JP2021523098A - T細胞による認識を強化するよう抗原性を調節する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
がんは、制御されない細胞の増殖をもたらす遺伝的および後成的変化の蓄積によって引き起こされる。これらの発がん性病巣は、重要な細胞内分子シグナル伝達経路を非調節状態にし、それによって悪性の細胞挙動をもたらす。がんを誘導する発がん性病巣に関する我々の知見の前進により、発がん性シグナル伝達経路を妨げることが可能な低分子が開発されるに至った。しかし、がんの遺伝的不安定性もまた、処置に対する耐性を付与し治療に対する応答を一過的にする遺伝的病巣を一部のがん細胞が含むようにする高度に異質なクローン多様性をもたらし得る。
本発明者らは、ホスホネオアンチゲンがいくつかのがん細胞の表面上に存在する腫瘍抗原の重要なクラスであること、ならびにこれらのホスホネオアンチゲンが免疫細胞によるがん細胞の選択的認識およびターゲティングを可能にすることを発見した。ホスホネオアンチゲンとは、同型の非がん性細胞には発生しない任意のリン酸化腫瘍抗原(例えば、細胞の表面上のリン酸化ペプチドまたはタンパク質)を表す。しかし、いくつかのがんは、これらのホスホネオアンチゲンを隠蔽し、免疫細胞による検出を回避するよう、ホスファターゼの発現を増加させる。したがって、本発明は、細胞におけるホスホネオアンチゲンの発現のレベルを増加させる(例えば、がん細胞の表面上のホスホネオアンチゲンの発現を回復させる)ことにより腫瘍抗原性を増加させる方法および組成物を提供する。本発明はまた、免疫細胞によるホスホネオアンチゲンの認識を強化する方法および組成物を提供する。
(a)ヒト以外の哺乳類に、ホスホネオアンチゲンを用いて免疫を与える工程であって、該免疫を与えることが、任意で、アジュバントを投与することをさらに含む、工程、
(b)工程(a)の哺乳類から、ホスホネオアンチゲン抗原に結合するTCRを発現する細胞を単離する工程、および
(c)工程(b)の細胞から、ホスホネオアンチゲン抗原に結合するTCRをコードする核酸を単離する工程
を含む。
本発明の理解を容易にするため、以下でいくつかの用語を定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する領域の当業者によって一般に理解されている意味を有する。「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」などの用語は、単一の物のみを表すことが意図されておらず、説明のために使用され得る具体的実施例の上位クラスを包含する。本明細書における用語法は、本発明の具体的態様を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲に記載される場合を除いて、本発明を限定するものではない。
本発明者らは、本明細書に、細胞内のホスホネオアンチゲンの発現のレベルを増加させる(例えば、がん細胞の表面上でのホスホネオアンチゲンの発現を回復させる)ことによって腫瘍抗原性を増加させる方法および組成物を記載する。本発明はまた、免疫細胞によるホスホネオアンチゲンの認識を強化する方法および組成物を提供する。以下に、本発明者らはまた、腫瘍抗原性を増加させるおよび/または免疫細胞によるホスホネオアンチゲンの認識を強化することによるがんの処置のための方法および組成物を記載する。
がんにおいて蓄積される遺伝的変異は、発がん性シグナル経路を変化させるドライバー変異およびがんに寄与しないパッセンジャー変異の両方を含む。これらのパッセンジャー変異は発がんをもたらすものではないが、一部はネオアンチゲンとして免疫系により認識されるようになり得る。ネオアンチゲンは、免疫系によって認識され得、したがって腫瘍特異的ネオアンチゲンは、免疫系による腫瘍細胞のターゲティングされた細胞殺傷を可能にし得る。
本明細書に記載されるがん関連ホスファターゼは、同型の野生型細胞と比較してがん細胞において選択的に発現または過剰発現される任意のホスファターゼを含む。がん関連ホスファターゼの発現は、がんに関連する遺伝的変異の結果として起こり得る。がん関連ホスファターゼは、典型的に発生期(例えば、胎児の胎盤細胞において)のみ発現され、がんに関連する遺伝的変異により再活性化されたホスファターゼであり得る。がん関連ホスファターゼの発現は、ホスホネオアンチゲンの脱リン酸化をもたらし、それによってそのがん細胞の腫瘍抗原性を減少させ得る。
本発明において有用な例示的ながん関連ホスファターゼは、アルカリホスファターゼを含む。腸(ALPI)、胎盤(ALPP)、胎盤様(ALPPL2)ならびに組織非特異的(ALPL)(主に肝臓、骨および腎臓において発現される)の、少なくとも4つの別個の、しかし関連するヒトアルカリホスファターゼが存在する。アルカリホスファターゼは、加水分解を媒介する基質リン酸モノエステル部分と共に幾何学的に配位した亜鉛イオンおよびマグネシウムイオンを含む。この機構のために、それらは核酸およびタンパク質の両方により結合されるリン酸基に対して非常に幅広い触媒活性を有する。それらの高い触媒活性から、タンパク質および核酸を脱リン酸化するために生物医学研究において広く利用されており、免疫アッセイ、例えばELISAおよび免疫組織化学において検出剤として抗体に連結される。
他の有用ながん関連ホスファターゼは、酸ホスファターゼを含む。ACP1、ACP2、ACPP(すなわち、ACP3)、ACP5、ACP6およびACPTを含む、組織型によって異なる複数の酸ホスファターゼアイソエンザイムが存在する。
がん関連ホスファターゼもまた有用であり、非限定的に、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)を含む。PSPは、リン酸化セリン/スレオニン残基に対して作用するリンタンパク質ホスファターゼである。PPP1(α、β、γ1、γ2)、PPP2(以前は2A)、PPP3(以前は2b、カルシニューリンとしても公知)、PPP2C、PPP4、PPP5およびPPP6を含む、PSPの複数の公知のグループが存在する。
本明細書に記載されるがん関連ホスファターゼの阻害剤は、典型的に、(例えば、がん細胞の抗原性を増加させることにより)がんを処置するためにホスファターゼの発現、機能またはシグナル伝達を減少させるまたは阻害する。好ましい態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、処置されるがんに関連するがん関連ホスファターゼの特異的阻害剤である。
