TW202308641A

TW202308641A - 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案

Info

Publication number: TW202308641A
Application number: TW111125700A
Authority: TW
Inventors: 艾莉森麗塔摩爾奧; 傑森胡爾汀威廉斯
Original assignee: 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2021-07-09
Filing date: 2022-07-08
Publication date: 2023-03-01
Also published as: WO2023281413A1

Abstract

本發明提供治療癌症之方法，該方法包含向有需要個體投與作為單一藥劑或與內分泌治療藥劑組合之細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑PF-06873600。

Description

用於治療癌症之方法及包含CDK抑制劑之給藥方案

本發明係關於使用細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基-環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(下文中稱為PF-06873600)或其醫藥上可接受之鹽單獨作為單一療法或與內分泌治療劑組合來醫療性治療癌症。

CDK係重要的細胞酶，在調節真核細胞***及增殖中發揮重要作用。CDK抑制劑可有用於治療增殖性疾患(包括癌症)。

PF-06873600係一種有效的CDK2、CDK4及CDK6抑制劑，其具有下式(I)之結構：

。

PF-06873600之製備描述於國際專利公開案第WO 2018033815號及美國專利第10,233,188號中。PF-06873600游離鹼之無水結晶形式(形式1)描述於國際專利公開案第WO 2020148635號中。用於製備PF-06873600之方法描述於國際專利公開案第WO 2020065494號中。上述各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。

需要適當的PF-06873600給藥方案作為單一藥劑及組合療法用於治療癌症，同時最小化不良事件。

本發明係關於用於治療癌症之單一藥劑及組合療法兩者，其包含CDK抑制劑2/4/6 (PF-06873600)或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要個體投與PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽。特別地，該方法包括以每天約1至約75 mg之每日總劑量向該個體投與包含一定量之PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。

在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要個體投與PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽，並與內分泌治療藥劑組合。在實施例中，該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在某些實施例中，該內分泌治療藥劑包括氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)或利妥唑(letrozole)。

本發明亦係關於用於本文中所述之治療之方法的PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明提供PF-06873600或醫藥上可接受之鹽在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，其中該藥物係以每天約1 mg至約75 mg之量的單位劑量的PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與。在某些實施例中，本發明提供PF-06873600或醫藥上可接受之鹽與內分泌治療藥劑之組合在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，其中該藥物係以每天約1 mg至約75 mg之量的單位劑量的PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與。

在某些實施例中，本發明提供一種藥物，該藥物包含用於在有需要個體中治療癌症之一定量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，其中該量係每天約1 mg至約75 mg。在某些實施例中，本發明提供一種藥物，該藥物包含一定量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽並與內分泌治療藥劑組合用於在有需要個體中治療癌症，其中該量係每天約1 mg至約75 mg。

在本文中所述之各方法、組合及用途之某些實施例中， PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係每天一次(QD)、每天兩次(BID)或每天三次(TID)投與。在某些實施例中，PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係連續或間斷投與的。在某些實施例中，PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係口服投與的。

因此，本文中之實施例提供PF-06873600或醫藥上可接受之鹽作為單一藥劑及在組合療法中用於治療癌症的給藥方案，藉由該方案在治療期在個體中最小化不良效應。

藉由參考本發明之態樣及實施例之以下實施方式及本文中包括之實例，可更容易瞭解本發明。應瞭解，本文中使用之術語僅用於描述特定實施例，而無意為限制性。應進一步理解，除非本文具體定義，否則本文中使用之術語將被賦予其在相關領域中已知之傳統含義。

如本文所用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數引用，除非另有指示。例如，「一」取代基包括一個或多個取代基。

當一般技術人員考慮時，術語「約」意謂具有在平均值之誤差可接受的標準內的值。在一些實施例中，該術語「約」意謂在指示值之±10%以內。例如，約25 mg之劑量應理解為意謂該劑量可在22.5 mg與27.5 mg之間變化。

在不存在本文中未具體揭示之任何要素的情況下，可適當地實施本文中所述的發明。

如本文中所用，互換使用之術語「個體」(subject/individual)或「患者」可為哺乳動物，其指哺乳綱之任何動物物種。哺乳動物之實例包括：人類；非人類靈長動物，諸如猴子；實驗動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠；家畜，諸如貓、狗、兔、牛、羊、山羊、馬及豬；及圈養野生動物，諸如獅子、老虎及諸如此類。在一個實施例中，該個體係人類。

PF-06873600 (Pfizer Inc.)目前係處於治療癌症之I/IIa期臨床試驗中，且其具有下式(I)之結構：

。

因此，本發明之某些實施例提供劑量及給藥方案，其包含向個體投與一定量或治療有效量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。該量或該治療有效量可為在每天從約1 mg至約75 mg之範圍內，在一些實施例中，在每天從約10 mg至約75 mg、從約10 mg至約70 mg、從約10 mg至約65 mg、從約10 mg至約60 mg、從約10 mg至約55 mg、從約10 mg至約50 mg、從約10 mg至約45 mg、從約10 mg至約40 mg、從約20 mg至約75 mg、從約20 mg至約70 mg、從約20 mg至約65 mg、從約20 mg至約60 mg、從約20 mg至約55 mg、從約20 mg至約50 mg、從約20 mg至約45 mg、從約20 mg至約40 mg、從約30 mg至約75 mg、從約30 mg至約70 mg、從約30 mg至約65 mg、從約30 mg至約60 mg、從約30 mg至約55 mg、從約30 mg至約50 mg、從約40 mg至約75 mg、從約40 mg至約70 mg、從約40 mg至約65 mg、從約40 mg至約60 mg、從約40 mg至約55 mg或從約40 mg至約50 mg之範圍內。

在較佳實施例中，該量係每天從40 mg至70 mg (即，該每日總劑量係從40 mg至70 mg)，或該量係每天50 mg (即，該每日總劑量係50 mg)。

在多種實施例中，該劑量可在取決於所使用之劑型及所使用之投與途徑之範圍內變化。在一些實施例中，向個體投與本文中所述之化合物的量可以取決於技術人員已知的因素，其包括該化合物之生物活性及生體可用率(例如，該化合物在體內之半衰期及穩定性)、該化合物之化學性質(例如，分子量、疏水性及溶解度)、投與途徑及頻率及諸如此類。此外，應瞭解，包含本文中揭示之化合物之醫藥組合物的特定劑量可取決於多種因素，該等因素包括該個體之身體狀況(例如，年齡、性別、體重)及該個體之病史(例如，正在服用之藥物、健康狀況、其他疾病或病患)。投與個體之醫藥組合物的精確劑量可藉由技術人員諸如醫藥學家或麻醉師已知之方法確定。

供使用及/或用於治療個體之「治療有效量」係指以單獨單劑量或多劑量、或與一種或多種其他藥劑、治療、協定或治療方案組合提供任何持續時間之可偵測的反應(暫態、中期或長期)、給個體提供任何可測量的或可偵測度的或持續任何持續時間(例如，數小時、數天、數月、數年，減輕或治癒)之期望結果或主觀或客觀益處的量。雖然減輕或抑制該疾病之進展或惡化或提供該疾病之穩定(即，不是惡化)狀態被認為是令人滿意的結果，但是此等量通常在可測量之程度上有效地改善疾病，或該疾病之一種、多種或所有不良效應/症狀、後果或併發症。該術語「治療有效量」亦意指在投與個體時有效產生所需治療效果(例如，遏制癌性腫瘤之生長或導致癌性腫瘤之縮小)之活性劑的量。

