JP2021521780A - 合成rig−i様受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月19日に出願された米国仮出願第62/659,999号の利益を主張する。上述の出願の内容全体は、この参照により本明細書に組み込まれる。
(i)GTリピートモチーフ、
(ii)GAリピートモチーフ、
(iii)AUCGリピートモチーフ、
(iv)AUリピートモチーフ、
(v)ジピリミジンモチーフ、
(vi)ジプリンモチーフ、
(vii)ピリミジントリプレットモチーフ、
(viii)プリントリプレットモチーフ、
(ix)回文配列モチーフ、および
(x)(i)〜(ix)のいずれかの組み合わせからなる群から選択される配列モチーフを含む。
(i)RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、
(ii)インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、
(iii)RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、
(iv)RLRに対する結合アフィニティの増加、および
(v)(i)〜(iv)のいずれかの組み合わせから選択される。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
式中、N1、N2、N3およびN4のうちの少なくとも1つはイノシンであり、および/またはX1および/またはX2のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、イノシンヌクレオシドは、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する。いくつかの態様において、本開示のRLRアゴニストは、改良された生体活性を有し、この改良された生体活性は、RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、RLRに対する結合アフィニティの増加、および上述のいずれかの組み合わせである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
イノシンは、存在する場合、シチジンと塩基対を形成する。いくつかの態様において、本開示のRLRアゴニストは、改良された生体活性を有し、この改良された生体活性は、RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、RLRに対する結合アフィニティの増加、および上述のいずれかの組み合わせである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
イノシンは、存在する場合、シチジンと塩基対を形成し、N1がイノシンを含み、N4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N2はイノシンを含み、N3はシチジンを含み、X1および/またはX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1および/またはX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジンを含み、N3およびN4はグアノシンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジンを含み、N3およびN4はグアノシンを含み、X1およびX2はそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない。いくつかの態様において、本開示のRLRアゴニストは、改良された生体活性を有し、この改良された生体活性は、RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、RLRに対する結合アフィニティの増加、および上述のいずれかの組み合わせである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
イノシンは、存在する場合、シチジンと塩基対を形成し、N1およびN2はイノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はイノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、N1およびN2はイノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はイノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジンを含み、N3およびN4はイノシンを含み、X1および/またはX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はイノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジンを含み、N3およびN4はイノシンを含み、X1およびX2はイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない。いくつかの態様において、本開示のRLRアゴニストは、改良された生体活性を有し、この改良された生体活性は、RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、RLRに対する結合アフィニティの増加、および上述のいずれかの組み合わせである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチドであり、1、2、3または4個のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、X1およびX2がそれぞれ13ヌクレオチドであり、1、2、3、4または5個のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、X1およびX2がそれぞれ14ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5または6個のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、X1およびX2がそれぞれ15ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5、6または7個のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、X1およびX2がそれぞれ16ヌクレオチドであり、それぞれ1、2、3、4、5、6、7または8個のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、X1およびX2がそれぞれ12ヌクレオチドであり、少なくとも10%、20%、30%または40%のイノシンヌクレオシドを含む。いくつかの態様において、本開示のRLRアゴニストは、改良された生体活性を有し、この改良された生体活性は、RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、RLRに対する結合アフィニティの増加、および上述のいずれかの組み合わせである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1は、配列モチーフ[AUCN5]xを含み、式中、N5は、グアノシンまたはイノシンを含み、xは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、x=3または4であり、
(viii)X2は、配列モチーフ[CN6AU]yを含み、式中、N6は、グアノシンまたはイノシンを含み、yは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、y=3または4であり、
(ix)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
場合により、N1、N2、N3、およびN4のうちの少なくとも1つがイノシンであり、イノシンヌクレオシドが、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する。
(a)UNCG(式中、N=A、C、G、またはUである)、
(b)GNRA(式中、N=A、C、GまたはUであり、R=AまたはGである)、
(c)ANYA(式中、N=A、C、GまたはUであり、Y=CまたはTである)、
(d)CUYG(式中、Y=CまたはTである)、
(e)UMAC(式中、M=AまたはCである)、および
(f)CUUGからなる群から選択される。
(a)エチレングリコールリンカー、および
(b)アルキルリンカーからなる群から選択される。
(a)1つ以上のRLR(例えば、RIG−1、MDA5および/またはLGP2)に特異的に結合する、
(b)RLRによって媒介されるサイトカイン産生を増加させる、
(c)インターフェロン誘導遺伝子(ISG)のRLRによって媒介される発現を増加させる、
(d)RLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる、
(e)二本鎖の安定性を高める、
(f)RLRに対する結合アフィニティを増加させる、
(g)標的外結合を減らす、
(h)生物学的半減期を長くする、
(i)生体内分布とバイオアベイラビリティを高める、
(j)細胞および/または組織への取り込みを増加させ、および/または増強する、
(k)免疫原性を低下させる、および
(l)(a)〜(k)のいずれかの組み合わせのうちの1つ以上を示す。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
N1およびN2は、それぞれグアノシンを含み、N3およびN4はそれぞれシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長であり、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、イノシンヌクレオシドは、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成し、Lは、テトラループを含むヌクレオチドリンカーを含み、テトラループのヌクレオチド配列は、UUCGである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
