DE69924607T2

DE69924607T2 - Benzimidazol-derivate als ige-modulatoren

Info

Publication number: DE69924607T2
Application number: DE69924607T
Authority: DE
Inventors: Jagadish Sircar; L. Mark RICHARDS; G. Michael CAMPBELL; W. Michael MAJOR
Original assignee: Avanir Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Avanir Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2019-05-22
Also published as: IL139828A0; CN1219510C; ZA200007753B; CN1311679A; HUP0102550A3; UA67775C2; NO20005888L; CA2332985A1; IL139827A0; DE69924607D1; HUP0101894A2; RU2236220C2; HUP0101894A3; BR9910641A; US6271390B1; NO20005887D0; ZA200007754B; CN1311675A; CZ20004351A3; JP2002516274A

Description

Hintergrund der Erfindung
Gegenstand dieser Erfindung sind Kleinmolekül-Hemmer der IgE-Antwort auf Allergene, die bei der Behandlung von Allergien und/oder Asthmas oder jedweder Erkrankungen, bei denen IgE pathogen ist, nützlich sind.
Schätzungsweise leiden 10 Millionen Menschen in den USA, ca. 5% der Bevölkerung, an Asthma. Die durch Asthma entstehenden geschätzten Kosten überschreiten in den USA 6 Milliarden USD. Ca. 25% der Asthma-Patienten, die die Notfallversorgung in Anspruch nehmen, müssen hospitalisiert werden, und die größten einzigen direkten medizinischen Ausgaben für Asthma entfielen mit Kosten von höher als 1,6 Milliarden USD auf die stationäre Krankenhausversorgung (Notfallversorgung). Die Kosten für verschriebene Medikationen, die zwischen 1985 und 1990 um 54% anstiegen, folgten mit 1,1 Milliarden USD dicht dahinter (Kelly, Pharmacotherapy 12: 13S-21S (1997)).
Gemäß dem National Ambulatory Medical Care Survey macht Asthma 1% aller Besuche zur ambulanten Versorgung aus, und die Erkrankung ist weiterhin eine signifikante Ursache versäumter Schultage bei Kindern. Trotz des verbesserten Verständnisses dieses Krankheitsgeschehens und besserer Arzneimittel nimmt die Morbidität und Mortalität aufgrund von Asthma in diesem Land und weltweit weiterhin zu (U.S. Department of Health and Human Services; 1991, Veröffentlichung Nr. 91-3042). Asthma stellt folglich ein bedeutendes Problem des öffentlichen Gesundheitswesens dar.
Die pathophysiologischen Vorgänge, die den Beginn einer Asthma-Episode begleiten, können im Wesentlichen in zwei Phasen unterteilt werden, die beide durch zu pfeifendem Atmen, Brustenge und Atemnot führende Bronchokonstriktion gekennzeichnet sind. Die erste, frühe Phase der asthmatischen Antwort wird von Allergenen, Irritanzien oder körperlichen Übungen getriggert. Allergene vernetzen die Moleküle von Immunoglobulin E (IgE), die an Rezeptoren auf Mastzellen gebunden sind, wobei diese veranlasst werden, eine Anzahl vorgeformter Entzündungsmediatoren, einschließlich Histamin freizusetzen. Zusätzliche Trigger schließen die osmotischen Veränderungen in den Geweben der Atemwege nach körperlichen Übungen oder der Inhalation von kalter, trockener Luft ein. Die zweite Spätphasen-Antwort, die sich anschließt, ist durch Infiltration von aktivierten Eosinophilen und anderen Entzündungszellen in die Gewebe der Atemwege, epithelialer Desquamation und dem Vorliegen eines hochviskosen Schleims in den Atemwegen gekennzeichnet. Die durch diese entzündliche Antwort verursachte Schädigung lässt die Atemwege dergestalt „primed" oder sensibilisiert, dass kleinere Trigger zur Auslösung sich anschließender Asthmasymptome erforderlich sind.