如本文中所用，「改善」係指特定疾病之症狀或臨床徵兆特徵之程度、嚴重性、頻率及/或可能性上的任何降低。「症狀」係指疾病或個體病況之任何主觀證據。

醫藥組合物及投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽可存在於包括醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物中。「醫藥上可接受之賦形劑」係指可包括於本文中所述之該等組合物中、係生理學上適用於藥用且對個體沒有顯著不良效應或治療效果之組份。該等醫藥組合物中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽之量可為本文中揭示之任何量。

該等醫藥組合物可例如每天一次(QD)、每天兩次(BID)或每天三次(TID)投與。

在一些實施例中，以約1 mg至約75 mg之每日總劑量，例如，以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg或約75 mg之日劑量向該個體投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，以約5 mg QD (即，5 mg每日總劑量)、約10 mg QD、約15 mg QD、約20 mg QD、約25 mg QD、約30 mg QD、約35 mg QD、約40 mg QD、約45 mg QD或約50 mg QD之量投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，以約5mg BID (即，10 mg每日總劑量)、約10 mg BID、約15 mg BID、約20 mg BID、約25 mg BID、約30 mg BID或約35 mg BID之量投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，以約5 mg TID (即，15 mg每日總劑量)、約10 mg TID、約15 mg TID、約20 mg TID或約25 mg TID之量投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，以從約1 mg至約35 mg QD或BID、約1 mg至約30 mg QD或BID、約1 mg至約25 mg QD或BID、約5 mg至約35 mg QD或BID、約5 mg至約30 mg QD或BID、約5 mg至約25 mg QD或BID、約10 mg至約35 mg QD或BID、約15 mg至約30 mg QD或BID、約15 mg至約25 mg QD或BID、約15 mg至約35 mg QD或BID、約15 mg至約30 mg QD或BID或約15 mg至約25 mg QD或BID之量投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

在較佳實施例中，以從約20 mg至約40 mg BID、或25 mg BID或35 mg BID之量投與PF-06873600。

除非另有指示，否則術語「mg/kg」的PF-06873600係指該個體之每一公斤體重對應之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽的毫克數。

在一些實施例中，PF-06873600或醫藥上可接受之鹽可作為單一藥劑或與內分泌治療藥劑組合，以足以在個體中產生從0.1至800 ng/mL，例如從10至500 ng/mL、從25至400 ng/mL、從50至300 ng/mL或從100至300 ng/mL等之最大血漿濃度(C _max)的量投與。在特定實施例中，PF-06873600可以在5 mg BID至35 mg BID之範圍內投與個體，足以在該個體中產生在10至500 ng/mL範圍內之C _max。

在一些實施例中，PF-06873600或醫藥上可接受之鹽可作為單一藥劑或與內分泌治療藥劑組合，以足以在個體中產生從1至3000 ng•hr/mL，例如，從10至2500 ng•hr/mL、從50至2000 ng•hr/mL、從100至2000 ng•hr/mL、從500至2000 ng•hr/mL等之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)值的量投與。在特定實施例中，PF-06873600可以在5 mg BID至35 mg BID之範圍內投與個體，足以產生在500至2000 ng•hr/mL範圍內之AUC。

投與之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽之量可基於個體之體重、年齡、健康、性別或醫學狀況而增加或減少。熟習此項技術者將能夠基於本發明確定個體之合適劑量。

PF-06873600或醫藥上可接受之鹽可以本文中所述之劑量連續或間斷投與。當連續投與時，將PF-06873600或醫藥上可接受之鹽每天投與個體，沒有任何中斷，即沒有休息期。當間斷投與時，將PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與個體連續一天或多天，然後係不投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽的休息期，然後重複該過程。在某些實施例中，連續投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽(即，每天)，例如，每天QD投與，或每天BID投與或每天TID投與。在某些實施例中，在治療過程期間間斷投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，例如，每週至少連續3天每天投與，諸如每週連續3天、每週連續4天、每週連續5天或每週連續6天，然後係1至4天的休息期，期間不投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，一天或連續兩天每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，然後係一天的休息期。在一個實施例中，五天內每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，然後係兩天的休息期，期間不投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，每隔一天間斷投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。

如本文中所用，表述「週」意謂連續7天。因此，4週時間係從日曆周之任何一天開始連續28天。每週至少連續投與3天意謂每週至少連續3天向該個體投與至少一個單位劑量之活性劑，即PF-06873600或醫藥上可接受之鹽。不投與PF-06873600之期間(亦稱為「休息期」)係從投與一個完整劑量之活性劑至下一次投與一個完整劑量之活性劑的天數。例如，若五天內每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，然後係兩天休息期，則在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，且下一個劑量將在兩天休息期後或在第8天投與。然後將該週期重複一週並繼續直至終止。即，第8天、第9天、第10天、第11天、第12天繼續投與，且第13天及第14天不投與，以此類推。

PF-06873600或醫藥上可接受之鹽可按週期投與，在週期之間有或沒有休息期。一週期可為約7天、約14天、約21天、約28天等，或介於兩者之間之任何天數的持續時間，且休息期可為一天至一週或至數週。例如，治療可持續但不限於約2週至約10週，其間沒有任何休息期(即，連續治療直至終止)，或在治療之間有一天或幾天或長達一週或兩週或更長時間之休息期。在一些實施例中，投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽約21天，休息期約一週。可投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽至少約7天、約14天、約21天、約28天、約2個月、約3個月、約12個月、約24個月及更久。在一些實施例中，可如上所述連續或間斷地用PF-06873600或醫藥上可接受之鹽單獨或與內分泌治療藥劑組合治療該患者一個或多個28天週期。在一些實施例中，可在一個或多個週期中單獨用PF-06873600或醫藥上可接受之鹽或與內分泌治療藥劑組合治療該患者。在一些實施例中，可用一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多週期來治療該患者。

在一些實施例中，該治療持續至患者不再受益於該治療。在一些實施例中，該治療持續至該患者顯示不可接受的毒性。在一些實施例中，該治療持續至該患者顯示疾病進展。

在該治療期，定期監測該患者之疾病狀態及/或劑量調整。

在治療期(即，一個或多個週期)期間，亦可有利地監測該患者可能的副作用(包括毒性及不良事件)。

由於CYP3A4/5同功酶之抑制可增加PF-06873600暴露，導致毒性潛在增加，因此在PF-06873600首劑前，各別CYP3A4/5抑制劑之五個半衰期內不允許使用已知的強效CYP3A4/5抑制劑。強效CYP3A4/5抑制劑可包括葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關之柑橘類水果(例如塞維利亞橙、柚子)、酮康唑、咪康唑(miconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、茚地那韋(indinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、奈法唑酮(nefazodone)、洛匹那韋(lopinavir)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、米貝地爾(mibefradil)及考尼伐坦(conivaptan)。亦應避免使用中度CYP3A4/5抑制劑，其可包括紅黴素、維拉帕米(verapamil)、阿紮那韋(atazanavir)、氟康那唑(fluconazole)、地瑞那韋(darunavir)、地爾硫卓(diltiazem)、地拉韋定(delavirdine)、阿瑞匹坦(aprepitant)、伊馬替尼(imatinib)、托非索泮(tofisopam)、環丙沙星及西咪替丁(cimetidine)。

因為CYP3A4/5同功酶之誘導可減少PF-06873600之暴露，導致療效潛在降低，因此在PF-06873600首劑前，各別CYP3A4/5誘導劑之五個半衰期內不允許使用強效CYP3A4/5誘導劑。強效CYP3A4/5誘導劑可包括***(phenobarbital)、雷發平(rifampin)、苯妥英(phenytoin)、卡巴氮、利福布丁(rifabutin)、利福噴丁(rifapentin)、氯維地平(clevidipine)及聖約翰草(St.John’s Wort)。亦應避免使用中度CYP3A4/5誘導劑，其可包括波生坦(bosentan)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、莫達非尼(modafinil)及萘夫西林(nafcillin)。