好ましい態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、低分子阻害剤、より好ましくはがん関連ホスファターゼ(例えば、ALPP、ALPP-L2、ALPI、ALPL、ACPPまたはPSP)に選択的な低分子阻害剤である。がん関連ホスファターゼの例示的な低分子阻害剤は、ML095、チオホスフェート、L-p-ブロモテトラミゾール、テトラミゾール、レバミゾール、5804079、L-フェニルアラニン、1-パフチルホスフェート、MLS-0315848、MLS0390945およびMLS-0315687(CID-715454)を含む。表1は、これらの例示的なホスファターゼ阻害剤の阻害定数(KiまたはIC50)を提供する(「+」は阻害活性が観察されたが、KiまたはIC50が定量化されなかったことを示す)。
がん関連ホスファターゼの阻害剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。例えば、本明細書に記載されるがん関連ホスファターゼの阻害剤は、がん関連ホスファターゼと結合パートナーとの間の結合をブロックするがん関連ホスファターゼへの結合を通じてがん関連ホスファターゼの活性および/または機能を減少またはブロックする抗体である。
いくつかの態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、例えばRNA干渉(RNAi)経路により作用する、阻害性RNA分子である。阻害性RNA分子は、がん関連ホスファターゼの発現レベル(例えば、タンパク質レベルまたはmRNAレベル)を減少させ得る。例えば、阻害性RNA分子は、がん関連ホスファターゼをターゲティングする短鎖干渉性RNA、短鎖ヘアピンRNAおよび/またはマイクロRNAを含む。siRNAは、典型的に約19〜25塩基対の長さを有する二本鎖RNA分子である。shRNAは、RNAiを通じて標的遺伝子の発現を減少させるヘアピンターンを含むRNA分子である。shRNAは、プラスミド、例えばウイルスまたは細菌ベクターの形態で、例えばトランスフェクション、エレクトロポレーションまたは形質導入により、細胞に送達され得る。マイクロRNAは、典型的に約22ヌクレオチドの長さを有する非コードRNA分子である。miRNAは、mRNA分子上の標的部位に結合し、例えばmRNAの切断、mRNAの不安定化またはmRNAの翻訳の阻害を引き起こすことによって、mRNAを静止させる。いくつかの態様において、阻害性RNA分子は、負の機能調節因子または正の機能調節因子のレベルおよび/または活性を減少させる。他の態様において、阻害性RNA分子は、正の機能調節因子の阻害剤のレベルおよび/または活性を減少させる。
がん関連ホスファターゼ阻害剤は、ウイルスベクター(例えば、がん関連ホスファターゼ阻害剤を発現するウイルスベクター)によって送達され得る。ウイルスベクターは、がんを処置するために腫瘍に直接投与(例えば、注射)され得る。
本明細書に記載されるがん関連ホスファターゼの阻害剤は、がんの処置のための第2の治療剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの態様において、第2の治療剤は、腫瘍型、起源となった腫瘍組織、腫瘍のステージ、または腫瘍により発現される遺伝子における変異に基づき選択される。
本発明の好ましい態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、免疫チェックポイント調節剤と組み合わせ投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるとき、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも少ない用量(例えば、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%またはそれ未満の用量)で投与される。いくつかの態様において、免疫チェックポイント調節剤の治療活性は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるときに強化される。
好ましい態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、免疫調節性サイトカインと組み合わせて投与される。例えば、免疫調節性サイトカインは、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるとき、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも少ない用量(例えば、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%またはそれ未満の用量)で投与される。別の例において、免疫調節性サイトカインの治療活性は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるときに強化される。
好ましい態様において、がん関連ホスファターゼの阻害剤は、骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤と組み合わせて投与される。例えば、骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるとき、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも少ない用量(例えば、がん関連ホスファターゼの阻害剤の非存在下で投与されるときよりも1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%またはそれ未満の用量)で投与される。別の例において、骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤の治療活性は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与されるときに強化される。
