CN111918650A - 治疗疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述受试者施用如本文中所述定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

治疗疼痛的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月12日提交的美国临时申请号62/629,308、2018年12月12日提交的美国临时申请号62/778,881和2018年12月16日提交的美国临时申请号62/780,281的权益，它们中的每一篇通过引用整体并入。
背景技术
疼痛是一种使健康的动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损害的保护机制。在急性和慢性临床场合中，在临床场合中管理疼痛仍然是未满足的高度需求。除了急性疼痛外，在许多情况下，慢性疼痛还会持续超出其保护作用(神经性疼痛)，其中患者将受益于疼痛的抑制。神经性疼痛是由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的一种形式(Dieleman,J.P.,等人,Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in thegeneral population.Pain,2008.137(3):第681-8页)。神经性疼痛可分为两类，一类是由于对神经的普遍代谢损伤引起的疼痛，另一类是离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包括疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱发的神经病。离散的神经损伤适应症(indication)包括截肢后疼痛、手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤(nerve entrapmentinjury)，如神经性背痛。
当前的疼痛疗法具有疗效差和不良事件(AE)的高风险。例如，利多卡因(一种非选择性的钠通道阻滞剂)可以有效减轻疼痛，但由于以疼痛缓解所需的剂量水平施用时会产生明显的副作用，因此其应用受到限制。阿片类止痛药具有高滥用倾向，由于剂量过量而导致频繁死亡。此外，阿片类药物引起的痛觉过敏也限制了阿片类药物的长期使用。阿片类药物引起的痛觉过敏在临床实践中经常遇到，并在疼痛管理中产生重大挑战。疼痛的有限治疗选择，加之对当前护理标准风险的日益认识，凸显了对新疼痛管理疗法的需求。
电压门控钠通道(NaV)参与疼痛信号传递。NaV是电信号传递的生物介质，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位快速上升。这些通道在正常生理中的作用、钠通道基因突变引起的病理学状态、在动物模型中的临床前工作以及已知的钠通道调节剂的临床药理作用的证据都指向NaV在疼痛感觉中的重要作用(Rush,A.M.和T.R.Cummins,Painful Research:Identification of a Small-MoleculeInhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels.Mol.Interv.,2007.7(4):第192-5页)；England,S.,Voltage-gated sodium channels:the search forsubtype-selective analgesics.Expert Opin.Investig.Drugs 17(12),第1849-64页(2008)；Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recentconcepts and therapeutic opportunities.Curr.Opin.Pharmacol.8(1),第50-56页(2008))。NaV介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升，并因此参与那些细胞中的信号传递的开始(Hille,Bertil,Ion Channels ofExcitable Membranes,第3版(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号的起始和传播中所起的作用，降低NaV电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号传递，并且NaV通道已经被认为可能是在观察到过度兴奋性的情况下减轻疼痛的目标(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,和Krupp,J.J.,Voltage-gated sodium channelsin neurological disorders.CNS Neurol.Disord.Drug Targets 7(2),第144-58页(2008))。几种临床上有用的镇痛药已被确定为NaV通道的抑制剂。局部***物诸如利多卡因会通过抑制NaV通道来阻断疼痛，而已被证明可有效减轻疼痛的其它化合物(诸如卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药)也被认为通过钠通道抑制起作用(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur.J.Pain 6Suppl.A,第3-9页(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.,和Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J.Membr.Biol.222(2),第79-90页(2008))。
NaV形成电压门控离子通道超家族的一个亚家族，包含9种同种型，命名为NaV1.1-NaV1.9。九种同种型的组织定位不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，而NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV 1.7、1.8和1.9主要位于周围神经***，而NaV 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经***中都存在的神经元通道。九种同种型的功能行为是相似的，但在它们的电压依赖性和动力学行为的细节上有所不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.,和Waxman,S.G.,International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol.Rev.57(4),第397页(2005))。
在它们的发现后，NaV1.8通道被确定为镇痛的可能靶点(Akopian,A.N.,L.Sivilotti,和J.N.Wood,A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562):第257-62页)。从那时起，NaV1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小DRG神经元中的动作电位放电，支持其作为多种适应症或跨多种疼痛类型的靶标的潜力(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+ current,TTX-resistant Na+ current,and Ca2+current in theaction potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8参与受损神经元(如驱动神经性疼痛的那些)的自发放电(Roza,C.,等人,The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for theexpression of spontaneous activity in damaged sensory axons ofmice.J.Physiol.,2003.550(Pt 3):第921-6页；Jarvis,M.F.,等人,A-803467,a potentand selective NaV1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic andinflammatory pain in the rat.Proc.Natl.Acad.Sci.US A,2007.104(20):第8520-5页；Joshi,S.K.,等人,Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 ininflammatory and neuropathic,but not post-operative,pain states.Pain,2006.123(1-2):第75-82页；Lai,J.,等人,Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,NaV1.8.Pain,2002.95(1-2):第143-52页；Dong,X.W.,等人,Small interfering RNA-mediated selectiveknockdown of Na(V)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reversesmechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2):第812-21页；Huang,H.L.,等人,Proteomic profiling of neuromas reveals alterations inprotein composition and local protein synthesis in hyper-excitablenerves.Mol.Pain,2008.4:第33页；Black,J.A.,等人,Multiple sodium channelisoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful humanneuromas.Ann.Neurol.,2008.64(6):第644-53页；Coward,K.,等人,Immunolocalizationof SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1-2):第41-50页；Yiangou,Y.,等人,SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-likeimmunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves.FEBSLett.,2000.467(2-3):第249-52页；Ruangsri,S.,等人,Relationship of axonalvoltage-gated sodium channel 1.8(NaV1.8)mRNA accumulation to sciatic nerveinjury-induced painful neuropathy in rats.J.Biol.Chem.286(46):第39836-47页)。在其中表达NaV1.8的小DRG神经元包括参与疼痛信号传递的伤害感受器。NaV1.8介导背根神经节的小神经元中的大振幅动作电位(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+ current,TTX-resistant Na+ current,and Ca2+current in theaction potentials of nociceptive sensory neurons.J.Neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。