CN112165945A

CN112165945A - 治疗淋巴样恶性疾病之方法

Info

Publication number: CN112165945A
Application number: CN201880069984.5A
Authority: CN
Inventors: 何伟
Original assignee: Zhejiang Dtrm Biopharma Co ltd
Current assignee: Zhejiang Dtrm Biopharma Co ltd
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2021-01-01
Also published as: TW201922256A; AU2018354356A1; IL274033A; WO2019084369A1; CA3096973A1; US20200289517A1; EP3700532A1; JP2021501140A; JP7266030B2; JP2023080357A; US11622965B2; KR20200128510A

Abstract

本发明提供以所述之给药方案利用BTK抑制剂治疗淋巴样恶性疾病(诸如B细胞恶性疾病)的方法。

Description

治疗淋巴样恶性疾病之方法

【技术领域】

【先前技术】

B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma；NHL)中具有广泛临床及组织学特征的最常见类型(Swerdlow等人,Blood 127(20):2375-2390(2016)；Cheson等人,NEJM 359(6):613-626(2008))。尽管向化疗添加利妥昔单抗已改良患有B细胞淋巴瘤之患者的结果，但归因于B细胞淋巴瘤之高度异源性，仍发生复发/顽固性疾病(Cheson，见上文)。因此，复发性/顽固性B细胞淋巴瘤已变为目前实验室及临床研究的焦点，且迫切需要新颖试剂。

已有先前研究报导，恶性B细胞之存活及增殖取决于B细胞受体(BCR)信号传导路径之组成性活化(Wiestner,J Clin Oncol 31:128-30(2013)；Davis等人,Nature 463:88-92(2010)；Kenkre等人,Curr Hematol Malig Rep 7:216-20(2012))。作为此路径中之下游分子，布鲁东氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)在BCR信号传导及B细胞发展与功能中起关键作用(Herman等人,Blood117(23):6287-6296(2011)；Wang等人,ExpHematol Oncol 1(1):36(2012))。因此，已在有效临床研发针对BTK的靶向疗法。(Novero等人,Exp Hematol Oncol 3(1):4(2014)；Aalipour等人,Br J Haematol.163(4):436-443(2013)；Byrd等人,NEJM 374(4):323-332(2016))。

依鲁替尼，作为第一代BTK抑制剂，已经美国食品与药物管理局(FDA)批准作为突破疗法用于治疗各种类型之B细胞淋巴瘤。几种临床研究已证实依鲁替尼作为单药疗法在复发性/顽固性B细胞淋巴瘤中的功效(Wang等人,NEJM 369(6):507-516(2013)；Blum,Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015:82-91(2015))。然而，已报导诸如出血、心房纤维性颤动及皮疹的不良事件，且认为系归因于依鲁替尼的脱靶效果(Fabbro等人,JAMA Oncol 1(5):684-686(2015)；Levade等人,Blood 124(26):3991-3995(2014)；Furman等人,NEJM 370(24):2352-2354(2014))。同时，患者间药物动力学(PK)暴露显著因患者而异。因此，迫切需要较佳BTK靶向疗法。

【发明内容】

本发明系关于一种治疗有需要之人类患者之淋巴样恶性疾病之方法。该方法包含在一或多个治疗周期中，向患者投与1-((R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物A)、或其对映异构体、非对映异构体、医药学上可接受之盐或前药，其中在每一治疗周期中，以50-400mg之日剂量，向患者投与化合物A14-28天治疗天。在一些实施例中，重复治疗周期一或多次。在一些实施例中，每一治疗周期为21-35天。

在一些实施例中，该方法包含按以下向患者投与化合物A：(i)每21天14天治疗天，(ii)每28天21天治疗天，(iii)每28天28天治疗天或(iv)每35天28天治疗天。治疗天可为连续或非连续的。

在一些实施例中，化合物A之日剂量为50、100、150、200、300或400mg。

在一些实施例中，淋巴样恶性疾病为B细胞恶性疾病，诸如复发性或顽固性B细胞恶性疾病、B细胞淋巴瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏

巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)及套细胞淋巴瘤(MCL))。在特定实施例中，非霍奇金B细胞淋巴瘤为DLBCL。

在一些实施例中，与治疗性单株抗体或其衍生物或与嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法组合投与化合物A。在一些实施例中，治疗性单株抗体或CAR T细胞疗法靶向B细胞上之细胞表面受体，且其中视情况细胞表面受体为CD20、CD30或CD52。治疗性单株抗体可选自由以下各者组成之群：利妥昔单抗(rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、阿仑单抗(alemtuzumab)及维多汀本妥昔单抗(brentuximab vedotin)。

治疗方法中之一些进一步包含在该一或多个治疗周期中，向患者投与治疗有效量之哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。

在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基(N-吗啉基))吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-胺基苯并[d]恶唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、吉达力丝(gedatolisib)(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其医药学上可接受之盐或前药。在一些实施例中，本文中之治疗方法包含在该等治疗天，以0.5-25mg之日剂量，例如每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5mg，向患者投与依维莫司。

以上组合治疗方法中之一些进一步包含在该一或多个治疗周期中，向患者投与治疗有效量之免疫调节药物(IMiD)(例如BTK抑制、mTOR抑制剂及IMiD之三重组合)。在一些实施例中，IMiD为沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其医药学上可接受之盐或前药。在一些实施例中，治疗方法包含在治疗天，以0.5-4mg之日剂量，例如每天1、2或3mg，向患者投与泊利度胺。

在一些实施例中，治疗方法包含按以下向患者p.o投与一或多个(例如两个或三个)锭剂或胶囊，该等锭剂或胶囊各自包含(a)100mg化合物A及(b)1.25mg依维莫司：(i)21天治疗周期中14天治疗天，(ii)28天治疗周期中21天治疗天，(iii)28天治疗周期中28天治疗天或(iv)一或多个35天治疗周期中28天治疗天。