1つまたは複数の抗増殖剤(例えば、1つまたは複数の化学療法剤)は、がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与され得る。抗増殖剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸アナログ、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよび関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン(epipodopyyllotoxin)、抗生物質、L-アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質コルチコステロイド、黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、および性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを含む。5-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン(LV)、イリノテカン(irenotecan)、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセルおよびドセタキセル(doxetaxel)も含まれる。化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)およびウレドパ(uredopa);エチレンイミンならびにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むメチルメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(その合成アナログであるトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(その合成アナログであるKW-2189およびCB1-TM1を含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン(ranimnustine);抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンオメガII;ジネマイシンAを含むジネマイシン;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質であるエンジイン系抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎皮質、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給剤、例えばフォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミシン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エポシロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル;クロラムブシル(chloranbucil);ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金配位錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金、エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;カペシタビン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。本明細書に記載される第1の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、2つまたはそれ以上の抗増殖剤が使用され得る。併用化学療法の適当な投薬計画は、当技術分野で公知である。
がん関連ホスファターゼの阻害剤と組み合わせて投与され得る別のタイプの薬剤は、非薬物処置である治療剤である。例えば、第2の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法および/または外科的切除である。
がん細胞の免疫認識を増加させる上で、対象(例えば、がんを有するまたはがんを発症する危険のあるヒト対象)に、ホスホネオアンチゲンおよび任意で適当なアジュバントをワクチン接種する方法も有用である。対象のワクチン接種は、対象にホスホネオアンチゲンおよび任意で適当なアジュバントを、ホスホネオアンチゲンに対する免疫応答を誘導するのに十分な量で投与する工程を含む。ホスホネオアンチゲンは、本明細書に記載されるホスホネオアンチゲン、例えば、がん関連ホスファターゼの発現または過剰発現に関連するホスホネオアンチゲンであり得る。
単剤療法としてまたは本明細書に記載される方法および組成物と組み合わせてのいずれかで用いられ得る別の治療法は、キメラ抗原受容体(CAR)-T療法または特定のがん抗原(例えば、ホスホネオアンチゲン)を認識するCARを発現するよう改変されたリンパ球、例えば自己または同種異系T細胞を用いる療法である。一般に、CARは、ヒンジおよび膜貫通領域を通じてT細胞シグナル伝達分子の細胞質ドメインに連結された腫瘍関連抗原(TAA)に特異的な抗体または結合ドメインの単鎖可変フラグメント(scFv)領域を含む。最も一般的なリンパ球活性化部分は、T細胞エフェクター機能誘発(例えば、CD3ζ)部分と直列にT細胞共刺激ドメイン(例えば、CD28および/またはCD137)を含む。CARは、T細胞の反応性をリダイレクトし、モノクローナル抗体の抗原結合特性を利用して非MHCクラス拘束様式で選択された標的に特異的になる能力を有する。非MHCクラス拘束抗原認識は、CAR-T細胞に、主要な腫瘍逃避機構を回避する能力を付与する。
本明細書に記載される方法は、対象または細胞に、細胞の抗原性および/または対象の免疫応答を調節するのに十分な用量(例えば、有効量)および期間、治療剤(例えば、任意で第2の治療剤と組み合わされた、がん関連ホスファターゼの阻害剤)を投与することにより、対象または細胞において細胞の抗原性を調節するおよび/または免疫応答を調節するのに有用である。これらの方法は、免疫応答を調節する必要のある対象、例えばがんを有する対象を処置するために使用され得る。免疫応答を調節する1つの方法は、免疫細胞の活性を調節することである。この調節は、インビボで(例えば、ヒト対象もしくは動物モデルにおいて)またはインビトロで(例えば、素早く単離または培養された細胞、例えば患者、寄託機関のヒト細胞もしくは細胞株由来のヒト細胞、またはげっ歯類細胞において)行われ得る。調節され得る細胞型は、T細胞(例えば、末梢T細胞、細胞傷害性T細胞/CD8+ T細胞、Tヘルパー細胞/CD4+ T細胞、メモリーT細胞、制御性T細胞/Treg、ナチュラルキラーT細胞/NKT、粘膜関連インバリアントT細胞およびガンマデルタT細胞)、B細胞(例えば、メモリーB細胞、形質芽球、形質細胞、濾胞性B細胞/B-2細胞、辺縁帯B細胞、B-1細胞、制御性B細胞/Breg)、樹状細胞(例えば、骨髄DC/通常型DC、形質細胞様DCまたは濾胞性DC)、顆粒球(例えば、好酸球、肥満細胞、好中球および好塩基球)、単球、マクロファージ(例えば、末梢マクロファージまたは組織常在型マクロファージまたは腫瘍常在型マクロファージ)、骨髄由来抑制細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、自然リンパ球(ILC1、ILC2、ILC3)、胸腺細胞ならびに巨核球を含む。