N1はイノシンを含み、N2はグアノシンを含み、N3およびN4はそれぞれシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長であり、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、イノシンヌクレオシドは、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成し、Lは、テトラループを含むヌクレオチドリンカーを含み、テトラループのヌクレオチド配列は、UUCGである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
N1およびN2は、イノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長であり、X1およびX2はそれぞれ少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、イノシンヌクレオシドは、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成し、Lは、テトラループを含むヌクレオチドリンカーを含み、テトラループのヌクレオチド配列は、UUCGである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長であり、非ヌクレオチドリンカーは、C9アルキルリンカーである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
N1およびN2はグアノシンを含み、N3およびN4はシチジンを含み、X1およびX2はそれぞれ12ヌクレオチド長であり、非ヌクレオチドリンカーは、ヘキサエチレングリコールリンカーである。
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(i)それぞれ、配列番号58および89、
(ii)それぞれ、配列番号59および89、および
(iii)それぞれ、配列番号61および91からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも1つの図面が含まれている。カラーの図面を含む、この特許または特許出願公開のコピーは、請求と必要な費用の支払いをすれば、官庁から与えられるだろう。
RIG−I様受容体(RLR)は、ウイルスRNAを検出し、自然免疫応答を開始するのに不可欠な細胞質パターン認識受容体のファミリーである。RLRファミリーには、レチノイン酸誘導遺伝子I(Retinoic acid−inducible gene I:RIG−I)、メラノーマ分化関連遺伝子5(Melanoma differentiation−associated gene 5:MDA5)およびラボラトリー・オブ・ジェネティクス・アンド・フィジオロジー2(Laboratory of genetics and physiology 2:LGP2)の3種類のメンバーが含まれる。これらの受容体は、免疫細胞型および非免疫細胞型の両方で発現し、I型およびIII型のインターフェロン(IFN)のIRF3依存性発現、IRF7依存性発現、炎症性サイトカインのNF−κB依存性発現を促進するシグナル伝達経路を調節する。
特許請求の範囲および明細書で使用される用語は、特に指定のない限り、以下に示すように定義される。親の仮特許出願で使用される用語と直接的に矛盾する場合には、本出願で使用される用語が優先する。
MELRSYQWEVIMPALEGKNIIIWLPTGAGKTRAAAYVAKRHLETVDGAKVVVLVNRVHLVTQHGEEFRRMLDGRWTVTTLSGDMGPRAGFGHLARCHDLLICTAELLQMALTSPEEEEHVELTVFSLIVVDECHHTHKDTVYNVIMSQYLELKLQRAQPLPQVLGLTASPGTGGASKLDGAINHVLQLCANLDTWCIMSPQNCCPQLQEHSQQPCKQYNLCHRRSQDPFGDLLKKLMDQIHDHLEMPELSRKFGTQMYEQQVVKLSEAAALAGLQEQRVYALHLRRYNDALLIHDTVRAVDALAALQDFYHREHVTKTQILCAERRLLALFDDRKNELAHLATHGPENPKLEMLEKILQRQFSSSNSPRGIIFTRTRQSAHSLLLWLQQQQGLQTVDIRAQLLIGAGNSSQSTHMTQRDQQEVIQKFQDGTLNLLVATSVAEEGLDIPHCNVVVRYGLLTNEISMVQARGRARADQSVYAFVATEGSRELKRELINEALETLMEQAVAAVQKMDQAEYQAKIRDLQQAALTKRAAQAAQRENQRQQFPVEHVQLLCINCMVAVGHGSDLRKVEGTHHVNVNPNFSNYYNVSRDPVVINKVFKDWKPGGVISCRNCGEVWGLQMIYKSVKLPVLKVRSMLLETPQGRIQAKKWSRVPFSVPDFDFLQHCAENLSDLSLD
(NCBP寄託番号:NP_077024.2)。
MSNGYSTDENFRYLISCFRARVKMYIQVEPVLDYLTFLPAEVKEQIQRTVATSGNMQAVELLLSTLEKGVWHLGWTREFVEALRRTGSPLAARYMNPELTDLPSPSFENAHDEYLQLLNLLQPTLVDKLLVRDVLDKCMEEELLTIEDRNRIAAAENNGNESGVRELLKRIVQKENWFSAFLNVLRQTGNNELVQELTGSDCSESNAEIENLSQVDGPQVEEQLLSTTVQPNLEKEVWGMENNSSESSFADSSVVSESDTSLAEGSVSCLDESLGHNSNMGSDSGTMGSDSDEENVAARASPEPELQLRPYQMEVAQPALEGKNIIICLPTGSGKTRVAVYIAKDHLDKKKKASEPGKVIVLVNKVLLVEQLFRKEFQPFLKKWYRVIGLSGDTQLKISFPEVVKSCDIIISTAQILENSLLNLENGEDAGVQLSDFSLIIIDECHHTNKEAVYNNIMRHYLMQKLKNNRLKKENKPVIPLPQILGLTASPGVGGATKQAKAEEHILKLCANLDAFTIKTVKENLDQLKNQIQEPCKKFAIADATREDPFKEKLLEIMTRIQTYCQMSPMSDFGTQPYEQWAIQMEKKAAKEGNRKERVCAEHLRKYNEALQINDTIRMIDAYTHLETFYNEEKDKKFAVIEDDSDEGGDDEYCDGDEDEDDLKKPLKLDETDRFLMTLFFENNKMLKRLAENPEYENEKLTKLRNTIMEQYTRTEESARGIIFTKTRQSAYALSQWITENEKFAEVGVKAHHLIGAGHSSEFKPMTQNEQKEVISKFRTGKINLLIATTVAEEGLDIKECNIVIRYGLVTNEIAMVQARGRARADESTYVLVAHSGSGVIEHETVNDFREKMMYKAIHCVQNMKPEEYAHKILELQMQSIMEKKMKTKRNIAKHYKNNPSLITFLCKNCSVLACSGEDIHVIEKMHHVNMTPEFKELYIVRENKALQKKCADYQINGEIICKCGQAWGTMMVHKGLDLPCLKIRNFVVVFKNNSTKKQYKKWVELPITFPNLDYSECCLFSDED
(NCBI寄託番号:NP_071451.2)。
MTTEQRRSLQAFQDYIRKTLDPTYILSYMAPWFREEEVQYIQAEKNNKGPMEAATLFLKFLLELQEEGWFRGFLDALDHAGYSGLYEAIESWDFKKIEKLEEYRLLLKRLQPEFKTRIIPTDIISDLSECLINQECEEILQICSTKGMMAGAEKLVECLLRSDKENWPKTLKLALEKERNKFSELWIVEKGIKDVETEDLEDKMETSDIQIFYQEDPECQNLSENSCPPSEVSDTNLYSPFKPRNYQLELALPAMKGKNTIICAPTGCGKTFVSLLICEHHLKKFPQGQKGKVVFFANQIPVYEQQKSVFSKYFERHGYRVTGISGATAENVPVEQIVENNDIIILTPQILVNNLKKGTIPSLSIFTLMIFDECHNTSKQHPYNMIMFNYLDQKLGGSSGPLPQVIGLTASVGVGDAKNTDEALDYICKLCASLDASVIATVKHNLEELEQVVYKPQKFFRKVESRISDKFKYIIAQLMRDTESLAKRICKDLENLSQIQNREFGTQKYEQWIVTVQKACMVFQMPDKDEESRICKALFLYTSHLRKYNDALIISEHARMKDALDYLKDFFSNVRAAGFDEIEQDLTQRFEEKLQELESVSRDPSNENPKLEDLCFILQEEYHLNPETITILFVKTRALVDALKNWIEGNPKLSFLKPGILTGRGKTNQNTGMTLPAQKCILDAFKASGDHNILIATSVADEGIDIAQCNLVILYEYVGNVIKMIQTRGRGRARGSKCFLLTSNAGVIEKEQINMYKEKMMNDSILRLQTWDEAVFREKILHIQTHEKFIRDSQEKPKPVPDKENKKLLCRKCKALACYTADVRVIEECHYTVLGDAFKECFVSRPHPKPKQFSSFEKRAKIFCARQNCSHDWGIHVKYKTFEIPVIKIESFVVEDIATGVQTLYSKWKDFHFEKIPFDPAEMSK
(NCBI寄託番号:NP_055129.2)。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または日常的な実験を超えない実験を用いて確認することができるだろう。本開示の範囲は、上述の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりである。
本開示は、RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合し、RLRをアゴナイズする合成RNAリガンド(RLRアゴニスト)を提供する。いくつかの態様において、本開示は、癌の治療に有用なRLRアゴニストを提供する。いくつかの態様において、本開示は、感染症の治療に有用なRLRアゴニストを提供する。いくつかの実施形態において、RLRアゴニストは、サイトカイン産生を誘導する。いくつかの実施形態において、RLRアゴニストは、腫瘍微小環境におけるCD8+ T細胞の数を増加させる。いくつかの実施態様において、RLRアゴニストは、保護的な抗腫瘍免疫を誘導する。
(i)GTリピートモチーフ、
(ii)GAリピートモチーフ、
(iii)AUCGリピートモチーフ、
(iv)AUリピートモチーフ、
(v)ジピリミジンモチーフ、
(vi)ジプリンモチーフ、
(vii)ピリミジントリプレットモチーフ、
(viii)プリントリプレットモチーフ、
(ix)回文配列モチーフ、および