在一些实施例中，治疗方法包含按以下向患者p.o投与一或多个(例如两个或三个)锭剂或胶囊，该等锭剂或胶囊各自包含(a)100mg化合物A、(b)1.25mg依维莫司及(c)1或2mg泊利度胺：(i)21天治疗周期中14天治疗天，(ii)28天治疗周期中21天治疗天，(iii)28天治疗周期中28天治疗天或(iv)一或多个35天治疗周期中28天治疗天。

在本文中之方法中，可向患者p.o.(亦即，口服)给予治疗剂。

本发明亦包括一种医药组合物，其包含100mg化合物A、1.25mg依维莫司及医药学上可接受之赋形剂。在一些实施例中，医药组合物为锭剂或胶囊。

本发明亦包括以下：一种化合物A之用途，其用于制造，以本文所描述之方法，用于治疗淋巴样恶性疾病的药物；一种化合物A之用途，其用于以本文所描述之方法治疗淋巴样恶性疾病；一种医药组合物(诸如上述的一者)之用途，其用于本文所描述的方法中；及一种含化合物A之套组及制品之用途，其用于本文所描述之方法中。

【实施方式】

相关申请案之交叉参考

本申请案主张2017年10月27日提交之美国临时申请案62/578,081的优先权。优先权申请案之揭示内容以全文引用的方式并入本文中。

本发明提供新的淋巴样恶性疾病(诸如B细胞恶性疾病)治疗方法，其使用诸如化合物A的BTK抑制剂。可藉由所揭示之方法来治疗各种淋巴样恶性疾病，该等恶性疾病包括(但不限于)小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、理查德特氏(Richter's)症候群、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤。在一些实施例中，所治疗之B细胞恶性疾病可为复发性或顽固性B细胞恶性疾病。在一些实施例中，所治疗之B细胞恶性疾病为DLBCL。

化合物A为一种选择性、不可逆且强效的BTK抑制剂，其中IC₅₀值为0.7nM。参见例如美国专利9,717,745(化合物A在该专利中为化合物3)；以及美国专利9,532,990(化合物A在该专利中为化合物45)。两个专利均以全文引用之方式并入本文中。已显示化合物A在针对104种蛋白质(例如转运体、细胞受体、离子通道及酶)之脱靶筛选中不具有脱靶抑制活性。针对46种激酶组，已显示化合物A呈现仅对EGFR、FGFR1、FGFR2及JAK3激酶之部分抑制，其中针对EGFR激酶的IC₅₀为110nM。化合物A在大鼠及米格鲁犬中之改良的毒物动态学特性进一步表明，化合物A在人类患者中可具有较佳药物动力学特性。

合成致死性表征为对多个异常基因之化学抑制，以有差异地杀死恶性细胞同时避开正常细胞。本发明描述，肿瘤细胞之合成致死性可经由BTK抑制剂(诸如所投与的化合物A)，根据本文所描述之给药方案来达成，该等给药方案包括最佳级别(best-in-class)之靶向试剂组合的给药方案，该等靶向试剂在低剂量下具有协同作用。

BTK抑制剂疗法

本发明提供在中国及美国的一线人类单药疗法试验中获得之资料。用每天自50mg、100mg、200mg至400mg之递增剂量的化合物A，来进行试验。试验初级端点指标为安全性，而试验二级端点指标为抗肿瘤活性及药物动力学参数。参与试验中之患者满足以下标准：无可用有效疗法之复发性/顽固性CLL及B细胞淋巴瘤，≥18岁，且东方协作肿瘤学组(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)评分≤1。在中国试验中，于35天周期中投与化合物A 28天连续日(亦即，28天治疗，随后一周无治疗)；且在美国试验中，于28天中周期中投与化合物A 21天连续日(亦即，21天治疗，随后一周无治疗)。重复治疗周期，直至观测到疾病进展或不可接受的毒性为止。使用3+3剂量递增方法。来自试验之数据显示，化合物A在患有复发性/顽固性B细胞淋巴瘤之患者中为安全的且具有良好耐受性。亦已在患有以下疾病、以每日一次50-400mg口服化合物A之患者中观测化合物之功效：瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤及小淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病。亦参见下文实例1。

适用于本发明治疗方法之BTK抑制剂可为如表1中所示之化合物1、化合物2、化合物3(化合物A)、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7或化合物8，或其对映异构体、非对映异构体、医药学上可接受之盐或前药。在一些实施例中，BTK抑制剂为化合物A。以上BTK抑制化合物之合成及特征描述于美国专利9,532,990中，该专利以全文引用之方式并入本文中。

表1代表性BTK抑制剂化合物

注意：若在结构与名称之间存在差异，则将以结构为准

在其他实施例中，可使用选自以下清单之BTK抑制剂：依鲁替尼、ACP-196(阿卡拉布鲁替尼(acalabrutinib))、BGB-3111、斯比布鲁替尼(spebrutinib)、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]胺基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺(CGI-1746)、AVL-292(CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062及BI-BTK-1或其医药学上可接受之盐或前药。

如本文所用，「前药」为可在体内代谢以产生药物的生物学上无活性化合物。举例而言，BTK抑制剂之前药可为在胺基处之前药，例如酰胺、胺基甲酸酯或聚乙二醇。

如本文所用，术语「医药学上可接受之盐」系指与酸或碱形成之盐，包括(但不限于)：(a)酸加成盐：无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其他有机酸)及有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸及抗坏血酸)；以及(b)碱加成盐，金属阳离子之形成物，诸如锌、钙、钠及钾。

在本发明治疗方法中，可以以下之剂量，向患者投与诸如本文所描述之彼等的BTK抑制剂：每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-300、100-400、200-400或50-200mg，例如每天10、25、50、100、200、300或400mg。当用于诸如本文所描述之彼等之组合疗法中时，BTK抑制化合物之剂量可低于当在单药疗法中单独使用化合物时。

