TWI606048B

TWI606048B - 唑苯衍生物

Info

Publication number: TWI606048B
Application number: TW103103559A
Authority: TW
Inventors: 河名旭; 金澤親志; 高橋良昌; 白倉尙
Original assignee: 帝人製藥股份有限公司
Priority date: 2013-01-31
Filing date: 2014-01-29
Publication date: 2017-11-21
Also published as: PT2952513T; AU2014213396B2; DK2952513T3; TW201443047A; IL259824A; US20150376174A1; WO2014119681A1; CL2015002117A1; UA117124C2; PL2952513T3; RU2015132105A; AU2014213396A1; RU2641891C2; US9388174B2; HK1215806A1; ES2744817T3; BR112015018033A2; CA2897928C; CN104968662B; MA38295A1

Description

唑苯衍生物

本發明係關於具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性之新穎化合物、及其製造方法、以及含有以該化合物為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑。

尤其本發明係關於可用作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥之唑苯衍生物。

黃嘌呤氧化酶為在核酸代謝中由次黃嘌呤到黃嘌呤、進而轉變為尿酸之觸媒的酵素。

相對黃嘌呤氧化酶之作用，黃嘌呤氧化酶阻礙劑阻礙尿酸合成而使血中尿酸值降低。亦即對高尿酸血症及起因於其之各種疾病的治療有效。另一方面，高尿酸血症持續而尿酸鹽結晶沈著結果引起病態，有稱作痛風之痛風關節炎、痛風結節。又，高尿酸血症被視為肥胖、高血壓、血脂異常及糖尿病等相關生活習慣病或代謝症候群之重要因子，在最近因免疫學調查逐漸明白為腎障礙、尿路結石、心血管疾病的危險因子(高尿酸血症‧痛風之治療方針第2版)。又，黃嘌呤氧化酶阻礙劑因其活性氧種產生阻礙活性，期待對活性氧種相關的疾病的治療之有用性，例如透過血管機能改善作用的心血管疾病的治療之有用性(Circulation.2006；114：2508-2516)。

在臨床，作為高尿酸血症的治療藥，使用異嘌呤醇、非布索坦，但異嘌呤醇有Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壞死症、肝障礙、腎機能障礙等的副作用之報告(Nippon Rinsho,2003；61,Suppul.1：197-201)。

具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性之化合物方面，例如2-苯基噻唑衍生物(專利文獻1~3)被報告。

另一方面，在專利文獻4及專利文獻5中，揭示中央具有苯環之二噻唑羧酸衍生物。又，在專利文獻6及專利文獻7中，揭示聯苯基噻唑羧酸衍生物。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第92/09279號

[專利文獻2]日本特開2002-105067號公報

[專利文獻3]國際公開第96/31211號

[專利文獻4]國際公開第2011/139886號

[專利文獻5]國際公開第2011/101867號

[專利文獻6]國際公開第2010/018458號

[專利文獻7]國際公開第2010/128163號

本發明所欲解決之課題在於提供新穎之具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性之化合物。更且本發明的課題為提供具有優異的尿酸降低作用的化合物。又，本發明的另外課題為提供可用作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥的化合物。

發明者們對具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性之化合物進行努力研究的結果，發現下述式(1)

所表示之化合物、亦即，為具有3個取代基的苯構造，且1位具有2-噻唑環，3位具有1,3-含氮唑環之唑苯衍生物具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性，進而，具有伴隨優異的尿酸降低作用之黃嘌呤氧化酶阻礙活性，進而，尤其具有優異的可長時間尿酸降低作用之持續黃嘌呤氧化酶阻礙活性，完成本發明。更且發現該唑苯衍生物可作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等的良好的治療藥或預防藥而完成本發明。

本發明為以下式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許的鹽。

〔式中，R₁為OR、可形成環的NRR’、或SR，在此，R及R’獨立為氫原子、1個或者複數的碳數1~8的烷氧基、鹵素原子或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基、1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的芳基、或1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的雜芳基。

R₂為氫原子或碳數1~8的烷基。

X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子、或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環。在此，R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。〕

又，本發明為含有上述式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許的鹽與製藥學上所容許的載體之醫藥組成物。

又，本發明為含有上述式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑。

又，本發明為含有上述式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分之痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。

進一步，本發明為可用作為上述式(I)所表示之化合物之製造中間體的以下的式(II)所表示之化合物。

R₂為氫原子或碳數1~8的烷基。

X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子、或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環。在此，R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。

R₄為羧基之保護基。〕

進一步，本發明為可用作為上述式(I)所表示之化合物之製造中間體之以下的式(III)所表示之化合物。

〔式中，R₂為氫原子或碳數1~8的烷基。

X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子、或X₁為 CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環。在此，R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。

R₄為羧基之保護基。

R₅為酚性羥基之保護基。〕

本發明提供具有高黃嘌呤氧化酶阻礙活性之新穎化合物、及其製造方法。進而本發明化合物尤其可用作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。

[實施發明之最佳形態]

在本說明書單獨或組合使用的用語如以下說明。無特別記載下，各取代基之說明在各部位皆為共通者。又，具任一的變數在任意的構成要素中分別存在時，其定義在各構成要素中為獨立。又，取代基及變數的組合在該組合為化學安定化合物之情形被允許。

「黃嘌呤氧化酶」一般用在催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸的氧化反應之酵素的廣義、與催化同反應之酵素的1個的氧化脢型之黃嘌呤氧化還原酶之狹義，但本發明中，「黃嘌呤氧化酶」在不特別限定下，係指催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸的氧化反應之酵素的總稱。負責該反應之黃嘌呤氧化還原酶，雖存在氧化脢型與去氫酶型之2個型，但任一型皆包含於本發明的黃嘌呤氧化酶。「黃嘌呤氧化酶阻礙活性」、「黃嘌呤氧化酶阻礙劑」等，在不特別限定下，「黃嘌呤氧化酶」具有與上述定義相同意義。

本發明中「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。

本發明中「烷基」係指1價飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴基，「碳數1~8的烷基」方面，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、異己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及環庚基甲基等。「碳數1~3的烷基」方面，可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基。

本發明中「烷氧基」係指1價飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴氧基。「碳數1~8的烷氧基」方面，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、異丙氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、異戊基氧基、2-甲基丁氧基、新戊基氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、及環己基甲氧基等。

本發明中「芳基」係指碳數為6~10個的單環性或二環性的芳香族烴基。芳基方面，可舉例如苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、及薁基等。

本發明中「雜芳基」係指具有由氧原子、硫原子、及氮原子所選出的1~5個雜原子之單環性或二環性的芳香族雜環基。雜芳基方面，可舉例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基等。

本發明中「所取代亦可的碳數1~8的烷基」係指在可取代位置可具有1或複數的取代基之碳數1~8的烷基。碳數1~8的烷基之取代基方面，可舉例如碳數1~8的烷氧基、鹵素原子、羥基。取代基複數存在場合，各取代基可為相同或相異。

本發明中「所取代亦可的芳基」係指在可取代位置可具有1或複數的取代基之芳基。芳基之取代基方面，可舉例如碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基、鹵素原子。取代基複數存在場合，各取代基可為相同或相異。

本發明中「所取代亦可的雜芳基」係指在可取代位置可具有1或複數的取代基之雜芳基。雜芳基之取代基方面，可舉例如碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基、鹵素原子。取代基複數存在場合，各取代基可為相同或相異。

本發明中「羧基之保護基」係指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，THIRD EDITION、John Wiley & Sons，Inc.記載之一般的羧基之保護基，例如甲基、乙基、異丙基、庚基、t-丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基等。

本發明中「酚性羥基之保護基」係指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，THIRD EDITION、John Wiley & Sons，Inc.記載之一般的酚性羥基之保護基，例如甲基、異丙基、烯丙基、t-丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、乙醯基、三甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基等。