(x)(i)〜(ix)のいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
(i)RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、
(ii)インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、
(iii)RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、
(iv)RLRに対する結合アフィニティの増加、および
(v)(i)〜(iv)のいずれかの組み合わせから選択される。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合するリンカーである。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーである。
(a)UNCG(式中、N=A、C、G、またはUである)、
(b)GNRA(式中、N=A、C、GまたはUであり、R=AまたはGである)、
(c)ANYA(式中、N=A、C、GまたはUであり、Y=CまたはTである)、
(d)CUYG(式中、Y=CまたはTである)、
(e)UMAC(式中、M=AまたはCである)、および
(f)CUUGからなる群から選択される。
(a)エチレングリコールリンカー、および
(b)アルキルリンカーからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーを含む。
(a)1つ以上のRLR(例えば、RIG−1、MDA5および/またはLGP2)に特異的に結合する、
(b)RLRによって媒介されるサイトカイン産生を増加させる、
(c)インターフェロン誘導遺伝子(ISG)のRLRによって媒介される発現を増加させる、
(d)RLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる、
(e)二本鎖の安定性を高める、
(f)RLRに対する結合アフィニティを増加させる、
(g)標的外結合を減らす、
(h)生物学的半減期を長くする、
(i)生体内分布とバイオアベイラビリティを高める、
(j)細胞および/または組織への取り込みを増加させ、および/または増強する、
(k)免疫原性を低下させる、および
(l)(a)〜(k)のいずれかの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上を示す。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
式中、N1、N2、N3およびN4のうちの少なくとも1つはイノシンであり、および/またはX1および/またはX2のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、イノシンヌクレオシドは、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する。
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1は、配列モチーフ[AUCN5]xを含み、ここで、N5は、グアノシンまたはイノシンを含み、xは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、x=3または4であり、
(viii)X2は、配列モチーフ[CN6AU]yを含み、式中、N6は、グアノシンまたはイノシンを含み、yは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、y=3または4であり、
(ix)Lは、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
場合により、N1、N2、N3、およびN4のうちの少なくとも1つがイノシンであり、イノシンヌクレオシドが、ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する。いくつかの実施形態において、N5はイノシンを含み、N6はイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N5はグアノシンを含み、N6はイノシンを含む。いくつかの実施形態において、N5はイノシンを含み、N6はグアノシンを含む。いくつかの実施形態において、N5はグアノシン(G)を含み、N6はグアノシン(G)を含む。いくつかの実施形態において、x=3およびy=3である。いくつかの実施形態において、x=4およびy=4である。いくつかの実施形態において、N1はイノシン(I)を含み、N4はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N2はイノシン(I)を含み、N3はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N3はイノシン(I)を含み、N2はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N4はイノシン(I)を含み、N1はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N1はグアノシン(G)を含む。いくつかの実施形態において、N2はグアノシン(G)を含む。いくつかの実施形態において、N1はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N2はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はグアノシン(G)を含み、N3およびN4はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジン(C)を含み、N3およびN4はグアノシン(G)を含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はイノシン(I)を含み、N3およびN4はシチジン(C)を含む。いくつかの実施形態において、N1およびN2はシチジン(C)を含み、N3およびN4はイノシン(I)を含む。
(a)UNCG(式中、N=A、C、G、またはUである)、
(b)GNRA(式中、N=A、C、GまたはUであり、R=AまたはGである)、
(c)ANYA(式中、N=A、C、GまたはUであり、Y=CまたはTである)、
(d)CUYG(式中、Y=CまたはTである)、
(e)UMAC(式中、M=AまたはCである)、および
(f)CUUGからなる群から選択される。
(a)エチレングリコールリンカー、および
(b)アルキルリンカーからなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーである。
(a)1つ以上のRLR(例えば、RIG−1、MDA5および/またはLGP2)に特異的に結合する、
(b)RLRによって媒介されるサイトカイン産生を増加させる、
(c)インターフェロン誘導遺伝子(ISG)のRLRによって媒介される発現を増加させる、
(d)RLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる、
(e)二本鎖の安定性を高める、
(f)RLRに対する結合アフィニティを増加させる、
(g)標的外結合を減らす、
(h)生物学的半減期を長くする、
(i)生体内分布とバイオアベイラビリティを高める、
(j)細胞および/または組織への取り込みを増加させ、および/または増強する、
(k)免疫原性を低下させる、および
(l)(a)〜(k)のいずれかの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上を示す。
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(i)それぞれ、配列番号58および89、
(ii)それぞれ、配列番号59および89、および
(iii)それぞれ、配列番号61および91からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態において、本開示のRLRアゴニストは、1つ以上の改変核酸塩基、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、改変RLRアゴニストは、参照となる非改変RLRアゴニストと比較して、RLRアゴニストが導入される細胞の安定性の向上、細胞内保持、標的結合の向上および/または自然免疫応答の増加を含め、有用な特性を有していてもよい。したがって、改変RLRアゴニストの使用は、低下した免疫原性を有するだけではなく、標的結合、核酸の細胞内保持の効率を高め得る。一実施形態において、本開示によって提供されるアゴニストは、標的結合アフィニティを高めるように改変された少なくとも1つの領域を含む、1つ以上のオリゴヌクレオチドで構成される。標的ポリペプチド(例えば、RLR受容体)に対するオリゴヌクレオチドのアフィニティは、例えば、蛍光標識されたオリゴヌクレオチドがその標的に結合したときの蛍光偏光(FP)の程度を測定することによって決定することができる(Moerke(2009)Curr Protoc Chem Biol 1(1):1−15)。
本開示のRLRアゴニストは、限定されないが、インビトロ転写(IVT)および合成方法を含む、当技術分野で利用可能な手段によって生成されてもよい。酵素(IVT)、固相、液相、合成法の組み合わせ、小領域合成およびライゲーション方法を利用してもよい。一実施形態において、RLRアゴニストは、IVT酵素合成方法を使用して作製される。IVTによってポリヌクレオチドを作製する方法は、当該技術分野で知られており、国際出願第PCT/US2013/30062号に記載されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、本開示は、本明細書に記載のRLRアゴニストをインビトロで転写するために使用可能なポリヌクレオチド、例えば、DNA、構築物およびベクターも含む。
オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドの合成、およびこれらのコンジュゲーションおよびライゲーションは、Taskovaら、(2017)Chembiochem 18(17):1671−1682;Goodingら、(2016)Eur J Pharm Biopharm 107:321−40;Menziら、(2015)Future Med Chem 7(13):1733−49;Winkler J.、(2013)Ther Deliv.(7):791−809;Singhら、(2010)Chem Soc Rev 39(6):2054−70;およびLuら、(2010)Bioconjug Chem 21(2):187−202にさらに記載される。