併用PF-06873600及CYP3A4/5基質可增加該CYP3A4/5基質之暴露。因此，須小心PF-06873600與狹窄的治療指數之CYP3A4/5基質(例如，阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、西沙比利(cisapride)、匹莫齊特(pimozide)、奎尼定(quinidine)、他克莫司(tacrolimus)、環孢菌素、西羅莫司(sirolimus)、(阿酚太尼(alfentanil)及酚太尼(fentanyl)，不包括經皮貼片)或麥角生物鹼(麥角胺、二氫麥角胺))之共同投與。

併用PF-06873600及MATE1或MATE2K腎轉運體之基質可增加該MATE1或MATE2K基質之暴露。因此，須小心PF-06873600與MATE1或MATE2K基質之共同投與。MATE1或MATE2K基質可包括二甲雙胍、希美替定、普魯卡因醯胺、頭孢力欣(cephalexin)、阿昔洛維(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、非索那汀(fexofenadine)。

醫藥組合物可藉由熟習此項技術者認為合適之一種或多種途徑並取決於劑型來投與。藥物之調配於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(1995) Mack Publishing Co.，Easton，Pa中討論。藥物調配之其他實例可在Liberman, H. A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，第3卷，第2版，New York，N.Y中找到。當口服投與該化合物時，其可與醫藥上可接受之賦形劑一起調配成丸劑、膠囊、錠劑等。當非經腸投與該化合物時，其可與醫藥上可接受之非經腸載體或稀釋劑一起調配，並調配為單位劑量可注射形式，如下詳述。

該等醫藥組合物可以一種或多種劑型(例如，膠囊、液體、錠劑、粉末)。

在一些實施例中，該等醫藥組合物可以立即釋放調配物投與。「立即釋放」或「IR」泛指包括調配為在口服投與後立即釋放API之口服劑型。在IR調配物中，沒有刻意改變該藥物釋放速率。

治療方法在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與如本文中所述之PF-06873600。在某些實施例中，本發明亦提供用於治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與如本文中所述之PF-06873600及內分泌治療藥劑。在此類實施例中，向該個體投與如本文中所述之一定量之PF-06873600，或如本文中所述之治療有效量之PF-06873600。

如本文中所用，「治療」(treat/treating)癌症及/或癌症相關疾病意謂將根據本發明之單一療法或組合療法投與患有癌症或經診斷患有癌症之個體或患者，用以達成至少一種積極治療效果，諸如例如，癌細胞數量減少、腫瘤大小縮小、癌細胞浸潤至周邊器官之速率降低、或腫瘤轉移或腫瘤生長之速率降低，逆轉、緩和、抑制此術語適用之疾患或病況之進展或預防該疾患或病況，或此疾患或病況之一種或多種症狀。除非另有指示，否則本文中所用之術語「治療」(treatment)或「療法(therapy)」係指方才如上文所定義之「治療」(treating)之治療行為。術語「治療」亦包括個體之輔助及新輔助治療。為了本發明之目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於以下之一者或多者：減少腫瘤細胞或癌性細胞之增殖(或破壞)腫瘤細胞或癌性細胞；抑制轉移或腫瘤細胞；縮小或減小腫瘤大小；減輕癌症；減輕該癌症引起之症狀；提高罹患癌症患者的生活品質；減少治療該癌症所需之其他藥物的劑量；延緩該癌症之進展；治癒該癌症；克服該癌症之一種或多種抗藥機制；及/或延長癌症患者之生存。癌症中之積極治療效果可以多種方式測量(參見例如，W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。

在某些實施例中，該癌症係由CDK2、CDK4及/或CDK6介導之癌症。在一些實施例中，該癌症係由CDK2介導之癌症。在一些實施例中，該癌症係由CDK4及/或CDK6介導之癌症。在一些實施例中，該癌症係由CDK2及CDK4/6介導之癌症。在一些此等實施例中，該癌症之特徵在於細胞週期蛋白E擴增對偶基因CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。在一些實施例中，異常細胞生長係特徵為視網膜母細胞瘤(RB)陰性之癌症。

在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰臟癌、胃(stomach/gastric)癌及甲狀腺癌。在本文中提供之方法之進一步實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。在一些實施例中，該癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現。在一些實施例中，該癌症之特徵為視網膜母細胞瘤(RB)陰性。在一些實施例中，該癌症係晚期或轉移性癌症。

在一些實施例中，該癌症係乳癌。在一些實施例中，該乳癌係激素受體陽性(HR+)，即，該乳癌係***受體陽性(ER+)及/或黃體酮受體陽性(PR+)。在一些實施例中，該乳癌係激素受體陰性(HR-)，即，該乳癌係***受體陰性(ER-)及黃體酮受體陰性(PR-)。在一些實施例中，該乳癌係人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。在一些實施例中，該乳癌係人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)。在一些實施例中，該乳癌係HR+/HER2-乳癌。在其他實施例中，該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)，即，該乳癌係ER-、PR-及HER2-。

在一些實施例中，其中該癌症係HR+乳癌，該等方法、組合及用途進一步包含內分泌治療藥劑。在一些此等實施例中，該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑、SERD或SERM。在較佳實施例中，該內分泌治療藥劑係利妥唑或氟維司群。

在一些實施例中，該乳癌對使用標準護理劑之治療有抗性；例如，該乳癌可能對內分泌療法、HER2靶向藥劑(例如曲妥珠單抗-美坦辛(trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗重組凍乾粉(fam-trastuzumab deruxtecan)、皮妥珠單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)或妥卡替尼(tucatinib))或CDK4/6抑制劑表現出原發性或繼發性抗性。

在其他實施例中，該乳癌對用抗腫瘤化療藥劑諸如鉑藥劑、紫杉烷、蒽環或抗代謝物之治療或已進展之治療係耐受或有抗性的。

在一些實施例中，該乳癌之特徵在於細胞週期蛋白E1 (CCNE1)及/或細胞週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現。在一些實施例中，該乳癌係晚期或轉移性乳癌。

在其他實施例中，該癌症係肺癌，其包括SCLC，其特徵為視網膜母細胞瘤(RB)陰性。

在一些實施例中，該乳癌係局部晚期的。在一些實施例中，該乳癌係轉移性乳癌。

在某些實施例中，該方法包括將PF-06873600投與患有癌症(例如激素受體(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌、轉移性三陰性乳癌、卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌(PPC))之個體。

在進一步的實施例中，該卵巢癌係晚期卵巢癌。在一個實施例中，該卵巢癌係上皮性卵巢癌(EOC)或鉑抗性上皮性卵巢癌。

在某些實施例中，該方法包括向個體投與PF-06873600及內分泌治療藥劑。在某些實施例中，該方法包括向個體投與一定量之PF-06873600及內分泌治療藥劑。

在一些實施例中，該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在一些實施例中，該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑。在一些此等實施例中，該芳香酶抑制劑係選自由以下組合之群：利妥唑、阿那曲唑及依西美坦。在一些實施例中，該芳香酶抑制劑係利妥唑。在一些實施例中，該內分泌治療藥劑係SERD。在一些此等實施例中，該SERD係選自由以下組合之群：氟維司群、艾拉司群(RAD-1901，Radius Health)/Menarini、阿司尼司群(amcenestrant)(SAR439859、Sanofi)、吉雷德司群(giredestrant)(GDC9545，Roche)、RG6171 (Roche)、卡米茲司群(camizestrant)(AZD9833，AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、侞透司群(rintodestrant)(G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Eli Lilly)、SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。在一些實施例中，該SERD係氟維司群。在一些實施例中，該內分泌治療藥劑係SERM。在一些此等實施例中，該SERM係選自由以下組合之群：他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。在一些此等實施例中，該SERM係他莫昔芬或雷洛昔芬。