NaV1.8对于伤害感受器的快速重复动作电位以及对于受损神经元的自发活动是必需的。(Choi,J.S.和S.G.Waxman,Physiological interactions between NaV1.7and NaV1.8sodium channels:a computer simulation study.J.Neurophysiol.106(6):第3173-84页；Renganathan,M.,T.R.Cummins,和S.G.Waxman,Contribution of Na(V)1.8sodium channels to action potential electrogenesis in DRGneurons.J.Neurophysiol.,2001.86(2):第629-40页；Roza,C.,等人,The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8is essential for the expression of spontaneousactivity in damaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt 3):第921-6页)。在去极化或受损的DRG神经元中，NaV1.8似乎是过度兴奋性的驱动因素(Rush,A.M.,等人,A single sodium channel mutation produces hyper-or hypoexcitability indifferent types of neurons.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006.103(21):第8245-50页)。在某些动物疼痛模型中，已证实DRG中的NaV1.8 mRNA表达水平增加(Sun,W.,等人,Reducedconduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fiberscontributes to painful diabetic neuropathy in rats.Brain,135(Pt 2):第359-75页；Strickland,I.T.,等人,Changes in the expression of NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat kneejoint in a model of chronic inflammatory joint pain.Eur.J.Pain,2008.12(5):第564-72页；Qiu,F.,等人,Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodiumchannels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bonecancer pain.Neurosci.Lett.,512(2):第61-6页)。
美国公开号2014/0213616 A1公开了可用作Nav1.8钠通道抑制剂的吡啶酮酰胺化合物，且其化学名称为2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。美国公开号2015/0166589A1公开了上述化合物的前药，其化学名称为二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基酯。
发明内容
在一个方面，本公开内容涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0002706684280000061
附图说明
图1是二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基酯的固体形式B的X-射线粉末衍射图谱。
图2是实施例3所述的临床研究的研究组、参照组和安慰剂组(Arms)的受试者中平均NPRS疼痛强度评分与时间的关系图。
图3是实施例5所述的临床研究的治疗组和安慰剂组的受试者的每天疼痛强度的每周平均值相对于基线的调整后平均变化的图。
发明详述
定义
根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistryand Physics，第75版来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March’s Advanced OrganicChemistry,”第5版,Smith,M.B.和March,J.编,John Wiley&Sons,New York:2001，其整个内容特此通过引用并入。
本文中使用的术语“式(I)的化合物”和与“式(I)的化合物”对应的结构和化学名称表示具有相同化学结构的分子的集合，即与“式(I)的化合物”对应的结构，但是在分子的组分原子之间可能存在同位素变体。术语“式(I)的化合物”包括这样的分子集合，而与含有所述分子集合的给定样品的纯度无关。因而，术语“式(I)的化合物”包括纯的形式或与一种或多种其它物质在一起的混合物(例如溶液、悬浮液或胶体)形式的分子的这种集合。
在本说明书和权利要求书中，除非另外指出，否则在式(I)的化合物中未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示指定元素的任何稳定同位素。在其中原子未特别指定为特定同位素的实施例中，未作任何努力使该原子在特定同位素中富集，且因此本领域普通技术人员会理解，这样的原子可能以接近指定元素的自然丰度同位素组成存在。
当提及同位素时，本文中使用的术语“稳定”是指未知同位素会发生自发放射性衰变。稳定的同位素包括、但不限于在V.S.Shirley&C.M.Lederer,Isotopes Project,Nuclear Science Division,Lawrence Berkeley Laboratory,Table of Nuclides(1980年1月)中未鉴定衰变模式的同位素。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“H”表示氢并且包括氢的任何稳定同位素，即1H和D。在其中一个原子被指定为“H”的实施例中，未作任何努力使该原子在氢的特定同位素中富集，且因此本领域普通技术人员会理解，这样的氢原子可能以接近氢的自然丰度同位素组成存在。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括以接近指定元素的自然丰度同位素组成存在的每种组分原子。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括这样的一个或多个原子，所述原子的原子质量或质量数不同于指定元素的最丰富同位素的原子质量或质量数(“同位素标记的”化合物或盐)。商购可得的和适合用于本发明的稳定同位素的例子包括、但不限于氢、碳、氮、氧和磷的同位素，分别例如2H、13C、15N、18O、17O和31P。
术语“式(I)的化合物”和“其药学上可接受的盐”包括任何形式的式(I)的化合物及其任何药学上可接受的盐，包括其任何固体形式(包括其任何无定形或晶体形式)，其任何溶剂合物、水合物或共晶形式，及其任何溶液或悬浮液。
本文中使用的术语“受试者”或“患者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
当提及施用给受试者的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量时，本文中使用的术语“量”表示等摩尔量的二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基酯的质量，不论可能施用的任何盐、溶剂合物、水合物或共晶形式的实际质量。
如本文中使用的，且除非另外指出，当提及施用给受试者的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量时，术语“每天”表示在治疗过程中在至少一天施用给受试者的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量。除非另外指出，应该理解，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗过程中隔一天或多天(one or more other day(s))以不同的量施用给受试者。
本文中使用的术语“第一天”表示在治疗过程中施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一天。
当提及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐时，本文中使用的术语“治疗过程”表示在与所述化合物或盐的任何更早或更晚施用分开的时间段中施用一个或多个剂量的所述化合物或盐。通常，式(I)的化合物、其母体化合物及其任何代谢物在治疗过程之间从受试者的体循环基本上消除。
本文中使用的术语“母体化合物”表示在前药施用后在体内释放的生物活性实体。式(I)的化合物的母体化合物是2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
当提及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的施用时，本文中使用的术语“剂量”表示在分开时间段中施用的化合物或盐的量，其独立于在同一天或治疗过程中在其它时间可能施用的化合物或盐的其它量。当口服地施用剂量时，可以在单个片剂、胶囊或其它口服剂型中或在多个这样的剂型中施用所述剂量。
本文中使用的术语“第一剂量”表示，如上下文所指示，在给定的天或在给定的治疗过程中施用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一剂量。
本文中使用的术语“随后剂量”表示，如上下文所指示，在给定的天或在给定的治疗过程中在第一剂量以后施用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的任何剂量。
本文中使用的术语“基线疼痛评分”表示受试者的疼痛评分，诸如在开始用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗过程之前在11-点数字疼痛评分量表或言语分类评分量表上的评分。
本文中使用的术语“11-点数字疼痛评分量表”表示受试者在它上面以0至10的等级对他或她的疼痛强度进行评级的疼痛评分量表，其中0的评分表示没有疼痛，并且10的评分表示可想象的最严重疼痛强度。
本文中使用的术语“言语分类评分量表”表示受试者在它上面将他或她的疼痛强度评级为无、轻度、中度或重度的疼痛评分量表。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的医学用途
在一个方面，本公开内容涉及一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
定量施用方案(dosing Schedules)