在一些实施例中，在15-50、15-45、21-35或25-40天治疗周期中，投与BTK抑制剂10-40、10-35、14-28或20-30天(亦即，治疗天，其可为连续或非连续的)，其中治疗周期可具有一或多天非治疗天，且可重复一次或超过一次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可按以下来投与BTK抑制剂：(i)在21天周期中14天连续治疗天；(ii)在28天周期中21天连续治疗天；或(iii)在35天周期中28天连续治疗天，其中重复周期一或多次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。

在一些实施例中，可以连续方式，每天一次投与BTK抑制剂，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可在重复28第天周期中，用BTK抑制剂治疗患者28天连续天，其中可每一治疗周期评定患者之病状至少一次。

组合疗法

本发明之另一态样系关于一种治疗人类患者之淋巴样恶性疾病(诸如B细胞恶性疾病)之方法，其使用包括BTK抑制剂及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂之组合疗法。在一些实施例中，组合疗法亦包括IMiD。本发明提供来自美国临床试验的关于以下的资料：利用化合物A与依维莫司之口服二重疗法；及利用化合物A、依维莫司与泊利度胺之口服三重疗法。参见下文实例2-4。

在一些实施例中，与治疗有效量之mTOR抑制剂组合，投与治疗有效量之BTK抑制剂。mTOR蛋白为一种用作细胞生长、增殖、代谢及细胞凋亡之关键调控子的蛋白激酶。适用于本发明之组合疗法之mTOR的抑制剂包括(但不限于)：

依维莫司、

雷帕霉素(西罗莫司)、

[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、

N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349(Genentech))、

3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014(AstraZeneca))、

(5-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、

GSK105965、

3-(2-胺基苯并[d]恶唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128(Takeda))、

坦罗莫司、

地磷莫司、

PI-103、

NVP-BEZ235、

WJD008、

XL765、

SF-1126、

Torin1、

PP242、

PP30、

Ku-0063794、

WYE-354、

WYE-687、

WAY-600、

INK128、

OSI-027、

吉达力丝或PF-05212384(Pfizer)、

CC-223(Celgene)、

LY3023414(Lilly)、

PQR309(PIQUR Therapeutics)、

LXI-15029(Luoxin Pharma)、

SAR245409(Sanofi)及其医药学上可接受之盐。

在一些实施例中，依维莫司在组合疗法中用作mTOR抑制剂。其可以以下之剂量进行投与：每天0.1-30、0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5mg，例如每天1.25、2、2.5、3、3.75、4或5mg。依维莫司已经美国美国食品与药物管理局批准用于治疗以下：乳癌、胰脏癌、肾细胞癌、肾血管肌脂瘤及结节性硬化症。另外，依维莫司已用于以低剂量治疗器官移植排斥，此系因为器官移植亦活化mTOR。本发明者预期，本发明组合疗法亦可用于此等情况。

在一些实施例中，在15-50、15-45、21-35或25-40天治疗周期中，BTK抑制剂与治疗有效量之mTOR抑制剂组合投与，10-40、10-35、14-28或20-30天治疗天(例如连续天)，其中治疗周期可具有一或多天非治疗天，且可重复一次或超过一次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可按以下在同一天向患者投与BTK抑制剂及mTOR抑制剂(例如呈单独组合物或单一组合物形式)：(i)21天周期中14天连续天，(ii)28天周期中21天连续天或(iii)35天周期中28天连续天，其中周期可重复一或多次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。

在一些实施例中，可以连续方式，每天一次投与BTK抑制剂及mTOR抑制剂，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可在重复28天周期中在同一天用BTK抑制剂及mTOR抑制剂(例如呈单独组合物或单一组合物形式)治疗患者28天连续天，其中可每一治疗周期评定患者之病状至少一次。

在其他实施例中，在组合疗法中，患者用治疗有效量之BTK抑制剂、治疗有效量之mTOR抑制剂及治疗有效量之免疫调节药物(IMiD)治疗，其中三种化合物可以单独组合物或以单一组合物形式投与。免疫调节药物(IMiD)为包括沙立度胺及其结构与功能性类似物的一类药物。IMiD对于癌细胞拥有抗血管生成、抗增生及促凋亡特性。IMiD刺激T淋巴球，以诱导增殖、细胞因子产生及细胞毒性，从而增加T细胞的抗癌活性。IMiD适用于治疗各种发炎性及自体免疫疾病。IMiD亦适用于治疗赘生性疾病以及某些实体肿瘤，该等赘生性疾病诸如血液学肿瘤，例如多发性骨髓瘤及骨髓发育不良症候群。IMiD，诸如来那度胺、泊利度胺、CC-112(Celgene)及CC-220(Celgene)，相较于沙立度胺具有改良的效能及降低的副作用。在一些实施例中，IMiD为沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其医药学上可接受之盐或前药。在一些实施例中，IMiD为呈以下量之泊利度胺或其医药学上可接受之盐：每天0.1-10、0.2-8、0.3-5、0.5-4或1-3mg，例如每天0.5、1、2或3mg。

在一些实施例中，在15-50、15-45、21-28或25-40天治疗周期中，向患者投与BTK抑制剂、mTOR抑制剂及IMiD之组合10-40、10-35、14-21、14-28、20-30或21-35天连续治疗天，其中治疗周期可具有一或多天非治疗天，且可重复一次或超过一次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可按以下，在同一天向患者投与该等三种化合物(例如以单独组合物或单一组合物形式)：(i)在21天周期中14天连续治疗天或(ii)在28天周期中21天连续治疗天，其中重复周期一或多次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。