內分泌治療藥劑可根據每個包裝插頁之護理標準投與或由醫療保健專業人員提供。術語「包裝插頁」係指通常包括在治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於使用此等治療產品之適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或警告的資訊。

在某些實施例中，該內分泌治療藥劑係在用PF-06873600或醫藥上可接受之鹽治療的過程期間投與該個體。在某些實施例中，該首劑內分泌治療藥劑係在投與該首劑PF-06873600或醫藥上可接受之鹽之前投與。在某些實施例中，該首劑內分泌治療藥劑係在投與該首劑PF-06873600或醫藥上可接受之鹽的同一天投與。在某些實施例中，該首劑內分泌治療藥劑係在用PF-06873600或醫藥上可接受之鹽治療開始後投與。

在某些實施例中，利妥唑係與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽一起每天口服投與一次。利妥唑之投與係根據利妥唑包裝插頁說明書進行。依據研究者之最佳醫學判斷，允許因利妥唑相關毒性而中斷治療。

在某些實施例中，氟維司群係在用PF-06873600或醫藥上可接受之鹽治療的過程期間投與該個體。在某些實施例中，在該循環期間之某些天肌肉內投與500 mg氟維司群。氟維司群之投與係根據氟維司群包裝插頁說明書進行。在氟維司群相關毒性之情況下，可跳過單次氟維司群注射或可延遲投與。依據研究者之最佳醫學判斷，允許延遲氟維司群相關毒性之治療，但不超過7天。

在某些實施例中，在向該個體投與PF-06873600之前，該個體先前已用一線或多線內分泌療法治療。

在某些實施例中，在向該個體投與PF-06873600之前，該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。

在某些實施例中，在向該個體投與PF-06873600之前，該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。

在某些實施例中，在向該個體投與PF-06873600之前，該個體先前已在至少一次治療中失敗。

患者之選擇本發明用PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽單獨作為單一療法或與內分泌治療組合之治療可投與乳癌患者。患者可為男性或女性。在一些實施例中，該患者係成年男性(≥18歲)。在一些實施例中，該患者係成年女性(≥18歲)。在一些實施例中，該女性患者已達到絕經後狀態。

在一些實施例中，該患者患有HR+乳癌。在一些實施例中，該患者患有HER2-乳癌。在一些實施例中，該患者患有HR+HER2-晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，該患者患有TNBC。在一些實施例中，該患者患有局部復發/晚期或轉移性TNBC。在一些實施例中，該患者患有卵巢癌。在一些實施例中，該患者患有晚期鉑抗性卵巢癌。在一些實施例中，該患者患有晚期鉑抗性上皮性卵巢癌(EOC)。在一些實施例中，該患者患有輸卵管癌。在一些實施例中，該患者患有原發性腹膜癌(PPC)。

在一些實施例中，該患者已經受記錄在案之子宮切除術及/或雙側卵巢切除術。在一些實施例中，該患者已經醫學證實卵巢衰竭。

在一些實施例中，患者患有經組織學或細胞學證實之乳腺癌診斷，具有不宜以治癒目的進行放射治療或手術之不宜手術性、轉移性疾病及/或局部晚期癌症的證據。

在一些實施例中，該患者已接受先前一線或多線之經組合之CDK4/6抑制劑及內分泌療法。在一些實施例中，該患者先前的CDK4/6抑制劑及內分泌療法之組合失敗。在一些實施例中，該患者未接受過CDK4/6抑制劑治療。在一些實施例中，該患者未接受CDK4/6抑制劑作為輔助療法的治療或作為在晚期或轉移性場景中的治療。在一些實施例中，該患者未在該晚期或轉移性場景中接受芳香酶抑制劑。

在一些實施例中，患者已在該晚期或轉移性場景中接受先前一線或多線的細胞毒性化學療法。

在特定實施例中，TNBC患者在晚期或轉移性場景中已接受先前多達兩線的化學療法。

在特定實施例中，卵巢癌患者已接受先前多達三線的治療。

在一些實施例中，該患者對已知為其病況提供臨床益處之現有療法耐受或不耐。

在一些實施例中，該患者對內分泌療法耐受。

在一些實施例中，該患者患有原發性腫瘤或任何對ER呈陽性且亦不過度表現HER2之轉移性部位。當＞1%之腫瘤細胞藉由免疫組織化學法(IHC)染色時，判斷原發腫瘤或任何轉移性部位為ER陽性。可藉由使用例如IHC (0,1+)或原位雜交(FISH/CISH/SISH/DISH)來判斷原發腫瘤或任何轉移性部位沒有過度表現HER2 (基於單探針平均 HER2拷貝數＜4.0信號/細胞，或雙探針 HER2/染色體17著絲粒探針(CEP17)比率＜2為陰性，依據美國臨床腫瘤學會指南)。

在一些實施例中，患者患有根據RECIST v1.1標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，參見Eisenhauer等人，Eur J Cancer. (2009) 45(2)：228-47)之可測量的病變或可測量的惡性淋巴結。可測量的病變係指一種腫瘤病變(1)已在至少一個維度上準確測量；(2)具有切面厚度兩倍之最長直徑，且藉由CT或MRI評估時至少10 mm或更大(切面厚度5-8 mm)；或(3)具有藉由胸部X射線評估時至少20 mm之最長直徑。可測量之表面病變係具有藉由測徑規評估時最長直徑≥10 mm的病變。可測量之惡性淋巴結係指病理性增大且可測量之淋巴結，藉由CT掃描評估其短軸≥15 mm。

在一些實施例中，該患者已經受過針對晚期/轉移性疾病之先前化療方案。先前化療治療包括用抗體藥物結合物(ADC)治療。在一些實施例中，該患者已接受不超過一種先前化療方案。在一些實施例中，該患者已接受至少六個月之針對晚期乳癌之先前內分泌療法。在一些實施例中，該患者已經受先前不超過兩線內分泌療法。在一些實施例中，該患者係先前在輔助內分泌療法中具有早期進展之患者，或在該治療期完成後十二個月內進行輔助內分泌療法之患者。

治療結果及腫瘤反應評估本療法可導致患者出現完全反應(CR)、部分反應(PR)、疾病進展(PD)或穩定疾病(SD)。可使用生物成像評估對療法之反應水準。細胞學及組織學亦可按需使用(例如，用以定位任何殘留病變)。在一些實施例中，可根據下表1及2評估各種反應水準。表1.評估靶疾病

反應分類	標準
完全反應(CR)	除淋巴結疾病外，所有靶病變完全消失。所有靶淋巴結在短軸必須減小至＜10 mm。
部分反應(PR)	以基線直徑總和作為參考，靶病變之直徑總和減少至少30%。短直徑係用於靶淋巴結之總和中，而最長直徑係用於所有其他靶病變之總和中。
疾病進展(PD)	以研究上的最小總和作為參考(若基線總和係研究上的最小總和，則包括基線總和)，靶病變之直徑總和增加至少20%。除20%之相對增加外，該總和亦必須證實至少5 mm之絕對增加。(注意：一個或多個新穎病變之出現亦視為進展)。
穩定疾病(SD)	在研究中以最小總和直徑作為參考，既沒有足夠的收縮達到PR，亦沒有足夠的增加達到PD。
無法評估(NE)	沒有記錄進展，且發生以下之一種或多種情況：(1)尚未評估一個或多個靶可測量病變；(2)無法準確測量一個或多個靶病變（例如，除非由於太小而無法測量，否則很難看到）；或切除或放射處理一個或多個靶病變。

表2.評估非靶疾病

反應分類	標準
完全反應(CR)	所有非靶病變消失，且腫瘤標誌物水準正常化。所有淋巴結在大小上必須係非病理性的（短軸＜10 mm）。
疾病進展(PD)	先前存在之病變的明確進展或任何新穎明確惡性病變的出現。
無CR/無PD	一種或多種非靶病變之持續存在及/或腫瘤標誌物水準維持在正常限度之上。
無法評估(NE)	進展尚未測定，且一個或多個非靶部位未評估或評估方法與在基線上使用之彼等方法不一致。