Für die palliative Behandlung von Asthma stehen eine Reihe von Arzneimitteln zur Verfügung; ihre Wirksamkeit variiert jedoch sehr erheblich. Kurzwirkende β₂-adrenerge Rezeptoragonisten, Terbutalin und Albuterol, seit langem die Therapie der Wahl bei der Asthmabehandlung, wirken primär während der Frühphase als Bronchodilatatoren. Die neueren langwirkenden β₂-Agonisten, Salmeterol und Formoterol, können die bronchokonstriktive Komponente der späten Antwort reduzieren. Da die β₂-Agonisten jedoch keine signifikante entzündungshemmende Aktivität besitzen, verfügen sie über keinen Einfluss auf die bronchiale Hyperreaktivität.
Zahlreiche andere Arzneimittel targetieren spezifische Aspekte der frühen oder späten asthmatischen Antworten. Zum Beispiel hemmen Antihistaminika wie Loratadin die frühen Histamin-vermittelten entzündlichen Antworten. Einige der neueren Antihistaminika, wie zum Beispiel Azelastin und Ketotifen, können sowohl entzündungshemmende als auch schwache bronchodilatatorische Wirkungen aufweisen, sie besitzen jedoch derzeit keine etablierte Wirksamkeit bei der Asthmabehandlung. Phosphodiesterasehemmer wie Theophyllin/Xanthine können späte entzündliche Antworten attenuieren, es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Verbindungen die bronchiale Hyperreaktivität herabsetzen. Anticholinergika wie Ipratopiumbromid, die bei akuten Asthmafällen zur Hemmung der schwergradigen Bronchokonstriktion angewendet werden, haben keine Wirkung auf die Entzündung in der Früh- oder Spätphase, keine Wirkung auf die bronchiale Hyperreaktivität und spielen deshalb bei der chronischen Therapie im Wesentlichen keine Rolle.
Die Corticosteroid-Arzneimittel wie Budesonid stellen die potentesten Entzündungshemmer dar. Die Hemmer der Entzündungsmediatorfreisetzung wie Cromolyn und Nedocromil wirken durch Stabilisation der Mastzellen und dadurch Hemmung der entzündlichen Antwort auf Allergen in der Spätphase. Folglich reduzieren sowohl Cromolyn als auch Nedocromil ebenso wie Corticosteroide die bronchiale Hyperreaktivität durch Minimierung des sensibilisierenden Effektes der entzündlichen Schädigung auf die Atemwege. Leider führen diese Entzündungshemmer keine Bronchodilatation herbei.
Mehrere neue Mittel, die spezifische Aspekte der asthmatischen Entzündung hemmen, werden derzeit entwickelt. So hemmen zum Beispiel die Leukotrien-Rezeptorantagonisten (ICI-204,219, Accolate^®) spezifisch Leukotrien-vermittelte Wirkungen. Die Leukotriene sind sowohl bei der Auslösung von Atemwegsentzündungen als auch Bronchokonstriktion impliziert.
Während derzeit folglich zahlreiche Arzneimittel zur Behandlung von Asthma zur Verfügung stehen, sind diese Verbindungen primär palliativ und/oder besitzen signifikante Nebenwirkungen. Folglich wären neue therapeutische Ansätze, die mehr die zu Grunde liegende Ursache als die Kaskade von Symptomen targetieren, höchst erwünscht. Asthma und Allergien teilen sich eine gemeinsame Abhängigkeit von IgE-vermittelten Ereignissen. Es ist tatsächlich bekannt, das eine exzessive IgE-Produktion die zu Grunde liegende Ursache aller Allergien im Allgemeinen und des allergischen Asthmas im Besonderen darstellt (Duplantier und Cheng, Ann. Rep. Med. Chem. 29: 73-81 (1994)). Verbindungen, die die IgE-Spiegel senken, könnten folglich bei der Behandlung der zu Grunde liegenden Ursache von Asthma und Allergien wirksam sein.