本明細書に記載される方法は、有効量の本明細書に記載される治療剤(例えば、任意で第2の治療剤と組み合わされた、がん関連ホスファターゼの阻害剤)を対象に投与することにより対象においてがんを処置するために使用され得る。この方法は、がんを処置するのに十分な用量(例えば、有効量)および期間、本明細書に記載される治療剤(例えば、任意で第2の治療剤と組み合わされた、がん関連ホスファターゼの阻害剤)を対象に局所(例えば、腫瘍内)投与する工程を含み得る。
本明細書に記載される方法において、がんまたは新生物は、任意の固形または液状がんであり得、胃腸がん(例えば、非転移性または転移性結腸直腸がん、膵がん、胃がん、食道がん、肝細胞がん、胆管細胞がん、口腔がん、***がん)、尿生殖器がん(例えば、ホルモン感受性またはホルモン不応性前立腺がん、腎細胞がん、膀胱がん、陰茎がん);婦人科がん(例えば、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん);肺がん(例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん);頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮がん);悪性神経膠腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫および脳転移物を含むCNSがん;悪性中皮腫;非転移性または転移性乳がん(ホルモン不応性転移性乳がん);皮膚がん(例えば、悪性黒色腫、基底および扁平上皮細胞皮膚がん、メルケル細胞がん、皮膚のリンパ腫、カポジ肉腫);甲状腺がん;骨および軟部組織肉腫;ならびに血液新生物(例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫)を含む、良性または悪性腫瘍および過形成物を含む。
投与
がんの処置のための有効量の本明細書に記載される治療剤(例えば、任意で第2の治療剤と組み合わされた、がん関連ホスファターゼの阻害剤)は、標準的な方法によって対象に投与され得る。例えば、薬剤は、例えば、静脈内、皮内、皮下、経皮(percutaneous)、注射、経口、経皮(transdermal)(局所)または経粘膜を含む任意の多くの異なる経路によって投与され得る。治療剤(例えば、任意で第2の治療剤と組み合わされた、がん関連ホスファターゼの阻害剤)は、経口投与され得るまたは注射により、例えば筋内もしくは静脈内投与され得る。その症例において最も適した投与経路は、投与される具体的薬剤、患者、処置される具体的疾患または状態、製剤化方法、投与方法(例えば、投与時間および投与経路)、患者の年齢、体重、性別、処置される疾患の重篤度、患者の食事ならびに患者の排せつ率に依存するであろう。薬剤は、選択された部位、例えば腫瘍部位への送達のために、カプセル化または、例えば粘性形態で、注射され得る。薬剤は、その薬剤を選択された部位に送達することができるマトリクスに含まれて提供され得る。マトリクスは、薬剤のゆるやかな放出を提供し得、かつ細胞への侵入に適当な提示および適切な環境を提供し得る。マトリクスは、他の移植医療用途で現在使用されている材料から形成され得る。マトリクス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性ならびに美容的外観および境界面特性の任意の1つまたは複数に基づく。1つの例は、コラーゲンマトリクスである。
本明細書に記載される治療剤は、1つまたは複数の追加の治療剤(例えば、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の追加の治療剤)と組み合わせて投与され得る。2つまたはそれ以上の薬剤は、同じ時点で投与され得る(例えば、すべての薬剤の投与が15分、10分、5分、2分以内またはそれより短い時間内に行われる)。薬剤はまた、共製剤化を通じて同時に投与され得る。2つまたはそれ以上の薬剤はまた、2つまたはそれ以上の薬剤の作用が重複し、それらの併用効果が、単独でまたは他の非存在下で送達された1つの薬剤または処置により観察されるであろうものよりも障害に関連する症状または他のパラメータの減少を大きくなるよう連続して投与され得る。2つまたはそれ以上の処置の効果は、部分相加的、全体相加的または相加的以上(例えば、相乗作用的)であり得る。各治療剤の連続的または実質同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋内経路、局所経路および粘膜組織を通じた直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適当な経路により行われ得る。治療剤は、同じ経路または異なる経路により投与され得る。例えば、組み合わせの第1の治療剤は静脈内注射により投与され得、組み合わせの第2の治療剤は化合物を埋め込んだマイクロカセットにより局所投与され得る。第1の治療剤は、第2の治療剤の直前または直後、最大1時間、最大2時間、最大3時間、最大4時間、最大5時間、最大6時間、最大7時間、最大8時間、最大9時間、最大10時間、最大11時間、最大12時間、最大13時間、最大14時間、最大16時間、最大17時間、最大18時間、最大19時間、最大20時間、最大21時間、最大22時間、最大23時間、最大24時間または最大1〜7日、1〜14日、1〜21日もしくは1〜30日前または後に投与され得る。
本明細書に記載されるようにして処置され得る対象は、がんを有するまたはがんを発症する危険のある対象である。がんは、原発性のがんまたは転移がんであり得る。いくつかの態様において、がんは、がん関連ホスファターゼの発現または過剰発現に関連するがんである。本明細書に開示される方法を用いて処置され得る対象は、1つもしくは複数の腫瘍が切除された対象、化学療法もしくはがんに対する他の薬理学的処置を受けた対象、放射線療法を受けた対象、および/またはがんに対する他の治療を受けた対象を含む。以前にがんを処置されていない対象もまた、本明細書に記載される方法を用いて処置され得る。