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/またはアジュバントと共にRLRアゴニストを含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の組成物は、診断および治療用途で使用することができる。例えば、検出可能に標識されたRLRアゴニストは、サンプル(例えば、生体サンプル)中の標的タンパク質の存在または量を検出するためのアッセイに使用することができる。本組成物は、標的機能(例えば、RLRが媒介する細胞シグナル伝達または応答)の阻害を研究するためのインビトロアッセイで使用することができる。いくつかの実施形態において、例えば、本組成物が、標的(例えばタンパク質またはポリペプチド)に結合し、標的を活性化する場合、本組成物は、標的タンパク質またはポリペプチドの活性も誘導するさらなる新規化合物を特定するように設計されたアッセイにおいて陽性対照として使用することができ、および/またはその他、標的タンパク質またはポリペプチドと関連する障害の治療にも有用である。例えば、RLRを活性化する組成物は、RLR機能を誘導し、増加させ、または刺激するさらなる化合物(例えば、低分子、アプタマーまたは抗体)を特定するためのアッセイにおいて陽性対照として使用することができる。本組成物は、以下に詳述されるように、治療方法に使用することもできる。
キットは、本明細書に開示されるRLRアゴニストと、使用のための指示書とを含んでいてもよい。キットは、適切な容器中に、RLRアゴニストと、1つ以上の対照と、種々のバッファー、試薬、酵素および当該技術分野でよく知られている他の標準的な成分を含んでいてもよい。
本発明の組成物は、RLRの検出および/または定量化、および/またはRLR機能のアゴニズムを含む多数のインビトロおよびインビボでの有用性を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のRLRアゴニストは、単剤療法として対象に投与することができる。これに代えて、RLRアゴニストは、別の治療、例えば、癌のための別の治療との併用療法として対象に投与することができる。例えば、併用療法は、対象(例えば、ヒト患者)に、癌を有するか、または癌を発症するリスクがある対象に治療的利益を提供する1つ以上のさらなる薬剤を投与することを含んでいてもよい。
本発明の組成物との組み合わせおよび/または同時投与に適した化学療法剤としては、例えば、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントランシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。さらなる薬剤としては、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオTEPA、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)、プロカルバジン、アルトレタミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンまたはトリプラチン四硝酸塩)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノミシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(AMC))、および抗有糸***剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)およびテモゾロミドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示によって提供されるRLRアゴニストまたはその医薬組成物は、ヒトPD−1またはPD−L1に対して特異的に結合し、PD−1/PD−L1の生体活性および/または下流の経路および/またはヒトPD−1/PD−L1シグナル伝達によって媒介され細胞プロセスまたは他のヒトPD−1/PD−L1が媒介する機能を阻害する1つ以上のPD−1/PD−L1アンタゴニストと組み合わされる(例えば、組み合わせて投与される)。
いくつかの実施形態において、本開示によって提供されるRLRアゴニストまたはその医薬組成物は、TIM−3アンタゴニストと組み合わされる(例えば、組み合わせて投与される)。TIM−3アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであってもよい。いくつかの実施形態において、TIM−3アンタゴニストは、MGB453(Novartis)、TSR−022(Tesaro)またはLY3321367(Eli Lilly)から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示によって提供されるRLRアゴニストまたはその医薬組成物は、LAG−3アンタゴニストと組み合わされる(例えば、組み合わせて投与される)。LAG−3アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであってもよい。いくつかの実施形態において、LAG−3阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS−986016(Bristol−Myers Squibb)、TSR−033(Tesaro)、MK−4280(Merck&Co)またはREGN3767 (Regeneron)から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示によって提供されるRLRアゴニストまたはその医薬組成物は、TLRアンタゴニストと組み合わされる(例えば、組み合わせて投与される)。
いくつかの実施形態において、本開示によって提供されるRLRアゴニストまたはその医薬組成物は、VISTAアンタゴニスト、アデノシンA2ARアンタゴニスト、B7−H3アンタゴニスト、B7−H4アンタゴニスト、BTLAアンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、IDOアンタゴニスト、またはKIRアンタゴニストと組み合わされる(例えば、組み合わせて投与される)。
種々の改変を含むRLRアゴニストがサイトカイン誘導に及ぼす効果を決定するために、RLRアゴニストがサイトカイン産生を誘導する能力をインビトロで評価した。ヒト末梢血単核細胞(huPBMC)は、2人の健康なドナーから調製され、ウシ胎児血清(FCS)、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトアビジンを補充した100μLのRPMI1640細胞培地中、標準96ウェル組織培養プレートに、2×105細胞/ウェルの密度で播種された。図1に示すように、RLRアゴニストを用いたhuPBMCの独立したトランスフェクションは、トランスフェクション試薬としてLipofectamine2000を用いて行われた(直接的なインキュベーションが適用され、データが示されていないG10およびODN2216を除く)。加湿したインキュベータ内で、細胞を37℃で24時間インキュベートした後、細胞培養上清を回収した。上清をすぐに凍結し、−20℃で保存した。U−Plex MSDプラットフォームを用い、製造業者の指示に従って、サイトカインIFN−α2a(図1)、およびIL−1β、IP−10、IL−6、IL−12p70、MCP−1およびMIP−1β(データは示していない)の分析のためにサンプルを一度解凍した。図1は、種々の改変および/または配列モチーフを含む新規な候補RLRアゴニストで処理されたヒトPBMCからのIFN−a分泌の用量に依存する誘導を示す。RLRアゴニストは、10nM、2nMまたは0.4nMのいずれかで加えた。RLRアゴニストのトランスフェクションに応答して細胞によって放出されるIFN−α2aの量は、pg/mLで表示される。
Claims (195)
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、リンカーによって第2のポリヌクレオチドに接続する第1のポリヌクレオチドを含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記第1のポリヌクレオチドは、前記第2のポリヌクレオチドに対して十分に相補性であり、二本鎖を形成し、前記二本鎖は、19個未満の塩基対を含み、第1のオリゴヌクレオチドの5’最末端ヌクレオチドは、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、前記アゴニストは、配列モチーフを含み、前記配列モチーフは、前記配列モチーフを含まないアゴニストと比較して、前記RLRによって媒介される少なくとも1つの改良された生体活性を与える、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。
- 前記配列モチーフが、
(i)GTリピートモチーフ、
(ii)GAリピートモチーフ、
(iii)AUCGリピートモチーフ、
(iv)AUリピートモチーフ、
(v)ジピリミジンモチーフ、
(vi)ジプリンモチーフ、
(vii)ピリミジントリプレットモチーフ、
(viii)プリントリプレットモチーフ、
(ix)回文配列モチーフ、および
(x)(i)〜(ix)のいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載のアゴニスト。 - 前記少なくとも1つの改良された生体活性が、
(i)RLRによって媒介されるサイトカイン産生の増加、
(ii)インターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現の増加、
(iii)RLRによって媒介される細胞内シグナル伝達の増加、
(iv)RLRに対する結合アフィニティの増加、および
(v)(i)〜(iv)のいずれかの組み合わせから選択される、請求項1および2に記載のアゴニスト。 - 前記配列モチーフが、19個未満、約15〜18個、約15個、約10〜15個、約10個、約5〜10個、約5個、約4個、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5または4個のグアニンおよびチミンヌクレオチド、またはこれらの誘導体もしくはアナログの配列を含むGTリピートモチーフである、請求項1〜3に記載のアゴニスト。
- 前記GTリピートモチーフが[GT]nであり、式中、n=2〜9である、請求項4に記載のアゴニスト。
- 前記GTリピートモチーフが[GT]7である、請求項4および5に記載のアゴニスト。
- 前記GTリピートモチーフが[GT]3であり、前記GTリピートモチーフの後に、プリントリプレットモチーフおよびUCGのそれぞれが続く、請求項4および5に記載のアゴニスト。