示例性實施例本發明提供以下一些非限制性示例性實施例。

E1. 一種治療癌症的方法，該方法包含向有需要個體投與每日總劑量從約1 mg至約75 mg之具有

結構之細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽。

E2. 如實施例1之方法，其中該每日總劑量係每天一次(QD)，或以分開劑量每天兩次(BID)或每天三次(TID)投與。

E3. 如實施例1至2中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以從約1 mg至約35 mg QD或BID之量投與。

E4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約30 mg BID之量投與。

E5. 如實施例1至3中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約25 mg BID之量投與。

E6. 如實施例1至3中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約20 mg BID之量投與。

E7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係每天投與。

E8. 如實施例1至6中任一項之方法，其中至少連續三天每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，然後係1至4天休息期，期間不投與PF-06873600。

E9. 如實施例8之方法，其中連續五天每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，隨後係兩天休息期，期間不投與PF-06873600。

E10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽一個或多個28天週期。

11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係口服投與。

12. 一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要個體投與每日總劑量從約1 mg至約75 mg之醫藥組合物，該醫藥組合物包含PF-06873600或其醫藥上可接受之鹽與內分泌治療藥劑之組合。

E13. 一種治療癌症之方法，該方法包含單獨或與內分泌治療藥劑組合以每天兩次約25 mg每天向有需要個體投與PF-06873600。

E14. 如實施例12至13中任一項之方法，其中該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。

E15. 如實施例14之方法，其中該內分泌治療藥劑係選自由以下組成之群：利妥唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、艾拉司群、阿司尼司群、吉雷德司群、RG6171、卡米茲司群、AZD9496、侞透司群、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬及阿非昔芬。

E16. 如實施例15之方法，其中該內分泌治療藥劑係氟維司群或利妥唑。

E17. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。

E18. 如實施例17之方法，其中該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。

E19. 如實施例17之方法，其中該個體先前已用內分泌治療藥劑治療。

E20. 如實施例17之方法，其中該個體先前已在至少一次治療中失敗。

E21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物。

E22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中該個體患有乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌或胃癌。

E23. 如實施例22之方法，其中該癌症係激素受體(HR+)或人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌、轉移性三陰性乳癌、晚期鉑抗性上皮性卵巢癌(EOC)、輸卵管癌或原發性腹膜癌(PPC)。

E24. 如實施例1至23中任一項之方法，其中該癌症係(a)乳癌或卵巢癌；(b)特徵為細胞週期蛋白E1 (CCNE1)或細胞週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現；或(c) (a)及(b)兩者。

E25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中該癌症係HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌。

E26. 一種PF-06873600或醫藥上可接受之鹽在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，該藥物係以每天從約1 mg至約75 mg之量之治療有效單位劑量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與。

E27. 一種PF-06873600或醫藥上可接受之鹽及內分泌治療藥劑在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，該藥物係以每天從約1 mg至約75 mg之量之治療有效單位劑量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與。

E28. 一種包含治療有效量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽的藥物，該藥物用於在有需要個體中治療癌症，其中該治療有效量係每天從約1 mg至約75 mg。

E29.一種包含治療有效量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽及內分泌治療藥劑的藥物，該藥物用於在有需要個體中治療癌症，其中該治療有效量係每天從約1 mg至約75 mg。

實例以下實例僅為本發明之說明，不應將其視為以任何方式限制本發明之範圍，因為根據本發明及隨附申請專利範圍，此等實例及其之其他等效物對熟習此項技術者將變得顯而易見。

1/2a 期 PF-06873600 臨床試驗在一項正在進行之開放標籤、多中心、非隨機、多劑量研究中檢查PF-06873600，評估增加劑量之PF-06873600作為單一劑量在序列劑量水準下及然後與內分泌療法組合之安全性、耐受性、PK、PD及抗腫瘤活性。

研究設計：該研究包括兩部分，用單一藥劑(第1A部分)進行劑量遞增(第1部分)，然後用PF-06873600與內分泌療法(利妥唑或氟維司群)組合進行劑量探索(第1B部分)，然後係與內分泌療法組合之劑量擴增組(dose expansion arm)(第2部分)。該等研究之細節如下。

實例 1 藥物動力學 (PK) 研究在101名患有晚期癌症之患者中表徵在單次及多次口服劑量在1 mg BID至50 mg BID之範圍之PF-06873600後PF-06873600之初步PK。基於從1/2a期PF-06873600臨床試驗定群中之患者中收集之可用樣本進行初步PK分析，其中此等定群之劑量水準列於表3中。表3：1/2a期研究定群PF-06873600立即釋放(IR)調配物

研究部分	定群	PF-06873600劑量水準	PF-06873600給藥方案
1A	1	1 mg BID	連續
2	2 mg BID
3	5 mg BID
4	10 mg BID
5	25 mg BID
11	25 mg BID生物標記
9	35 mg BID
7	35 mg BID	間斷 (5天投與/2天休息)
6	50 mg BID	連續
1B	12	25 mg BID/氟維司群組合
13	25 mg BID/利妥唑組合
2A	14	25 mg BID/氟維司群組合
2C	16	25 mg BID/氟維司群組合

圖1顯示在投與單次口服劑量之PF-06873600後第1天之中值PF-06873600血漿濃度-時間曲線。圖2顯示在投與多次口服劑量之PF-06873600後第15天之中值PF-06873600血漿濃度-時間曲線。表4呈現血漿PF-06873600之藥物動力學參數之概述統計。注意表4之截止日期為2022年3月26日，且圖1及2之截止日期係2022年5月5日。自2022年3月26日以來，另外兩名患者被納入定群11，且對概述/結論無顯著變化或影響。表4 1/2a期研究：向患有晚期癌症之個體投與單次及多次口服劑量之PF-06873600立即釋放後之初步血漿PF-06873600藥物動力學參數

參數、單位	第1A研究部分	第1B研究部分
1 mg BID 定群1	2 mg BID 定群2	5 mg BID 定群3	10 mg BID 定群4	25 mg BID 定群5及11	35 mg BID 定群9	35 mg BID 定群7	50 mg BID 定群6	25 mg BID / 氟維司群組合定群12	25 mg BID/ 利妥唑組合定群13
第1天(單次劑量)
N, n	1, 1	2, 2	2, 1	3, 3	10, 10	13, 9	4, 2	10, 4	9, 6	6, 5
AUC _last, ng•hr/mL	18.3	47.8	207	599 (53)	1183 (32)	1394 (38)	2510 (25)	1976 (49)	1041 (42)	736 (75)
AUC _inf, ng•hr/mL	21.0	52.4	100	647 (60)	1311 (36)	1606 (47)	2614	1877 (41)	892 (33)	1012 (43)
C _max, ng/mL	5.39	26.6	51.4	164 (37)	248 (38)	276 (42)	388 (9)	394 (42)	227 (27)	182 (46)
T _max, hr	2.17	1.25 (0.5,2)	2.02 (2,2.03)	0.98 (0.5,1.9)	2 (0.52, 3)	2.02 (0.52,6)	3.64 (2, 5.92)	3.49 (0.55,6.03)	2 (0.53,5.95)	2.91 (0.5,4.17)
t½, hr	1.61	1.49	1.87	2.48 ± 0.88	2.60 ± 0.38	2.73 ± 0.55	3.07	2.17 ± 0.77	2.10 ± 0.67	2.31 ± 0.93
第15天(多次劑量)
N, n	1, 1	2, 2	2, 2	3, 3	10, 10	9, 7	2, 1	6, 4	8, 8	6, 6
AUC _tau, ng•hr/mL	25.3	66.8	269	449 (25)	1414 (43)	1372 (39)	2205	1609 (34)	1174 (41)	1163 (46)
C _max, _ssng/mL	10.9	28.8	76.4	124 (29)	303 (45)	290 (29)	380	335 (22)	309 (35)	267 (32)
C _min, _ssng/mL	0	0	12.4	5.5 (5)	37.4 (116)	7.3 (171)	66.3	33.4 (95)	27.4 (86)	19.4 (152)
T _max, hr	1	1.25 (0.5,2)	1.2 (0.5,1.9)	2 (0.25,2.13)	1.91 (0.9,2.92)	2.23 (0,4.05)	2.01 (2,2.02)	1.98 (1.1,4.25)	1.47 (0.52,2.12)	2.04 (1.82,3.93)
t _½, hr	ND	1.58	2.4	2.27 ± 0.32	2.67 ± 0.54	2.72 ± 0.70	3.34	2.69 ± 1.11	2.27 ± 0.77	2.43 ± 0.84
CL/F, L/hr	39.5	29.9	18.6	22.3 (25)	17.7 (43)	25.5 (39)	15.9	22.0 (44)	21.3 (41)	21.5 (46)
R _ac	1.21	1.27	1.25	0.727 (28)	1.13 (24)	0.890 (28)	0.822	1.26 (24)	1.22 (24)	1.30 (39)