前述式(I)中，R₁為OR、可形成環的NRR’、或SR。在此，R及R’獨立為氫原子、1個或者複數的碳數1~8的烷氧基、鹵素原子或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基、1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的芳基、或1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的雜芳基。R₁較佳為OR。R₁為OR或SR時，R較佳為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基、鹵素原子或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基、或1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的芳基。更較佳為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基。尤佳為異丙基、異丁基、新戊基。R₁在可形成環的NRR’中，「NRR’形成環」係指R及R’與彼等所鍵結之氮原子一起形成含氮飽和環。R₁為可形成環的NRR’時，R及R’以獨立地羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基為佳、R及R’獨立地為甲基、乙基、異丙基、或R及R’與彼等所鍵結之氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基場合更佳。

前述式(I)中，R₂為氫原子或碳數1~8的烷基。「碳數1~8的烷基」的具體例同前述的定義。較佳為氫原子或碳數1~3的烷基，具體上，可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基。更較佳為氫原子及甲基。尤佳為甲基。

前述式(I)中，X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子、或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環。R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環場合，可用以下的構造式表示。

X₁、X₂、及X₃獨立地以CR₃或者氮原子較佳。更較佳為X₁為氮原子，X₂為CR₃或者氮原子，且X₃為CR₃之組合。任一組合中R₃皆以氫原子較佳。X₁為氮原子，X₂為CH或者氮原子，且X₃為CH的場合，可用以下的構造式表示。

前述式(I)中，R₁為OR、可形成環的NRR’、或SR，在任一場合較佳R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃之組合，各自為組合上述的較佳基彼此者，在此R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。該較佳R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃之組合中，R₃以氫原子更佳。

更較佳R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃之組合為組合更較佳基者，在此R₃為氫原子或碳數1~8的烷基。該更較佳R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃之組合中，R₃以氫原子更佳。

再較佳R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃之組合為R為異丙基、異丁基或新戊基，R₂為甲基，X₁為氮原子，X₂為CR₃或者氮原子，且X₃為CR₃之組合，在此，R₃為氫原子。

關於上述的R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃的較佳組合、更較佳組合、及再較佳組合之任一，R₁皆以OR較佳。

本發明之式(I)中之R₁、R、R’、R₂、X₁、X₂、及X₃的較佳組合的具體者，可舉例如下述之組合1)~9)。

1)R₁為OR；R為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基、鹵素原子或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基、或1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的芳基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；2)R₁為OR；R為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子； 3)R₁為OR；R為異丙基、異丁基、新戊基；R₂為氫原子及甲基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；4)R₁為SR；R為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基、鹵素原子或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基、或1個或者複數的碳數1~8的烷基、碳數1~8的烷氧基或者鹵素原子所取代亦可的芳基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；5)R₁為SR；R為1個或者複數的碳數1~8的烷氧基或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；6)R₁為SR；R為異丙基、異丁基、新戊基；R₂為氫原子及甲基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；7)R₁為可形成環的NRR’；R及R’獨立地表示1個或者複數的碳數1~8的烷氧基或者羥基所取代亦可的碳數1~8的烷基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子；8)R₁為可形成環的NRR’；R及R’獨立地為甲基、乙基或者異丙基、或R及R’與彼等所鍵結之氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基；R₂為氫原子或碳數1~3的烷基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃ 為CR₃：R₃為氫原子；9)R₁為可形成環的NRR’；R及R’獨立地為甲基、乙基或者異丙基、或R及R’與彼等所鍵結之氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基；R₂為氫原子及甲基；X₁為氮原子；X₂為CR₃或氮原子；X₃為CR₃：R₃為氫原子。

本發明的化合物為顯示優異的黃嘌呤氧化酶阻礙活性的化合物。又，本發明的化合物具有優異的尿酸降低作用。進一步，本發明的化合物具有長時間持續的尿酸降低作用。

較佳化合物之具體例方面，可舉例以下的化合物。

此中，更較佳化合物為化合物編號1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52及53，再較佳為化合物編號1、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、50、51、52及53，尤佳為化合物編號17、24、25及26。

可用作為本發明的前述的式(I)所表示之化合物之製造中間體的前述的式(II)所表示之化合物中，R₁、R、R’、R₂、X₁、X₂、X₃、CR₃同前述的式(I)中之定義。R₄為羧基之保護基。羧基之保護基之定義同上，較佳為甲基、乙基、苄基。

進一步，可用作為本發明的前述的式(I)所表示之化合物之製造中間體的前述的式(III)所表示之化合物中，R₂、X₁、X₂、X₃、CR₃同前述的式(I)中之定義。R₄為羧基之保護基。羧基之保護基之定義同上，較佳為甲基、乙基、苄基。R₅為酚性羥基之保護基。酚性羥基之保護基之定義同上，較佳為甲基、甲氧基甲基、苄基。

<一般的合成法>

本發明的式(I)的化合物及中間體，例如可依據以下述記載般的合成法任一來合成。又，各式中R₁、R、R’、R₂、X₁、X₂及X₃同式(I)的定義。又，化學式中記載作為條件之試藥或溶劑等，亦同本文所記載，不過僅為例示。各取代基因應必要可以適當的保護基保護、在適當的階段中亦可進行脫保護。又，適當的保護基及其除去方法，可採用該領域廣用的各取代基之保護基及習知方法，例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，THIRD EDITION、John Wiley & Sons，Inc.所記載。

合成法(A) 化合物(A-2)的合成

(式中，Y₁及Y₂為離去基。)Y₁及Y₂所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應係藉由使化合物(A-1)中之酚性羥基在鹼存在下，與具有離去基的烷基化試藥反應合成化合物(A-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。本反應藉由0℃~140℃下、在對反應不活性的溶劑中，化合物(A-1)與等量、或稍過量的鹼反應後，加入等量或過量的烷基化試藥，通常進行0.5~16小時反應而進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。

又，化合物(A-2)亦可依據例如以下述記載般的合成法合成。

化合物(A-2)的合成

(式中，Y₁及Y₃為離去基。)Y₁及Y₃所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應為藉由使醇類以鹼鋰化、鈉化或鉀化後，與化合物(A-3)反應而合成化合物(A-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。本反應藉由-20℃~120℃下、在對反應不活性的溶劑中，等量或過量之醇類與等量、或稍過量的鹼反應後，加入化合物(A-3)，通常進行0.5~16小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

化合物(A-5)的合成

(式中，Y₁為離去基。)本反應為藉由化合物(A-2)與(A-4)之取代反應合成化合物(A-5)之方法。Y₁所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應藉由使用化合物(A-2)與(A-4)等量、或一者過量，對反應不活性的溶劑中，鹼存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

化合物(A-6)的合成

本反應為由氰基轉換為硫醯胺基之反應，藉由使上述式(A-5)所表示之芳香族氰基衍生物與硫源在酸性條件下反應而進行。本反應藉由使用化合物(A-5) 與硫源等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，酸存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。硫源方面，使用硫化氫、硫代乙醯胺或硫代乙酸。使用的酸方面，可使用鹽酸、硫酸等的無機酸、乙酸等的有機酸、或此等酸的水溶液。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。又，乙酸等的酸亦可作為溶劑使用。

化合物(A-8)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。又，Y₄為離去基。)Y₄所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應為噻唑環的環形成反應，藉由使用化合物(A-6)與(A-7)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。又，亦可加入等量或過量之鹼。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。

化合物(A-9)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由將化合物(A-8)的保護基R₄以酸或鹼等脫保護，合成本發明化合物(A-9)之方法。本反應藉由化合物(A-8)，在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或使此等鹼以水或有機溶劑稀釋的溶液等。

合成法(B) 化合物(B-2)的合成

(式中，Y₂及Y₅為離去基。)Y₂及Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應為藉由使化合物(B-1)中之酚性羥基在鹼存在下，與具有離去基的烷基化試藥反應，合成化合物(B-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。本反應係藉由0℃~140℃下、在對反應不活性的溶劑中，使化合物(B-1)與等量、或稍過量的鹼反應後，加入等量或過量的烷基化試藥，通常進行0.5~16小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。

又，化合物(B-2)亦可依據例如以下述記載般的合成法合成。

化合物(B-2)的合成

(式中，Y₃及Y₅為離去基。)Y₃及Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應為藉由使醇類以鹼鋰化、鈉化或鉀化後，與化合物(B-3)反應而合成化合物(B-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。本反應係藉由-20℃~120℃下、在對反應不活性的溶劑中，與等量或過量的醇類、等量或稍過量的鹼反應後，加入化合物(B-3)，通常進行0.5~12小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃 (THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