- 前記プリントリプレットモチーフがGGAである、請求項7に記載のアゴニスト。
- 前記配列モチーフが、19個未満、約15〜18個、約15個、約10〜15個、約10個、約5〜10個、約5個、約4個、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5または4個のグアニンおよびアデニンヌクレオチド、またはこれらの誘導体もしくはアナログの配列を含むGAリピートモチーフである、請求項1〜3に記載のアゴニスト。
- 前記GAリピートモチーフが[GA]nであり、式中、n=2〜9である、請求項9に記載のアゴニスト。
- 前記GAリピートモチーフが[GA]7である、請求項10に記載のアゴニスト。
- 前記配列モチーフが、19個未満、約16個、約12〜16個、約12個、約8〜12個、約6個、16、12、8個のアデニン、ウラシル、シトシンおよびグアニンヌクレオチド、またはこれらの誘導体もしくはアナログの配列を含むAUCGリピートモチーフである、請求項1〜3に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフが[AUCG]nであり、式中、n=2〜4である、請求項12に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフが[AUCG]3である、請求項13に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にCGまたはジピリミジンモチーフが存在する、請求項12〜14に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にCGが存在する、請求項15に記載のアゴニスト。
- 前記ジピリミジンモチーフがCCである、請求項15に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にジプリンモチーフが存在する、請求項12〜14に記載のアゴニスト。
- 前記ジプリンモチーフがGAである、請求項18に記載のアゴニスト。
- 前記ジプリンモチーフがIIである、請求項18に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフを構成するUが、改変ヌクレオシドで置換されている、請求項12〜20のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記改変ヌクレオシドがリボチミジン(T)である、請求項21に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフを構成するGが、改変ヌクレオシドで置換されている、請求項12〜20のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記改変ヌクレオシドがイノシン(I)である、請求項23に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にIGが存在する、請求項12〜14に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフを構成するGがイノシン(I)で置換され、前記AUCGリピートの前にイノシン(I)が存在する、請求項12〜14に記載のアゴニスト。
- 前記第1のポリヌクレオチドの5’最末端ヌクレオチドがイノシン(I)である、請求項26に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフが[AUCG]2である、請求項12および13に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にジプリンモチーフが存在する、請求項28に記載のアゴニスト。
- 前記ジプリンモチーフがGGである、請求項29に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にプリントリプレットが存在する、請求項28に記載のアゴニスト。
- 前記プリントリプレットがGGGである、請求項31に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にCCCCCGが存在する、請求項28に記載のアゴニスト。
- 前記AUCGリピートモチーフの前にTCGUCGが存在する、請求項28に記載のアゴニスト。
- 前記配列モチーフが、19個未満、約15〜18個、約15個、約10〜15個、約10個、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4個のヌクレオチド、またはこれらの誘導体もしくはアナログの配列を含み、回文を生成する任意の順序で連結した回文配列である、請求項1〜3に記載のアゴニスト。
- 前記リンカーがAUに隣接している、請求項1〜35のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記リンカーが、AUリピートモチーフに隣接しており、前記AUリピートモチーフが[AU]nであり、式中、n=2〜3である、請求項1〜36のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記AUリピートモチーフが[AU]2である、請求項37に記載のアゴニスト。
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、以下の式:
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、前記第1のポリヌクレオチドと前記第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
式中、N1、N2、N3およびN4のうちの少なくとも1つはイノシンであり、および/またはX1および/またはX2のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのイノシンヌクレオシドを含み、前記イノシンヌクレオシドは、前記ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - N1がイノシンを含み、N4がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1がシチジンを含み、N4がイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N2がイノシンを含み、N3がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N2がシチジンを含み、N3がイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1がグアノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N2がグアノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N2がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1がイノシンを含み、N4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N2がイノシンを含み、N3がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含み、X1およびX2がそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項39に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含み、X1およびX2がイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ12ヌクレオチドであり、1、2、3または4個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ13ヌクレオチドであり、1、2、3、4または5個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ14ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5または6個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ15ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5、6または7個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ16ヌクレオチドであり、それぞれが1、2、3、4、5、6、7または8個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ12ヌクレオチドであり、少なくとも10%、20%、30%または40%のイノシンヌクレオシドを含む、請求項39に記載のアゴニスト。
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、以下の式:
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1は、配列モチーフ[AUCN5]xを含み、式中、N5は、グアノシンまたはイノシンを含み、xは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、x=3または4であり、
(viii)X2は、配列モチーフ[CN6AU]yを含み、式中、N6は、グアノシンまたはイノシンを含み、yは、その値が配列モチーフの数を示す整数であり、y=3または4であり、
(ix)Lは、前記第1のポリヌクレオチドと前記第2のポリヌクレオチドを作動可能に連結するリンカーであり、
場合により、N1、N2、N3、およびN4のうちの少なくとも1つがイノシンであり、前記イノシンヌクレオシドが、前記ヘアピンRNA中のシチジンと塩基対を形成する、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - N5がイノシンを含み、N6がイノシンを含む、請求項70に記載のアゴニスト。
- N5がグアノシンを含み、N6がイノシンを含む、請求項71に記載のアゴニスト。
- N5がイノシンを含み、N6がグアノシンを含む、請求項72に記載のアゴニスト。
- N5がグアノシン(G)を含み、N6がグアノシン(G)を含む、請求項73に記載のアゴニスト。