可以以适合于治疗受试者中的疼痛或减轻其严重程度的任何量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，以100mg至5000mg/天、或500mg至5000mg/天、或600mg至4600mg/天、或700mg至4200mg/天、或800mg至3800mg/天、或900mg至3400mg/天、或1000mg至3000mg/天、或1100mg至2850mg/天、或1200mg至2700mg/天、或1300mg至2550mg/天、或1400mg至2400mg/天、或1500mg至2250mg/天、或1000mg至3500mg/天、或1100mg至3400mg/天、或1200mg至3300mg/天、或1300mg至3200mg/天、或1400mg至3100mg/天、或1500mg至3000mg/天、或1600mg至2900mg/天、或1700mg至2800mg/天、或1800mg至2700mg/天、或1900mg至2600mg/天、或2000mg至2500mg/天、或2100mg至2400mg/天、或2200mg至2300mg/天、或约2250mg/天、或500mg至2500mg/天、或600mg至2400mg/天、或700mg至2300mg/天、或800mg至2200mg/天、或900mg至2100mg/天、或1000mg至2000mg/天、或1100mg至1900mg/天、或1200mg至1800mg/天、或1300mg至1700mg/天、或1400mg至1600mg/天、或1450mg至1550mg/天、或约1500mg/天、或100mg至2000mg/天、或100mg至500mg/天、或150mg至400mg/天、或200mg至300mg/天、或约250mg/天、或500mg至2000mg/天、或600mg至1800mg/天、或700mg至1600mg/天、或800mg至1400mg/天、或900mg至1200mg/天、或约1000mg/天、或250mg至1500mg/天、或500-1000mg/天、或约750mg/天、或250mg至1000mg/天、或250-750mg/天、或约500mg/天、或500mg至2000mg/天、或750mg至1750mg/天、或1000mg至1500mg/天、或1100mg至1400mg/天、或1200mg至1300mg/天、或约1250mg/天、或250mg至1250mg/天、或500mg至1000mg/天、或600mg至900mg/天、或700mg至800mg/天、或约750mg/天、或250mg至1750mg/天、或500mg至1500mg/天、或750mg至1250mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
当施用多天时，可以每天以相同或不同量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以相同量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，以100mg至2000mg/天、或100mg至500mg/天、或150mg至400mg/天、或200mg至300mg/天、或约250mg/天、或500mg至2000mg/天、或600mg至1800mg/天、或700mg至1600mg/天、或800mg至1400mg/天、或900mg至1200mg/天、或约1000mg/天、或500mg至2000mg/天、或750mg至1750mg/天、或1000mg至1500mg/天、或1100mg至1400mg/天、或1200mg至1300mg/天、或约1250mg/天、或250mg至1250mg/天、或500mg至1000mg/天、或600mg至900mg/天、或700mg至800mg/天、或约750mg/天、或250mg至1750mg/天、或500mg至1500mg/天、或750mg至1250mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天和在第一天后以不同的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在第一天以1500mg至3000mg、或1500mg至3000mg、或1600mg至2900mg、或1700mg至2800mg、或1800mg至2700mg、或1900mg至2600mg、或2000mg至2500mg、或2100mg至2400mg、或2200mg至2300mg、或约2250mg的量和在第一天后以1000mg至2000mg/天、或1100mg至1900mg/天、或1200mg至1800mg/天、或1300mg至1700mg/天、或1400mg至1600mg/天、或1450mg至1550mg/天、或约1500mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以2000mg至2500mg、或2100mg至2400mg、或2200mg至2300mg、或约2250mg的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天后以1250mg至1750mg/天、或1300mg至1700mg/天、或1350mg至1650mg/天、或1400mg至1600mg/天、或1450mg至1550mg/天、或约1500mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以250mg至1500mg、或500mg至1000mg、或约750mg的量和在第一天后以250mg至1000mg/天、或约250mg至750mg/天、或约500mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以250mg至1500mg、或500mg至1000mg、或约750mg的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天后以250mg至1000mg/天、或约250mg至750mg/天、或约500mg/天的量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
可以每天以任何数目的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，每天以一个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，以100mg至500mg、或150mg至400mg、或200mg至300mg、或约250mg、或500mg至2000mg、600mg至1800mg、或700mg至1600mg、或800mg至1400mg、或900mg至1200mg、或约1000mg/天、或500mg至2000mg/天、或750mg至1750mg/天、或1000mg至1500mg/天、或1100mg至1400mg/天、或1200mg至1300mg/天、或约1250mg/天、或250mg至1250mg/天、或500mg至1000mg/天、或600mg至900mg/天、或700mg至800mg/天、或约750mg/天、或250mg至1750mg/天、或500mg至1500mg/天、或750mg至1250mg/天的一个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
当施用多天时，每天以相同或不同数目的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在第一天和在第一天后以相同数目的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以两个剂量(即，第一剂量和随后剂量)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。第一剂量和随后剂量的量可以是相同的或不同的。
在某些实施方案中，第一剂量和随后剂量是相同的。在某些实施方案中，以每天250mg至1000mg、或300mg至900mg、或350mg至800mg、或400mg至700mg、或450mg至600mg、或约500mg的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天第一剂量大于随后剂量。在某些实施方案中，第一剂量是在1000mg至2000mg之间、或在1050mg至1950mg之间、或在1100mg至1900mg之间、或在1150mg至1850mg之间、或在1200mg至1800mg之间、或在1250mg至1750mg之间、或在1300mg至1700mg之间、或在1350mg至1650mg之间、或在1400mg至1600mg之间、或在1450mg至1550mg之间、或约1500mg、或在250mg至750mg之间、或在400mg至600mg之间、或约500mg。在某些实施方案中，随后剂量是在500mg至1000mg之间、或在550mg至950mg之间、或在600mg至900mg之间、或在650mg至850mg之间、或在700mg至800mg之间、或在725mg至775mg之间、或约750mg、或在100mg至500mg之间、或约250mg。
在某些实施方案中，在第一天后每天以两个剂量(即，第一剂量和随后剂量)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。第一剂量和随后剂量的量可以是相同的或不同的。在某些实施方案中，在第一天后第一剂量和随后剂量是相同的。在某些实施方案中，在第一天后以500-1000mg的两个剂量、或以550mg至950mg的两个剂量、或以600mg至900mg的两个剂量、或以625mg至875mg的两个剂量、或以650mg至850mg的两个剂量、或以675mg至825mg的两个剂量、或以700mg至800mg的两个剂量、或以725mg至775mg的两个剂量、或以约750mg的两个剂量、或以100mg至500mg的两个剂量、或以约250mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在第一天后每天以500-1000mg的两个剂量、或以550mg至950mg的两个剂量、或以600mg至900mg的两个剂量、或以625mg至875mg的两个剂量、或以650mg至850mg的两个剂量、或以675mg至825mg的两个剂量、或以700mg至800mg的两个剂量、或以725mg至775mg的两个剂量、或以约750mg的两个剂量、或以100mg至500mg的两个剂量、或以约250mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约300mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约300mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约300mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约300mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在某些实施方案中，每6-18小时以约500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以约500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以约500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1200mg/天)。