Keine der aktuellen Therapien eliminieren die exzessiv zirkulierenden IgE. Die Hypothese, dass die Senkung der Plasma-IgE die allergische Antwort reduzieren kann, wurde anhand neuerer klinischer Ergebnisse mit dem chimären anti-IgE-Antikörper, CGP-51901, und dem rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper, rhuMAB-E25, bestätigt. In der Tat arbeiten drei Unternehmen, Tanox Biosystems, Inc., Genentech. Inc. und die Novartis AG, zusammen an der Entwicklung eines humanisierten anti-IgE-Antikörpers (BioWorld^® Today, 26. Februar, 1997, S. 2), mit dem Allergien und Asthma durch Neutralisieren von exzessivem IgE behandelt werden. Tanox hat bereits mit Erfolg den anti-IgE-Antikörper, CGP-51901, der den Schweregrad und die Dauer der nasalen Symptome der allergischen Rhinitis in einer Phase II-Studie mit 155 Patienten reduzierte, getestet (Scrip Nr. 2080, 24. Nov. 1995, S. 26). Genentech offenbarte vor kurzem positive Ergebnisse aus Phase II/III-Studien mit seinem rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper, rhuMAB-E25, an 536 Patienten (Bioworld^® Today, 10. November 1998, S. 1). Der durch Injektion (gegebenenfalls der höchsten Dosis von 300 mg alle 2 bis 4 Wochen) verabreichte Antikörper, rhuMAB-E25, stellte eine 50%ige Reduktion der Anzahl der Tage bereit, an denen ein Patient im Vergleich zu Placebo zusätzliche „Rescue"-Arzneimittel (Antihistaminika und Abschwellungsmittel) benötigte. Ein NDA-Antrag für dieses Produkt wird für das Jahr 2000 geplant. Die positiven Ergebnisse aus den Studien mit dem anti-IgE-Antikörper deuten darauf hin, dass die auf die Down-Regulation von IgE gezielten therapeutischen Strategien wirksam sein könnten.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Familie verwandter Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung einer von einem exzessiven IgE-Spiegel begleiteten Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Benzimidazolhemmer von IgE sind durch die folgende generische Formel dargestellt:
X und Y sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Alkyl, Alkoxy. Aryl, substituiertem Aryl, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, CF₃, OCF₃, CONH₂, CONHR und NHCOR₁. R ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂Ph und CH₂C₆H₄-F(p-). R₁ und R₂ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cyclopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl, worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt und worin R₁ und R₂ nicht beide Phenylgruppen darstellen.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist eine Zusammensetzung zur Anwendung bei der Behandlung einer allergischen Erkrankung offenbart, umfassend den Diacylbenzimidazolhemmer von IgE, der vorstehend offenbart ist und mindestens einen zusätzlichen Wirkstoff umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel kombiniert ist. Die zusätzlichen Wirkstoffe können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus kurzwirkenden β₂-adrenergen Rezeptoragonisten wie Terbutalin und Albuterol, langwirkenden β₂-adrenergen Rezeptoragonisten wie Salmeterol und Formoterol, Antihistaminika wie Loratadin, Azelastin und Ketotifen, Phosphodiesterasehemmer, Anticholinergika, Corticosteroiden, Hemmern der Entzündungsmediatorfreisetzung und Leukotrien-Rezeptorantagonisten.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist eine Familie symmetrischer und asymmetrischer Diacyl- und Monoacylbenzimidazol-Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung einer allergischen Erkrankung offenbart, umfassend die folgenden Spezies:
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer mit einem exzessiven IgE-Spiegel begleiteten Erkrankung offenbart. Die Verbindung weist die folgende Formel auf:
X und Y sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, CF₃, OCF₃, CONH₂, CONHR und NHCOR₁. R ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂Ph und CH₂C₆H₄-F(p-). R₁ und R₂ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl und dergleichen. Substitutionen sind Alkyl, Aryl, CF₃, CH₃, OCH₃, OH, CN, COOR, COOH und dergleichen.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers mit einer mit einem exzessiven IgE-Spiegel einhergehenden Erkrankung offenbart. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer Menge einer Verbindung an den Säuger, die zur Reduktion der IgE-Spiegel im Säuger ausreicht. Die Verbindung weist die folgende Formel auf:
X und Y sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, CF₃, OCF₃, CONH₂, CONHR und NHCOR₁. R ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂Ph und CH₂C₆H₄-F(p-). R₁ und R₂ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cylcopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl, substituiertem Adamantyl und dergleichen, worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt. Substitutionen sind Alkyl, Aryl, CF₃, CH₃, OCH₃, OH, CN, COOR, COOH und dergleichen.