在一些实施例中，可以连续方式，每天一次投与BTK抑制剂、mTOR抑制剂及IMiD，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。举例而言，可在重复的28天周期中，在同一天用三种抑制剂(例如以单独组合物或单一组合物形式)治疗患者28天连续天，其中可每一治疗周期评定患者之病状至少一次。

在其他实施例中，与治疗性单株抗体或其衍生物另外组合，投与单独BTK抑制剂、BTK抑制剂与mTOR抑制剂之组合或BTK抑制剂、mTOR抑制剂与IMiD之组合，以治疗淋巴样恶性疾病，诸如B细胞恶性疾病。治疗性单株抗体或其衍生物之非限制性实例包括利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥伐木单抗、替伊莫单抗、阿仑单抗及维多汀本妥昔单抗。利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥伐木单抗及替伊莫单抗系针对B细胞表面抗原CD20。阿仑单抗为靶向CD52之单株抗体。维多汀本妥昔单抗为一种附着至化疗药物之抗CD30抗体。

在一些实施例中，本发明系关于一种治疗有需要之人类患者之淋巴样恶性疾病(诸如B细胞恶性疾病)之方法，该方法包含向患者投与：(a)化合物A，以每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-400、100-300或200-400mg之剂量；以及(b)依维莫司，以每天0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5mg之剂量，例如每天0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4或5mg。B细胞恶性疾病为小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在特定实施例中，B细胞恶性疾病为DLBCL。在一个实施例中，化合物A之剂量为每天100-300mg，且依维莫司之剂量为每天1.25、2.5、3.75或5mg。在另一实施例中，化合物A之剂量为每天200-400mg，且依维莫司之剂量为每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5mg。一般而言，当化合物A之剂量增加时，依维莫司之剂量可适宜地降低而不会降低治疗功效。在一些实施例中，以连续方式每天进行投与。在一些实施例中，在重复的21天周期中，进行投与14天连续天，直至达到所需临床端点指标为止，或直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在一些实施例中，在重复的28天周期中，进行投与21天连续天，直至达到所需临床端点指标为止，或直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在一些实施例中，在重复的28天周期中，进行投与28天连续天，直至达到所需临床端点指标为止，或直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在一些实施例中，在重复的35天周期中，进行投与28天连续天，直至达到所需临床端点指标为止，或直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。

在一些实施例中，在二重组合疗法中，化合物A与依维莫司之日剂量如在下表中所指示：

表2

*Cmpd：化合物。X：在指示剂量下之依维莫司与化合物A的组合疗法。

在一些实施例中，本发明系关于一种治疗有需要之人类患者之淋巴样恶性疾病(诸如B细胞恶性疾病)之方法，该方法包含向患者投与：(a)化合物A，以每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-400、100-300或200-400mg之剂量；(b)依维莫司，以每天0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5mg之剂量，例如每天0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4或5mg；以及(c)泊利度胺，以每天0.5-4或1-3mg之剂量，例如每天1、2或3mg。B细胞恶性疾病可为小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在特定实施例中，B细胞恶性疾病为DLBCL。一般而言，当化合物A之剂量增加时，依维莫司和/或IMiD之剂量可适宜地降低而不会降低治疗功效，或反之亦然。在一个实施例中，化合物A之剂量为每天100-300mg，且依维莫司之剂量为每天1.25、2.5、3.75或5mg。在另一实施例中，化合物A之剂量为每天200-400mg，且依维莫司之剂量为每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5mg。在一些实施例中，在15-50、15-45、21-28或25-40天治疗周期中，向患者投与化合物A、依维莫司与泊利度胺之组合10-40、10-35、14-21、14-28、20-30天或21-35天连续治疗天，其中治疗周期可具有一或多天非治疗天，且可重复一次或超过一次，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或直至在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在一些实施例中，以连续方式(例如在28天周期中投与28天)每天进行投与。在一些实施例中，在重复的28天周期中，进行投与21天连续天，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性直至为止。在其他实施例中，在重复的21天周期中，进行投与14天连续天，直至患者达到所需治疗性端点指标为止，或在患者中发生疾病进展或不可接受的毒性直至为止。

在一些实施例中，泊利度胺之日剂量为0.5-4或1-3mg，例如1、2或3mg，且在三重组合疗法中，泊利度胺之该日剂量、化合物A与依维莫司之日剂量各自如上表2中所指示。

在本发明中，当向患者投与多种治疗剂(例如BTK抑制剂、mTOR抑制剂、IMiD和/或治疗性单株抗体)时，为按任何次序依序投与试剂。或者，可同时投与呈组合形式的试剂，例如同时呈独立医药组合物形式或呈同一共调配医药组合物形式。又或者，呈组合形式之试剂中之一些可同时投与，而其他试剂分开投与。

在一些实施例中，每天向患者经口(亦即，经口或p.o.)投与BTK抑制剂、mTOR抑制剂及IMiD中之每一者一或多次。

下表3显示适用于本发明之化合物中之一些的结构。

表3

医药组合物

可使用载剂、赋形剂及其他适当添加剂来制备医药组合物，该等医药组合物包含个别BTK抑制剂、mTOR抑制剂、IMiD或治疗性单株抗体或其衍生物，或其组合。对于BTK抑制剂、mTOR抑制剂及IMiD而言，投与形式可为口服剂型，诸如锭剂、丸剂、胶囊、颗粒、粉剂、乳液、糖浆、悬浮液、液体制剂；或非口服剂型，诸如用于静脉内、皮下或肌肉内注射、栓剂、经皮植入或吸入之形式。

用于经口投与之固体组合物可为锭剂、胶囊、粉剂、颗粒以及类似物。在此类固体组合物中，可将一或多种活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯啶酮、硅酸镁铝以及类似物)混合。组合物可含有惰性添加剂，诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)；崩解剂(例如羧甲基淀粉钠)及溶解助剂。必要时，锭剂或丸剂可涂布有适当包衣，诸如糖包衣或胃溶或肠溶包衣试剂。