資料截止日期：2022年3月26日縮寫：CV=變異係數；N=治療組中可評估PK參數之個體數量；ND=未測定；AUC _last=至最後可測量的濃度時的AUC；AUC _inf=外推至無窮的AUC；AUCtau=投藥間隔內之AUC；C _max,ss=穩態下之最大血漿濃度；C _min,ss=穩態下之最低血漿濃度；T _max=第一次出現Cmax的時間；R _ac=累積率；n=用AUC _tau及CL/F測定的個體數量；PK=藥物動力學；SD=標準偏差。低於定量下限(LLOQ)之濃度值設置為零。該LLOQ係1.00 ng/mL。 AUC _last之估計包括投藥後0至12小時。除T _max為中值(範圍)、t½為算術平均值±SD及C _min為算術平均值(%CV)之外，所有均為幾何平均值(幾何%CV)。當具有可用參數之個體數量少於3時，不報告SD及%CV。

單次口服投與後，該PF-06873600 IR調配物被迅速吸收，第一次投藥後T _max在1至4小時內範圍內。

血漿PF-06873600 PK參數之描述性概述如上表4所示。概述統計以中位數(min-max)表示。包括C _max、C _min及AUC之PF-06873600之平均血漿暴露參數一般隨著劑量增加至至少35 mg BID而增加。重複BID投與後累積最小，平均R _ac(累積率)在0.7至1.3之範圍內。平均終末半衰期(t½)在2至3小時之範圍內。

在口服IR調配物後PF-06873600展現中度至高度個體間PK變異性。在25 mg BID下，第1週期第1天AUC _inf及C _max之%CV值分別為36%及38%。以25 mg BID多次投與後，AUC _tau、C _max及C _min之%CV值分別為43%、45%及116%。

PF-06873600之血漿PK在單一療法及與氟維司群或利妥唑組合療法之間基本相當。

實例 2 第 1A 部分 PF-06873600 單一藥劑劑量遞增第1A部分研究之目的係評估安全性，其包括第一個28天週期中之劑量限制毒性(DLT)、不良事件(AE)及實驗室異常，並估算在序列劑量遞增安全定群中PF-06873600作為單一藥劑及與內分泌療法組合用於處於任何絕經狀態女性、及患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌(mBC)之男性、及患有局部復發/晚期或轉移性TNBC之女性/男性、及患有晚期鉑抗性卵巢癌(OVCA)之女性中之最大耐受劑量(MTD)、推薦的2期劑量(RP2D)及推薦的擴增劑量(RDE)。RDE係基於第1部分研究結果選擇用於進一步研究之劑量。若在合理數量之患者中證明RDE在臨床上長期投與係可行的，則此劑量通常成為RP2D。

在晚期或轉移性場景中接受先前多達兩線化療之患有局部復發/晚期或轉移性TNBC之患者，及已接受先前多達三線療法之患有晚期鉑抗性上皮性卵巢癌(EOC)或輸卵管癌或原發性腹膜癌(PPC)之患者有資格參加第1部分劑量遞增研究。

患者接受PF-06873600之遞增劑量，從1 mg BID口服投與開始，連續28天週期，並根據Y. Ji等人，「A modified toxicity probability interval method for dose-finding trials」；Clinical Trials, 7:653 663, 2010中描述之經改良的毒性概率區間(mTPI)法進行劑量遞增。當一劑量水準在28天之DLT觀察期後視為安全時，劑量遞增至下一個劑量水準，如表5中所示。PF-06873600之起始劑量係1 mg BID口服投與，連續28天週期。表5：PF-06873600劑量水準(立即釋放調配物)

劑量水準(DL)*	劑量	每日總劑量**
DL 1 – 起始劑量	1 mg BID	2 mg
DL 2	2 mg BID	4 mg
DL 3	5 mg BID	10 mg
DL 4	10 mg BID	20 mg
DL 5		遞增以持續至MTD或所需藥理活性

第 1B 部分 與內分泌療法 組合之 PF-06873600 劑量探索第1B部分研究之目的係評估PF-06873600與利妥唑之組合及與氟維司群之組合在患有HR陽性HER2陰性晚期或mBC女性之獨立定群中之安全性及耐受性。PF-06873600係連續口服投與，而利妥唑及氟維司群按護理標準投與。

在第1B部分中，PF-06873600劑量可遞減為全劑量或中等劑量水準。此外，在第1B部分中，研究PF-06873600調配物在各別RDE下與內分泌療法之組合。

經遞減之PF-06873600劑量與氟維司群之組合遵循經改良的毒性概率區間(mTPI)法。

第 2 部分 PF-06873600 組合劑量擴增第2部分劑量擴增係一項開放標籤、多中心、非隨機研究，用以評估PF-06873600之初步抗腫瘤活性及安全性及耐受性。PF-06873600以RDE在28天週期內在兩個獨立劑量擴增組中與內分泌療法(利妥唑及氟維司群)組合投與。

第1A部分中之單一藥劑PF-06873600 RDE係用於啟動該等第2部分劑量擴增組研究。此外，來自第1B部分之PF-06873600 RDE與利妥唑之組合及PF-06873600 RDE與氟維司群之組合係用於啟動該等第2部分各別組合劑量擴增組研究。

第 2 部分 /A 組– PF-06873600 與氟維司群 之 組合於 HR 陽性 HER2 陰性局部晚期或 mBC 中在HR陽性HER2陰性晚期或mBC患者中評估RDE之PF-06873600與氟維司群之組合，該患者先前已接受經組合之CDK4/6抑制劑及非類固醇芳香酶抑制劑，及先前最多一線化療。

第 2 部分 /B 組– PF-06873600 與利妥唑 之 組合於 HR 陽性 HER2 陰性局部晚期或 mBC ( 未接受過 CDK4/6 抑制劑治療 ) 中在HR陽性HER2陰性晚期或mBC患者中評估RDE之PF-06873600與利妥唑之組合，以及支持性初步PF-06873600臨床資料。招募在晚期或轉移性場景中未接受過任何用CDK4/6抑制劑先前治療之患者。