In einer Variation des vorstehend offenbarten Verfahrens kann mindestens ein zusätzlicher Wirkstoff zusammen mit der Verabreichung der Verbindung verabreicht werden. Der zusätzliche Wirkstoff kann mit genannter Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel kombiniert und an den Säuger gemeinsam verabreicht werden. Der zusätzliche Wirkstoff kann ein kurzwirkender β₂-adrenerger Rezeptoragonist sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Terbutalin und Albuterol. In einer Variation kann der zusätzliche Wirkstoff ein langwirkender β₂-adrenerger Rezeptoragonist sein, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Salmeterol und Formoterol oder einem Antihistaminikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Loratadin, Azelastin und Ketotifen. In einer anderen Variation kann der zusätzliche Wirkstoff ein Phosphodiesterasehemmer, ein Anticholinergikum, ein Corticosteroid, ein Hemmer der Entzündungsmediatorfreisetzung oder ein Leukotrien-Rezeptorantagonist sein.
Die Verbindung wird bevorzugt in einer Dosis von ca. 0,01 mg bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in aufgeteilten Dosen von genannter Verbindung für mindestens zwei konsekutive Tage in regelmäßigen periodischen Intervallen verabreicht.
Andere Variationen im erfindungsgemäßen Rahmen können vollständiger unter Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung verstanden werden.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Gegenstand der Erfindung sind Kleinmolekül-Hemmer von IgE (Synthese und/oder Freisetzung), die bei der Behandlung von Allergien und/oder Asthma und jedweder Erkrankungen nützlich sind, bei denen IgE pathogen ist. Die hierin offenbarten speziellen Verbindungen wurden anhand ihrer Fähigkeit identifiziert, IgE-Spiegel in Ex-vivo- wie auch In-vivo-Assays zu supprimieren. Die Entwicklung und Optimierung klinischer Behandlungsschemata können vom Durchschnittsfachmann unter Bezugnahme auf die hierin nachstehend beschriebenen Ex-vivo- und In-vivo-Assays überwacht werden.
Ex-vivo-Assay
Dieser Assay beginnt mit dem Primen des Antigens in vivo und Messen der sekundären Antikörper-Antworten in vitro. Das grundlegende Protokoll wurde dokumentiert und für eine Reihe von Parametern optimiert, einschließlich: der Antigendosis zum Primen und der Zeitspanne nach dem Primen, der in vitro kultivierten Zellzahl, der Antigenkonzentrationen zum Auslösen einer sekundären Antwort von IgE (und anderer Ig) in vitro, einer fetalen bovinen Serumcharge (FBS-Charge), die eine optimale IgE-Antwort in vitro erlaubt, der Bedeutung der geprimten CD4⁺-T-Zellen und Haptenspezifischen B-Zellen und der Spezifität des ELISA-Assays auf IgE (Marcelletti und Katz, Cellular Immunology 135: 471-489 (1991); hierin unter Bezugnahme eingeschlossen).
Das eigentliche für dieses Projekt verwendete Protokoll wurde für Analysen mit einem höheren Durchsatz angepasst. BALB/cByj-Mäuse wurden mit 10 μg DNP-KLH, das an 4 mg Aluminiumsulfat adsorbiert wurde, i.p. immunisiert und nach 15 Tagen getötet. Die Milz wurde exzidiert und in einem Gewebemahlgerät homogenisiert, zweimal gewaschen und in DMEM supplementiert mit 10% FBS, 100 E/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 0,0005% 2-Mercaptoethanol, erhalten. Die Milzzellkulturen wurden ermittelt (2-3 Millionen Zellen/ml, 0,2 ml/Well in Vierfachbestimmung, 96-Well- Platten) in An- oder Abwesenheit von DNP-KLH (10 ng/ml). Die Testverbindungen (2 μg/ml und 50 ng/ml) wurden den Antigen enthaltenden Milzzellkulturen zugefügt und 8 Tage bei 37 °C in einer 10%igen CO₂-Atmosphäre inkubiert.
Nach 8 Tagen wurden die Kulturüberstände gesammelt, und die Ig wurden mittels einer Modifikation des von Marcelletti und Katz (vorstehend) beschriebenen spezifischen Isotyp-selektiven ELISA-Assays gemessen. Der Assay wurde zur Erleichterung eines hohen Durchsatzes modifiziert. Die ELISA-Platten wurden durch Beschichten mit DNP-KLH über Nacht vorbereitet. Nach dem Blockieren mit bovinem Serumalbumin (BSA) wurde ein Aliquot von jedem Kulturüberstand (1 : 4 in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) mit BSA, Natriumazid und Tween 20) verdünnt, den ELISA-Platten zugefügt und über Nacht in einem angefeuchteten Kasten bei 4 °C inkubiert. Die IgE-Spiegel wurden nach aufeinanderfolgenden Inkubationen mit biotinyliertem Ziegen-Antimaus-IgE (b-GAME), AP-Streptavidin und Substrat quantifiziert.