エプスタイン・バーウイルス(EBV)は、我々の健常なB細胞に感染する偏在するヒトヘルペスウイルスである。このウイルスは、感染したB細胞をがん性に形質転換させることが知られている。しかし、これらの形質転換したB細胞は継続的にT細胞によって除去されるため、大部分の対象にとってEBVは一生の間、無症候性疾患である。T細胞が機能しない対象、例えば原発性免疫不全症患者または強力な免疫抑制剤下にある患者(例えば、移植患者)の場合、T細胞は、これらのがんと戦うことを妨げられる。これらの患者において、EBV感染したB細胞は、制御されず成長し、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)と呼ばれる侵襲性の強いタイプのリンパ腫を発症する。
末梢血単核細胞(PBMC)を計数し、補給したRPMI中に1 x 107細胞/mLとなるよう懸濁した。EBVストックを解凍し、シクロスポリンAを800 ng/mLの終濃度となるようEBVストック溶液に添加した。24ウェルプレートに1ウェルあたり1 mLのPBMCおよび1 mLのEBVストック+シクロスポリンAを添加した。PBMCの最終的な数は1ウェルあたり1 x 107細胞であり、シクロスポリンAの終濃度は400 ng/mLであった。このプレートを37℃および5% CO2の下で3週間インキュベートした。この細胞を計数し、当業者に公知の標準的LCL細胞培養方法にしたがい培養した。
Gateway法を用いて、ALPP、ALPPL2またはルシフェラーゼcDNA配列のいずれかをpLV lenti-backbone(VectorBuilder)にクローン化した。遺伝子発現を確認するため、GFPまたはmCherryのいずれかをCMVプロモーターの調節下のマーカーとして使用した。ベクター設計の詳細が図5に提供されている。
第-1日に、HEK 293FTパッケージング細胞を、約40%コンフルエンスで15 cm皿にプレーティングした。第0日に、トランスフェクション前に80〜90%の細胞密度を達成した。Mirus-TransIT(商標)トランスフェクション試薬を使用してHEK293細胞にALPP/ALPPL2/GLレンチベクターおよびパッケージングベクターpSPAX2/pMD2.Gをトランスフェクトした。第2日に、上清を収集し、0.2μMフィルターを通した。このウイルスを、120,000g、2時間、4℃での超遠心分離により濃縮した。そのペレットを200μl PBSで再懸濁した。将来の使用のために再懸濁させたウイルスを小分けし、-80℃で保管した。ウイルスを、HEK293細胞を用いて滴定し、フローサイトメトリーによって試験した。
ウイルスを、4μg/mlポリブレンの存在下、M.O.I=100でLCL細胞に添加した。4時間後、LCL細胞用の培地に交換した。第3日に、ALPP/ALPPL2/ルシフェラーゼ過剰発現細胞を、GFP/mCherry発現に基づくFACS選別により精製した。GFP/mCherry陽性細胞を培養し、ALPP/ALPPL2/ルシフェラーゼ過剰発現株(LCL-ALPP、LCL-ALPPL2、LCL-GL)とした(図6)。
24ウェルプレートにおいて、自己PBMCを、LCLと共に、2 mL RPMI培地中PBMC:LCL=40:1(2e6:5e4)の比で播種した。10日後、照射(40 Gy)したLCLを4:1(1x106:2.5x105)の応答細胞:刺激細胞比で用いて、応答細胞を週1回再刺激した。第14日から、週1回のrhIL-2量(50〜100 IU/mL)を2回添加した。
親LCLをバイオレット色素(Thermofisher、CellTrace(商標)Violet Cell Proliferation Kit、C34557)で事前標識した。バイオレット色素標識した親LCLを、96ウェルプレートにおいて、自己LCL特異的CD8 T細胞の存在下(CD8:LCL=10:1)または非存在下(CD8:LCL=0:1)、LCL-ALPP、LCL-ALPPL2またはLCL-GLと共に(比1:1で)播種した。16時間後、細胞を収集し、FACSにより検査した。ALPPおよびALPPL2発現は両方とも、自己CD8 T細胞殺傷効果を負に調節した。親LCLとLCL-GL細胞との間で明白な殺傷優先性は観察されなかった(図7A〜B)。
特異的CD8+ T細胞によるハプロ同一標的の殺傷に対するALPP/ALPPL2の影響
作製された腫瘍特異的CD8 T細胞株に、2つのハプロ同一腫瘍細胞株およびHLA適合ヒトPBMCを適用した。腫瘍細胞株を表2に示す。
ウイルスを、4μg/mlポリブレンの存在下、M.O.I=100でH2009に添加した。4時間後、H2009用の培地に交換した。第3日に、ALPP/ALPPL2過剰発現細胞を、GFP/mCherry発現に基づくFACS選別により精製した。GFP/mCherry陽性細胞を培養し、ALPP/ALPPL2過剰発現株(H2009ALPP OE、H2009ALPPL2 OE)とした。ALPPまたはALPPL2発現は、ウェスタンブロット(図8A)およびNBT BCIP反応アッセイ(図9A)により確認した。
レンチベクターLentiCRISPR-GFPを用いて、ALPP、ALPPL2または無関係の標的(スクランブル)のいずれかをターゲティングするCas9およびgRNAの両方をA431に導入した。3日後、ALPPまたはALPPL2ノックアウト株(A431ALPP KO、A431ALPPL2 KO)の単一細胞クローニングのためにGFP+細胞を選別し、96ウェルプレートに0.3細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞が成長したら、ALPPおよびALPPL2の両方についてのノックアウト効率を、ウェスタンブロット(図8B)およびNBT-BCIP反応アッセイ(図9B)により検証した。
細胞を5分間、氷冷アセトン・メタノール混合物(30:70)中で固定した。この細胞をPBSで2回洗浄し、TMN基質緩衝液(0.1M NaClおよび5 mM MgCl2を含む0.1M Tris-HCl、pH9.5)中、60℃で30分間のインキュベートにより内因性熱不安定性アルカリホスファターゼを不活性化させた。基質緩衝液を廃棄し、熱安定性PLAPについての染色を、0.175 mg/mLの5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリルホスフェート(BCIP;Sigma-Aldrich)および0.45 mg/mLのニトロテトラゾリウムブルークロリド(NBT;Sigma-Aldrich)を含む新しいTMN緩衝液を用いて行った。この染色を、室温で少なくとも3時間行った。サンプルをPBSで2回洗浄し、倒立光学顕微鏡下で観察した(図9A〜B)。