化合物(B-5)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、Y₅為離去基。)本合成法為藉由將化合物(B-2)與(B-4)偶合而合成化合物(B-5)之方法。Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應係藉由使用化合物(B-2)與(B-4)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，因情況而添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。鹼方面，可舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6的烷氧化物的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6的烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4的烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒方面，可舉例如銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子方面，可舉例如三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽方面，可舉例如氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)，碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等水合物、以及此等混合物等。羧酸方面，可舉例如甲酸、乙酸、丙酸、n-丁基酸、異丁基酸、戊烷酸、異戊烷酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。

化合物(B-6)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(B-5)的硝基還原，合成化合物(B-6)之方法。本反應為藉由使化合物(B-5)，在對反應不活性的溶劑中，過渡金屬觸媒存在下、氫氣體環境下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙基酯或此等混合溶劑等。過渡金屬觸媒方面，以鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、白金-碳、雷氏鎳等較佳。

化合物(B-9)的合成

(式中，R₆為甲基或p-甲苯基。)本合成法可參考HETEROCYCLES,Vol.48,No.4,1998 P695-702。亦即，為藉由使化合物(B-7)與(B-8)縮合，合成化合物(B-9)之方法。本反應係藉由使用化合物(B-7)與(B-8)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，0℃~加熱迴流下、通常進行0.5小時~1日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸、丙酸或此等混合溶劑等。

化合物(B-10)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、R₆為甲基或p-甲苯基。)本合成法為使化合物(B-6)與化合物(B-9)反應，合成1,2,3-***環之方法。本反應為藉由使用化合物(B-6)與化合物(B-9)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，鹼存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。使用的鹼方面，可使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的碳酸鹽、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。此等反應使用的溶劑方面，可舉例如甲苯、苯、吡啶、乙酸乙基酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等。

化合物(B-11)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(B-10)的保護基R₄以酸或鹼等脫保護，合成本發明化合物(B-11)之方法。本反應為藉由化合物(B-10)，在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或使此等鹼以水或有機溶劑稀釋的溶液等。

合成法(C) 化合物(C-1)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、R₇為甲基或乙基等的烷基。)本合成法為使化合物(B-6)與原甲酸酯與疊氮化合物反應，合成四唑環之方法。本反應為藉由使用化合物(B-6)、原甲酸酯與疊氮化合物等量、或任一過量，在對反應不活性的溶劑中，酸存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。原甲酸酯方面，可舉例如原甲酸三甲基酯及原甲酸三乙基酯等。又，疊氮化合物方面，可舉例如鈉疊氮、三甲基矽烷基疊氮等。使用的酸，可舉例如甲酸、乙酸等的有機酸、鹽酸、硫酸等的無機酸、銦三氟甲磺酸酯、釔三氟甲磺酸酯、鋅三氟甲磺酸酯、三氯銦等的路易士酸。作為此等反應使用的溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等，乙酸等的酸亦可用作為溶劑。

化合物(C-2)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(C-1)的保護基R₄以酸或鹼等脫保護，合成本發明化合物(C-2)之方法。本反應為藉由使化合物(C-1)，在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或使此等鹼以水或有機溶劑稀釋的溶液等。

化合物(C-4)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基，R₅為酚性羥基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(C-3)的保護基R₅以酸或鹼等脫保護，合成化合物(C-4)之方法。本反應為藉由使化合物(C-3)在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或使此等鹼以水或有機溶劑稀釋的溶液等。

又，化合物(C-1)亦可依據例如以下述記載般的合成法合成。

化合物(C-1)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(C-4)與醇類以光延反應等反應，合成化合物(C-1)之方法。本反應為藉由使醇類與三苯基膦、碳二醯亞胺反應後，與化合物(C-4)反應，合成化合物(C-1)之方法。使用的碳二醯亞胺方面，可舉例如二乙基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺等。本反應藉由-20℃~120℃下、在對反應不活性的溶劑中，使化合物(C-4)與等量、或過量的醇類、三苯基膦及碳二醯亞胺，通常進行0.5~12小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

合成法(D) 化合物(D-1)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、Y₃及Y₅為離去基。)Y₃及Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本合成法為藉由使化合物(B-3)與(B-4)偶合，合成化合物(D-1)之方法。本反應係藉由使用化合物(B-3)與(B-4)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，因情況而添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。鹼方面，可舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6的烷氧化物的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6的烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4的烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒方面，可舉例如銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子方面，可舉例如三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽方面，可舉例如氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)，碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等水合物、以及此等混合物等。羧酸方面，可舉例如甲酸、乙酸、丙酸、n-丁基酸、異丁基酸、戊烷酸、異戊烷酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。

化合物(D-2)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、Y₃為離去基。)Y₃所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應係藉由使硫醇類以鹼鋰化、鈉化、鉀化或銫化後，與化合物(D-1)反應，合成化合物(D-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺。本反應係藉由-20℃~120℃下、在對反應不活性的溶劑中，化合物(D-1)與等量、或稍過量的鹼反應後，加入等量或過量的硫醇類，通常進行0.5~12小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

化合物(D-3)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(D-2)的硝基還原，合成化合物(D-3)之方法。本反應為藉由使化合物(D-2)，在對反應不活性的溶劑中，過渡金屬觸媒存在下、氫氣體環境下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、乙酸乙基酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等。過渡金屬觸媒方面，以鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、白金-碳、雷氏鎳等較佳。

化合物(D-4)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、R₇為甲基或乙基等的烷基。)本合成法為藉由使化合物(D-3)與原甲酸酯與疊氮化合物反應，合成四唑環之方法。本反應為藉由使用化合物(D-3)、原甲酸酯與疊氮化合物等量、或任一過量，在對反應不活性的溶劑中，酸存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。原甲酸酯方面，可舉例如原甲酸三甲基酯及原甲酸三乙基酯等。又，疊氮化合物方面，可舉例如鈉疊氮、三甲基矽烷基疊氮等。使用的酸，可舉例如甲酸、乙酸等的有機酸、鹽酸、硫酸等的無機酸、銦三氟甲磺酸酯、釔三氟甲磺酸酯、鋅三氟甲磺酸酯、三氯銦等的路易士酸。在此，作為溶劑雖不特別限定，例如苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等，乙酸等的酸亦可用作為溶劑。

化合物(D-5)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(D-4)的保護基R₄以酸或鹼等脫保護，合成本發明化合物(D-5)之方法。本反應為藉由使化合物(D-4)，在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或使此等鹼以水或有機溶劑稀釋的溶液等。

合成法(E) 化合物(E-2)的合成

(式中，Y₃及Y₅為離去基。)Y₃及Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應為藉由使胺類以鹼鋰化、鈉化或鉀化後，與化合物(B-3)反應而合成化合物(E-2)之方法。使用的鹼方面，可使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉、t-丁氧基鉀等的烷醇金屬、三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等的有機胺鹽。本反應係藉由-20℃~120℃下、在對反應不活性的溶劑中，胺類(E-1)與等量、或稍過量的鹼反應後，加入化合物(B-3)，通常進行0.5~12小時反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等混合溶劑等。

化合物(E-3)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、Y₅為離去基。)本合成法為藉由使化合物(E-2)與(B-4)偶合，合成化合物(E-3)之方法。Y₅所表示之離去基方面，可舉例如鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。本反應係藉由使用化合物(E-2)與(B-4)等量、或一者過量，在對反應不活性的溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，因情況而添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。鹼方面，可舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6的烷氧化物的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6的烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4的烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒方面，可舉例如銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子方面，可舉例如三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽方面，可舉例如氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)，碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等水合物、以及此等混合物等。羧酸方面，可舉例如甲酸、乙酸、丙酸、n-丁基酸、異丁基酸、戊烷酸、異戊烷酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。

化合物(E-4)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(E-3)的硝基還原，合成化合物(E-4)之方法。本反應為藉由使化合物(E-3)在對反應不活性的溶劑中，過渡金屬觸媒存在下、氫氣體環境下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、乙酸乙基酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等。過渡金屬觸媒方面，以鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、白金-碳、雷氏鎳等較佳。