Antigen-spezifisches IgG1 wurde auf ähnliche Weise gemessen, außer dass die Kulturüberstände um das 200fache verdünnt wurden, und biotinyliertes Ziegen-Antimaus-IgG1 (b-GAMG1) für b-GAME substituiert wurde. IgG2a wurde in mit DNP-KLH beschichteten ELISA-Platten nach einer Verdünnung der Kulturüberstände von 1 : 20 und Inkubation mit biotinyliertem Ziegen-Antimaus-IgG2a (b-GAMG2a) gemessen. Die Quantifizierung von jedem Isotyp wurde durch Vergleich mit einer Standardkurve bestimmt. Der Nachweisbarkeitspiegel aller Antikörper lag bei ca.
200-400 pg/ml, und im ELISA auf IgE lag eine niedrigere als 0,001%ige Kreuzreaktivität mit einem anderen Ig-Isotyp vor.
In-vivo-Assay
Verbindungen, die im Ex-vivo-Assay (vorstehend) aktiv waren, wurden weiter auf ihre Aktivität bei der Suppression von IgE-Antworten in vivo getestet. Mäuse, die vor der Immunisierung mit einem Träger mit niedriger Dosis bestrahlt wurden, wiesen 7 Tage später eine verbesserte IgE-Antwort auf Sensibilisierung mit Antigen auf. Durch Verabreichung der Testverbindungen unmittelbar vor und nach der Sensibilisierung mit Antigen wurde die Fähigkeit dieses Arzneimittels bei der Suppression der IgE-Antwort gemessen. Die IgE-, IgG1- und IgG2a-Spiegel im Serum wurden verglichen.
Weibliche BALB/cByj-Mäuse wurden 7 Stunden nach Initiierung des täglichen Lichtzyklus mit 250 rad bestrahlt. Zwei Stunden später wurden die Mäuse mit 2 μg KLH in 4 mg Aluminiumsulfat i.p. immunisiert. 6 Tage später wurden an zwei bis sieben konsekutiven Tagen entweder auf ein- oder zweimal täglicher Basis Arzneimittelinjektionen initiiert. In der Regel wurden Suspensionen (150 μl/Injektion) in Kochsalzlösung mit 10% Ethanol und 0,25% Methylcellulose in Form von i.p. Injektionen oder oral über Magensonden verabreicht. Jede Behandlungsgruppe setzte sich aus 5-6 Mäusen zusammen. Am zweiten Tag der Arzneimittelgabe wurden 2 μg DNP-KLH in 4 mg Aluminiumsulfat unmittelbar nach der morgendlichen Injektion des Arzneimittels i.p. verabreicht. Die Mäuse wurden 7-21 Tage nach dem DNP-KLH-Challenge ausgeblutet.
Antigen-spezifische IgE-, IgG1- und IgG2a-Antikörper wurden mittels ELISA gemessen. Periorbitales Blut wurde 10 min bei 14 000 U/min zentrifugiert, die Überstände wurden um das 5fache in Kochsalzlösung verdünnt und erneut zentrifugiert. Die Antikörperkonzentrationen von jedem durch Ausbluten gewonnenen Blut wurden mittels ELISA von vier Verdünnungen (in Dreifachbestimmung) bestimmt und mit einer Standardkurve verglichen: anti-DNP-IgE (1 : 100 bis 1 : 800), anti-DNP-IgG2a (1 : 100 bis 1 : 800) und anti-DNP-IgG1 (1 : 1600 bis 1 : 12 800).
Diacylbenzimidazolhemmer von IgE
Mehrere mittels der folgenden generischen Formel erfassten Spezies wurden synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit bei der Down-Regulation von IgE in Ex-vivo- und In-vivo-Assays bewertet.