在某些实施方案中，每6-18小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每6-18小时以1500mg的第一剂量和750mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以1500mg的第一剂量和750mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以1500mg的第一剂量和750mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以约1500mg的第一剂量和约900mg的随后剂量和在第一天后每天以约900mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每6-18小时以1500mg的第一剂量和900mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以1500mg的第一剂量和900mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以1500mg的第一剂量和900mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以约1500mg的第一剂量和约600mg的随后剂量和在第一天后每天以约600mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每6-18小时以1500mg的第一剂量和600mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以1500mg的第一剂量和600mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以1500mg的第一剂量和600mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每6-18小时以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在第一天以约600mg的第一剂量和约300mg的随后剂量和在第一天后每天以约300mg/天的两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每6-18小时以约600mg的第一剂量和约300mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每9-15小时以约600mg的第一剂量和约300mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每12小时以约600mg的第一剂量和约300mg的随后剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在某些实施方案中，每18-30小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每21-27小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每24小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，每天以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约600mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约750mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约900mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约1000mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以约1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以750mg至1250mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以600mg至1500mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每天以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每18-30小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每21-27小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在某些实施方案中，每24小时以900mg至1200mg的剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
可以以任何形式施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的任何固体形式(包括任何无定形或晶体形式)，任何溶剂合物、水合物或共晶形式，或任何溶液或悬浮液。在某些实施方案中，以形式B施用式(I)的化合物。在某些实施方案中，在药物组合物中施用式(I)的化合物，所述药物组合物通过将形式B与药学上可接受的载体、辅助剂(adjuvant)或媒介物混合来制备。在某些实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，当在约4至约40度2θ(2θ)收集X-射线粉末衍射图谱(XRPD)时，通过包含至少3个选自4.4、15.2、16.4、18.0、19.1、19.3、19.9、20.2、20.5、21.0、22.2、23.5 24.2、24.8、26.3、29.6、30.1和31.3的近似峰位置(2θ±0.2度)的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)来表征形式B。在某些实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，当在约4至约40度2θ(2θ)收集X-射线粉末衍射图谱(XRPD)时，通过包含至少3个选自19.3、22.2、23.5、26.3和30.1的近似峰位置(2θ±0.2度)的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)来表征形式B。在某些实施方案中，通过与图1基本上类似的使用Cu Kα辐射测量的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)来表征形式B。
在某些实施方案中，所述方法包括给所述受试者施用呈非盐形式的式(I)的化合物(即，作为游离酸二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基酯)。
可以通过本领域已知的任何途径施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，口服地施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用为了治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度所必需或需要的任何天数，这可能依赖于受试者感受的疼痛的类型。在某些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐至少2天。在某些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
适应症
为了治疗本领域已知的任何类型的疼痛或减轻其严重程度，可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给受试者。
在某些实施方案中，所述疼痛包括慢性疼痛、肠疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛(例如，
Figure BDA0002706684280000251
囊炎切除术疼痛(bunionectomy pain)或腹壁成形术疼痛)或内脏疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括肠疼痛。在某些实施方案中，所述肠疼痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩氏病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括神经性疼痛。在某些实施方案中，所述神经性疼痛包括疱疹后神经痛或特发性小纤维神经病。在某些实施方案中，所述神经性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、疼痛的HIV-相关的感觉神经病、三叉神经痛、口腔烧灼综合征、截肢术后疼痛、幻痛(phantom pain)、痛性神经瘤(painful neuroma)；创伤性神经瘤；Morton氏神经瘤；神经卡压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛(radicular pain)、坐骨神经痛；神经撕脱损伤(nerve avulsion injury)、臂丛撕脱损伤；复杂性局部疼痛综合征、药物治疗诱发的神经痛、癌症化学疗法诱发的神经痛、抗-逆转录病毒疗法诱发的神经痛；脊髓损伤后疼痛、特发性小纤维神经病、特发性感觉神经病或三叉神经自发性头痛。本文中使用的短语“特发性小纤维神经病”应当理解为包括任何小纤维神经病。
在某些实施方案中，所述疼痛包括肌肉骨骼疼痛。在某些实施方案中，所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。在某些实施方案中，所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、感冒痛、烧伤痛或牙痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括炎症性疼痛。在某些实施方案中，所述炎症性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。在某些实施方案中，所述炎症性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括特发性疼痛。在某些实施方案中，所述特发性疼痛包括纤维肌痛疼痛(fibromyalgia pain)。
在某些实施方案中，所述疼痛包括急性疼痛。在某些方面，所述急性疼痛包括急性手术后疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括手术后疼痛(例如，
Figure BDA0002706684280000261
囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)。在某些实施方案中，所述手术后疼痛包括
Figure BDA0002706684280000262
囊炎切除术疼痛。在某些实施方案中，所述手术后疼痛包括腹壁成形术疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括内脏疼痛。在某些实施方案中，所述内脏疼痛包括由腹壁成形术引起的内脏疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、严重疼痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛(例如，
Figure BDA0002706684280000271