用于经口投与之液体组合物包括医药学上可接受之乳液、溶液、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂及常用惰性稀释剂(例如纯化水及乙醇)。除惰性稀释剂以外，组合物亦可含有添加剂，诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂、及甜味剂、调味剂与防腐剂。

用于非经肠投与之注射液可包含无菌水性或非水性液体制剂、悬浮液及乳液。稀释剂水溶液可包含蒸馏水及生理盐水。非水性稀释剂溶液可包含丙二醇、聚乙二醇、植物油、醇类(例如乙醇)及聚山梨醇酯80。此类组合物可进一步含有等张剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解剂以及类似物。组合物可透过细菌留滞过滤器藉由过滤、添加杀菌剂或照射来灭菌。另外，此等组合物可制备成无菌固体组合物，且在使用之前，溶解或悬浮于无菌水或无菌溶剂中以用于注射。

用于经黏膜投药(诸如吸入及经鼻吸收)之医药组合物可使用固体、液体或半固体状态，且可根据习知方法来制备。举例而言，可添加赋形剂，诸如乳糖、淀粉、pH调节剂、防腐剂、界面活性剂、润滑剂、稳定剂及增稠剂以及类似物。可使用合适的吸入或吹入装置。举例而言，可使用定剂量吸入装置。加压气雾剂喷雾罐亦与合适的推进剂(例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或合适的气体，诸如二氧化碳)一起使用。

在一些实施例中，本发明组合疗法之治疗剂可共调配为单一胶囊或锭剂。举例而言，对于使用化合物A与依维莫司之BTK/mTOR二重组合，可将100mg化合物A及1.25mg依维莫司共调配为单一锭剂或胶囊，其中可在治疗天向患者经口给予一个锭剂(100mg化合物A及1.25mg依维莫司)、两个锭剂(200mg化合物A及2.5mg依维莫司)或三个锭剂(300mg化合物A及3.75mg依维莫司)。

在一些实施例中，本发明之BTK单药疗法或组合疗法，用作治疗尚未藉由相同病状之另一药物治疗的患者的第一线疗法。在其他实施例中，本发明之BTK单药疗法或组合疗法用作第二第三或第四线疗法，其中患者已藉由另一药物治疗同一病状未成功(例如顽固性或复发性)，该另一药物例如利妥昔单抗(其靶向B细胞上之CD20)、CHOP(环磷酰胺-羟基道诺霉素(hydroxydaunorubicin)-安可平(oncovin)-强的松(prednisone)疗法)或利妥昔单抗加CHOP(R-CHOP)。

除非另外定义，否则本文所用之所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域之一般技术者通常所理解相同之含义。下文描述例示性方法及材料，但类似或等效于本文所描述之方法及材料之方法及材料亦可用于实践或测试本发明。本文中提及的所有公开案及其他文献均以全文引用之方式并入本文中。倘若有冲突，本说明书(包括定义)将占主导。尽管本文中引用多个文件，但此引用不构成此等文件中之任一者形成本领域中公共常识之部分的许可。

在整个本说明书及实施例中，词语「包含(comprise)」或诸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之变体应理解为暗示包括所陈述整数或整数群但不排除任何其他整数或整数群。该等材料、方法及实例仅为说明性的且并不意欲为限制性的。

如本文所用，术语「实质上」、「实质性」及「约」用于描述及解释较小变化。当与事件或情形结合使用时，术语可指其中事件或情形明确发生之例子以及其中事件或情形极近似于发生之例子。举例而言，该等术语可指小于或等于±10％，诸如小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％或小于或等于±0.05％。

另外，有时在本文中按范围格式呈现量、比率及其他数值。应理解，此类范围格式系为便利及简洁起见而使用，且应灵活地理解为不仅包括明确指定为范围限制之数值，且亦包括涵盖于彼范围内之所有个别数值或子范围，如同明确指定每一数值及子范围一般。举例而言，在约1至约200范围内之比率应理解为包括约1及约200之明确列举的界限值，且亦包括诸如约2、约3及约4的个别比率以及诸如约10至约50、约20至约100等的子范围。

以下实例意欲说明本发明之方法及材料。本领域中通常遇到且对于熟习此项技术者明显之所描述病状及参数之适合修改及改编均在本发明之精神及范畴内。

实例

实例1：化合物A单药疗法用于复发性/顽固性B细胞淋巴瘤及CLL之临床研究

此实例描述I期开放标记临床试验，其用于评估经口投与多次剂量之化合物A胶囊在患有B细胞淋巴瘤之患者中的安全性及耐受性。亦评价化合物A之药物动力学。

方法

患者参与

满足以下纳入标准之患者参与在中国的试验中：i)年龄≥18岁，无性别限制，且提供知情同意书；ii)B细胞淋巴瘤分类系基于WHO分类定义，包括CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、具有17p-之CLL、MCL、WM、DLBCL等；iii)可量测病变：NHL需要至少一个≥2cm二维病变直径，CLL≥5000个白血病细胞/mm³，WM IgM≥1000mg/dL，骨髓淋巴血浆样细胞浸润、组织病理学上诊断为DLBCL；iv)患者在淋巴瘤治疗中失败至少一次且不具有标准治疗选择；不适合于或排斥自体干细胞移植之DLBCL患者；以及v)ECOG(东方协作肿瘤学组)效能状态为0-1。同时，满足以下标准中之任一者之患者排除：i)病理性组织类型变化(包括大细胞转化)之疾病；ii)患者接受其他BTK抑制剂疗法(仅中国)；以及iii)患者带有HIV感染，或HBs-Ag或HBc-Ab呈阳性。

美国研究之合格性标准类似于中国研究，但组织学亚型包括患有复发性/顽固性CLL、霍奇金淋巴瘤及B细胞NHL(包括DLBCL)的患者。在试验中，允许先前已暴露于BTK抑制剂之患者。