24ウェルプレートにおいて、HLA適合PBMC(A*03:01/B*07:02/C*07:02)を、H2009またはA431のいずれかと共に、2 ml RPMI培地中PBMC:腫瘍細胞=40:1(2x106:5x104)の比で播種した。使用前に、H2009およびA431の両方を照射(40 Gy)した。第10日から、照射(40 Gy)したH2009またはA431を4:1(1x106:2.5x105)の応答細胞:刺激細胞比で用いて、応答細胞を週1回再刺激した。第14日から、週1回のrhIL-2量(50〜100 IU/mL)を2回添加した。
親細胞株(H2009またはA431)をバイオレット色素(Thermofisher、CellTrace(商標)Violet Cell Proliferation Kit、C34557)で事前標識した。バイオレット色素標識した親細胞株を、96ウェルプレートにおいて、自己特異的CD8 T細胞の存在下(CD8:腫瘍細胞=1:1、10:1)または非存在下(CD8:腫瘍細胞=0:1)、レンチウイルス改変細胞株と共に(比1:1で)播種した。16時間後、細胞を収集し、FACSにより検査した。
親細胞株(H2009またはA431)をバイオレット色素(Thermofisher、CellTrace(商標)Violet Cell Proliferation Kit、C34557)で事前標識した。バイオレット色素標識した親細胞株を、96ウェルプレートにおいて、自己特異的CD8+ T細胞の存在下(CD8:腫瘍細胞=10:1)または非存在下(CD8:腫瘍細胞=0:1)、レンチウイルス改変細胞株と共に(1:1比で)播種した。ML095は、0 uM、2 uMおよび10 uMの濃度で添加した。16時間後、細胞を収集し、FACSにより検査した。
本発明はその具体的態様に関連して説明されているが、さらなる変更が可能であること、および本願は、概ね本発明の原理にしたがい、かつ本発明の属する技術分野における公知または通常の技能の範囲内で行われ、本明細書中で上記されている本質的特徴に適用され得、そして特許請求の範囲に包含される本発明からの逸脱を含む、本発明の任意のバリエーション、使用または応用を包含することが意図されていることが理解されるであろう。その他の態様が特許請求の範囲内にある。
Claims (70)
- がん細胞においてホスホネオアンチゲンの発現を増加させる方法であって、がん細胞を、がん細胞においてがん関連ホスファターゼの活性を減少させる治療剤と接触させる工程を含む、方法。
- がん細胞のホスホネオアンチゲンの発現を増加させることが、がん細胞の表面上でのホスホネオアンチゲンの発現を回復させる、請求項1記載の方法。
- がん関連ホスファターゼがアルカリホスファターゼである、請求項1記載の方法。
- アルカリホスファターゼが、胎盤アルカリホスファターゼ(ALPP)、胎盤様アルカリホスファターゼ(ALPPL2)、腸アルカリホスファターゼ(ALPI)または組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALPL)から選択される、請求項3記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが酸ホスファターゼである、請求項1記載の方法。
- 酸ホスファターゼが前立腺酸ホスファターゼ(ACPP)である、請求項5記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)である、請求項1記載の方法。
- 治療剤が、がん関連ホスファターゼの阻害剤である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- がん関連ホスファターゼの阻害剤が、ML095、チオホスフェート、L-p-ブロモテトラミゾール、テトラミゾール、レバミゾール、5804079、L-フェニルアラニン、1-パフチルホスフェート(1-paphthyl phosphate)、MLS-0315848、MLS0390945またはMLS-0315687である、請求項8記載の方法。
- がん細胞を免疫チェックポイント調節剤と接触させる工程をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節剤が、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM-3抗体、抗NKG2A抗体、抗LAG-3抗体、抗cMet抗体、抗CTLA-4/PD-1二重特異性抗体、抗TIM-3/PD-1二重特異性抗体、抗PD1/LAG3二重特異性抗体、抗PD-1/cMet二重特異性抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントである、請求項10記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、JS001、MEDI0680、BCD-100、JNJ-63723283、CBT-501、TSR-042、MGA012、PF-06801591、KN035、LZM009、XmAb20717、AGEN2034、Sym021、AK105、AK104、HLX10、CS1003、STI-1110、MGD013、MCLA-134、AM001またはEDI5752である、請求項10記載の方法。
- がん細胞を免疫調節性サイトカインと接触させる工程をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性サイトカインが、IL-2、IL-12、IL-15、Neo-2/15、IFNα、IFNβおよびIFNγから選択される、請求項13記載の方法。
- がん細胞を、骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤と接触させる工程をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤が、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、抗VEGF抗体、一酸化窒素シンセターゼ(NOS)阻害剤、CSF-1R阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、またはマルチキナーゼ阻害剤から選択される、請求項15記載の方法。