囊炎切除术疼痛或腹壁成形术疼痛)、癌症疼痛、应激诱发的绞痛(angina)或运动诱发的绞痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括股骨癌症疼痛；非恶性的慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病性腰痛(neuropathic low back pain)；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，腹部疼痛；胰腺疼痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛，疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；HIV-相关的神经病；三叉神经痛；夏科-马里-图斯神经病(Charcot-Marie-Tooth)；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；痛性神经瘤；异位近侧和远侧放电；神经根病；化学疗法诱发的神经性疼痛；放射疗法诱发的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复杂性局部疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛，急性手术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤疼痛；锻炼疼痛；急性内脏疼痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝；胸痛，心脏疼痛；骨盆痛，肾绞痛疼痛，急性产科疼痛，产痛；剖宫产术疼痛；急性炎症性疼痛，烧伤痛，创伤疼痛；急性间歇性疼痛，子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰刀状细胞贫血；急性胰腺炎；爆发性疼痛；口面部疼痛；鼻窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁症中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；Guillain-Barre疼痛；疼痛的腿和活动脚趾；Haglund综合征；红斑性肢痛病疼痛；法布里病疼痛；膀胱疼痛综合征；间质性膀胱炎(IC)疼痛；***炎；I型复杂性局部疼痛综合征(CRPS)，II型复杂性局部疼痛综合征(CRPS)；泛发性疼痛，阵发性剧痛，瘙痒，耳鸣，或咽峡炎诱导的疼痛(angina-induced pain)。
患者群体
可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给具有任何严重程度的疼痛的受试者，以治疗疼痛或减轻疼痛的严重程度。
在某些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前，所述受试者具有在11-点数字疼痛评分量表上为至少4的基线疼痛评分。
在某些实施方案中，在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前，所述受试者具有在言语分类评分量表上为中等或严重的基线疼痛水平。
用于使用的化合物、药学上可接受的盐和组合物
在另一个方面，公开内容涉及根据本文描述的方法(包括其任何实施方案)用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1000mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约500mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约750mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以约1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括每天以750mg至1250mg的剂量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的慢性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg至约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及一种用于用在治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肠疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的神经性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性小纤维神经病或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的骨关节炎疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的急性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的炎症性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的癌症疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的特发性疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的手术后疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1000mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约500mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者两次(1000mg/天)。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约750mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以约1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次。
在另一个方面，公开内容涉及用于用在治疗受试者中的内脏疼痛或减轻其严重程度的方法中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中将所述组合物制备成用于每天以750mg至1250mg的剂量将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用给所述受试者一次，持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周，或1-6周。
药物的制备
在另一个方面，公开内容涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于根据本文描述的方法(包括其任何实施方案)治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度。
药学上可接受的盐、药物组合物、剂型和施用途径
药学上可接受的盐
本文描述和要求保护的方法包括给受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。式(I)的化合物的“药学上可接受的盐”包括在施用给接受者后能够直接地或间接地提供式(I)的化合物或抑制活性代谢物或其残余物(例如，前药的母体化合物)的任何无毒盐。本文中使用的术语“抑制活性代谢物或其残余物”是指，代谢物或其残余物也是电压门控钠通道的抑制剂。式(I)的化合物是在美国公开号2014/0213616A1中描述的2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的前药。式(I)的化合物的“药学上可接受的盐”包括但不限于在施用给接受者后能够直接地或间接地提供式(I)的化合物或2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的任何无毒盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge,等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(通过引用并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱衍生出的那些。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基与以下酸形成的盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所用的其它方法(诸如离子交换)。其它药学上可接受的盐包括：己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生出的盐包括碱金属、碱土金属和铵盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
药物组合物
在本文所述和要求保护的方法中，可以以药物组合物的形式施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。
术语“药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物”包括适于所期望的特定剂型的任意的和所有的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或混悬助剂(suspension aids)、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’sPharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及制备它的已知技术。任何常用载体介质的使用均涵盖于本发明范围内，除非所述介质与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不相容，例如产生任何不希望的生物学效应或另外以有害方式与药物组合物的任意其它组分相互作用。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括、但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
剂型和施用途径
本文所述和要求保护的方法可能包括通过有效地治疗一种或多种本文列举的疼痛疾病或减轻其严重程度的任何施用途径来施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。为了施用容易和剂量均匀，可以以剂量单位形式配制式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文中使用的术语“剂量单位形式”表示适合于要治疗的受试者的药剂的物理上离散的单元。
根据正在治疗的病症，可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地(intracisternally)、***内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻腔喷雾剂等施用给人类和其它动物。
用于口服施用的液体剂型包括、但不限于：药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制可注射制剂，例如无菌的可注射的水性或油性的混悬剂。所述无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外地可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液、美国药典和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以采用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸被用在可注射制剂(injectables)的制备中。