研究设计

满足前述参与标准之复发性/顽固性B细胞淋巴瘤患者参与，而无需随机分组。对于中国试验，用每天自50mg、100mg、200mg至400mg之递增剂量之化合物A单药疗法，来进行研究。要求患者在第一次给药之后停留在医院中24小时。经口投与化合物A 28天，与一周追踪(35天周期)。使用标准3+3剂量递增方法(Eisenhauer等人,J Clin Oncol 18(3):684-92(2000))：三名患者在组剂量水平下治疗，且若在完成化合物A投与时程之后一周内观测到无一名患者具有剂量限制性毒性(DLT)，则将接下来三名患者的剂量水平增加一阶。不允许患者内化合物A之剂量递增。为了消除偶发或急性毒性的发生，要求每组中接受化合物A之第一名患者在第一次投药之后停留在医院中24小时，且在此时段期间，不允许其他患者接受化合物A。治疗之前28天视为DLT时段。若研究者判定继续化合物A治疗将有益于患者，则将允许患者继续化合物A治疗，直至出现以下情形为止：i)疾病进展或不可接受的毒性，或ii)患者自研究撤出。

美国试验为探索化合物A作为单药疗法或与依维莫司及泊利度胺组合，在患有复发性/顽固性CLL、霍奇金淋巴瘤及B细胞NHL(包括DLBCL)之患者中的Ia/Ib期、一线人类多中心试验。报导Ia期，且其由50、100、200mg及300mg之递增化合物A单药疗法剂量组成。在28天周期中，投予化合物A治疗21天连续天，直至疾病进展或不可接受的毒性为止。50mg及100mg组为单一患者组，其在2级或更大药物相关不良事件之情况下，需要增加数目的患者。在标准3+3设计中，进行关于200mg及300mg组的研究。

结果评定

初级目标为评价多剂量经口投与化合物A胶囊在患有复发性/顽固性B细胞淋巴瘤之患者中的安全性及耐受性。根据非霍奇金氏淋巴瘤国际工作组修订标准(Cheson等人,JClin Oncol 25:579-86(2007))，来定义反应率，包括部分反应及完全反应率。记录药物相关不良事件(AE)，包括DLT、非血液学AE及血液学AE。二级目标为评价多剂量经口投与化合物A胶囊之PK。单次剂量投与之PK指数包括AUClast、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL/F及Vd/F。在连续投与下之稳定状态之PK指数包括AUCss、Cmax,ss及tmax,ss。

统计分析

试验之最终样本大小取决于在剂量递增期期间所研究之剂量水平的数目。为了评定化合物A胶囊作为单药疗法在Ia期研究中之给药方案，预期补充5至11名患者。根据由发起人商定之标准，分析资料。接受化合物A胶囊之所有患者均包括于化合物A之安全性及耐受性的评定中。接受化合物A胶囊妾具有PK数据之所有患者均用于评定化合物A之PK特征。其他可评价参数列于统计报导中。

结果

患者及治疗

满足前述纳入/排除标准之十三名患者(九名男性及四名女性雌性在中国入选。七名患者患有滤泡性淋巴瘤(FL)，三名患者患有瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)，两名患者患有边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)及一名患者患有小淋巴球性淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴球性白血病(CLL)。此等患者之中值年龄为56岁(范围在30至72岁)。中值先前治疗为两个(范围在1至6)。四名患者参与在50mg剂量组中，且其他三个剂量组(100/200/400mg)中之每一者为三名患者。详细信息描述于表4中。

表4在基线处之患者特征

五名患者(三名男性及两名女性)在美国入选，包括三名患有B细胞淋巴瘤(包括一名DLBCL及一名边缘区淋巴瘤)，且两名患者患有CLL。在50mg及100mg剂量组中之每一者中，治疗一名患者；且在200mg剂量组中，治疗三名患者。中值年龄为67岁(范围，46至77)，且中值先前治疗为2(范围，1至5)。

安全性评定

在中国于28天给药时程中治疗之患者中，所观测到之大部分药物相关AE为1级。发生于多于20％患者中之最常见血液学AE为白血球减少症(23.1％)、贫血(23.1％)及嗜中性白血球减少症(23.1％)。三名患者经历1级白血球减少症，且三名患者经历1级贫血。一名患者(7.7％)经历1级嗜中性白血球减少症，且两名患者(15.4％)经历3级嗜中性白血球减少症。未出现2、4或5级血液学事件。非血液学事件包括1级丙胺酸转胺酶(ALT)升高事件及在各一名患者(7.7％)中出现之3级肺炎。未出现2、4或5级非血液学事件。未出现剂量限制性毒性。仅一名患者由于疾病进展而停止治疗。

在于美国21天给药时程中所治疗之五名患者中，不良事件大部分为1及2级。血液学事件包括贫血(60％)及3级血小板减少症及3级嗜中性白血球减少症之单一患者事件。非血液学事件包括上呼吸道感染(40％)、挫伤(40％)及关节痛(40％)，以及3级肺部感染、支气管炎、肌痛、恶心、疲乏与紫斑病(全部1级)之单一患者事件。无患者归因于AE而停止研究治疗，且无患者在研究时或在30天追踪时段内死亡。

功效评定

在中国试验中，一名患者在治疗期间自愿撤出，且三名FL患者在治疗之后经历进展性疾病。因此，在第一周期之后，九名患者(WM＝3、FL＝3、MZL＝2、SLL/CLL＝1)继续接受化合物A。中值追踪为4.8个月(范围，1.6至10.5个月)，截至2017年9月。在此等患者中，评价六名患者的以下反应：WM(N＝2：2PR)、FL(N＝2：1PR，1SD)及MZL(N＝2：1CR，1SD)。PR：部分反应；SD：稳定疾病；CR：完全反应。