- がん細胞が、がんを有する対象内に存在し、前記方法が、ホスホネオアンチゲンおよび適当なアジュバンドを該対象にワクチン接種する工程をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- がん細胞が、がんを有する対象内に存在し、前記方法が、T細胞受容体(TCR)を発現するよう遺伝子改変されたT細胞を該対象に投与する工程をさらに含み、該TCRがホスホネオアンチゲンに特異的に結合する、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- がん細胞を抗増殖剤と接触させる工程をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 抗増殖剤が、MK-2206、ON013105、RTA 402、BI 2536、ソラフェニブ、ISIS-STAT3Rx、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金(platin)、アルキル化剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシド、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムツズマブ(gentuzumab)、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、6-チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンから選択される、請求項19記載の方法。
- がん細胞が、増加したがん関連ホスファターゼ活性を有していると以前に決定されている、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- それを必要とする対象においてがんを処置するまたはがんの発症の可能性を減少させる方法であって、がんの細胞においてがん関連ホスファターゼの活性を減少させる治療剤を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 治療剤が、がんの細胞においてホスホネオアンチゲンの発現を増加させる、請求項22記載の方法。
- 対象が、がんの細胞において増加したがん関連ホスファターゼの活性を有すると以前に決定されている、請求項22記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、アルカリホスファターゼである、請求項22記載の方法。
- アルカリホスファターゼが、胎盤アルカリホスファターゼ(ALPP)、胎盤様アルカリホスファターゼ(ALPPL2)、腸アルカリホスファターゼ(ALPI)または組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALPL)から選択される、請求項25記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが酸ホスファターゼである、請求項22記載の方法。
- 酸ホスファターゼが前立腺酸ホスファターゼ(ACPP)である、請求項27記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)である、請求項22記載の方法。
- 治療剤が、がん関連ホスファターゼの阻害剤である、請求項22〜29のいずれか一項記載の方法。
- がん関連ホスファターゼの阻害剤が、ML095、チオホスフェート、L-p-ブロモテトラミゾール、テトラミゾール、レバミゾール、5804079、L-フェニルアラニン、1-パフチルホスフェート、MLS-0315848、MLS0390945またはMLS-0315687から選択される、請求項30記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節剤を対象に投与する工程をさらに含む、請求項22〜31のいずれか一項記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節剤が、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM-3抗体、抗NKG2A抗体、抗LAG-3抗体、抗cMet抗体、抗CTLA-4/PD-1二重特異性抗体、抗TIM-3/PD-1二重特異性抗体、抗PD1/LAG3二重特異性抗体、抗PD-1/cMet二重特異性抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである、請求項32記載の方法。
- 免疫チェックポイント調節剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテリズマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、JS001、MEDI0680、BCD-100、JNJ-63723283、CBT-501、TSR-042、MGA012、PF-06801591、KN035、LZM009、XmAb20717、AGEN2034、Sym021、AK105、AK104、HLX10、CS1003、STI-1110、MGD013、MCLA-134、AM001またはEDI5752である、請求項32記載の方法。
- 免疫調節性サイトカインを対象に投与する工程をさらに含む、請求項22〜34のいずれか一項記載の方法。
- 免疫調節性サイトカインが、IL-2、IL-12、IL-15、Neo-2/15、IFNα、IFNβおよびIFNγから選択される、請求項35記載の方法。
- がん細胞を、骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤と接触させる工程をさらに含む、請求項22〜36のいずれか一項記載の方法。
- 骨髄由来抑制細胞を阻害する薬剤が、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、抗VEGF抗体、一酸化窒素シンセターゼ(NOS)阻害剤、CSF-1R阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、またはマルチキナーゼ阻害剤から選択される、請求項37記載の方法。
- ホスホネオアンチゲンおよび適当なアジュバンドを対象にワクチン接種する工程をさらに含む、請求項22〜38のいずれか一項記載の方法。
- TCRを発現するよう遺伝子改変されたT細胞を対象に投与する工程をさらに含み、該TCRがホスホネオアンチゲンに特異的に結合する、請求項22〜38のいずれか一項記載の方法。
- 抗増殖剤を対象に投与する工程をさらに含む、請求項22〜40のいずれか一項記載の方法。
