JP2006518722A - 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 - Google Patents
膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、1-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア（HECNUと引用する場合がある）の使用に関する。
Description
本発明は、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、1-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア（以下HECNUと引用する場合がある）の使用に関する。
ビス-(2-クロロエチル)-1-ニトロソウレア（以下BCNUと引用する場合がある）が様々のタイプの癌の処置に使用することができることが知られている。BCNUは脂溶性ではあるが、水への溶解度は低く、適用の際にはエタノールなどの溶媒をさらに使用しなければならない。そのうえ、BCNUは骨髄及び肺に対する高い毒性を有しており、肺線維症を引き起こしうることが見いだされている。そのため、BCNUの代替品の探索が行われてきた。
例えばドイツ特許第26 23 420号や米国特許第4,150,146号に記載されているように、HECNU等の種々の非対称1,3-二置換ニトロソウレアが合成されている。これらの化合物の抗新生物効果は、2つの実験動物モデル（ラット白血病L5222および皮下移植ウォーカー癌肉腫）で試験されてきた。
さらに、H.H. Fiebigら（Contrib. Oncol., 37:157-162 (1989)）によって記載されているように、1-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア（HECNU）についてのフェーズIIの臨床試験が、胃もしくは大腸の進行癌の患者について実施されている。胃癌の処置においては、処置した患者の31％において部分的な寛解が観察されたが、結腸大腸癌ではほんのわずかな活性と応答率しか認められなかった。
さらに、H. Henssら（Contrib. Oncol., 37:163-167 (1989)）によって記載されているように、HECNUについてのフェーズIIの臨床試験が、悪性脳腫瘍の処置について実施されている。この研究では、悪性脳腫瘍におけるHECNUの有意な抗新生物活性が見いだされた。
P. Georgesら（J. Neuro-Oncology, 6:211-219 (1988) ）によって記載されているように、HECNUについてのフェーズIIの臨床試験が、悪性のテント上神経膠腫の処置について行われている。ここでも、HECNUの有効性が実証された。特に、他のニトロソウレア類と比べてより好ましい毒性プロファイルが強調されている。
さらに、N. Poissonら（J. Neuro-Oncology, 8:255-62 (1990)）によって記載されているように、HECNUについてのフェーズIIの臨床試験が、再発性の悪性神経膠腫の、動脈内および眼下（infraophthalmic）注入による処置について実施されている。やはり、神経腫瘍学の分野のみがこの刊行物に含まれている。
かくして、HECNU （1-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア）が指標としての胃の腫瘍と同様に、CNSの腫瘍についても高い活性を有することが知られている。そのうえ、大腸癌に対しては効果が低いことも示されている。
しかしながら、上述した癌の種類に加えて、他の種類の癌に対する有効な処置法についての需要もまた高まっている。それらの癌とはすなわち、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌である。
それゆえ、本発明の目的は、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌を処置することである。
驚くべきことに、今やHECNUが、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための使用に適することが見いだされている。
HECNUの使用は、膵臓癌、軟部組織の肉腫、リンパ腫、胸腺腫、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、および頭頸部の腫瘍の処置において好ましい。
HECNUの使用は、膵臓癌、軟部組織の肉腫、リンパ腫、腎臓癌、黒色腫、脳内転移、および頭頸部の腫瘍の処置において特に好ましい。
HECNUの使用は、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、および頭頸部の腫瘍の処置において最も好ましい。
インビトロ実験、動物実験、および臨床試験から、HECNUが他の癌の処置においても高い活性を有していることが示されている。
HECNUは以下の構造：
を有しており、上述したように、ドイツ特許第26 23 420号や米国特許第4,150,146号に開示されているような方法によって合成することができる。
BCNUと比べて、HECNUの骨髄毒性、肺毒性、および腎毒性はきわめて弱い。このことは、HECNUが使用される際に、その生体内での分解過程でカルバモイル化能を有する代謝物が全く生成されないため、生体内でカルバモイル化反応が全く起こりえないという事実に起因するものと推測されている。
HECNUは良好な水溶性を有するため、単回投与によって投与することもできる。
さらに、HECNUは低い胃腸毒性しか持たず、そのため患者において悪心および嘔吐をほとんど引き起こさず、耐容性もより優れている。
本発明はまた、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置用の薬剤を調製するためのHECNUの使用に関する。
本発明はまた、膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のためにHECNUの投与による処置を必要とする哺乳動物を治療的および／または予防的に処置するための方法に関する。
上記の癌の処置のために、HECNUは特に好ましくは静脈内投与されるが、筋肉内、腹腔内、皮下、もしくは経口投与も可能である。外用も可能である。好ましくは、静脈内注射または静脈内輸液によって投与される。
HECNUは、この発明に従って、活性成分が適切なレベルで出現し維持されることが保証されるという前提条件で、任意の適切な製剤中で使用することができる。これは、例えば、適切な用量での経口または非経口投与によって達成されうる。活性成分の医薬製剤は、有利には必要な投与に合わせた単位用量の形態のものである。例えば、単位用量は、錠剤、丸薬、カプセル剤、坐剤、または計量された粉末、顆粒、溶液、乳剤もしくは懸濁液であってよい。
本発明の意味における「単位用量」という用語は、個別量の活性成分を薬学的な賦形剤と組み合わせて含有し、活性成分含量が単一治療用量の分数または倍数に相当している、物理的に規定された単位を指すと理解される。単一用量は、好ましくは一度に投与される活性成分量を含み、通常一日用量の全量、二分の一量、三分の一量、または四分の一量に相当する。もし一部分、例えば単位用量の二分の一量または三分の一量が単回の治療投与で必要ならば、単位用量は有利には分割に適したもの、例えば分割錠の形態のものである。
本発明における適切な薬剤でのHECNUの使用は、例えばヒトへの投与を意図した単位用量で投与される場合には、約0.1 mgから500 mg、好ましくは10 mgから200 mg、特に50 mgから150 mgの活性成分を用いて行うことができる。
一般に、活性成分はヒト用の医薬では一日用量0.1 mgから5 mg/kg体重、好ましくは1 mgから3 mg/kgで使用され、任意で所望の結果を得るために個別の用量の倍数、好ましくは1倍から3倍の形態で使用される。単一用量は、活性成分を0.1 mgから5 mg/kg体重、好ましくは1 mgから3 mg/kg含む。同様の用量は、経口処置の場合にも使用することができる。
薬剤での本発明におけるHECNUの治療的使用は、固定した時間、または様々な時間、例えば食前および／もしくは夕方に、一日あたり1回から4回行うことができる。しかしながら、処置を受ける各個人のタイプ、体重および年齢、疾患のタイプおよび重篤度、薬剤の製剤タイプおよび投与形態、ならびに時間帯、すなわち投与の間隔に応じて、前述の用量から逸脱する必要があるかもしれない。従って、場合によっては上述の活性成分量より少ない量の使用で十分であるかもしれないが、別の場合には上記の活性成分量を超過する必要がある。その薬剤を一日に一回のみ、または数日間隔で投与する方が好都合であることが判明するかもしれない。
当業者であれば、必要とされるHECNU投与の至適用量と形態を、その技術的知識に基づいて決定することが可能である。
患者に投与されるHECNUの用量は、特に好ましくは60 mgから200 mg/m2（患者の体表面積に基づく）、好ましくは約80 mgから150 mg/m2、とくに好ましくは約100 mgから120 mg/m2となる。
本発明におけるHECNUの使用は、通常HECNUと無毒の薬学的に許容される賦形剤（例えば固体、半固体もしくは液体形状での混合剤あるいは希釈剤として、例えばカプセル、錠剤のコーティング、バッグ、または治療的有効成分のための他の容器の形態での格納として、使用される）とを含む、薬剤としての形態でもよい。賦形剤は、例えば生体による薬剤の取り込みのための媒介物質として、処方の助剤として、甘味料として、味覚修正料（taste corrector）として、着色料として、または保存料として用いることができる。
経口投与のためには、例えば、錠剤、コートした丸薬、（例えばゼラチンの）ハードおよびソフトカプセル剤、分散性粉末剤、顆粒剤、水性および油性懸濁剤、乳剤、液剤、もしくはシロップ剤を用いることができる。
錠剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムもしくは乳糖のような不活性な希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸塩のような顆粒化助剤および分散助剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアガムのような結合剤、ステアリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリコンオイルのような潤滑剤を含むことができる。錠剤はまた、よりよい耐容性と、持続性もしくは遅延性の放出が得られるように消化管での医薬製剤の放出と吸収を遅らせるように、コーティングを伴って提供されてもよい。ゼラチンカプセル剤は、炭酸カルシウムもしくはカオリンのような固形の希釈剤、またはオリーブオイル、ピーナッツオイルもしくはパラフィンオイル等の油性の希釈剤との混合物中に薬物を含んでもよい。
水性の懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、もしくはアカシアガムのような懸濁剤；ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシカタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルトール、もしくはレシチンのような分散剤および湿潤剤；ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存料；味覚修正料；ショ糖、乳糖、シクラミン酸ナトリウム、ブドウ糖、転化糖シロップのような甘味料を含んでもよい。
油性の懸濁剤は、例えばピーナッツオイル、オリーブオイル、セサミオイル、ココナッツオイルもしくはパラフィンオイル、および蜜ろう、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤、ならびに甘味料、味覚修正料および酸化防止剤を含んでもよい。
水和粉剤および顆粒剤は、分散剤、湿潤剤および上述のような懸濁剤、さらには甘味料、味覚修正料および着色料との混合物として、本発明におけるHECNUの使用に含めることができる。
乳剤は、例えば、アカシアガム、トラガカントガム、リン脂質、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の乳化剤、甘味料および味覚調整料に加えて、オリーブオイル、ピーナッツオイルもしくはパラフィンオイルを含んでもよい。
液剤は、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはヒドロキシ安息香酸プロピルのような保存料；増粘料；味覚修正料；ショ糖、乳糖、シクラミン酸ナトリウム、ブドウ糖、転化糖シロップのような甘味料；および着色料を含んでもよい。
本薬剤の非経口での使用のためには、滅菌した注射用水溶液、等張生理食塩水溶液、もしくは他の溶液を使用してもよい。
本発明は、以下実施例に基づいてさらに詳細に説明する。
実施例
膵臓癌
臨床試験：
フェーズII：4例中1例で部分寛解（PR）（44週間）
プラス1例でわずかな応答（MR）（23週間）
臨床フェーズII試験において処置した膵臓癌の患者4名のうち1例で部分寛解が観察された。もう1例の患者でわずかな応答が得られた。
膵臓癌
臨床試験：
フェーズII：4例中1例で部分寛解（PR）（44週間）
プラス1例でわずかな応答（MR）（23週間）
低いμg/mL範囲での阻害効果は、種々の膵臓の細胞株で行われたインビトロ試験でも見いだされ、阻害作用は通常HECNU濃度10μg/mL未満で達成された。
インビトロ試験においても、頭頸部の腫瘍に対する阻害効果が得られた。
さらに、HECNUの活性は、無毛マウス（naked mouse）における数多くの皮下移植されたヒト腫瘍異種移植モデルにおいても調査されている。代表的な腫瘍の範囲のおいて、これらの無毛マウスでのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて、良好ないし非常に良好な腫瘍成長阻害効果が見いだされた。これらには、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、胸腺腫、黒色腫、乳癌、肺腫瘍、ウィルムス腫瘍および腎臓癌が含まれる。
Claims (7)
- 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、1-(2-クロロエチル)-1-ニトロソ-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア（HECNU）の使用。
- 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための薬剤の製造のためのHECNUの使用。
- HECNUが膵臓癌の処置のために用いられる、請求項1または2記載の使用。
- HECNUがリンパ腫の処置のために用いられる、請求項1または2記載の使用。
- HECNUが黒色腫の処置のために用いられる、請求項1または2記載の使用。
- HECNUが頭頸部の腫瘍の処置のために用いられる、請求項1または2記載の使用。
- 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌を処置するため、HECNU投与による処置を必要とする哺乳動物を治療的および／または予防的に処置する方法。
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