- x=3およびy=3である、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- x=4およびy=4である、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1がイノシン(I)を含み、N4がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N2がイノシン(I)を含み、N3がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N3がイノシン(I)を含み、N2がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N4がイノシン(I)を含み、N1がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1がグアノシン(G)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N2がグアノシン(G)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N2がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシン(G)を含み、N3およびN4がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジン(C)を含み、N3およびN4がグアノシン(G)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシン(I)を含み、N3およびN4がシチジン(C)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジン(C)を含み、N3およびN4がイノシン(I)を含む、請求項70〜74のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、非ヌクレオチドリンカーを含む、平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記アゴニストが、以下の式:
5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、
(i)(N1−N2−X1)は、連結したヌクレオチドN1、N2およびX1を含む第1のポリヌクレオチドを含み、
(ii)(X2−N3−N4)は、連結したヌクレオチドX2、N3およびN4を含む第2のポリヌクレオチドを含み、
(iii)N1、N2、N3およびN4は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含む単一ヌクレオチドを含み、
(iv)N1はN4と塩基対を形成し、
(v)N2はN3と塩基対を形成し、
(vi)N1は、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、
(vii)X1およびX2は、それぞれ、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジンおよびイノシンからなる群から選択されるヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドであり、
(viii)X1は、X2に対して相補性であり、
(ix)X1およびX2は、それぞれ、12ヌクレオチド長〜16ヌクレオチド長であり、同じ長さであり、
(x)Lは、前記第1のポリヌクレオチドと前記第2のポリヌクレオチドを共有結合する非ヌクレオチドリンカーであり、
イノシンは、存在する場合、シチジンと塩基対を形成する、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - N1がイノシンを含み、N4がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1がシチジンを含み、N4がイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N2がイノシンを含み、N3がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N2がシチジンを含み、N3がイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1がグアノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N2がグアノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N2がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1がイノシンを含み、N4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N2がイノシンを含み、N3がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がグアノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がグアノシンを含み、X1およびX2がそれぞれイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含み、X1および/またはX2がそれぞれ少なくとも1つのイノシンを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がイノシンを含み、N3およびN4がシチジンを含み、X1およびX2がイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項89に記載のアゴニスト。
- N1およびN2がシチジンを含み、N3およびN4がイノシンを含み、X1およびX2がイノシンを含み、グアノシンヌクレオシドを含まない、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ12ヌクレオチドであり、1、2、3または4個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ13ヌクレオチドであり、1、2、3、4または5個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ14ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5または6個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ15ヌクレオチドであり、1、2、3、4、5、6または7個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ16ヌクレオチドであり、それぞれが1、2、3、4、5、6、7または8個のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- X1およびX2がそれぞれ12ヌクレオチドであり、少なくとも10%、20%、30%または40%のイノシンヌクレオシドを含む、請求項89に記載のアゴニスト。
- 前記リンカーが、ヌクレオチドリンカーまたは非ヌクレオチドリンカーである、請求項1〜88のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記リンカーが、非ヌクレオチドリンカーである、請求項120に記載のアゴニスト。
- 前記リンカーが、ヌクレオチドリンカーである、請求項120に記載のアゴニスト。
- 前記ヌクレオチドリンカーが、テトラループを含み、前記テトラループのヌクレオチド配列が、以下:
(a)UNCG(式中、N=A、C、G、またはUである)、
(b)GNRA(式中、N=A、C、GまたはUであり、R=AまたはGである)、
(c)ANYA(式中、N=A、C、GまたはUであり、Y=CまたはTである)、
(d)CUYG(式中、Y=CまたはTである)、
(e)UMAC(式中、M=AまたはCである)、および
(f)CUUGからなる群から選択される、請求項122に記載のアゴニスト。 - 前記ヌクレオチドリンカーが、ヌクレオチド配列UUUGAUまたはUGUUUを含む、請求項122に記載のアゴニスト。
- 前記テトラループの配列がUUCGである、請求項123に記載のアゴニスト。
- 前記テトラループの配列がGAUCである、請求項123に記載のアゴニスト。
- 前記ヌクレオチドリンカーが、ヌクレオチド配列UUUGAUを含む、請求項124に記載のアゴニスト。
- 前記ヌクレオチドリンカーが、ヌクレオチド配列UGUUUを含む、請求項124に記載のアゴニスト。
- 前記非ヌクレオチドリンカーが、
(a)エチレングリコールリンカー、および
(b)アルキルリンカーからなる群から選択される、請求項121または請求項89〜119のいずれか一項に記載のアゴニスト。 - 前記非ヌクレオチドリンカーが、ヘキサエチレングリコールリンカーである、請求項129に記載のアゴニスト。
- 前記非ヌクレオチドリンカーが、C9アルキルリンカーである、請求項129に記載のアゴニスト。
- 前記アゴニストが、5’ジホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含む、請求項1〜131のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記アゴニストが、5’トリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含む、請求項1〜131のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記その誘導体もしくはアナログが、ホスフェート生物学的等価体を含み、前記ホスフェート生物学的等価体が、ホスホネート、チオホスホネート、ホスホロチオエート、サルフェート、スルホネート、スルファメート、チアゾリジノン、カルボキシレート、マロネート、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、ボラノホスフェート、スクアラミドから選択される、請求項132または133に記載のアゴニスト。
- 前記アゴニストが、改変ヌクレオチド、改変ヌクレオシドもしくは改変核酸塩基、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜134のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記アゴニストが、ヌクレオチド間結合またはポリヌクレオチド骨格に対する改変を含む、請求項1〜135のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 前記アゴニストが、以下の特性:
(a)1つ以上のRLR(例えば、RIG−1、MDA5および/またはLGP2)に対して特異的に結合する、
(b)RLRによって媒介されるサイトカイン産生を増加させる、
(c)インターフェロン誘導遺伝子(ISG)のRLRによって媒介される発現を増加させる、
(d)RLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる、
(e)二本鎖の安定性を高める、
(f)RLRに対する結合アフィニティを増加させる、
(g)標的外結合を減らす、
(h)生物学的半減期を長くする、
(i)生体内分布とバイオアベイラビリティを高める、
(j)細胞および/または組織への取り込みを増加させ、および/または増強する、
(k)免疫原性を低下させる、および
(l)(a)〜(k)のいずれかの組み合わせのうちの少なくとも1つ以上を示す、請求項1〜136のいずれか一項に記載のアゴニスト。 - RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストの5’最末端ヌクレオチドは、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、前記アゴニストは、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35および36からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、リンカーによって第2のポリヌクレオチドに接続する第1のポリヌクレオチドを含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記第1のポリヌクレオチドは、前記第2のポリヌクレオチドに対して十分に相補性であり、二本鎖を形成し、前記二本鎖は、19個未満の塩基対を含み、第1のオリゴヌクレオチドの5’最末端ヌクレオチドは、5’ジホスフェートもしくはトリホスフェート部分、またはその誘導体もしくはアナログを含み、前記アゴニストは、配列モチーフを含み、前記配列モチーフは、前記配列モチーフを含まないアゴニストと比較して、前記RLRによって媒介される少なくとも1つの改良された生体活性を与え、前記第1のポリヌクレオチドおよび前記第2のポリヌクレオチドは、以下:
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストが、シチジンと塩基対を形成するイノシンを含む少なくとも1つ以上のヌクレオチドを含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記アゴニストが、配列番号22、23および25からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。
- RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストは、シチジンと塩基対を形成するイノシンを含む少なくとも1つ以上のヌクレオチドを含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記アゴニストは、式5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、(N1−N2−X1)は、第1のポリヌクレオチドを含み、(X2−N3−N4)は、第2のポリヌクレオチドを含み、前記第1のポリヌクレオチドおよび前記第2のポリヌクレオチドは、以下:
(i)それぞれ、配列番号58および89、
(ii)それぞれ、配列番号59および89、および
(iii)それぞれ、配列番号61および91からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - RIG−I様受容体(RLR)に対して特異的に結合する合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニストであって、前記アゴニストは、非ヌクレオチドリンカーを含む平滑末端化されたヘアピンRNAを含み、前記アゴニストは、式5’−(N1−N2−X1)−L−(X2−N3−N4)−3’を含み、式中、(N1−N2−X1)は、第1のポリヌクレオチドを含み、(X2−N3−N4)は、第2のポリヌクレオチドを含み、前記第1のポリヌクレオチドおよび前記第2のポリヌクレオチドは、以下:
(i)それぞれ、配列番号37および68、
(ii)それぞれ、配列番号38および69、
(iii)それぞれ、配列番号39および70、
(iv)それぞれ、配列番号40および71、
(v)それぞれ、配列番号41および72、
(vi)それぞれ、配列番号42および73、
(vii)それぞれ、配列番号43および74、
(viii)それぞれ、配列番号44および75、
(ix)それぞれ、配列番号45および76、
(x)それぞれ、配列番号46および77、
(xi)それぞれ、配列番号47および78、
(xii)それぞれ、配列番号48および79、
(xiii)それぞれ、配列番号49および80、
(xiv)それぞれ、配列番号50および81、
(xv)それぞれ、配列番号51および82、
(xvi)それぞれ、配列番号52および83、
(xvii)それぞれ、配列番号53および84、
(xviii)それぞれ、配列番号54および85、
(xix)それぞれ、配列番号55および86、
(xx)それぞれ、配列番号56および87、
(xxi)それぞれ、配列番号57および88、
(xxii)それぞれ、配列番号58および89、
(xxiii)それぞれ、配列番号59および89、
(xxiv)それぞれ、配列番号60および90、
(xxv)それぞれ、配列番号61および91、
(xxvi)それぞれ、配列番号62および92、
(xxvii)それぞれ、配列番号63および91、
(xxviii)それぞれ、配列番号64および93、
(xxix)それぞれ、配列番号65および94、
(xxx)それぞれ、配列番号66および95、
(xxxi)それぞれ、配列番号67および96、および
(xxxii)それぞれ、配列番号63および97からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、合成RIG−I様受容体(RLR)アゴニスト。 - 前記アゴニストは、前記アゴニストを含む前記ヌクレオチド配列は、ゲノムDNA配列またはmRNA配列に対して相補性ではなく、前記RLRアゴニストは、RNA干渉に関与せず、前記RLRアゴニストは、遺伝子発現をサイレンシングしない、請求項1〜142のいずれか一項に記載のアゴニスト。
- 免疫応答を刺激し、癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または腫瘍成長を減らすか、または阻害することを必要とする対象においてそれを行うための医薬組成物であって、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 前記アゴニストが、ポリエチレンイミン(PEI)担体中で製剤化される、請求項144に記載の医薬組成物。
- 前記PEI担体が、JetPEI(登録商標)である、請求項145に記載の医薬組成物。
- 細胞における1つ以上のサイトカインのRLRによって媒介される産生を増加させる方法であって、前記方法が、前記細胞と、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストとを接触させることを含み、前記アゴニストが、細胞におけるRLRによって媒介されるサイトカイン産生を増加させる、方法。
- 細胞における1つ以上のインターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現を増加させる方法であって、前記方法が、前記細胞と、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストとを接触させることを含み、前記アゴニストが、細胞における1つ以上のインターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現を増加させる、方法。
- 細胞におけるRLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる方法であって、前記方法が、前記細胞と、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストとを接触させることを含み、前記アゴニストが、RLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させる、方法。
- 対象において免疫応答を刺激する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 対象において癌を治療するかまたは進行を遅らせる方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 腫瘍成長を減らすか、または阻害することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 免疫応答を刺激し、癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または腫瘍成長を阻害することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記アゴニストまたは前記医薬組成物が、細胞における1つ以上のサイトカインのRLRによって媒介される産生を増加させ、細胞における1つ以上のインターフェロン誘導遺伝子のRLRによって媒介される発現を増加させ、かつ/または細胞におけるRLR依存性細胞内シグナル伝達を増加させ、それによって、前記免疫応答を刺激し、前記癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または前記腫瘍の成長を阻害する、方法。