第 2 部分 /C 組– PF-06873600 與氟維司群 之 組合於 HR 陽性 HER2 陰性局部晚期或 mBC ( 未接受過 CDK4/6 抑制劑治療 )在HR陽性HER2陰性晚期或mBC患者中評估RDE之PF-06873600與氟維司群之組合，該患者先前在晚期或轉移性場景中未接受過用CDK4/6抑制劑治療。不包括先前已用CDK4/6抑制劑、氟維司群、依維莫司(everolimus)及任何抑制PI3k-mTOR通路之MOA藥物治療的參與者。

投與方法鑒於預計人體處置及血漿半衰期約為9小時，選擇起始劑量為1 mg BID口服投與。研究參與者接受多達50 mg BID之IR調配物，連續投與或以間斷(5天投與，2天休息)時間表投與35 mg BID。

投藥間隔如下：對於QD給藥方案，單次劑量應以24±4小時之間隔投與(即，不少於20小時且不超過28小時)；對於BID給藥方案，該等劑量應以12±4小時之間隔投與(即，不少於8小時且不超過16小時)。

所有週期長達28天，且治療將持續至疾病進展、毒性無法控制、患者或研究者決定停止治療或該研究終止。經歷包括劑量限制性毒性(DLT)之毒性之患者可藉由調整劑量或停止治療來應對。在研究期間，可根據新出現之安全性及PK資料重新考慮及修改建議劑量、時間表及PK時間點。

按照Faslodex®標籤中提供之投與說明，將500 mg氟維司群緩慢肌肉內注射至臀部(每次注射1至2分鐘)，兩次5 mL注射，各臀部一次。

利妥唑與PF-06873600一起連續每天口服投與一次。

定義：如本文中所用，「劑量限制毒性」(DLT)係指PF-06873600之劑量，該劑量禁止劑量之進一步增加。在該第一個治療週期(28天)中發生之以下可歸因於PF-06873600及/或內分泌治療藥劑的不良事件(AE)中之任何一者將被歸類為DLT：血液學-4級嗜中性白血球減少症持續＞7天；發熱性嗜中性白血球減少症被定義為絕對嗜中性球計數(ANC)＜1.0 x 109/L，單一溫度＞38.3°C或101°F，或持續溫度≥38°C或100.4°F，持續時間超過一小時；有伴生感染之≥3級嗜中性白血球減少症；具有由≥2級出血指示之臨床顯著出血之3級血小板減少症；4級血小板減少症。非血液學-藥物性肝損傷之確診病例；具有臨床意義之≥3級AE，以下除外：(1) 3級噁心、嘔吐或腹瀉≥72小時，儘管進行最佳支持治療，將被視為DLT；(2)≥5天之3級疲勞將被視為DLT；(3) 5級事件，除非歸因於明顯與研究治療無關之原因。

如本文中所用，「最大耐受劑量」(MTD)係指不引起不可接受之副作用或不可耐受之毒性之PF-06873600的最高劑量。使用基於觀察到之DLT比率之mTPI估算MTD，靶DLT比率為27.5%，且相等區間為22.5至32.5%。

結果1/2a期PF-06873600臨床試驗正在進行中。截至2022年5月6日，共122名患者已接受治療，其中51名患者單獨接受PF-06873600，及64名患者接受PF-06873600與氟維司群之組合，7名患者接受PF-06873600與利妥唑之組合。

I.安全性 劑量限制毒性 (DLT)評估總共54名患者(定群1至7、9、11至13)之28天最短DLT觀察期，以告知劑量遞增並測定最大耐受劑量(MTD)。其中，在兩個最高投藥定群中6名患者經受DLT。具體而言，在35 mg BID連續投藥定群(定群9)中，兩名患者經受DLT，其中一名患者經受4級嗜中性白血球減少症及4級血小板減少症，且另一名患者經受4級嗜中性白血球減少症；3名患者經受≥3級DLT，且在50 mg BID定群(定群6)中有一名患者經受5級DLT (被包括為以下SAE中討論之四名患者之一)。

在PF-06873600與氟維司群或利妥唑之組合內之所有12名可評估患者中，沒有關於DLT的報告。定群1至7、9及11至13中所有劑量水準之劑量限制毒性總結於下表6中。表6

	第1A部分 PF-06873600	第1B部分 PF-06873600
劑量限制毒性	1 mg 定群1 (N=1)	2 mg 定群2 (N=2)	5 mg 定群3 (N=2)	10 mg 定群4 (N=3)	25 mg 定群5+11 (N=16)	35 mg BID 定群9 (N=4)	35 mg Intm 5/2 定群7 (N=13)	50 mg 定群6 (N=10)	25 mg BID IR+氟維司群定群12 (N=9)	25 mg BID IR+利妥唑定群13 (N=7)
n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
可用於DLT評估之個體之數量(%)	1	2	2	3	15	2	9	8	6	6
DLT–無	1 (100.0)	2 (100.0)	2 (100.0)	3 (100.0)	15 (100)	0	9 (100.0)	4 (50.0)	6 (100.0)	6 (100.0)
DLT-有	0	0	0	0	0	2 (100.0)	0	4 (50.0)	0	0

若參與者接受至少75%之計畫劑量或在第一個28週期中出現DLT，則該參與者被歸類為DLT可評估。

不良事件使用美國國家癌症學會之不利事件通用術語標準(NCI CTCAE) 4.03版評估在1/2a期臨床試驗中投予PF-06873600之患者之不良事件。截至2022年5月6日，獲得以下不良事件資料。

全因果性治療-突發性不良事件(TEAE) 經PF-06873600投予之122名患者(100.0%)中，共115名患者(94.7%)經受至少一種全因果性TEAE。該研究期間共報告943起全因果性TEAE。

經報告之大多數全因果性TEAE係3級嚴重或更低。11名患者(9%)報告4級全因果性TEAE，其包括發熱性嗜中性白血球減少症(n=2,1.5%)、嗜中性白血球計數減少(n=5,3.8%)及血小板計數減少(n=2,1.4%)、貧血(n=1,0.8%)、溶血(n=1,1.3%)、嗜中性白血球減少症(n=4,3%)、血小板減少症(n=3,2.3%)、結腸炎(n=1,0.8%)、多器官功能障礙症候群(n=1,0.8%)、脂肪酶升高(n=1,0.8%)、白血球(WBC)降低(n=1,0.8%)及低磷血症(n=2,1.5%))。四名患者經受5級全因果性SAE。在此等四名患者中，兩名患者參與50 mg BID連續投藥定群，其中一名患者經受5級心跳驟停，且另一名患者經受5級疾病進展；另外兩名患者參與25 mg BID與氟維司群之組合定群，其中一名患者經受5級胃腸細菌感染，且另一名患者經受5級溶血、5級心跳驟停及5級呼吸衰竭。

治療相關治療-突發性不良事件經PF-06873600投予之122名患者中，共106名患者(87.2%)經受至少一種治療相關AE。

該研究期間共596例TEAE報告與治療相關。39名患者(32.3%)報告治療相關3級或4級TEAE。三名患者(2.3%)報告治療相關5級TEAE，其包括心跳驟停、呼吸衰竭及胃腸細菌感染。

全因果性嚴重不良事件(SAE) 共23名患者(19.5%)報告全因果性SAE。最常報告(≥2%)之全因果性SAE係腹痛(n=3,2.3%)及發熱性嗜中性白血球減少症(n=4,3.0%)、貧血(n=2,1.5%)、心跳驟停(n=2,1.5%)、結腸炎(n=3,2.3%)、嗜中性白血球減少(n=2,1.5%)及低血壓(n=3,2.3%)。4級全因果性SAE係發熱性嗜中性白血球減少症(n=2,1.5%)、貧血(n=1,0.8%)、結腸炎(n=1,0.8%)、嗜中性白血球減少症(2,1.5%)、多器官功能障礙症候群(n=1,0.8%)、血小板減少症(n=1,0.8%)。四名患者經受5級全因果性SAE。在此等四名患者中，兩名患者參與50 mg BID連續投藥定群，其中一名患者經受5級心跳驟停，且另一名患者經受5級疾病進展；另外兩名患者參與25 mg BID與氟維司群之組合定群，其中一名患者經受5級胃腸細菌感染，且另一名患者經受5級溶血、5級心跳驟停及5級呼吸衰竭。