在美国试验中，三名患者分别在五个月(B细胞淋巴瘤，50mg)、8个月(CLL，200mg)及2个月(DLBCL，200mg)之化合物A单药疗法之后，由于疾病进展而撤出研究。两名患者继续治疗研究，其中化合物A单药疗法在13个月(CLL，100mg)及11个月(MZL)。评价所有患者之以下反应：CLL(N＝2：1PR，1SD)、MZL(1PR)、B细胞淋巴瘤(1SD)及DLBCL(PD)。PD：疾病进展。

表5A及5B显示在中国试验中分别在治疗第1天及第8天之化合物A的PK资料。

表5A来自中国试验之第1天的化合物A血浆水平(ng/mL)

表5B来自中国试验之第8天的化合物A血浆水平(ng/mL)

Pt	剂量	0h	0.5h	1h	2h	4h	6h	24h
									1	50mg	0	3.78	25.3	17.7	10.7	0	0
3	50mg	1.48	4.6	21.1	157	36.3	11.4	0
									4	50mg	0	32.0	67.6	51.5	23.8	6.74	0
5	100mg	1.06	45.2	198	83.0	37.7	15.5	1.27
									6	100mg	1.25	67.9	149	166	72.1	32.6	1.34
7	100mg	2.22	3.73	51.3	135	87.7	40.7	1.73
									8	200mg	3.69	125	369	537	293	165	7.23
9	200mg	5.13	90.8	239	273	127	50.9	1.91
									10	200mg	3.53	279	369	295	104	53.1	3.51
11	400mg	4.68	29.9	499	417	159	61.4	2.65
									12	400mg	50	613	468	289	214	133	49
13	400mg	11.0	6.54	62.4	108	217	161	5.94

表6显示在美国试验中第1天之化合物A的PK数据。

表6来自美国试验之第1天的化合物A血浆水平(ng/mL)

在美国试验中，向三名额外患者给予300mg化合物A。数据显示，化合物A在此等患者中以及在300mg下具有良好耐受性。

PK数据显示在所有剂量水平下化合物A于所有患者中的适当暴露。

此等以上数据表明，化合物A在患有复发性/顽固性CLL及B细胞淋巴瘤之患者中为安全的且具有良好耐受性。对于化合物A单药疗法，尚未达到最大耐受剂量。中国及美国试验中之患者已耐受最多23个另外周期之化合物A单药疗法。同时，在WM、MZL及SLL/CLL患者中观测到初步功效。良好的毒性概况指示，化合物A可提供利用比目前可用的彼等更低密集型且同样或更有效方案来治疗复发性/顽固性B细胞淋巴瘤的机会。

实例2：用化合物A/依维莫司组合疗法对B细胞恶性疾病之治疗

此实例描述一种对于患有B细胞恶性疾病之患者的治疗方案，其利用经口投与化合物A与低剂量之依维莫司的组合。以下表7中显示之日剂量，向患有B细胞恶性疾病之患者PO投予化合物A及依维莫司。

表7化合物A/依维莫司组合疗法之剂量

在21天周期中投予药物14天连续天，或28天周期中投予药物21天连续天。或者，在35天周期中投予药物28天连续天。亦可连续(例如在28天周期中28天连续天)投予药物。可投予多个周期，直至患者达到所需临床端点指标为止，或直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。所治疗之B细胞恶性疾病包括CLL及非霍奇金B细胞淋巴瘤，诸如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)及套细胞淋巴瘤(MCL)。B细胞恶性疾病可为晚期、复发性或顽固性的。吾人预期，此等组合疗法将藉由对于恶性细胞之合成致死性及良好副作用特性来有效降低肿瘤负荷及体积，而有益于患者。

实例3：用化合物A/依维莫司/泊利度胺组合疗法对B细胞恶性疾病之治疗

此实例描述一种对于患有B细胞恶性疾病之患者的治疗方案，其利用经口投与化合物A与低剂量之依维莫司及泊利度胺的组合。以下表8中显示之日剂量，向患有B细胞恶性疾病之患者PO投予该三种药物。

表8化合物A/依维莫司/泊利度胺组合疗法之剂量

组	化合物A(mg)	依维莫司(mg)	泊利度胺(mg)
				1	200	5	1或2
2	300	5	1或2
				3	200	2.5	1或2
4	300	2.5	1或2

在28天周期中，投予药物21天连续天。或者，在21天周期中投予药物14天连续天。可投予多个周期，直至发生疾病进展或不可接受的毒性为止。所治疗之B细胞恶性疾病包括CLL及非霍奇金B细胞淋巴瘤，诸如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)及套细胞淋巴瘤(MCL)。B细胞恶性疾病可为晚期、复发性或顽固性的。吾人预期，此等组合疗法将藉由对于恶性细胞之合成致死性及良好副作用特性来有效降低肿瘤负荷及体积，而有益于患者。

实例4：在临床试验中，利用经口化合物A/依维莫司二重疗法及经口化合物A/依维莫司/泊利度胺三重疗法对B细胞恶性疾病之治疗

此实例描述一种I期开放标记临床试验，其用于使用「3+3」研究设计，来评估经口化合物A/依维莫司二重疗法及化合物A/依维莫司/泊利度胺三重疗法在患有B细胞淋巴瘤之患者中的安全性及抗肿瘤活性。

方法

符合条件的患者为至少18岁，以下疾病之ECOG效能状态小于2：复发性/顽固性慢性淋巴球性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。在28天周期内，每天一次投予研究治疗，持续21天连续天。在第一疗法周期期间定义剂量限制性毒性(DLT)时段，且继续治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性为止。患者每2个月经受肿瘤评估，且使用修订反应标准(IWCLL及Cheson2014)记录反应。