化合物(E-5)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基、R₇為甲基或乙基等的烷基。)本合成法為藉由使化合物(E-4)與原甲酸酯與疊氮化合物反應，合成四唑環之方法。本反應為藉由使用化合物(E-4)、原甲酸酯與疊氮化合物等量、或任一過量，在對反應不活性的溶劑中，酸存在下、室溫~加熱迴流下、通常進行0.5小時~2日反應來進行。本反應在氮等的不活性氣體環境下進行較佳。原甲酸酯方面，可舉例如原甲酸三甲基酯及原甲酸三乙基酯等。又，疊氮化合物方面，可舉例如鈉疊氮、三甲基矽烷基疊氮等。使用的酸，可舉例如甲酸、乙酸等的有機酸、鹽酸、硫酸等的無機酸、銦三氟甲磺酸酯、釔三氟甲磺酸酯、鋅三氟甲磺酸酯、三氯銦等的路易士酸。此等反應使用的溶劑方面，可舉例如甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2- 二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等混合溶劑等，乙酸等的酸亦可用作為溶劑。

化合物(E-6)的合成

(式中，R₄為羧基之保護基。)本合成法為藉由使化合物(E-5)的保護基R₄以酸或鹼等脫保護，合成本發明化合物(E-6)之方法。本反應為藉由化合物(E-5)，在對反應不活性的溶劑中，使用酸或鹼等量、或過量，室溫~加熱迴流下、通常進行0.5~5日反應來進行。在此，作為溶劑雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等的醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等的鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等混合溶劑等。酸方面，可舉例如氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、或使此等酸以水或有機溶劑稀釋的溶液等。鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機鹽、乙醇鈉、甲醇鈉等的烷醇金屬、或將此等鹼以水等稀釋的溶液等。

上述合成法(A)~(E)中，式(A-8)、(B-10)、(C-1)、(C-4)、(D-4)、(E-5)的化合物對應式(I)所表示之化合物之製造中間體之式(II)的化合物，式(C-3)的化合物對應式(III)的化合物。

以下、前述式(I)所表示之化合物中，較佳化合物及其製藥學上所容許的鹽方面，為製藥學上所容許的鹽，則不特別限定，該鹽方面，可舉例如與氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸之鹽；與馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、安息香酸、草酸、甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸等之有機酸之鹽；與甘胺酸、離胺酸、精胺酸、組氨酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土類金屬之鹽；與鋁、鋅、鐵等之金屬之鹽；與四甲基銨、膽鹼等般有機鎓之鹽；與氨、丙烷二胺、吡咯烷、哌啶、吡啶、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、t-辛基胺、二苄基胺、嗎啉、葡萄糖胺、苯基甘胺醯基烷基酯、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、胍、二乙基胺、三乙基胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、普魯卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、三(羥基甲基)胺基甲烷等之有機鹼之鹽。

進一步，式(I)所表示之化合物及其鹽，包含各種水合物或溶劑合物。溶劑合物之溶劑方面，不特別限定，可舉例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、t-丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙基酯、二乙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、DMF、DMSO等。

式(I)所表示之化合物之製藥學上所容許的前述各種鹽，可基於當技術領域通常知識適宜製造。

本發明的化合物中，亦包含式(I)所表示之化合物及其鹽之立體異構物、消旋體、及可能的全部光學活性體。

本發明的式(I)所表示之化合物、及其製藥學上所容許的鹽尤其具有優異的黃嘌呤氧化酶阻礙活性。因其優異的黃嘌呤氧化酶阻礙活性，本發明的式(I)所表示之化合物、及其製藥學上所容許的鹽可用作為黃嘌呤氧化酶阻礙劑。

本發明的式(I)所表示之化合物、及其製藥學上所容許的鹽，作為黃嘌呤氧化酶阻礙劑，可用作為臨床上可應用之痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療或預防用之醫藥。

前述式(I)所表示之化合物、及其製藥學上所容許的鹽，可與製藥學上所容許的載體及/或稀釋劑一起作成醫藥組成物。該醫藥組成物成形為種種劑形，可以經口的或非經口的投與。非經口投與方面，可舉例如靜脈、皮下、肌肉、經皮、或直腸內投與。

含有本發明的式(I)所表示之化合物或其鹽的1種或2種以上為有效成分的製劑，係使用通常製劑化使用的載體或賦形劑、其他添加劑來調製。製劑用的載體或賦形劑方面，可為固體或液體，例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、***膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、塞劑、經皮等之非經口投與任一形態。

本發明的式(I)所表示之化合物、或其製藥學上所容許的鹽，因疾病的種類、投與路徑、患者症狀、年齡、性別、體重等而異，但通常成人1日可在0.01~1000mg的範圍、1次或分數次投與。但，投與量因種種條件而變動，故亦有比上述投與量少之量即足夠的場合或需要超過上述的範圍之投與量的場合。

[實施例]

本發明如以下具體實施例進行說明。但，本發明不限於此等實施例。

經單離的新穎化合物之構造係使用具備¹H NMR及/或電子噴射源的單一四重極裝置(single quadrupole instrumentation)之質量分析、其他適當的分析法確認。

測定¹H NMR光譜(300MHz或400MHz、DMSO-d₆或CDCl₃)者，表示其化學位移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。質量分析的結果方面，M⁺+H、亦即化合物分子質量(M)加上質子(H⁺)之值被觀測到的測定值。又，以下的縮寫各自如下。

s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。

關於依據以下的實施例的方法合成的化合物，進而亦以使用高速液體層析(HPLC)分析、及具備電子噴霧離子源之飛行時間型質量分析計(TOF-MS：Time Of Flight-Mass Spectroscopy)的質量分析法進行分析。

將在下述分析條件之HPLC分析中之化合物之滯留時間(單位：分)表示為HPLC滯留時間。

HPLC測定條件

測定裝置：Hewlett-Packard 1100HPLC

管柱：Imtakt Cadenza CD-C18 100mm×4.6mm 3μm

UV：PDA檢出(254nm)

管柱溫度：40度

梯度條件：溶劑：A：H₂O/乙腈=95/5

0.05%TFA(三氟乙酸)

B：H₂O/乙腈=5/95

0.05%TFA(三氟乙酸)

流速：1.0mL/分

梯度：0~1分鐘、溶劑B：2%溶劑A：98%

1~14分鐘、溶劑B：2%→100%溶劑A：98%→0%

14~17分鐘、溶劑B：100%溶劑A：0%

17~19分鐘、溶劑B：100%→2%溶劑A：0%→98%

又，質量分析的結果方面，亦表示由經以下所示之裝置及分析條件觀測到的「M⁺+H」之值(Obs.Mass：亦即化合物之分子質量(M)外加質子(H⁺)之實測值)、「M⁺+H」之計算值(Pred.Mass)、實測的「M⁺+H」之值所算出的組成式(Formula)。

TOF-MS測定條件

質量分析裝置：島津製作所LCMS-IT-TOF

LC：Prominence

管柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0mm×20mm 2.5μm

UV：PDA檢出(254nm)

流量：0.6mL/分

管柱溫度：40度

檢出電壓：1.63kV

梯度條件：溶劑：A：H₂O/乙腈=95/5

0.1%HCOOH

B：H₂O/乙腈=5/95

0.1%HCOOH

流速：0.5mL/分

梯度：0~0.2分鐘、溶劑B：2%溶劑A：98%

0.2~2.5分鐘、溶劑B：2%→100%溶劑A：98%→0%

2.5~3.8分鐘、溶劑B：100%溶劑A：0%

3.8~4.0分鐘、溶劑B：100%→2%溶劑A：0%→98%

4.0~5.0分鐘、溶劑B：2%溶劑A：98%

〔參考例〕N’-[(1E)-2,2-二氯亞乙基]-4-甲基苯-1-碸聯胺(參考例化合物)的合成

使p-甲苯磺醯基聯胺1.86g溶於丙酸4mL，冷卻至0℃後，使二氯乙醯醛水合物1.36g溶於丙酸8mL的溶液緩緩滴下。使該反應溶液在0℃進行1小時攪拌後，過濾析出的固體，以甲苯10mL洗淨後，進行減壓乾燥而得到N’-[(1E)-2,2-二氯亞乙基]-4-甲基苯-1-碸聯胺1.98g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.45(3H，s)，6.11(1H，d，J=8.0Hz)，7.19(1H，d，J=4.0Hz)，7.35(1H，d，J=8.0Hz)，7.80(1H，d，J=8.0Hz)，7.92(1H，s)