- 前記アゴニストまたは医薬組成物が、1つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与され、前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬、細胞死誘発剤、オプソニン化剤(例えば、オプソニン化抗体)、細胞毒性薬剤、免疫系療法、サイトカイン、共刺激分子のアクチベータまたはアゴニスト、阻害分子の阻害剤、ワクチン、細胞免疫療法、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項150〜153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゴニストまたは医薬組成物が、前記1つ以上のさらなる治療薬剤の投与の前もしくは後に投与されるか、または前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、前記アゴニストもしくは医薬組成物の投与と同時、投与より前もしくは後に投与される、請求項154に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、PD−1/PD−L1アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、VISTAアンタゴニスト、アデノシンA2ARアンタゴニスト、B7−H3アンタゴニスト、B7−H4アンタゴニスト、BTLAアンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、IDOアンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、LAG−3アンタゴニスト、Toll様受容体3(TLR3)アゴニスト、Toll様受容体7(TLR7)アゴニスト、Toll様受容体9(TLR9)アゴニストである、請求項154または155に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、CD137(4−1BB)に対して特異的に結合するポリペプチド(例えば、抗体、またはその抗原結合部分)を含むアゴニストである、請求項154または155に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、CD134(OX40)に対して特異的に結合するポリペプチド(例えば、抗体、またはその抗原結合部分)を含むアゴニストである、請求項154または155に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、PD−1/PD−L1アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記PD−1/PD−L1アンタゴニストが、PDR001、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ)、OPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591およびAMP−224からなる群から選択される、請求項159に記載の方法。
- 前記PD−1/PD−L1アンタゴニストが、FAZ053、TENCENTRIQ(登録商標)(アテゾリズマブ)、BAVENCIO(登録商標)(アベルマブ)、IMFINZI(登録商標)(デュルバルマブ)およびBMS−936559からなる群から選択される、請求項159に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、TIM−3アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、VISTAアンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、アデノシンA2ARアンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、B7−H3アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、B7−H4アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、BTLAアンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、CTLA−4アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、IDOアンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、KIRアンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、LAG−3アンタゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、Toll様受容体3(TLR3)アゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、ポリイノシン酸:ポリシチジル酸(ポリI:C)である、請求項172に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、HILTONOL(登録商標)(ポリICLC)である、請求項172に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、ポリアデニル酸−ポリウリジル酸(ポリA:U)である、請求項172に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、RIBOXXIM(登録商標)(RGIC(登録商標)100)である、請求項172に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、RIBOXXON(登録商標)(RGIC(登録商標)50バイオコンジュゲート)である、請求項172に記載の方法。
- 前記TLR3アゴニストは、RIBOXXOL(登録商標)(RGIC(登録商標)50)である、請求項172に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、Toll様受容体7(TLR7)アゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記TLR7アゴニストは、GS−9620(ベサトリモド)である、請求項179に記載の方法。
- 前記TLR7アゴニストは、イミキモド(ALDARA(商標))である、請求項179に記載の方法。
- 前記TLR7アゴニストは、レシキモド(R−848)である、請求項179に記載の方法。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、Toll様受容体9(TLR9)アゴニストである、請求項156に記載の方法。
- 前記TLR9アゴニストは、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(CpG ODN)である、請求項183に記載の方法。
- 前記CpG ODNが、クラスA CpG ODN(CpG−A ODN)である、請求項184に記載の方法。
- 前記CpG ODNが、クラスB CpG ODN(CpG−B ODN)である、請求項184に記載の方法。
- 前記CpG ODNが、クラスC CpG ODN(CpG−C ODN)である、請求項184に記載の方法。
- 免疫応答を刺激し、癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または腫瘍成長を阻害することを必要とする対象においてそれを行うための、場合により、1つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 免疫応答を刺激し、癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または腫瘍成長を阻害することを必要とする対象においてそれを行うための、場合により、1つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜143のいずれか一項に記載のアゴニストまたは請求項144〜146のいずれか一項に記載の医薬組成物と、対象における免疫応答を刺激し、または癌を治療するかもしくは進行を遅らせ、または対象における腫瘍成長を阻害する際の使用のための指示書と、場合により1つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用するための指示書とを含む、キット。
- 前記アゴニストまたは医薬組成物が、1つ以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与され、前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬、細胞死誘発剤、オプソニン化剤(例えば、オプソニン化抗体)、細胞毒性薬剤、免疫系療法、サイトカイン、共刺激分子のアクチベータ、阻害分子の阻害剤、ワクチン、細胞免疫療法、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項188に記載の使用または請求項190に記載のキット。
- 前記アゴニストまたは医薬組成物が、前記1つ以上のさらなる治療薬剤の投与の前もしくは後に投与されるか、または前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、前記アゴニストもしくは医薬組成物の投与と同時、投与より前もしくは後に投与される、請求項191に記載の使用またはキット。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤が、PD−1/PD−L1アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、VISTAアンタゴニスト、アデノシンA2ARアンタゴニスト、B7−H3アンタゴニスト、B7−H4アンタゴニスト、BTLAアンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、IDOアンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、LAG−3アンタゴニスト、Toll様受容体3(TLR3)アゴニスト、Toll様受容体7(TLR7)アゴニスト、Toll様受容体9(TLR9)アゴニストである、請求項188、189、191または192のいずれか一項に記載の使用または請求項190〜192に記載のキット。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、CD137(4−1BB)に対して特異的に結合するポリペプチド(例えば、抗体、またはその抗原結合部分)を含むアゴニストである、請求項188、189、191または192のいずれか一項に記載の使用または請求項190〜192に記載のキット。
- 前記1つ以上のさらなる治療薬剤は、CD134(OX40)に対して特異的に結合するポリペプチド(例えば、抗体、またはその抗原結合部分)を含むアゴニストである、請求項188、189、191または192のいずれか一項に記載の使用または請求項190〜192に記載のキット。
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