X und Y sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, CF₃, OCF₃, CONH₂, CONHR und NHCOR₁. R ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂Ph und CH₂C₆H₄-F(p-). R₁ und R₂ sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cylcopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl und dergleichen, worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt. Substitutionen sind Alkyl, Aryl, CF₃, CH₃, OCH₃, OH, CN, COOR, COOH und dergleichen.
Synthese der kombinatorischen Bibliothek
Die erfindungsgemäßen Diacylbenzimidazol-Verbindungen wurden unter Verwendung der folgenden Synthesereaktionen vorbereitet, worin die gewünschten Säurechloride aus den in der Tabelle ersichtlichen R₁- und R₂-Gruppen ausgewählt wurden.
Synthese von 3: 4-Nitro-l,2-phenylendiamin (10 g, 65,3 mmol) und 4-Aminobenzoesäure (8,95 g, 65,3 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben, und Phosphoroxychlorid (95 ml) wurde langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rückflussbedingungen rühren. Nach 18 h ließ man die Reaktion abkühlen und dann wurde diese langsam unter kräftigem Rühren in ein Eiswassergemisch in einem Erlenmeyerkoblen gegossen. Es fiel ein grünlich-gelbes Präzipitat aus, das dann filtriert und mit reichlichen Wassermengen gewaschen wurde. Der Rückstand wurde dann getrocknet, um 16,9 g des gewünschten Rohproduktes zu erhalten. Die Massenspektrumanalyse (Positiv-Ion) zeigte das Vorliegen von 3 an.
Synthese von 4: Benzimidazol 3 (800 mg, 3,14 mmol) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) in einem Szintillationsgläschen aufgelöst, und die gewünschten Säurechloride (1,1 eq) wurden langsam zugefügt. Die Reaktionen wurden in einem Ofen bei 60 °C durchgeführt. Nach 16 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und DI-Wasser zugefügt. Die Präzipitation fand statt, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (6 × 50 ml) extrahiert, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen farbigen Feststoff zu ergeben. Anhand der Positiv-Ionen-MS wurde ermittelt, dass das gewünschte monoacylierte Produkt sowohl im initialen Präzipitat als auch in der organischen Schicht vorlag. Folglich wurden die erhaltenen festen Rückstände kombiniert und als solches für den Reduktionsschritt verwendet.
Reduktion von 4: Rohes monoacyliertes Nitrobenzimidazol 4 (1,22 g, 3,40 mmol) wurde in MeOH (20 ml) aufgelöst, und zur vollständigen Auflösung wurde eine minimale THF-Menge zugefügt. Es wurde ein katalytische Menge von 10% Pd an C zugefügt, und die Lösung wurde entgast und 4 h bei einem Druck von 3,4 atm unter einer H₂-Atmosphäre rühren gelassen. Nach Abschluss der Reaktion, wie mittels DC beobachtet, wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 979 mg rohen Rückstand zu ergeben.
Allgemeine organische Analysen:
HPLC/MS-Daten wurden unter Verwendung einer Gilson semipräp. HPLC mit einem Gilson 170 Diode Array UV-Detektor und einem PE Sciex API 100LC MS basierten Detektor erhalten. Zur Aufzeichnung der HPLC-Daten wurde auch ein Waters 600E-System mit einem Waters 490E UV-Detektor verwendet. Die Verbindungen wurden mit einem Gradienten von CH₃CN (mit 0,0035% TFA) und H₂O (mit 0,01% TFA) eluiert. Für beide HPLC-Instrumente wurden Advantage C18 60 A 5 μ 50 mm × 4,6 mm Säulen von der Thomson Instrument Company verwendet. Die Massenspektren wurden durch direkte Injektion und Elektrospray-Ionisation an einem PE Sciex API 100LC MS basierenden Detektor erhalten. Die Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Merck 60F-254 mit Aluminium kaschierten, vorbeschichteten Platten durchgeführt. Die Flash-Chromatographie wurde auf von EM Scientific bezogenem Merck Silikagel 60 (230-400 Korngröße) durchgeführt.
Synthesen von symmetrischen Diamiden
Die erfindungsgemäßen symmetrischen Diacylbenzimidazol-Verbindungen wurden im Allgemeinen aus 2-(4-Aminophenyl)-5-aminobenzimidazol hergestellt, das durch Reduktion von 2-(4-Nitrophenyl)-6-nitrobenzimidazol erhalten wurde.
