CN102115476A - 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 - Google Patents
一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，涉及2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物即2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及其合成方法，2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的结构通式表示如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物即2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及其合成方法，以4-取代苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，四氢呋喃为溶剂，室温下一步反应合成2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
背景技术
作为重要生物分子DNA和ATP的结构单元，吡唑及其吡唑并嘧啶衍生物具有广泛的生物活性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。目前基于1H-吡唑[3,4-d]嘧啶等嘧啶衍生物类化合物已开发出许多抗癌药物，在临床上广泛用于肿瘤、炎症、心血管、哮喘及神经性等多种疾病的治疗。例如，已用于临床的别嘌呤醇可以治疗原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结实和尿酸性肾病及有肾功能不全的高尿酸血症，其他许多嘧啶衍生物也已被证明在临床上有抗炎和抗癌作用。
2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶是一类具有一定的抑制白血病细胞生长的作用结构，可作为化学合成白血病激酶抑制剂的砌块之一。该此类化合物的结构与合成方法此前尚未有报道。本发明提出了2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的结构，其中苯环上的取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、酯基。以相应的4-取代苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，选择合理的反应条件合成得到了此类结构。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术中的不足,提供了药物中间体2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及其合成方法.
2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,其结构通式可以表示如下：
;
其中的R为H、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、羧基或酯基等。
该结构的合成是以带有相应取代基的4-取代苯肼与4,6-二氯嘧啶-5-甲醛反应，直接得到2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
具体化学反应方程式为：
2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法，按照下述步骤进行: 将4-取代苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛在室温下反应，滴加完毕后补加2倍三乙胺，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使粗产物固体析出，滤出粗产物后先用无水甲醇进行重结晶，再采用柱分离的方法除去异构体，得到相应的2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
其中所述的4-取代苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛摩尔比为1：（0.8-1.2）
其中所述的4-取代苯肼和三乙胺摩尔比为1:（1-1.5）。
本发明的优点
该此类化合物的结构与合成方法此前尚未有报道。本发明提出了2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的结构，其中苯环上的取代基包括氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、羧基、酯基。以相应的4-取代苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，选择合理的反应条件合成得到了此类结构。
具体实施方式
实施例1
2-苯基-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3a）
在100ml的三口烧瓶加入50ml的THF, 5.0mmol苯肼盐酸盐和5.0mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加5.0mmol的4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加11.0mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），25h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量白色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-苯基-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例2
2-(4-溴苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3b）
在100ml的三口烧瓶加入60ml的THF, 5.0mmol的4-溴苯肼盐酸盐和5.5mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加5.5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加12mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），32h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量棕黄色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-(4-溴苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例3
2-(4-氯苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3c）
在100ml的三口烧瓶加入50ml的THF, 5.0mmol的4-氯苯肼盐酸盐和6.3mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加6.0mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加13mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），28h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量黄色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-(4-氯代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例4
2-(4-甲基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3d）
在100ml的三口烧瓶加入50ml的THF, 5.0mmol的4-甲基苯肼盐酸盐和5.5mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加4.5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加12.2mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），25h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量白色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-(4-甲基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例5
2-(4-甲氧基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3e）
在100ml的三口烧瓶加入50ml的THF, 5.0mmol的4-甲氧基苯肼盐酸盐和5.8mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加4.6mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加15.5mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），20h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量白色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-(4-甲氧基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例6
2-(4-硝基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3f）
在100ml的三口烧瓶加入60ml的THF, 5.0mmol的4-硝基苯肼盐酸盐和7.0mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加5.2mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加15.5mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），30h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量白色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-(4-硝基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实施例7
2-(4-羧基苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（3g）
在100ml的三口烧瓶加入80ml的THF, 5.0mmol4-羧基苯肼盐酸盐和7.5mmol三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢滴加5.9mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，滴完后补加16.7mmol三乙胺，室温下继续反应，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），28h后反应结束，减压蒸馏浓缩溶剂至10ml，加入20ml水，有大量白色固体析出，冷却至室温过滤，滤渣用甲醇重结晶，硅胶柱层析进行分离（V丙酮：V石油醚=1：2），得到2-苯基-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
表1 实施例1-7中各产物物理常数和反应收率
| 化合物 | 分子式 | 外观 | m.p./oC | 收率 |
| 3a | C11H7ClN4 | 白色粉末状固体 | 87.3~87.5 | 23% |
| 3b | C11H6BrClN4 | 淡黄色粉末状固体 | 158.5~158.7 | 25% |
| 3c | C11H6Cl2N4 | 淡黄色粉末状固体 | 133.0~133.7 | 27% |
| 3d | C12H9ClN4 | 白色粉末状固体 | 108.9~109.3 | 24% |
| 3e | C12H9ClN4O | 白色粉末状固体 | 124.1~124.6 | 26% |
| 3f | C11H6ClN5O2 | 白色粉末状固体 | 205.2~205.5 | 20% |
| 3g | C12H7ClN4O2 | 白色粉末状固体 | 225.1~225.6 | 25% |
表2 实施例1-7中各产物1H NMR数据
| 化合物 | 1H NMR(CDCl3,500MHz),δ |
| 3a | 7.36(t,J=7.5Hz,1H), 7.60(t,J=7.6Hz,2H),8.22(d,J=8.0Hz,2H),8.22(s,1H),8.67(s, 1H) |
| 3b | 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.16(d, J = 8.5Hz 2H), 8.35(s, 1H), 8.88(s, 1H) |
| 3c | 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 6.5 2H),8.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) |
| 3d | 2.42 (t,3H), 7.33 (d, J=8.0Hz,2H), 8.02(d,J=8.5Hz,2H), 8.19 (s,1H), 8.64 (s,1H) |
| 3e | 3.87(t,3H),7.05(d,J=9.0Hz,2H), 8.01(d,J=9.0Hz, 2H), 8.317(s,1H), 8.845 (s, 1H) |
| 3f | 7.29(d, J =9.0 Hz, 2H), 8.01(d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.28(s, 1H),9.25(s, 1H) |
| 3g | 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 2H),8.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 11.50 (s, 1H) |
表3 实施例1-7中各产物IR和13C HMR数据
Claims (4)
1.一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物,其特征在于其结构通式如下：
；
其中的R为H、烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、羧基或酯基。
2.根据权利要求1所述的一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行: 将4-取代苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温搅拌1h，氮气保护下缓慢加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛在室温下反应，滴加完毕后补加2倍三乙胺，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使粗产物固体析出，滤出粗产物后先用无水甲醇进行重结晶，再采用柱分离的方法除去异构体，得到相应的2-(4-取代苯基)-4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
3.根据权利要求2所述的一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于其中所述的4-取代苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛摩尔比为1： 0.8-1.2。
4.根据权利要求2所述的一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于其中所述的反应初始时加入的4-取代苯肼和三乙胺的摩尔比为1:1-1.5。
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