〔實施例1〕2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號1)的合成(合成法(A))

(1)使3-氟-4-羥基苯並腈41.1mg、溴化異丁基酯33.4mg及碳酸鉀62.2mg於二甲基甲醯胺1mL中懸濁，氮環境下、110℃進行5小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，得到3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯並腈之粗生成物。

(2)上述所得到的3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯並腈之粗生成物中，加入氫化鈉15.7mg、咪唑24.5mg，於二甲基亞碸1mL中懸濁，氮環境下、110℃進行5小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，得到3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯並腈之粗生成物。

ESI/MS m/e：242.1(M⁺+H，C₁₄H₁₆N₃O)

(3)上述所得到的3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯並腈之粗生成物懸濁於乙酸0.2mL、硫代乙酸0.5mL，氮環境下、50℃進行14小時加熱。之後，進行減壓濃縮，得到3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯-1-硫代甲醯胺(carbothioamide)之粗生成物。

ESI/MS m/e：276.1(M⁺+H，C₁₄H₁₈N₃OS)

(4)上述所得到的3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯-1-硫代甲醯胺之粗生成物中，加入乙基-2-氯乙醯乙酸酯74.1mg，於乙醇1mL中懸濁，氮環境下、在80℃進行5小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，得到乙基2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗生成物。

ESI/MS m/e：386.1(M⁺+H，C₂₀H₂₄N₃O₃S)

(5)使上述所得到的乙基2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗生成物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，加入2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，在室溫進行4小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸0.2mL、攪拌後，加入水3mL，以乙酸乙基酯4mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸2.50mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：0.89(6H，d，J=6.4Hz)，1.96-2.02(1H，m)，2.65(3H，s)，3.92(2H，d，J=6.4Hz)，7.13(1H， s)，7.37(1H，d，J=8.8Hz)，7.55(1H，s)，7.95-8.07(3H，m)

HPLC滯留時間：8.15分

Obs Mass(M⁺+H)：358.1215

Pred Mass(M⁺+H)：358.1220

Formula(M)：C₁₈H₁₉N₃O₃S

〔實施例2-6〕

與實施例1同樣地合成化合物編號2~6。

〔實施例7〕2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號7)的合成(合成法(A))

(1)使3-氯-4-氟苯並腈77.8mg、酚51.8mg及碳酸鉀82.9mg於二甲基亞碸2mL懸濁，氮環境下、100℃進行14小時加熱。接著反應混合液中，加入氫化鈉24.0mg、咪唑40.8mg，氮環境下、在140℃進行5小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯並腈65.2mg。

ESI/MS m/e：262.2(M⁺+H，C₁₆H₁₂N₃O)

(2)上述所得到的3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯並腈65.2mg於乙酸0.3mL、硫代乙酸1.0mL中懸濁，氮環境下、50℃進行14小時加熱。之後，進行減壓濃縮，得到3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯-1-硫代甲醯胺之粗生成物。

ESI/MS m/e：296.1(M⁺+H，C₁₆H₁₄N₃OS)

(3)上述所得到的3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯-1-硫代甲醯胺之粗生成物中，加入乙基-2-氯乙醯乙酸酯123.2mg，於乙醇2mL中懸濁，氮環境下、在80℃進行5小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[3-(1H- 咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯72.2mg。

ESI/MS m/e：406.1(M⁺+H，C₂₂H₂₀N₃O₃S)

(4)使上述所得到的乙基2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯20.2mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，加入2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，50℃進行2小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸0.2mL、攪拌後，加入水3mL，以乙酸乙基酯4mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸9.0mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：2.61(3H，s)，7.07-7.13(3H，m)，7.20(1H，t，J=6.8Hz)，7.42(2H，t,J=8.0Hz)，7.59(2H，s)，7.74(1H，d，J=7.6Hz)，7.86(1H，dd，J=1.2，8.4Hz)，8.08(1H，s)

HPLC滯留時間：7.86分

Obs Mass(M⁺+H)：378.0906

Pred Mass(M⁺+H)：378.0907

Formula(M)：C₂₀H₁₅N₃O₃S

〔實施例8〕

與實施例7同樣地合成化合物編號8。

〔實施例9-14〕

與實施例1同樣地合成化合物編號9-14。

〔實施例15〕

與實施例7同樣地合成化合物編號15。

〔實施例16〕4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號16)的合成(合成法(B))

(1)使4-溴-2-硝基酚2.18g及碳酸鉀2.07g於二甲基甲醯胺40mL中懸濁，氮環境下、加入碘化異丙基酯2.04g，110℃進行14小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-2-硝基-1-(丙烷-2-基氧基)苯2.08g。

(2)上述所得到的4-溴-2-硝基-1-(丙烷-2-基氧基)苯2.08g中加入碳酸氫化鉀1.05g、氯化鈀(II)22mg、溴化銅(I)二甲基硫化物錯合物102mg。於甲苯15mL中懸濁。之後加入乙基4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯 1.02g、異酪酸46.2μL及二-t-丁基環己基膦114mg，氮環境下、120℃進行14小時加熱。使反應混合液進行矽藻土過濾將不溶物去除，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，減壓濃縮後以常法精製，得到乙基4-甲基-2-[3-硝基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.38g。

ESI/MS m/e：351.0(M⁺+H，C₁₆H₁₉N₂O₅S)

(3)乙基4-甲基-2-[3-硝基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.38g於乙醇15mL中懸濁，加入鈀/碳(10%wt)100mg後，氫環境下、50℃進行14小時攪拌。使反應混合液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到乙基2-[3-胺基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.26g。

ESI/MS m/e：321.1(M⁺+H，C₁₆H₂₁N₂O₃S)

(4)乙基2-[3-胺基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.26g於甲醇10mL懸濁後，加入三乙基胺1.12mL，使反應溶液冷卻至0℃。之後將N’-[(1E)-2,2-二氯亞乙基]-4-甲基苯-1-碸聯胺1.01g溶於甲醇10mL的溶液緩緩加入，氮環境下、40℃進行2小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到乙基4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯501mg。

ESI/MS m/e：373.1(M⁺+H，C₁₈H₂₁N₄O₃S)

(5)乙基4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯501mg溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液10mL，加入2M氫氧化鈉水溶液1.35mL後，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸1.35mL、攪拌後，加入水8mL，以乙酸乙基酯20mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸415mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：1.28(6H，d，J=5.6Hz)，2.66(3H，s)，4.83-4.89(1H，m)，7.46(1H，d，J=8.8Hz)，7.95(1H，s)，8.06(1H，dd，J=2.0，8.8Hz)，8.22(1H，d，J=2.8Hz)，8.52(1H，s)，13.39(1H，s)

HPLC滯留時間：9.96分

Obs Mass(M⁺+H)：345.1005

Pred Mass(M⁺+H)：345.1016

Formula(M)：C₁₆H₁₆N₄O₃S

〔實施例17-21〕

與實施例16同樣地合成化合物編號17-21。

〔實施例22-23〕

與實施例7同樣地合成化合物編號22、23。

〔實施例24〕4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號24)的合成(合成法(C))

(1)乙基2-[3-胺基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.23g於乙酸20mL懸濁後，加入疊氮化鈉478mg、原甲酸三乙基酯1.09g，氮環境下，在70℃進行2小時加熱。冷卻至室溫後，反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，減壓濃縮後以常法精製，得到乙基4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.13g。

ESI/MS m/e：374.1(M⁺+H，C₁₇H₂₀N₅O₃S)

(2)乙基4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.13g溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液15mL，加入2M氫氧化鈉水溶液3.0mL，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸3.0mL、攪拌後，加入水7mL，以乙酸乙基酯30mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸920mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：1.28(6H，d，J=6.0Hz)，2.65(3H，s)，4.84-4.90(1H，m)，7.50(1H，d，J=9.6Hz)，8.13(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.27(1H，d，J=2.4Hz)，9.79(1H，s)，13.41(1H，s)

HPLC滯留時間：9.99分

Obs Mass(M⁺+H)：346.0958

Pred Mass(M⁺+H)：346.0968

Formula(M)：C₁₅H₁₅N₅O₃S

〔實施例25-30〕

與實施例24同樣地合成化合物編號25-28。

〔實施例29〕2-[4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號29)的合成(合成法(C))

(1)與實施例16及24同樣地，由4-溴-2-硝基酚4.36g得到乙基[4-(甲氧基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.97g。

ESI/MS m/e：376.0(M⁺+H，C₁₆H₁₈N₅O₄S)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.40(6H，d，J=7.2Hz)，2.78(3H，s)，3.48(3H，s)，4.36(2H，q，J=6.8Hz)，5.34(2H，s)，7.45(1H，d，J=8.8Hz)，8.05(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.44(1H，d，J=2.4Hz)，9.17(1H，s)

(2)使乙基[4-(甲氧基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.97g溶於1,4-二噁烷25mL，加入2M鹽酸5.0mL，60℃進行8小時攪拌。反應混合液冷卻至室溫後，藉由將析出的固體過濾，得到乙基2-[4-羥基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.49g。

ESI/MS m/e：332.0(M⁺+H，C₁₄H₁₄N₅O₃S)

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：1.39(6H，d，J=7.2Hz)，2.76(3H，s)，4.35(2H，q，J=7.2Hz)，7.22(1H，d，J=8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.90(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.45(1H，d，J=2.8Hz)，9.44(1H，s)

(3)使2-甲基丙烷-1,3-二醇13.5mg溶於四氫呋喃1mL，加入三苯基膦39.3mg、二乙基偶氮二羧酸酯的40%甲苯溶液65μL，室溫進行30分鐘攪拌後，加入乙基2-[4-羥基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯33.1mg，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，減壓濃縮後以常法精製，得到乙基2-[4-(3-羥基- 2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯67.7mg。

ESI/MS m/e：404.1(M⁺+H，C₁₈H₂₂N₅O₄S)

(4)使乙基2-[4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯34.1mg溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1.0mL，加入2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸0.2mL、攪拌後，加入水3mL，以乙酸乙基酯4mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到2-[4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸15.4mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：0.82(3H，d，J=6.8Hz)，1.90-1.98(1H，m)，2.66(3H，s)，3.25-3.28(2H，m)，4.04-4.15(2H，m)，4.62(1H，m)，7.48(1H，d，J=8.8Hz)，8.17(1H，dd，J=2.0，8.8Hz)，8.28(1H，d，J=2.0Hz)，9.80(1H，s)，13.37(1H，brs)

HPLC滯留時間：8.23分

Obs Mass(M⁺+H)：376.1074

Pred Mass(M⁺+H)：376.1074

Formula(M)：C₁₆H₁₇N₅O₄S

〔實施例30〕2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號30)的合成(合成法(C))

(1)使乙基2-[4-羥基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯33.1mg溶於二甲基甲醯胺1.0mL，加入碳酸鉀20.7mg、3-溴-2-甲基丙烯16.2mg，100℃進行4小時攪拌。反應混合液冷卻至室溫後，加入水3mL、乙酸乙基酯4mL，進行攪拌，使有機相濃縮，得到乙基4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙烯-1-基)氧基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸酯34.1mg。

(2)於乙基4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙烯-1-基)氧基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸酯34.1mg，加入35%硫酸水溶液1.0mL，在80℃進行4小時攪拌。反應混合液冷卻至室溫後，加入水3mL、乙酸乙基酯4mL，進行攪拌，將有機相濃縮後以常法精製，得到乙基2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯9.9mg。

ESI/MS m/e：404.1(M⁺+H，C₁₈H₂₂N₅O₄S)

(3)使乙基2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯9.9mg溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1.0mL，加入2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸0.2mL、攪拌後，加入水3mL，以乙酸乙基酯4mL萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑- 1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸4.8mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：1.08(6H，s)，2.66(3H，s)，3.96(2H，s)，4.80(1H，s)，7.50(1H，d，J=8.8Hz)，8.15(1H，dd，J=2.8，8.8Hz)，8.31(1H，d，J=2.4Hz)，9.90(1H，s)，13.44(1H，brs)

HPLC滯留時間：8.29分

Obs Mass(M⁺+H)：376.1073

Pred Mass(M⁺+H)：376.1074

Formula(M)：C₁₆H₁₇N₅O₄S

〔實施例31-32〕

與實施例24同樣地合成化合物編號31及32。

〔實施例33〕4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號33)的合成(合成法(C))

(1)於5-溴-2-氟硝基苯2.20g中加入碳酸氫化鉀2.10g、氯化鈀(II)44mg、溴化銅(I)二甲基硫化物錯合物205mg，於甲苯20mL懸濁。之後加入乙基4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.05g、異酪酸92.5μL及二-t-丁基環己基膦228mg，氮環境下、120℃進行14小時加熱。使反應混合液進行矽藻土過濾將不溶物去除，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.28g。

ESI/MS m/e：311.0(M⁺+H，C₁₃H₁₂FN₂O₄S)

(2)使乙基2-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯931mg、酚339mg及碳酸鉀622mg於二甲基甲醯胺15mL懸濁，氮環境下、100℃進行14小時加熱。冷卻至室溫後，反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，進行減壓濃縮，使得到粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.14g。

ESI/MS m/e：385.0(M⁺+H，C₁₉H₁₇N₂O₅S)

(3)使乙基2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-4-甲基- 1,3-噻唑-5-羧酸酯1.14g於乙醇15mL中懸濁，加入鈀/碳(10%wt)300mg後，氫環境下、室溫進行14小時攪拌。使反應混合液進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到乙基2-(3-胺基-4-苯氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.05g。

ESI/MS m/e：355.1(M⁺+H，C₁₉H₁₉N₂O₃S)

(4)使用乙基2-(3-胺基-4-苯氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.05g，與實施例24同樣地，得到4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸458mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：2.67(3H，s)，7.11-7.29(4H，m)，7.43-7.48(2H，m)，8.15(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.42(1H，d，J=2.0Hz)，9.97(1H，s)

HPLC滯留時間：10.79分

Obs Mass(M⁺+H)：380.0803

Pred Mass(M⁺+H)：380.0812

Formula(M)：C₁₈H₁₃N₅O₃S

〔實施例34-48〕

與實施例33同樣地合成化合物編號34-48。

〔實施例49〕4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號49)的合成(合成法(D))

(1)使乙基2-[4-氟-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯155.2mg與碳酸銫244.4mg於N,N-二甲基甲醯胺 1.5mL懸濁，加入2-甲基丙基硫醇49.6mg，氮環境下、在80℃進行5小時加熱。冷卻至室溫後，於反應混合液中加入水3mL，以乙酸乙基酯萃取。使有機層減壓濃縮，而得到乙基2-[4-(2-甲基丙基硫代)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗生成物。

(2)使上述所得到的乙基2-[4-(2-甲基丙基硫代)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗生成物在氫環境下、以鈀碳還原而得到乙基2-[3-胺基-4-(2-甲基丙基硫代)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。

(3)使上述所得到的乙基2-[3-胺基-4-(2-甲基丙基硫代)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯於乙酸2.0mL懸濁後，加入疊氮化鈉65mg、原甲酸三乙基酯148mg，氮環境下，在70℃進行5小時加熱。冷卻至室溫後，反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，減壓濃縮後以常法精製，得到乙基4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸酯123mg。

(4)使上述所得到的乙基4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸酯123mg溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液2mL，加入2M氫氧化鈉水溶液0.5mL，在室溫進行3小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸0.5mL、攪拌後，加入水3mL，以乙酸乙基酯萃取。將有機相濃縮後以常法精製，得到4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H- 1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸67.9mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：0.91(6H，d，J=8.0Hz)，1.75(1H，septet，J=8.0Hz)，2.66(3H，s)，2.93(2H，d，J=8.0Hz)，7.78(1H，d，J=8.0Hz)，8.17-8.19(2H，m)，9.89(1H，s)，13.48(1H，brs)