可以将可注射制剂灭菌，例如通过穿过细菌截留滤器进行过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射的介质中。为了延长式(I)的化合物的作用，可能合乎需要的是，减慢来自皮下或肌肉内注射的所述化合物或其药学上可接受的盐的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物的液体混悬剂实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。可替换地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外地施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基体来制备可注射的贮库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。
用于直肠或***施用的组合物优选地为栓剂，其可以如下制备：将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，它们在环境温度为固体而在体温为液体，并因此在直肠或***腔内熔化和释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这样的固体剂型中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下试剂混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和胶质陶土(bentoniteclay)，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。
活性化合物或盐也可以与一种或多种如上所述的赋形剂一起为微囊化形式。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣剂、控释包衣剂和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物或盐与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规做法，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
用于局部或透皮施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。也预见到眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的应用，其具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备这样的剂型。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。通过提供控制速率的膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散所述化合物，可以控制该速率。
实施例
缩写
除非另外指出或上下文另有规定，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
Figure BDA0002706684280000891
Figure BDA0002706684280000901
实施例1
二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基)甲基酯(化合物1)的制备
Figure BDA0002706684280000902
在美国专利号9,163,042的实施例6、13、14、15和15A-15F中描述了二氢磷酸(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基酯(化合物1)的合成，所述实施例通过引用并入本文。
在美国专利号9,163,042的第20列第47行至第25列第53行、第26列第39-51行和图2-4中描述了化合物1的形式B，包括其制备和表征，所述段落和附图通过引用并入本文。
实施例2
化合物1的胶囊剂型
以250mg化合物1的剂量强度制造胶囊，其中将生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)在烘箱中在50±5℃熔化过夜。将熔化的TPGS和化合物1的形式B加入到Skerman混合器中以形成悬浮液。形成均匀分散体后，将其保持在50±5℃并使用Bosch 1500L自动胶囊填充机填充进羟丙基甲基纤维素
Figure BDA0002706684280000911
00EL胶囊(Capsugel)中。每个胶囊含有250mg化合物1和750mg TPGS。
实施例3
化合物1在
Figure BDA0002706684280000912
囊炎切除术以后具有疼痛的受试者中的效力和安全性的研究
进行了一项随机化的、双盲、安慰剂对照、三组平行设计研究，以评价化合物1对急性外科手术疼痛的影响。
Figure BDA0002706684280000913
囊炎切除术是一种非常确定的、多次剂量、外科手术急性疼痛模型。选择一项随机化的双盲研究设计以避免观察者偏见并减少由受试者对治疗的了解而导致的症状或结果。考虑到
Figure BDA0002706684280000914
囊炎切除术外科手术的急性性质，认为平行设计是最适当的。包括评估护理标准治疗(重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚(HB/对乙酰氨基酚))的阿片类药物参照组，以建立所进行的研究成功观察化合物1的治疗效果的能力。
研究受试者
在18至65岁之间(包括端值)的男性和女性患者，在
Figure BDA0002706684280000915
囊炎切除术以后在11-点数字疼痛评分量表(NPRS)上具有≥4的疼痛，且在言语分类评分量表(VRS)上是中等或严重的。
研究药物
研究药物：化合物1。在如实施例2所述制备的250mg胶囊中口服地施用研究药物。每12小时(q12h)施用研究药物。第一剂量是1500mg，且剩余剂量是750mg。
参照药物:HB/对乙酰氨基酚。在5mg/325mg胶囊中口服地施用参照药物，所述胶囊作为外包囊的(over-encapsulated)5mg/325mg片剂提供。每6小时(q6h)以5mg/325mg的剂量施用参照药物。
研究方案
表1总结了研究的时间表。在筛选阶段后，受试者在第-1天接受了初次单侧第一跖骨
Figure BDA0002706684280000921
囊炎切除术修复。外科手术后开始连续腘坐骨神经阻滞输注(0.2％罗哌卡因)，并保持原位直至第1天约凌晨3点。除去腘坐骨神经阻滞后，当受试者要求研究药物的第一剂量进行疼痛缓解并报告在NPRS上≥4的疼痛和在VRS上的中等或严重疼痛时，将每个受试者随机分组。NPRS和VRS标准旨在确保受试者具有足够的疼痛来确定研究药物是否有效。在除去腘坐骨神经阻滞后9小时内未满足NPRS和VRS标准的受试者未纳入研究中。
总共243名受试者按大约1:1:1随机分配到研究组(80名受试者)、参照组(81名受试者)和安慰剂组(82名受试者)。为了保持不知情，所有受试者都在双盲设计中接受了相同数量的胶囊。
在研究组中，将化合物1每12小时(q12h)以1500mg的第一剂量施用，随后以三个750mg的剂量施用。在第一剂量后36小时给予化合物1的最终剂量。每6小时(q6h)施用HB/对乙酰氨基酚安慰剂胶囊。
在参照组中，每6小时(q6h)以5mg/325mg的剂量施用HB/对乙酰氨基酚。在第一剂量后42小时给予HB/对乙酰氨基酚的最终剂量。每12小时(q12h)施用化合物1安慰剂胶囊。
在安慰剂组中，每12小时(q12h)施用化合物1安慰剂胶囊，且每6小时(q6h)施用HB/对乙酰氨基酚安慰剂胶囊。
在最后一个研究药物剂量后7(±2)天，受试者接受了安全性随访电话采访，目的是收集关于不良事件、药物、治疗和操作的信息。
表1.研究方案
Figure BDA0002706684280000931
研究受试者的安排
在分配给研究组的80名受试者中，74名(92.5％)完成了研究治疗，6名(7.5％)由于缺乏疗效而中断。
在分配给参照组的81名受试者中，77名(95.1％)完成了研究治疗，4名(4.9％)由于缺乏疗效而中断。
在分配给安慰剂组的82名受试者中，75位(91.5％)完成了研究治疗，7位(8.5％)由于缺乏疗效而中断。
效力评估
11-点(0至10)数字疼痛评分量表：NPRS评分经常在
Figure BDA0002706684280000932
囊炎切除术研究中使用，并且被FDA认可为有效的疼痛强度度量。在11-点NPRS上，0的评分表示没有疼痛，10的评分表示可想象的最严重疼痛强度。受试者在他们的研究药物的第一剂量之前立即(基线NPRS评分)和在研究药物的第一剂量之后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48小时(±5分钟)报告他们在11-点NPRS上的疼痛。在每次施用救援药物之前立即记录在NPRS上的疼痛强度。在一剂救援药物后4小时内收集的疼痛强度评分被认为是缺失的(missing)，并且将缺失值作为在施用救援药物之前立即记录的强度来输入。
4-点言语分类评分量表：受试者在他们的研究药物的第一剂量之前立即报告他们在4-点VRS上的疼痛(无、轻度、中度或重度)(基线VRS)。
效力结果
基线NPRS和VRS评分.在表2中报告了安慰剂组、研究组和参照组中的受试者的基线NPRS和VRS评分。NPRS评分反映了每组受试者的NPRS评分的平均值(和标准差)。VRS评分反映了每组在基线时报告“中度”和“严重”疼痛的受试者的数量(和百分比)。
表2.基线疼痛评分
Figure BDA0002706684280000941
在研究药物施用期间的NPRS评分.在图2中图示了在研究药物的第一剂量以后0-48小时之间在每个时间点每个研究组的平均NPRS。
疼痛强度差异的时间加权总和.
主要效力分析是基于协方差分析(ANCOVA)模型。在表3中报告了每个研究组在第一剂量后0-24小时相对于基线的NPRS疼痛强度差异的时间加权总和的最小二乘法(LS)平均值(“SPID24”)。SPID24是急性疼痛的标准量度。较高的SPID24评分表示疼痛缓解的改善。“治疗差异”表示研究组和参照组各自与安慰剂组之间的SPID24差异。
与安慰剂相比，用化合物1的治疗(在研究组中)显示出急性疼痛的统计上显著的缓解，正如与安慰剂相比SPID24的统计上显著增加所证实的。用化合物1治疗后观察到的疼痛缓解也类似于关于HB/对乙酰氨基酚(在参照组中)所见，正如SPID24评分所证实的。
表3.在安慰剂组、研究组和参照组中的SPID24
安慰剂组 研究组 参照组
SPID24(SE) 6.64(5.03) 36.14(5.15) 40.16(5.08)
治疗差异 - 29.50 33.52
治疗差异(95％CI) - (16.61,42.40) (20.61,46.43)
P-值 - <0.0001 <0.0001
在表4中报告了每个研究组在第一剂量后2-24小时相对于基线的NPRS疼痛强度差异的时间加权总和的LS平均值(“SPID22”)。该分析是基于协方差分析(ANCOVA)模型。“治疗差异”表示研究组和参照组各自与安慰剂组之间的SPID22差异。
表4.在安慰剂组、研究组和参照组中的SPID22
安慰剂组 研究组 参照组
SPID22(SE) 6.43(4.82) 34.95(4.93) 37.87(4.87)
治疗差异 - 28.53 31.44
治疗差异(95％CI) - (16.18,40.88) (19.08,43.81)
P-值 - <0.0001 <0.0001
在表5中报告了每个研究组在第一剂量后0-48小时相对于基线的NPRS疼痛强度差异的时间加权总和的LS平均值(“SPID48”)。主要效力分析是基于协方差分析(ANCOVA)模型。“治疗差异”表示研究组和参照组各自与安慰剂组之间的SPID48差异。
表5.在安慰剂组、研究组和参照组中的SPID48
安慰剂组 研究组 参照组
SPID48(SE) 49.43(10.33) 112.22(10.57) 116.80(10.44)
治疗差异 - 62.79 67.38
治疗差异(95％CI) - (36.30,89.27) (40.86,93.89)
P-值 - <0.0001 <0.0001
NPRS应答者分析.
在表6中报告了在第一剂量后24小时，相对于基线，在达到≥30％、≥50％和≥70％NPRS疼痛强度减少的每个研究组中的受试者的数目和百分比。使用Cochran-Mantel-Haenszel试验分析应答者比率。
表6.达到NPRS减少百分比的受试者的数目和百分比
安全性结果
安全性评价包括不良事件、临床实验室评估、生命体征的临床评价、心电图和体格检查。研究证实，化合物1通常被良好耐受。研究的每个组中超过90％的患者完成了治疗。没有因不良事件引起的中断，并且在任何研究组中都没有严重的不良事件。大多数不良事件为轻度或中度。
在研究人群中，治疗紧急不良事件(TEAE)与典型的手术后不良事件基本上一致。与研究组(13％)或安慰剂组(16％)相比，胃肠道不良事件在参照组(24％)中更常见。
实施例4
评价化合物1在具有
Figure BDA0002706684280000962
囊炎切除术后急性疼痛的受试者中的效力和安全性的剂 量范围研究
将进行一项随机的、双盲的、安慰剂对照的、剂量范围平行设计研究，以评价化合物1在治疗
Figure BDA0002706684280000963
囊炎切除术后急性疼痛中的效力的剂量响应。
Figure BDA0002706684280000971
囊炎切除术是一种非常确定的、多次剂量、外科手术急性疼痛模型。选择一项随机化的双盲研究设计以避免观察者偏见并减少由受试者对治疗的了解而导致的症状或结果。考虑到
Figure BDA0002706684280000972
囊炎切除术外科手术的急性性质，认为平行设计是最适当的。
研究受试者
在18至65岁之间(包括端值)的男性和女性受试者，在
Figure BDA0002706684280000973
囊炎切除术以后在11-点数字疼痛评分量表(NPRS)上具有≥4的疼痛，且在言语分类评分量表(VRS)上是中等或严重的。
研究药物
研究药物：化合物1。在如实施例2所述制备的250mg胶囊中口服地施用研究药物。
研究方案
受试者在第-1天接受初次单侧第一跖骨
Figure BDA0002706684280000974
囊炎切除术修复。在手术后开始连续的腘坐骨神经阻滞输注(0.2％罗哌卡因)，并在第1天的凌晨3点至凌晨5点之间移除。除去腘坐骨神经阻滞后，一旦受试者要求研究药物的第一剂量进行疼痛缓解并且受试者的疼痛是在NPRS上≥4和在VRS上中等或严重时，就可以将受试者随机分组。如果受试者在除去腘坐骨神经阻滞后9小时内未满足NPRS和VRS标准，所述受试者将不被纳入研究中。
将受试者随机分给4个研究组：
研究组1：每24小时(q24h)以250mg的剂量施用化合物1。在第一剂量后24小时给予化合物1的最终剂量。
研究组2：每12小时(q12h)以500mg的第一剂量、随后三个250mg剂量施用化合物1。在第一剂量后36小时给予化合物1的最终剂量。
研究组3：每24小时(q24h)以1000mg的剂量施用化合物1。在第一剂量后24小时给予化合物1的最终剂量。
研究组4：每12小时(q12h)以500mg的剂量施用化合物1。在第一剂量后36小时给予化合物1的最终剂量
评估
11-点(0至10)数字疼痛评分量表：受试者将在他们的研究药物的第一剂量之前立即(基线NPRS评分)和在研究药物的第一剂量以后的研究中报告他们在11-点NPRS上的疼痛。
4-点言语分类评分量表：受试者将在他们的研究药物的第一剂量之前立即报告他们在4-点VRS上的疼痛(无、轻度、中度或重度)(基线VRS)。
药代动力学参数：将收集血液样品，通过无房室分析来确定2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1的母体化合物)的血浆药代动力学参数，并使用汇总统计进行描述。
研究终点
主要终点是第一剂量后0-48小时在数字疼痛评分量表(NPRS)上记录的化合物1相对于安慰剂的疼痛强度差异的时间加权总和(SPID48)。在检测剂量-响应关联后，将使用协方差分析(ANCOVA)模型进一步在化合物1和安慰剂之间进行SPID48的成对比较。
次要终点是在第一剂量后0-24小时在NPRS上记录的化合物1的每个剂量水平相对于安慰剂之间的疼痛强度差异的时间加权总和(SPID24)。
次要终点是化合物1与安慰剂相比在第一剂量后24小时具有NPRS的至少30％、50％或70％减少的受试者的比例。
次要终点是2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物1的母体化合物)的血浆PK参数。
次要终点是安全性和耐受性，其基于不良事件(AE)的发生率和类型、临床上显著的实验室试验结果相对于基线的变化、以及在指定就诊时的生命体征。
实施例5
评价化合物1用于治疗由小纤维神经病造成的疼痛的效力和安全性的研究
进行了一项随机化的、双盲的、安慰剂对照的6-周研究，该研究评价了化合物1(治疗组)或安慰剂(安慰剂组)对具有由小纤维神经病造成的慢性疼痛的患者的治疗。
研究受试者
具有小纤维神经病的在18至80岁之间(包括端值)的男性和女性。
研究药物
在如实施例2所述制备的250mg胶囊中口服地施用化合物1。
研究方案
该研究包括7天的磨合期，然后是6周的治疗期。在磨合期和治疗期之间，将受试者随机分配至安慰剂组(43名受试者)和治疗组(46名受试者)。
在磨合期中，受试者报告其平均疼痛和睡眠干扰，以建立基线NRS疼痛评分和DSIS评分。
在治疗期中，每24小时(q24h)以1250mg的剂量将化合物1施用给治疗组中的受试者。安慰剂组中的受试者接受安慰剂胶囊。
效力评估
11-点数字评分量表(NRS).使用11-点NRS评价疼痛强度。11-点量表的范围从0(无痛)到10(可想象的最严重疼痛)。从第-7天到第6周，受试者通过电子日记报告他们在NRS上在过去24小时内的平均每日疼痛。
每日睡眠干扰量表(DSIS).受试者使用从0(无)至10(严重)的11-点量表报告疼痛对睡眠造成的干扰。每天早晨在电子日记中报告DSIS评分。
患者的整体变化印象(PGIC).在研究随访时，受试者在从1(非常好)到7(非常差)的7-点量表上报告他们的总体健康状况的印象。
效力结果
相对于基线疼痛强度的变化.将NRS疼痛评分在每周阶段中取平均值，以减少对个别高或低疼痛评分的分析的影响。在图3中以图形方式描绘了安慰剂组和治疗组中的受试者在治疗期的整个疗程中在11-点NRS上的每天疼痛强度的每周平均值相对于基线的平均变化。在表7中报告了第6周的平均变化。在第6周，与安慰剂相比，用化合物1治疗的患者相对于基线的平均变化为-1.09(95％CI:-1.88至-0.29)。最早在第1周就观察到大于1点的治疗差异，这表明早在治疗的第一周的疼痛缓解，其在6周治疗阶段中持续。
表7.相对于基线疼痛强度的平均变化
Figure BDA0002706684280001001
每日睡眠干扰量表相对于基线的变化.在表8中报告了安慰剂组和治疗组中的受试者在第6周的DSIS评分的每周平均值相对于基线的平均变化。
表8.每日睡眠干扰量表相对于基线的变化
Figure BDA0002706684280001011
NRS应答者比率分析.在表9中报告了在第6周在11-点NRS上的每天疼痛强度的每周平均值具有≥30％和≥50％下降的受试者的数量和百分比。用于确定百分比的受试者总数是基于在第6周有数据的受试者。
表9.实现NRS百分比下降的受试者的数量和百分比
Figure BDA0002706684280001012
被分类为改善的受试者的比例.在表10中报告了在第6周PGIC评估被分类为改善的受试者的数量和百分比。用于确定百分比的受试者总数是基于在第6周有数据的受试者。
表10.被分类为改善的受试者的数量和百分比
Figure BDA0002706684280001013
本领域技术人员显而易见，可以在不脱离范围的情况下做出本文描述的实施方案的许多修改和变化。本文描述的具体实施方案仅作为示例提供。

Claims (98)

1.治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以100mg至5000mg/天的量给所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002706684270000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中以500mg至5000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中以1000mg至3000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在第一天以1500mg至3000mg的量和在第一天后以1000mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在第一天以2000mg至2500mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求4所述的方法，其中在第一天以约2250mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4-6中的任一项所述的方法，其中在第一天后以1250mg至1750mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4-6中的任一项所述的方法，其中在第一天后以约1500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求4-8中的任一项所述的方法，其中在第一天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在第一天以第一剂量和随后剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述随后剂量。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一剂量是在1000mg至2000mg之间。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一剂量是在1250mg至1750mg之间。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一剂量是约1500mg。
15.根据权利要求11-14中的任一项所述的方法，其中所述随后剂量是在500mg至1000mg之间。
16.根据权利要求11-14中的任一项所述的方法，其中所述随后剂量是约750mg。
17.根据权利要求4-8和10-16中的任一项所述的方法，其中在第一天后每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在第一天后以625mg至875mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的方法，其中在第一天后以约750mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的方法，其中以100mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中以100mg至500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中以150mg至400mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中以200mg至300mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中以约250mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求21-24中的任一项所述的方法，其中每天以一个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求20所述的方法，其中以500mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中以600mg至1800mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中以700mg至1600mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中以800mg至1400mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