US8747847B2 (en) | 2008-02-11 | 2014-06-10 | Curetech Ltd. | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
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WO2009130616A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Innate Pharma | Improved tlr3 agonist compositions |
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KR101573109B1 (ko) | 2009-11-24 | 2015-12-01 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
WO2012088272A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Duke University | Methods and compositions combining immunotherapy with monocyte activation |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
MY193562A (en) | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
CR20160319A (es) | 2013-12-12 | 2016-11-08 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso médico de este |
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GB201711379D0 (en) * | 2017-07-14 | 2017-08-30 | Univ Cape Town | Maturation of dendritic cells |
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---|---|---|---|---|
US20060110746A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-25 | Institut Gustave Roussy | Treatment of cancer using TLR3 agonists |
CN101687900A (zh) * | 2007-03-07 | 2010-03-31 | 恩文塔生物制药公司 | 双链锁核酸组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
QUN JIANG 等: ""Poly I:C enhances cycloheximide-induced apoptosis of tumor cells through TLR3 pathway"", 《BMC CANCER》, vol. 8, no. 12, 17 January 2008 (2008-01-17), pages 1 - 8 * |
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