治療相關嚴重不良事件：十名患者(8.3%)報告被認為與研究藥物PF-06873600相關之SAE。最常報告(≥2%)之治療相關SAE係4名患者(3%)中報告之發熱性嗜中性白血球減少症、嗜中性白血球減少症(n=2,1.5%)、結腸炎(n=2,1.5%)。4級治療相關SAE係發熱性嗜中性白血球減少症(n=2,1.5%)、嗜中性白血球減少症(n=2,1.5%)、血小板減少症(n=1,0.8%)、結腸炎(n=1,0.8%)及多器官功能障礙症候群(n=1,1.3%)。三名患者經受5級治療相關之SAE，其包括心跳驟停、呼吸衰竭及胃腸細菌感染。

PF-06873600單一療法組及PF-06873600與氟維司群之組合組最常報告之治療相關AE分別係噁心、貧血、疲勞及嗜中性白血球計數減少。

II.療效療效資料係從100名可評估患者獲得。截至2022年5月6日，PF-06873600在所有定群之可評估患者中證實疾病控制率為65% (n=65/100)。此包括兩名確認有部分反應之患者。在依據RECISTv.1.1 (表7)評估之可評估患者中，單一藥劑PF-06873600組(總第1A部分)中之疾病控制率係53.5% (n=23/43)，在組合組PF-06873600+內分泌療法(第2A部分+第2C部分+總第1B部分)中之疾病控制率係73.7% (n=42/57)。表7

	PF-06873600單一藥劑	PF-06873600與內分泌療法之組合	總
	總第1A部分 (n=43)	第2A部分+ 第2C部分+總第1B部分 (n=57)	(n=100)
完全反應(CR)	0	0	0
部分反應(PR)，n(%)	1 (2.3)	1 (1.8)	2 (2.0)
穩定疾病(SD)，n(%)	16 (37.2)	37 (64.9)	53 (53.0)
無CR/無PD，n(%)	6 (14.0)	4 (7.0)	10 (10.0)
疾病進展(PD)，n(%)	18 (41.9)	13 (22.8)	31 (31.0)
無法評估(NE)，n(%)	2 (4.7)	2 (3.5)	4 (4.0)

客觀反應(CR+PR)，n(%)	1 (2.3)	1 (1.8)	2 (2.0)
患有HR+HER2-乳癌之患者之數量	34	56	90
患有HR+HER2-乳癌之患者之客觀反應(CR+PR)，n(%)	1 (2.9)	1 (2.3)	2 (2.0)
患有TNBC之患者之數量	4	0	4
患有TNBC之患者之客觀反應(CR+PR)	0	0	0
疾病控制(CR+PR+SD+無CR/無PD)，n(%)，95% CI	23 (53.5)	42 (73.7)	65 (65%)

III.患者人數在接受治療之122名患者中，116名患者(95.0%)患有乳癌，其包括110名患者(90.1%)患有HR+Her2-，及4名患者(3.3%)患有TNBC；6名患者(4.9%)患有卵巢癌。

患者年齡在28至84歲之範圍內。

共87 (71.3%)名患者先前接受過手術。共88 (72.1%)名患者先前已接受過激素療法，其包括阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、利妥唑及他莫昔芬。共56 (45.9%)名患者先前已接受放射療法。共99 (82.7%)名患者先前已接受全身療法，其中46 (38.3%)名患者先前接受＞3種全身療法方案。

PF-06873600暴露隨劑量增加而增加，且不受氟維司群之顯著影響，且在≥75%之投藥間隔內，在RDE處之PF-06873600暴露在相關模型中仍高於臨床前有效濃度。

劑型及包裝PF-06873600以錠劑形式提供用於口服投與，即5 mg及25 mg立即釋放錠劑。

利妥唑(Femara®)由輝瑞提供。利妥唑以2.5 mg錠劑提供。

氟維司群(Faslodex®)由輝瑞提供。氟維司群以兩個5-mL透明中性玻璃(1型)藥筒提供，各藥筒含有250 mg/5 mL之用於肌肉內注射之氟維司群溶液，並配有防竄改關閉。注射器裝在帶有聚苯乙烯柱塞桿及用於連接至藥筒的安全針(SafetyGlideTM)之託盤中。

圖1顯示在投與單次口服劑量之PF-06873600後第1天之中值PF-06873600血漿濃度-時間曲線。

圖2顯示在投與多次口服劑量之PF-06873600後第15天之中值PF-06873600血漿濃度-時間曲線。

Claims

一種PF-06873600或醫藥上可接受之鹽在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，其中該藥物係以每日總劑量從約1 mg至約75 mg之治療有效單位劑量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與，其中PF-06873600具有以下結構：
。
一種PF-06873600或醫藥上可接受之鹽及內分泌治療藥劑在製備用於在有需要個體中治療癌症之藥物中的用途，其中該藥物係以每日總劑量從約1 mg至約75 mg之治療有效單位劑量之PF-06873600或醫藥上可接受之鹽投與，其中PF-06873600具有以下結構：
。
如請求項1或2之用途，其中該每日總劑量係每天一次(QD)，或以分開劑量每天兩次(BID)或每天三次(TID)投與。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以從約1 mg至約35 mg QD或BID之量投與。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約30 mg BID之量投與。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約25 mg BID之量投與。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係以約20 mg BID之量投與。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係每天投與。
如請求項1或2之用途，其中至少連續三天每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，然後係1至4天休息期，期間不投與PF-06873600。
如請求項9之用途，其中連續五天每天投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽，隨後係兩天休息期，期間不投與PF-06873600。
如請求項1或2之用途，其中投與PF-06873600或醫藥上可接受之鹽一個或多個28天週期。
如請求項1或2之用途，其中PF-06873600或醫藥上可接受之鹽係口服投與。
一種PF-06873600在製備用於治療癌症之藥物中的用途，其中該藥物係以每天兩次約25 mg之每日劑量之PF-06873600單獨或與內分泌治療藥劑組合投與。
如請求項2或13之用途，其中該內分泌治療藥劑係芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。
如請求項14之用途，其中該內分泌治療藥劑係選自由以下組成之群：利妥唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)、阿司尼司群(amcenestrant)、吉雷德司群(giredestrant)、RG6171、卡米茲司群(camizestrant)、AZD9496、侞透司群(rintodestrant)、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。
如請求項15之用途，其中該內分泌治療藥劑係氟維司群或利妥唑。
如請求項1、2及13中任一項之用途，其中該個體先前已接受化學療法、放射療法及/或手術切除的治療。
如請求項17之用途，其中該個體先前已接受CDK4/6抑制劑的治療。
如請求項17之用途，其中該個體先前已接受內分泌治療藥劑的治療。
如請求項17之用途，其中該個體已在至少一個先前治療中失敗。
如請求項1、2及13中任一項之用途，其中該個體係哺乳動物。
如請求項1、2及13中任一項之用途，其中該個體患有乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌或胃癌。
如請求項22之用途，其中該癌症係激素受體(HR+)或人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌、轉移性三陰性乳癌、晚期鉑抗性上皮性卵巢癌(EOC)、輸卵管癌或原發性腹膜癌(PPC)。
如請求項1、2及13中任一項之用途，其中該癌症係(a)乳癌或卵巢癌；(b)特徵為細胞週期蛋白E1 (CCNE1)或細胞週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現；或(c) (a)及(b)兩者。
如請求項1、2及13中任一項之用途，其中該癌症係HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌。