CN114096314A

CN114096314A - 痴呆症的治疗和预防药

Info

Publication number: CN114096314A
Application number: CN202080046930.4A
Authority: CN
Inventors: 沼泽敏彦
Original assignee: Numama Toshihiko
Current assignee: Numama Toshihiko
Priority date: 2019-06-27
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2022-02-25
Also published as: US20220362202A1; WO2020262317A1; JP7257091B2; JPWO2020262317A1

Abstract

提供对痴呆症的治疗和预防有效的新型药物组合物。用于治疗痴呆症的该药物组合物包含美芬新类似化合物和/或具有氨基甲酸酯结构的化合物。通过本发明的药物组合物，能够提供不导致体重的增减、食欲的减退和***的减退等副作用、戒断症状的能够根本上治疗痴呆症的治疗药。进一步，通过将本发明的药物组合物和包含胆碱酯酶抑制剂等的其它药物组合物组合，能够提供与症状对应的更切实的痴呆症的治疗方法。

Description

痴呆症的治疗和预防药

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防痴呆症的新型药物组合物。

背景技术

近年来，伴随少子老龄化的问题，痴呆症被视为问题。痴呆症被认识为由于伴随记忆障碍、判断力障碍，因此不仅社会生活，在日常生活中也呈现显著的障碍的疾病。痴呆症的患者数据称在2016年的统计中，全世界存在2430万人的患者，每年460万人的新患者发病。痴呆症的患者数多，患病时间长，因此是高度期望确立其治疗法的疾病。

痴呆症、尤其是阿尔兹海默型痴呆症的治疗中，频繁使用具有胆碱酯酶抑制作用(AChE抑制作用)的化合物(以下称为胆碱酯酶抑制剂)。它们中作为胆碱酯酶抑制剂的代表例，可以举出盐酸多奈哌齐。作为公开了在痴呆症治疗中使用的盐酸多奈哌齐的文献，可以举出专利文献1。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2003-525903号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

使用盐酸多奈哌齐所代表的胆碱酯酶抑制剂的痴呆症的治疗也仅以轻度至中等程度的阿尔兹海默型痴呆症作为对象。胆碱酯酶抑制剂不适合于重度的阿尔兹海默型痴呆症的治疗。其原因在于，胆碱酯酶抑制剂尽管具有抑制阿尔兹海默型痴呆症的进行的效果，但不具有解决该疾病原本的原因的效果。因此，强烈要求能够切实且安全地治疗阿尔兹海默型痴呆症所代表的痴呆症的医药品。

用于解决课题的手段

本发明人进行了深入研究，结果发现了痴呆症的根本原因，发现了用于消除该原因的药物组合物。

即，本发明涉及：

[1]用于治疗痴呆症的药物组合物，其包含美芬新类似化合物和/或具有氨基甲酸酯结构的化合物；

[2]根据[1]所述的药物组合物，其包含具有以下的结构的化合物的1种或2种以上，

[化1]

(式中，R是碳原子数为1~3的烷氧基或卤素基)；

[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中，R为甲氧基或氯基；

[4]根据[1]~[3]中任一项所述的药物组合物，其中，前述化合物为氯苯甘醚氨基甲酸酯和/或美索巴莫；以及

[5]根据[1]~[4]中任一项所述的药物组合物，其包含氯苯甘醚氨基甲酸酯和美索巴莫。

发明效果

通过本发明的药物组合物，能够提供可根本上治疗痴呆症的治疗药，其不导致体重的增减、食欲的减退和***的减退等副作用、戒断症状。进一步，通过将本发明的药物组合物与包含胆碱酯酶抑制剂等的其它药物组合物组合，能够提供与症状对应的更切实的痴呆症的治疗方法。

具体实施方式

本发明的药物组合物通过将以下说明的化合物和其它任选成分与适合于制剂型态的载体混合，制剂化，从而得到。

1.作为利用本发明的药物组合物的治疗对象的疾病

本发明的药物组合物是用于预防或者治疗痴呆症的药物组合物。

2.化合物

本发明的药物组合物包含美芬新类似化合物和/或具有氨基甲酸酯结构的化合物。

本发明的药物组合物在上述化合物之中，优选包含具有以下的结构的化合物的1种或2种以上，

[化2]

(式中，R是碳原子数为1~3的烷氧基或卤素基)。

作为当作前述R的碳原子数为1~3的烷氧基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。作为烷氧基，更优选为甲氧基。

作为当作前述R的卤素基，可以举出例如氯基、氟基、溴基、碘基。作为卤素基，更优选为氯基。

R的键合部位没有特别限制，以形成醚键的苯基上的碳原子作为基准，可以为邻位、间位或对位中任一者。R为烷氧基的情况下，更优选R处于邻位。R为卤素基的情况下，更优选R处于对位。

可以仅使用1种具有前述化合物的结构的单一化合物，也可以组合使用2种以上的在前述结构的范围内具有不同结构的化合物。

本发明的药物组合物在上述化合物之中，特别优选包含氯苯甘醚氨基甲酸酯和/或美索巴莫。

[化3]

(美索巴莫)

[化4]

(氯苯甘醚氨基甲酸酯)

本发明的药物组合物中的上述化合物可使用合成的物质，也可使用市售的物质。本发明的药物组合物可以以各自单体的化合物形式包含氯苯甘醚氨基甲酸酯或美索巴莫。此外，本发明的药物组合物也可以包含氯苯甘醚氨基甲酸酯和美索巴莫两者。本发明的药物组合物通过包含这些化合物中两者，能够调整对疾病的治疗效果的程度、作用时间。

此外，本发明人认为，痴呆症不仅起因于一般认为的β淀粉样蛋白的蓄积、乙酰胆碱的减少，还由其它原因导致，从而得到本发明。具有抗胆碱作用的化合物(以下称为抗胆碱化合物)不仅是胃肠药等医药品，而且也是可被包括在食品等中的化合物。抗胆碱化合物容易通过血脑屏障，因此所摄取的抗胆碱化合物在包括头部在内的体内持续循环。进一步，抗胆碱化合物如果一旦被人体摄取，则通过代谢、分解等而被排出体外，但是有略微残留的代谢物。因此，随着年龄增长，在体内蓄积且在体内循环的抗胆碱化合物代谢物的量逐渐增加。像这样，在体内蓄积且在包括头部在内的体内循环的抗胆碱药如果在头盖骨的内外侧接面（

）处存在的肌肉、例如额肌中蓄积，则该额肌中的神经递质的活动降低或者停止，引起额肌紧张的状态。如果处于这样的额肌紧张的状态，则肌肉不活动，因此进一步促进了抗胆碱化合物代谢物的蓄积。如果这些头盖骨的内外接面处存在的肌肉中的抗胆碱化合物代谢物的浓度上升，则甚至掌控思考的神经中的神经递质的活动也降低。像这样，因过剩蓄积的抗胆碱化合物代谢物的作用，导致思考力等认知功能方面发生异常，痴呆症、例如阿尔兹海默型痴呆症发病。

通过给与本发明的药物组合物中包含的前述化合物，能够使头盖骨的内外侧接面处存在的肌肉、例如额肌松弛。缓解了紧张状态的额肌的活动变得活跃，由此从额肌中排除了在额肌中蓄积的抗胆碱化合物代谢物。在额肌中蓄积的抗胆碱化合物的浓度降低，由此掌控思考的神经中的神经递质的活动重新开始，记忆力、思考力等认知功能恢复。

如上述那样，痴呆症是多个原因复合引起的疾病。为了治疗这些疾病，更优选制备对应症状而给与的药物组合物。本发明的药物组合物还可以包含除了前述化合物之外的医药品、例如胆碱酯酶抑制剂。此外，为了实现与原因对应的治疗计划，本发明的药物组合物也可以包含前述化合物作为唯一的痴呆症治疗药。

本发明的药物组合物中的前述化合物的量可以根据所使用的化合物的结构、患者的症状、剂型和一次给与所需要的给与量等而适当变更。作为一般的配合量，例如使药物组合物中的前述化合物的量为1~90质量%、优选为1~85质量%、更优选为1~80质量%。要说明的是，本发明的药物组合物中包含2种以上的具有前述结构的化合物的情况下，这些化合物的总计量为上述配合量的范围内即可。

3.载体

制造本发明的药物组合物时使用的载体可以没有特别限制地采用制造药物组合物时可以采用的载体中任一者。作为这些载体，可以举出例如药物组合物中通常使用的填充剂、增量剂、粘结材料、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂、赋形剂等。这些载体可以根据剂型而适当区分使用。具体使用的载体以下针对各剂型分别说明。

4.本发明的药物组合物的能够采用的制剂形态

本发明的药物组合物可以采用通常能够采用的任意制剂形态。例如，本发明的药物组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等用于经口给与的内服用固体制剂、水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂等内服用液体制剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、湿敷剂、贴剂、搽剂、喷雾剂、吸入剂、喷剂和注射剂等用于非经口的剂型等。

5.每种剂型中能够使用的载体

内服用固体剂中，可以举出例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、非晶纤维素和淀粉等赋形剂、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和硅酸铝酸镁等粘结材料、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、谷氨酸和天冬氨酸等助溶剂、以及稳定剂等。制剂化后，可以用单一或多个层包衣。

内服用液体制剂中，可以使用例如精制水、乙醇或它们的混合液等作为稀释剂。前述稀释剂根据需要，可以包含选自湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、保存剂和缓冲剂中的1或2种以上的成分。

作为软膏剂中能够使用的载体，可以举出例如高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(蜂蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(二甲基聚硅氧烷等)、烃类(亲水凡士林、白色凡士林、精制羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、Macrogol等)、植物油(蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂、防皮疹剂、保湿剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为凝胶剂中能够使用的载体，可以举出例如低级醇(乙醇、异丙醇等)、凝胶化剂(羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(单硬脂酸聚乙二醇酯等)、胶类、水、吸收促进剂、防皮疹剂、保存剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为霜剂中能够使用的载体，可以举出例如高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂、防皮疹剂、保存剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为湿敷剂中能够使用的载体，可以举出例如增稠剂(聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、***胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(尿素、丙三醇、丙二醇等)、填充剂(高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、助溶剂、增粘剂、防皮疹剂、保存剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为贴剂中能够使用的载体，可以举出例如高分子基剂、油脂、高级脂肪酸、增粘剂、防皮疹剂、保存剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为搽剂中能够使用的载体，可以举出例如水、醇(乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、丙三醇、皂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、抗氧化剂、增香剂等。

作为喷雾剂、吸入剂和喷剂中能够使用的载体，除了一般使用的稀释剂之外，还可以举出亚硫酸氢钠那样的稳定剂和给予等渗性的缓冲剂、例如氯化钠、柠檬酸钠或者柠檬酸那样的等渗剂。

作为用于非经口给与的注射剂，可以举出溶液、悬浮液、乳浊液和使用时在溶剂中溶解或悬浮使用的固体的注射剂等。注射剂使一种或其以上的活性物质在溶剂中溶解、悬浮或乳化而使用。作为溶剂，可以使用例如注射用蒸馏水、生理食盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇那样的醇类等和它们的组合。进一步该注射剂可以包含稳定剂、助溶剂(谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨醇酯80(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、保存剂等。

作为用于非经口给与的吸入剂，可以举出气溶胶剂、吸入用粉末剂或吸入用液体制剂，该吸入用液体制剂可以是在使用时在水或其它适当的介质中溶解或悬浮使用的形态。

例如，在吸入用液体制剂的情况下，可以根据需要适当选择防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金等)、着色剂、缓冲化剂(磷酸钠、乙酸钠等)、等渗化剂(氯化钠、浓丙三醇等)、增稠剂(羧基乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等来制备。

吸入用粉末剂的情况下，可以根据需要适当选择润滑剂(硬脂酸和其盐等)、粘结剂(淀粉、糊精等)、赋形剂(乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金等)、吸收促进剂等来制备。

给与吸入用液体制剂时，通常使用喷雾器(雾化器、喷雾器)，在给与吸入用粉末剂时，通常使用粉末药剂用吸入给与器。

6.药物组合物的制造方法

本发明的药物组合物可以通过一直以来存在的药物组合物的制造方法来制造。例如，作为剂型而采用片剂的情况下，可以在前述例示的载体中添加前述化合物并混合，将所得混合物压缩等，得到任意大小的片剂。

7.本发明的药物组合物用于痴呆症治疗的用途

如前述那样，能够将本发明的药物组合物用于痴呆症的治疗。与前述本发明的药物组合物一起，可以组合使用一直以来用于痴呆症治疗的胆碱酯酶抑制剂等其它治疗药。

治疗痴呆症时的本发明的药物组合物的给与量可根据药物组合物中包含的化合物的种类和量、患者的年龄、体重、症状、治疗效果以及给与方法等而不同。以下所示的给与量均以体重60kg的成人每1人1天的给与量表示。如前述那样，以下的给与量是每1天的给与量，根据需要，可以将以下的1天给与量以1次给与，也可以分多次(例如2~6次)给与。

作为本发明的药物组合物中包含的化合物的一般的给与量，以本发明的药物组合物中包含的化合物的量计，优选给与例如10~10000mg、优选300~8000mg、更优选500~6000mg。

将氯苯甘醚氨基甲酸酯用作本发明的药物组合物中包含的化合物的情况下，给与量以本发明的药物组合物中包含的化合物的量计，优选给与例如10~10000mg、优选300~8000mg、更优选500~6000mg。

将美索巴莫用作本发明的药物组合物中包含的化合物的情况下，给与量以本发明的药物组合物中包含的化合物的量计，优选给与例如10~10000mg、优选300~8000mg、更优选500~6000mg。

作为组合使用氯苯甘醚氨基甲酸酯和美索巴莫的情况的量，例如以两种化合物总计的量计，优选给与10~10000mg、优选300~8000mg、更优选500~6000mg。此外，该情况的氯苯甘醚氨基甲酸酯:美索巴莫的混合比率例如为10:90~90:10、优选为30:70~70:30、更优选为40:60~60:40。通过将混合比率设为前述范围，能够调整对疾病的治疗效果的程度、作用时间。

以下，通过实施例，更详细说明本发明的药物组合物。应予说明，不言而喻，实施例对本发明的范围不造成影响。

实施例1

针对Y迷宫试验，使用类型A、B、C的小鼠进行实验。

在Y字的迷宫中放入动物，让其自由行动6分钟。小鼠通常具有选择新的途径的习性，因此测定进入3个各自的臂中的顺序和次数，由正确进入次数占进入次数的比例算出正确率，评价记忆障碍的程度。

A.B.C的小鼠的药物给与如下所述。

[表1]

	美索巴莫461 mg/kg	东莨菪碱1 mg/kg
			A小鼠	无给与	无给与
B小鼠	无给与	30分钟前给与
			C小鼠	24小时前给与+2.5小时前给与(2次给与)	30分钟前给与

基于由Y迷宫试验得到的数据，分析总运动量和交替行为正确回答率。

小鼠的N数为4。

总运动量(次)的数据记载于下表。

其结果是B＞A＞C (东莨菪碱＞无给与＞美索巴莫+东莨菪碱)的顺序。

交替行为正确回答率(%)的数据记载于下表。

其结果是A＞C＞B (无给与＞美索巴莫+东莨菪碱＞东莨菪碱)的顺序。

[表2]

试验动物使用下述的动物。

动物种类：小鼠

***：Crj:ICR

性别：雄

周龄：4周龄

根据以上的结果可知，在与总运动量和交替行为正确回答率相关的数据中，美索巴莫具有认知功能改善的效果。

实施例2

小鼠的周龄为10周，仅此区别,除此之外，在与实施例1相同的条件下设定小鼠，给药后，替代Y迷宫实验，采集小鼠的额肌。

其后，使用LC-MS/MS测定额肌。

＜额肌的前处理方法＞

采集小鼠的额肌，每50mg添加0.2mL的甲醇。

进行3分钟混合搅拌后，进行离心分离。向残渣再次添加等量的甲醇，进行离心分离。将滤液混合，将其注入LC-MS/MS。

＜额肌的LC-MS/MS测定条件＞

仪器中，LC部是岛津制作所的Prominence，MS部是岛津制作所的LC-MS8050。

柱是ナカライテスク制COSMOSIL 5C18-MS-II 2.0mmI.D.×150mm。

A液为10nmol/L甲酸铵、B液为甲醇，流量设定为0.2mL/分钟。

试样的注入量为10μL。

额肌的LC-MS/MS的特征性结果为下表。

应予说明，将全部共通存在、且具有最大的峰面积的分子量124.2记作100，比较其它峰的面积比。

[表3]

仅给与东莨菪碱的B小鼠中，在分子量340.45处存在特征峰。

然而，给与了东莨菪碱+美索巴莫的C小鼠中，不存在分子量340.45的峰。由此，可以推测认知功能障碍的原因之一是分子量340.45的物质，美索巴莫阻碍了该分子量340.45的蓄积。

因此，可以说美索巴莫的存在对东莨菪碱等抗胆碱剂造成影响，具有认知功能改善效果。

根据实施例1和2的结果，可以判断美索巴莫作为痴呆症的治疗或者预防药是有效的。

工业实用性

通过本发明的药物组合物，对迄今为止在利用胆碱酯酶抑制剂等的治疗中未得到效果的患者，能够提供与使用这些以往的医药品的情况相比，抑制了副作用、同时有效的痴呆症的治疗和/或预防方法。

以下，示出本发明的具体方式。

[2]根据[1]所述的药物组合物，其包含具有以下的结构的化合物的1种或2种以上：

[化5]

(式中，R是碳原子数为1~3的烷氧基或卤素基)；

[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中，R为甲氧基或氯基；

[4]根据[1]~[3]中任一项所述的药物组合物，其中，前述化合物为氯苯甘醚氨基甲酸酯和/或美索巴莫；和

Claims

1.用于治疗和预防痴呆症的药物组合物，其包含美芬新类似化合物和/或具有氨基甲酸酯结构的化合物。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其包含具有以下的结构的化合物的1种或2种以上，

[化1]

式中，R是碳原子数为1~3的烷氧基或卤素基。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，R为甲氧基或氯基。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其中，前述化合物为氯苯甘醚氨基甲酸酯和/或美索巴莫。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的药物组合物，其包含氯苯甘醚氨基甲酸酯和美索巴莫。