在二重疗法中，以以上表7中显示之日剂量，向患有B细胞恶性疾病之患者PO投予化合物A及依维莫司。

在三重疗法中，以以上表8中显示之日剂量，向患有B细胞恶性疾病之患者PO投予化合物A、依维莫司及泊利度胺。

结果

患有DLBCL、CLL、MCL、FL及cHL之七名患者，用经口二重疗法治疗2至12个周期。表9显示经口二重疗法之结果。

表9经口二重疗法之结果

PR：部分反应。

三名患者(2DLBCL，1FL)已利用经口三重疗法治疗，包括自二重疗法转移之一名患者。表10显示经口二重疗法之结果。

表10经口三重疗法之结果

大部分AE为已知且可控制(manageable)的。复发AE大部分为1或2级，且在跨越不同淋巴瘤组织结构中，已在经口二重疗法及经口三重疗法中看到反应(参见表8及表9)。反应可评价之所有患者显示对于经口二重疗法及经口三重疗法的部分反应(PR)，其中2/7(二重)及3/3(三重)名患者仍进行疗法。

以上数据表明，对于目前固定剂量二重及三重组合，尚未达到最大耐受剂量。毒性轻微，且重复周期之研究治疗具有良好耐受性并在随后治疗周期期间为可控制的。

Claims

1.一种治疗有需要之人类患者之淋巴样恶性疾病之方法，其包含在一或多个治疗周期中向该患者投与1-((R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物A)、或其对映异构体、非对映异构体、医药学上可接受之盐或前药，其中化合物A在每一治疗周期中系投与该患者50-400mg之日剂量达14至28天治疗天。

2.如请求项1之方法，其包含在两个或更多个治疗周期中向该患者投与化合物A。

3.如请求项1或2之方法，其中每一治疗周期为21至35天。

4.如请求项1之方法，其中按以下投与化合物A：

(i)每21天14天治疗天，

(ii)每28天21天治疗天，

(iii)每28天28天治疗天，或

(iv)每35天28天治疗天。

5.如前述请求项中任一项之方法，其中该化合物A之日剂量为50、100、150、200、300或400mg。

6.如前述请求项中任一项之方法，其中该淋巴样恶性疾病为B细胞恶性疾病。

7.其中该B细胞恶性疾病为复发性或顽固性B细胞恶性疾病。

8.如请求项6之方法，其中该B细胞恶性疾病为B细胞淋巴瘤。

9.如请求项8之方法，其中该B细胞淋巴瘤为非霍奇金(non-Hodgkin)B细胞淋巴瘤。

10.如请求项9之方法，其中该非霍奇金B细胞淋巴瘤系选自由以下组成之群：慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦氏

巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)及套细胞淋巴瘤(MCL)。

11.如请求项10之方法，其中该非霍奇金B细胞淋巴瘤为DLBCL。

12.如前述请求项中任一项之方法，其中化合物并与治疗性单株抗体或其衍生物或与嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法组合投与。

13.如请求项12之方法，其中该治疗性单株抗体或该CAR T细胞疗法靶向B细胞上之细胞表面受体，且其中视情况该细胞表面受体为CD20、CD30或CD52。

14.如请求项13之方法，其中该治疗性单株抗体系选自由以下组成之群：利妥昔单抗(rituximab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、阿仑单抗(alemtuzumab)及维多汀本妥昔单抗(brentuximabvedotin)。

15.如前述请求项中任一项之方法，其进一步包含在该一或多个治疗周期中向该患者投与治疗有效量之哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。

16.如请求项15之方法，其中该mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氢-4-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-7-(3-氧杂环丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲酰胺(AZD2014)、(5-(2,4-双((S)-3-甲基(N-吗啉基))吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-胺基苯并[d]恶唑-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、吉达力丝(gedatolisib)(PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其医药学上可接受之盐或前药。

17.如请求项15之方法，其包含在该等治疗天，向该患者投与依维莫司0.5-25mg之日剂量。

18.如请求项17之方法，其中该依维莫司之日剂量为0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5mg。

19.如请求项15至18中任一项之方法，其进一步包含在该一或多个治疗周期中，向该患者投与治疗有效量之免疫调节药物(IMiD)。

20.如请求项19之方法，其中该IMiD为沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其医药学上可接受之盐或前药。

21.如请求项19之方法，其包含向该患者投与泊利度胺0.5至4mg之日剂量。

22.如请求项21之方法，其中该泊利度胺之日剂量为1、2或3mg。

23.如前述请求项中任一项之方法，其中该等化合物系向该患者p.o投与。

24.如请求项1之方法，其包含按以下向该患者p.o投与包含(a)100mg化合物A及(b)1.25mg依维莫司之锭剂或胶囊：

(i)21天治疗周期中14天治疗天，

(ii)28天治疗周期中21天治疗天，

(iii)28天治疗周期中28天治疗天，或

(iv)35天治疗周期中28天治疗天。

25.如请求项1之方法，其包含按以下向该患者p.o投与包含(a)100mg化合物A、(b)1.25mg依维莫司及(c)1或2mg泊利度胺的锭剂或胶囊：

(i)21天治疗周期中14天治疗天，

(ii)28天治疗周期中21天治疗天，或

(iii)28天治疗周期中28天治疗天。

26.如请求项24或25之方法，其包含在超过一个治疗周期中向该患者投与所列举的锭剂或胶囊。

27.一种化合物A之用途，其用于供制造以如请求项1至26中任一项之方法治疗淋巴样恶性疾病的药物。

28.一种化合物A，其用于以如请求项1至26中任一项之方法治疗淋巴样恶性疾病。

29.一种医药组合物，其包含100mg化合物A、1.25mg依维莫司及医药学上可接受之赋形剂。

30.如请求项29之医药组合物，其中该组合物为锭剂或胶囊。

31.如请求项29或30之医药组合物，其用于如请求项1至26中任一项之方法中。