HPLC滯留時間：11.19分

Obs Mass(M⁺+H)：376.0887

Pred Mass(M⁺+H)：376.0896

Formula(M)：C₁₆H₁₇N₅O₂S₂

〔實施例50-51〕

與實施例49同樣地，合成化合物編號50、51。

〔實施例52〕4-甲基-2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號52)的合成

(1)使5-溴-2-氟硝基苯220mg與碳酸鉀276mg於N,N-二甲基甲醯胺2mL懸濁，加入N,N-二乙基胺88mg，氮環境下、40℃進行14小時加熱。冷卻至室溫後，於反應混合液加入水3mL，以乙酸乙基酯萃取。使有機層減壓濃縮，而得到5-溴-2-(N,N-二乙基胺基)硝基苯之粗生成物。

(2)於上述所得到的5-溴-2-(N,N-二乙基胺基)硝基苯之粗生成物中加入碳酸氫化鉀210.3mg、氯化鈀(II)5.3mg、溴化銅(I)二甲基硫化物錯合物49.3mg、2-(二-tert-丁基膦基)聯苯基21.5mg，於甲苯2mL懸濁。之後加入乙基4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯188.3mg、異酪酸10.6mg，氮環境下、130℃進行13小時加熱。反應混合液中加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層減壓濃縮後，得到的粗生成物以矽膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯256.1mg。

(3)使上述所得到的乙基2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯在氫環境下、以鈀碳還原，得到乙基2-[3-胺基-4-(N,N-二乙基胺基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。

(4)使上述所得到的乙基2-[3-胺基-4-(N,N-二乙基胺基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯於乙酸3.0mL懸濁後，加入疊氮化鈉91.6mg、原甲酸三乙基酯209.2mg，氮環境下，在70℃進行5小時加熱。冷卻至室溫後，於反應混合液加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙基酯萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、乾燥，減壓濃縮後以常法精製，得到乙基2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯295.9mg。

(5)使上述所得到的乙基2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯295.9mg溶於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液3mL，加入2M氫氧化鈉水溶液2.0mL，室溫進行2小時攪拌。反應混合液中加入2M鹽酸2.0mL，以常法精製而得到4-甲基-2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸199.9mg。

¹H-NMR(400MHz，DMSO d₆)δ(ppm)：0.85(6H，d，J=8.0Hz)，2.64(3H，s)，2.80(4H，d，J=8.0Hz)，7.41(1H，d，J=8.0Hz)，8.02(1H，d，J=4.0Hz)，8.08(1H，dd，J=8.0，4.0Hz)，9.82(1H，s)

HPLC滯留時間：10.50分

obs Mass(M⁺+H)：359.1289

Pred Mass(M⁺+H)：359.1285

Formula(M)：C₁₆H₁₈N₆O₂S

〔實施例53〕

與實施例52同樣地合成化合物編號53。

〔實施例54〕

對依據以上的實施例的方法合成的化合物，測定黃嘌呤氧化酶阻礙活性。

(1)試驗化合物之調製

使試驗化合物溶於DMSO(Sigma公司製)使成為20mM的濃度後，調製為使用時的目的之濃度使用。

(2)測定方法

本發明化合物之黃嘌呤氧化酶阻礙活性評估係改變一部份文獻記載之方法(Method Enzymatic Analysis,1,521-522,1974)來實施。本評估由氧化脢型之黃嘌呤氧化還原酶活性的測定而進行。亦即，將預先以20mM氫氧化鈉溶液調製為10mM的黃嘌呤(Sigma公司製)溶液，使用100mM磷酸緩衝液，調製成30μM，於96穴盤以 75μL/穴添加。將以成為最終濃度的100倍之方式以DMSO稀釋的各試驗化合物以1.5μL/穴添加，混合後以微量盤分析儀SPECTRA max Plus384(molecular裝置公司製)測定290nm的吸光度。接著將氧化脢型黃嘌呤氧化還原酶(來自酪漿、Calbiochem公司製)使用100mM磷酸緩衝液，調製為30.6mU/mL，以73.5μL/穴添加。混合後快速進行290nm中之吸光度變化測定5分鐘。取代試驗化合物溶液，添加DMSO時的酵素活性作為100%，計算試驗化合物之阻礙率，配合用量反應曲線，計算對氧化脢型黃嘌呤氧化還原酶50%阻礙濃度。

該結果如以下的表所示。但、表中的記號(+、++、+++)為表示以下阻礙活性值者。

10.0nM≦IC₅₀：+

5.0nM≦IC₅₀<10.0nM：++

1.0nM≦IC₅₀<5.0nM：+++

〔實施例55〕血中尿酸降低作用(正常大鼠)

關於化合物編號17、24、25及26之化合物，確認血中尿酸降低作用。對8~9週齡之Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River股份公司)將於0.5%甲基纖維素液懸濁的試驗化合物使用餵藥器，強制投與。於投與後2小時經尾靜脈採血後、將血漿分離。血中尿酸值使用尿酸測定套組(L型和光UA‧F：和光純藥工業)，以尿酸脢法使用吸光度計測定，尿酸降低率由下式求得。

尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-試驗化合物投與動物之尿酸值)×100/對照動物之尿酸值

化合物編號17、24、25及26之化合物在10mg/kg之用量中，皆顯示尿酸降低率50%以上。

進一步，化合物編號24、25及26之化合物在1mg/kg之用量中，亦顯示尿酸降低率50%以上。

由該結果顯示本發明的化合物具有強力血中尿酸降低效果。

〔實施例56〕血中尿酸降低作用的持續性(正常大鼠)

使用化合物編號17、25及26之化合物，與實施例55同方法，對Sprague-Dawley系雄性大鼠投與試驗化合物。投與後24小時由尾靜脈採血後、使血漿分離。血中尿酸值使用尿酸測定套組(L型和光UA‧F：和光純藥工業)，以尿酸脢法使用吸光度計測定，尿酸降低率由下式求得。尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-試驗化合物投與動物之尿酸值)×100/對照動物之尿酸值化合物編號17、25及26之化合物在10mg/kg之用量中，投與後24小時中，皆顯示尿酸降低率50%以上。

進一步，化合物編號25及26之化合物在3mg/kg之用量，投與後24小時中，皆顯示尿酸降低率40%以上。

由該結果顯示本發明的化合物具有長時間持續的血中尿酸降低效果。

〔實施例57〕血中尿酸降低作用(高尿酸血症米格魯犬)

關於化合物編號25，確認以氧嗪酸引發高尿酸血症的米格魯犬中之血中尿酸降低作用。對米格魯犬(Kitayama Labes)強制經口投與於0.5%甲基纖維素液懸濁的試驗化合物。化合物投與前及投與4小時後使氧嗪酸鉀(50mg/kg)以皮下投與。化合物投與8小時後、由橈側皮靜脈採血後將血漿分離。血中尿酸值使用LC-MS/MS法測定，尿酸降低率用下式求得。

投與8小時後，化合物25在10mg/kg之用量中，顯示尿酸降低作用。

由該結果，顯示本發明的化合物在狗具有強力血中尿酸降低效果。

〔實施例58〕組織及血漿中之黃嘌呤氧化酶阻礙活性的持續性

關於本發明之「黃嘌呤氧化酶」，在本實施例，為了區別氧化脢型之黃嘌呤氧化還原酶擔任的氧化反應觸媒活性、氧化脢型與去氫酶型兩者之黃嘌呤氧化還原酶擔任的氧化反應觸媒活性，稱前者為「XO活性」、後者為「XOR活性」。「組織XO活性」、「血漿XO活性」、「組織XO阻礙活性」、「組織XOR阻礙活性」等，「XO活性」及「XOR活性」具有同意義。「組織」包含肝臟、腎臟、脂肪組織、腸、血管。又，由下述的結果，關於本發明的化合物，同一樣本中之XOR活性阻礙率與XO活性阻礙率為同程度的數值者。

關於化合物編號17、25及26之化合物，確認組織XO活性、組織XOR活性及血漿XO活性。對7~9週齡的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River股份公司)使0.5%甲基纖維素液懸濁的試驗化合物使用餵藥器強制投與。投與後24小時或27小時後由腹大動脈採血及進行組織採樣。得到的血液進行離心分離，採取血漿。