- 抗増殖剤が、MK-2206、ON013105、RTA 402、BI 2536、ソラフェニブ、ISIS-STAT3Rx、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金、アルキル化剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシド、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、コルヒチン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムツズマブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、6-チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンから選択される、請求項41記載の方法。
- がんが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキン病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂線がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胎生期がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫から選択される、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
- がんを発症する危険のある対象を特定する方法であって、対象の細胞におけるがん関連ホスファターゼの活性を決定する工程を含み、がん関連ホスファターゼの活性の増加が該がんの発症の危険の増加を示す、方法。
- がん関連ホスファターゼがアルカリホスファターゼである、請求項44記載の方法。
- アルカリホスファターゼが、胎盤アルカリホスファターゼ(ALPP)、胎盤様アルカリホスファターゼ(ALPPL2)、腸アルカリホスファターゼ(ALPI)、組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALPL)から選択される、請求項45記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが酸ホスファターゼである、請求項44記載の方法。
- 酸ホスファターゼが前立腺酸ホスファターゼ(ACPP)である、請求項47記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)である、請求項48記載の方法。
- 対象ががんを発症する高い危険を有すると決定された場合、がんの細胞におけるがん関連ホスファターゼの活性を減少させる治療剤が該対象に投与される、請求項44〜49のいずれか一項記載の方法。
- 治療剤が、がん関連ホスファターゼの阻害剤である、請求項50記載の方法。
- がん関連ホスファターゼの阻害剤が、ML095、チオホスフェート、L-p-ブロモテトラミゾール、テトラミゾール、レバミゾール、5804079、L-フェニルアラニン、1-パフチルホスフェート、MLS-0315848、MLS0390945またはMLS-0315687から選択される、請求項51記載の方法。
- 対象ががんを発症する高い危険を有すると決定された場合、ホスホネオアンチゲンおよび適当なアジュバントを該対象にワクチン接種する、請求項44〜52のいずれか一項記載の方法。
- ホスホネオアンチゲンの増加が、がん関連ホスファターゼの活性の増加と関連する、請求項53記載の方法。
- ホスホネオアンチゲンに結合するT細胞受容体(TCR)をコードする核酸を生成する方法であって、
(a)ヒト以外の哺乳類に、ホスホネオアンチゲンを用いて免疫を与える工程であって、該免疫を与えることが、任意で、アジュバントを投与することをさらに含む、工程、
(b)工程(a)の哺乳類から、ホスホネオアンチゲン抗原に結合するTCRを発現する細胞を単離する工程、および
(c)工程(b)の細胞から、ホスホネオアンチゲン抗原に結合するTCRをコードする核酸を単離する工程
を含む、方法。 - ホスホネオアンチゲンに結合するTCRをコードする核酸を宿主細胞において発現させて、それにより、該ホスホネオアンチゲンに結合するTCRを生成する工程
をさらに含む、請求項55記載の方法。 - それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、TCRを発現するよう遺伝子改変されたT細胞を該対象に投与する工程を含み、該TCRがホスホネオアンチゲンに特異的に結合する、方法。
- ホスホネオアンチゲンの増加が、がん関連ホスファターゼの活性の増加と関連する、請求項55〜57のいずれか一項記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、アルカリホスファターゼである、請求項58記載の方法。
- アルカリホスファターゼが、胎盤アルカリホスファターゼ(ALPP)、胎盤様アルカリホスファターゼ(ALPPL2)、腸アルカリホスファターゼ(ALPI)、組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALPL)から選択される、請求項59記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが酸ホスファターゼである、請求項58記載の方法。
- 酸ホスファターゼが前立腺酸ホスファターゼ(ACPP)である、請求項61記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)である、請求項58記載の方法。
- それを必要とする対象においてがんを処置するまたはがんの発症の可能性を減少させる方法であって、ホスホネオアンチゲンおよび適当なアジュバントを該対象にワクチン接種する工程を含む、方法。
- ホスホネオアンチゲンの増加が、がん関連ホスファターゼの活性の増加と関連する、請求項64記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、アルカリホスファターゼである、請求項64記載の方法。
- アルカリホスファターゼが、胎盤アルカリホスファターゼ(ALPP)、胎盤様アルカリホスファターゼ(ALPPL2)、腸アルカリホスファターゼ(ALPI)または組織非特異的アルカリホスファターゼ(ALPL)から選択される、請求項66記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが酸ホスファターゼである、請求項64記載の方法。
- 酸ホスファターゼが前立腺酸ホスファターゼ(ACPP)である、請求項68記載の方法。
- がん関連ホスファターゼが、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼ(PSP)である、請求項64記載の方法。
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