2-(4-Nitrophenyl)-6-nitrobenzimidazol
Das Dinitrobenzimidazol wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 4-Nitrophenylendiamin (6,4 g, 41,83 mmol) und 4-Nitrobenzoesäure (7,86 g, 47 mmol) wurde in POCl₃ (250 ml) aufgelöst und 2 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und 30 min gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und mit Methanol und Natriumbicarbonat zur Entfernung von nicht reagierter Säure gewaschen und über Nacht trocknen gelassen, um das gewünschte Produkt als einen braunen Feststoff (5,8 g) zu erhalten. Das Produkt wurde mittels Elektrospray-Massenspektroskopie (Schmp. > 300 °C) charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-5-aminobenzimidazol wurde durch Suspendieren des vorstehenden Feststoffs (75 g) in THF (75 ml) hergestellt, zu diesem wurde Pd-C (10 Gew.-% Pd) zugefügt. Der Kolben wurde mit Wasserstoff gespült und über Nacht unter einem Wasserstoffballon gerührt. DC und MS zeigten, dass noch Ausgangsmaterial anwesend war, folglich ließ man die Reaktion über das Wochenende weiter ablaufen. Die DC zeigte eine vollständige Reaktion an, die Reaktion wurde durch Celite filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen dunkelbraunen Feststoff (0,37 g) zu geben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2-(4-Aminophenyl)-5-aminobenzimidazol
Als Alternative wurde das 2-(4-Aminophenyl)-5-aminobenzimidazol durch die folgende Reduktion hergestellt: 2-(4-Nitrophenyl)-6-nitrobenzimidazol (8,9 g, 31 mmol) wurde in konzentrierter HCl (100 ml) suspendiert, zu dem Zinndichlorid (42,3 g, 180 mmol) zugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und das HCl-Salz des gewünschten Produktes wurde durch das Zufügen von Ethanol präzipitiert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, in Wasser wieder aufgelöst, und die Lösung wurde durch das Zufügen von konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt als grauen Feststoff (6,023 g, 26,9 mmol, 87%) zu ergeben. Das Produkt wurde mittels Elektrospray-Massenspektroskopie und HPLC (Schmp. 222-227 °C) charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-5-methoxybenzimidazol wurde aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-methoxybenzimidazol synthetisiert, das wie folgt hergestellt wurde: 1,2-Diamino-4-methoxybenzen (1,26 g, 10,0 mmol) wurde mit 4-Nitrobenzoesäure (1,67 g, 9,8 mmol) gemischt und in POCl₃ (10 ml) aufgelöst und 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit NaHCO₃ gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
2-(4-Nitrophenyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-5-methoxybenzimidazol wurde durch Auflösen von 1 g des vorstehenden Nitrobenzimidazols in 30% Na₂S·9H₂O (20 ml) 21 h bei RT unter Rühren hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde anhand der Massenspektroskopie charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol wurde aus 2-(4-Nitrophenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol synthetisiert, das wie folgt hergestellt wurde: 1,2-Diamino-4,5-dichlorbenzen (1,68 g, 10,0 mmol) wurde mit 4-Nitrobenzoesäure (1,58 g, 9,3 mmol) gemischt, in POCl₃ (10 ml) aufgelöst und 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit NaHCO₃ gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
2-(4-Nitrophenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol wurde durch Auflösen von 1 g des vorstehenden Nitrobenzimidazols in 30% Na₂S·9H₂O (20 ml) 21 h bei RT unter Rühren hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde anhand der Massenspektroskopie charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dichlorbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-7-methylbenzimidazol wurde aus 2-(4-Nitrophenyl)-7-methylbenzimidazol synthetisiert, das durch Mischen von 1,2-Diamino-3-methylbenzen (1,24 g 10,0 mmol) mit 4-Nitrobenzoesäure (1,69 g, 9,8 mmol) hergestellt, in POCl₃ (10 ml) aufgelöst und 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit NaHCO₃ gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
2-(4-Nitrophenyl)-7-methylbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-7-methylbenzimidazol wurde durch Auflösen von 1 g des vorstehenden Nitrobenzimidazols in 30% Na₂S·9H₂O (20 ml) 4,5 h bei RT unter Rühren synthetisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde anhand der Massenspektroskopie charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-7-methylbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-6-methylbenzimidazol wurde aus 2-(4-Nitrophenyl)-6-methylbenzimidazol synthetisiert, das durch Mischen von 1,2-Diamino-4-methylbenzen (1,24 g, 9,8 mmol) mit 4-Nitrobenzoesäure (1,6 g, 9,9 mmol) hergestellt und in POCl₃ (10 ml) aufgelöst und 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit NaHCO₃ gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
2-(4-Nitrophenyl)-6-methylbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-6-methylbenzimidazol wurde durch Auflösen von 1 g des vorstehenden Nitrobenzimidazols in 30% Na₂S·9H₂O (20 ml) 4,5 h bei RT unter Rühren synthetisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde anhand der Massenspektroskopie charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-6-methylbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol wurde aus 2-(4-Nitrophenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol synthetisiert, das durch Mischen von 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzen (1,38 g, 10,1 mmol) mit 4-Nitrobenzoesäure (1,6 g, 9,9 mmol) hergestellt und in POCl₃ (10 ml) aufgelöst und 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit NaHCO₃ gewaschen und ohne weitere Reinigung verwendet.