組織XO活性、組織XOR活性及血漿XO活性，使用pterin以各型之黃嘌呤氧化還原酶氧化、生成螢光物質isoxanthopterin之反應測定。使組織的各組織濃度為肝臟：25mg/mL、腎臟：25mg/mL、脂肪：5mg/mL、腸：5mg/mL、血管：30mg/mL，以含有1mMEDTA及蛋白酶阻礙劑的pH7.4磷酸鉀溶液進行均質化，在4℃、12000rpm進行15分鐘離心。XO活性的測定時，使組織勻漿的上清或血漿與含50μM pterin之溶液混合，在37℃反應。XOR活性的測定時，使組織勻漿的上清與含50μM pterin及50μM Methylene Blue的溶液混合，在37℃反應。作為控制組，使含氧化脢型黃嘌呤氧化還原酶(來自酪漿、Calbiochem公司製)與50μM pterin的溶液以同樣方法反應。測定生成的isoxanthopterin螢光強度，以控制組酵素活性及蛋白濃度修正算出XO或XOR活性。

XO阻礙活性及XOR阻礙活性為以下式所求得。

XO阻礙活性(%)=(對照動物之XO活性或XOR活性-試驗化合物投與動物之XO活性或XOR活性)×100/對照動物之XO活性或XOR活性

化合物17，25，26投與約27小時後的組織及血漿XO阻礙活性如下表所示。

化合物25投與24小時後的腸、脂肪組織及血管之XOR阻礙活性如下表所示。

化合物編號17、25及26之化合物任一在10mg/kg之用量中，將投與後27小時的肝臟之XO活性與對照動物比較，阻礙80%以上。

化合物編號17、25及26之化合物任一在10mg/kg之用量中，投與後27小時的腎臟之XO活性與對照動物比較，阻礙70%以上。

化合物編號17、25及26之化合物任一在10mg/kg之用量中，投與後27小時的血漿之XO活性與對照動物比較，阻礙40%以上。

又，化合物25在10mg/kg之用量中，投與後24小時的腸之XOR活性與對照動物比較，阻礙80%以上。

化合物25在10mg/kg之用量中，投與後24小時的脂肪組織之XOR活性與對照動物比較，阻礙60%以上。

化合物25在10mg/kg之用量中，投與後24小時的血管之XOR活性與對照動物比較，阻礙40%以上。

化合物25在10mg/kg之用量中，投與後24小時的肝臟之XOR活性及XO活性各自與對照動物比較，阻礙80%以上。

化合物25在10mg/kg之用量中，投與後24小時的腎臟之XOR活性及XO活性各自與對照動物比較，阻礙70%以上。

進一步，化合物編號17、25及26之化合物任一在1mg/kg之用量中，將投與後27小時的肝臟之XO活性與對照動物比較，阻礙80%以上。

化合物編號17、25及26之化合物任一在1mg/kg之用量中，投與後27小時的腎臟之XO活性與對照動物比較，阻礙60%以上。

化合物編號17、25及26之化合物任一在1mg/kg之用量中，投與後27小時的血漿之XO活性與對照動物比較，阻礙25%以上。

又，化合物25為1mg/kg之用量中，投與後24小時的腸XOR活性與對照動物比較，阻礙60%以上。

化合物25為1mg/kg之用量中，投與後24小時的脂肪組織XOR活性與對照動物比較，阻礙30%以上。

化合物25為1mg/kg之用量中，投與後24小時的血管XOR活性與對照動物比較，阻礙25%以上。

化合物25為1mg/kg之用量中，投與後24小時的肝臟之XOR活性及XO活性各自與對照動物比較，阻礙80%以上。

化合物25為1mg/kg之用量中，投與後24小時的腎臟之XOR活性及XO活性各自與對照動物比較，阻礙60%以上。

由該結果，顯示本發明的化合物具有長時間持續的XO活性、XOR活性阻礙作用。

[產業上的利用性]

本發明的前述式(I)所表示之化合物、及其製藥學上所容許的鹽具有黃嘌呤氧化酶阻礙活性，可用作為黃嘌呤氧化酶阻礙劑，於臨床可應用在尤其痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動脈硬化症或心衰竭等的心血管疾病、糖尿病性腎病等的腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病等與黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。

Claims

一種式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許的鹽，〔式中，R₁為OR、可形成環的NRR’、或SR，在此，NRR’形成環係指R及R’與彼等所鍵結的氮原子一起形成含氮飽和環，R及R’獨立地表示氫原子、可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基、鹵素原子或者羥基取代的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基、或可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基、碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基或者鹵素原子取代的芳基，R₂為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基，X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子、或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環，在此，R₃為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基〕。
如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₁為OR。
如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₁為SR。
如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₁為可形成環的NRR’。
如請求項1~4中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R及R’獨立地為可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基、鹵素原子或者羥基取代的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基、或可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基、碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基或者鹵素原子取代的芳基。
如請求項5記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R及R’獨立地為可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基、鹵素原子或者羥基取代的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基。
如請求項6記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₁為OR或SR，R為異丙基、異丁基或新戊基。
如請求項1~4中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₂為氫原子或碳數1~3的直鏈、環狀或分支狀的烷基。
如請求項8記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₂為甲基。
如請求項1~4中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或氮原子。
如請求項10記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，X₁為氮原子，X₂為CR₃或氮原子，X₃為CR₃。
如請求項1~4中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，R₃為氫原子。
一種由以下的(1)~(53)所選擇出之任一化合物或其製藥學上所容許的鹽，(1)2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(2)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(3)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(4)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(5)2-[4-(環戊基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(6)2-[4-(環己基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(7)2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸 (8)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(9)4-甲基-2-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(10)4-甲基-2-〔3-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(11)2-[3-(1H-1,3-苯並二唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(12)4-甲基-2-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(13)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(14)4-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(15)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(16)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(17)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(18)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(19)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸 (20)2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(21)2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(22)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(23)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3-***-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(24)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(25)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(26)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(27)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(28)2-[4-(環戊基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(29)2-[4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(30)2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(31)2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸 (32)2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(33)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(34)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(35)2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(36)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(37)2-〔4-(3-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(38)2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(39)2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(40)2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(41)2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(42)2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(43)2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸 (44)2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(45)2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(46)2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(47)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(48)2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(49)4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸(50)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氫硫基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(51)4-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸(52)2-〔4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(53)4-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸。
一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1~13中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽與製藥學上所容許的載體。
一種黃嘌呤氧化酶阻礙劑，其特徵係含有請求項1 ~13中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
一種痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓、血脂異常、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸系統疾病、發炎性腸道疾病或自體免疫性疾病的治療藥或預防藥，其特徵係含有請求項1~13中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
一種痛風或高尿酸血症的治療藥或預防藥，其特徵係含有請求項1~13中任1項之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
一種式(II)所表示之化合物，〔式中，R₁為OR、可形成環的NRR’、或SR，在此，NRR’形成環係指R及R’與彼等所鍵結的氮原子一起形成含氮飽和環，R及R’獨立地表示氫原子、可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基、鹵素原子或者羥基取代的碳數1~8的烷基、或可被1個或者複數的碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基、碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷氧基或者鹵素原子取代的芳基，R₂為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基，X₁、X₂、及X₃獨立為CR₃或者氮原子、或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環，在此，R₃為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基，R₄為選自甲基、乙基、異丙基、庚基、t-丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基及苄基所成群組的羧基之保護基〕。
一種式(III)所表示之化合物，〔式中，R₂為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基，X₁、X₂、及X₃獨立地為CR₃或者氮原子，或X₁為CR₃或者氮原子，且X₂與X₃一起形成苯環，在此，R₃為氫原子或碳數1~8的直鏈、環狀或分支狀的烷基， R₄為選自甲基、乙基、異丙基、庚基、t-丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基及苄基所成群組的羧基之保護基，R₅為選自甲基、異丙基、烯丙基、t-丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、乙醯基、三甲基矽烷基、及t-丁基二甲基矽烷基所成群組的酚性羥基之保護基〕。