中以900mg至1200mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的方法，其中以约1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求26-31中的任一项所述的方法，其中每天以一个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求26-31中的任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中以约500mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求20所述的方法，其中在第一天以250mg至1500mg的量和在第一天后以250mg至1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求35所述的方法，其中在第一天以500mg至1000mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在第一天以约750mg的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求35-37中的任一项所述的方法，其中在第一天后以250mg至750mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中在第一天后以约500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求35-39中的任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求35-39中的任一项所述的方法，其中在第一天以两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的方法，其中在第一天以第一剂量和随后剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述随后剂量。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述第一剂量是在250mg至750mg之间。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述第一剂量是在400mg至600mg之间。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述第一剂量是约500mg。
46.根据权利要求42-45中的任一项所述的方法，其中所述随后剂量是在100mg至500mg之间。
47.根据权利要求42-45中的任一项所述的方法，其中所述随后剂量是约250mg。
48.根据权利要求35-39和41-47中的任一项所述的方法，其中在第一天后每天以两个剂量施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在第一天后以100mg至500mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求48所述的方法，其中在第一天后以约250mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求1所述的方法，其中以500mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求51所述的方法，其中以800mg至1400mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的方法，其中以约1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求1所述的方法，其中以500mg至2000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中以1000mg至1500mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求55所述的方法，其中以约1250mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求1所述的方法，其中以250mg至1250mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求57所述的方法，其中以500mg至1000mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求58所述的方法，其中以约750mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1所述的方法，其中以750mg至1250mg/天的量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求51-60中的任一项所述的方法，其中每天以一个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求51-61中的任一项所述的方法，其中施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐持续至少1周。
63.根据权利要求51-61中的任一项所述的方法，其中施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐持续至少6周。
64.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
65.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约750mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
66.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约750mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少1周。
67.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约750mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少6周。
68.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1000mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
69.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1000mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少1周。
70.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1000mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少6周。
71.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
72.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少1周。
73.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少6周。
74.根据权利要求1所述的方法，其中每天以750mg至1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次。
75.根据权利要求1所述的方法，其中每天以750mg至1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少1周。
76.根据权利要求1所述的方法，其中每天以750mg至1250mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一次持续至少6周。
77.根据权利要求1所述的方法，其中每天以约500mg的剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2次。
78.根据权利要求1所述的方法，其中在第一天以约1500mg的第一剂量和约750mg的随后剂量和在第一天后每天以约750mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
79.根据权利要求1所述的方法，其中在第一天以约500mg的第一剂量和约250mg的随后剂量和在第一天后每天以约250mg/天的两个剂量施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求1-79中的任一项所述的方法，其中口服地施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求1-61、64、65、68、71、74和77-80中的任一项所述的方法，其中施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐持续至少2天。
82.根据权利要求1-81中的任一项所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛、肠疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛、特发性疼痛、手术后疼痛或内脏疼痛。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述疼痛包括神经性疼痛。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述神经性疼痛包括疱疹后神经痛。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述神经性疼痛包括特发性小纤维神经病。
86.根据权利要求82所述的方法，其中所述疼痛包括肌肉骨骼疼痛。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述肌肉骨骼疼痛包括骨关节炎疼痛。
88.根据权利要求82所述的方法，其中所述疼痛包括急性疼痛。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述急性疼痛包括急性手术后疼痛。
90.根据权利要求82所述的方法，其中所述疼痛包括手术后疼痛。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述手术后疼痛包括
Figure FDA0002706684270000111
囊炎切除术疼痛。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述手术后疼痛包括腹壁成形术疼痛。
93.根据权利要求82所述的方法，其中所述疼痛包括内脏疼痛。
94.根据权利要求1-93中的任一项所述的方法，其中在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前，所述受试者经历在11-点数字疼痛评分量表上至少4的基线疼痛评分。
95.根据权利要求1-94中的任一项所述的方法，其中在施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前，所述受试者经历在言语分类评分量表上中等或严重的基线疼痛水平。
96.根据权利要求1-95中的任一项所述的方法，其中所述方法包括给所述受试者施用非盐形式的式(I)的化合物。
97.用于用在前述方法中的任一种中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
98.用于用在前述方法中的任一种中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
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