2-(4-Nitrophenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol wurde durch Auflösen von 1 g des vorstehenden Nitrobenzimidazols (31,1) in 30% Na₂S·9H₂O (20 ml) 4,5 h bei RT unter Rühren synthetisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde anhand der Massenspektroskopie charakterisiert.
2-(4-Aminophenyl)-5,6-dimethylbenzimidazol
Die sich anschließende Herstellung von symmetrischen Diamiden wurde durch eines der folgenden Verfahren erreicht:
Verfahren A: 2-(4-Aminophenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) wurde in THF (5 ml) suspendiert, zu dem DIEA (2,5 mmol) zugefügt wurde, und das Gemisch wurde auf –78 °C abgekühlt. Zu dem vorstehend abgekühlten Gemisch wurde das Säurechlorid (2,5 mmol) zugefügt und man ließ es über Nacht auf RT erwärmen. Der Reaktion wurde Wasser (2 ml) zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden kombiniert mit NaHCO₃ (aq.) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde auf Silikagel (Hexanen/EtOAc oder MeOH/CH₂Cl₂) oder der Umkehrphasen-HPLC (CH₃CN/H₂O) gereinigt.
Verfahren B: 2-(4-Aminophenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) und DMAP (Kat.) wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst. Der vorstehenden Lösung wurde das Säurechlorid (2,5 mmol) zugefügt und die Reaktion über Nacht bei 60 °C gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zum Präzipitieren des Produktes Wasser zugefügt. Der sich ergebende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wobei der Feststoff mit Hexanen und Wasser und NaHCO₃ (aq.) gewaschen wurde. Der sich ergebende Rückstand wurde auf Silikagel (Hexanen/EtOAc oder MeOH/CH₂Cl₂) oder Umkehrphasen-HPLC (CH₃CN/H₂O) gereinigt.
Verfahren C: 2-(4-Aminophenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) wurde in THF (10 ml) suspendiert, dem K₂CO₃ (2,5 mmol) in Wasser (0,5 ml) zugefügt und das Gemisch auf –78 °C abgekühlt wurde. Dem vorstehenden abgekühlten Gemisch wurde das Säurechlorid (2,5 mmol) zugefügt und man ließ es über Nacht auf RT erwärmen. Der Reaktion wurde Wasser (10 ml) zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden kombiniert mit NaHCO3 (aq.) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde auf Silikagel (Hexanen/EtOAc oder MeOH/CH₂Cl₂) oder der Umkehrphasen-HPLC (CH₃CN/H₂O) gereinigt.
Verfahren D: Die Carbonsäure (2,2 mmol), EDC (2,2 mmol) und DMAP (Kat.) wurden in heißem Pyridin aufgelöst. Der vorstehenden Lösung wurde 2-(4-Aminophenyl)-6-aminobenzimidazol (1 mmol) zugefügt und über Nacht auf 60 °C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde auf Silikagel (Hexanen/EtOAc oder MeOH/CH₂Cl₂) oder Umkehrphasen-HPLC (CH₃CN/H₂O) gereinigt.
Diacylbenzimidazol-Spezies
Die folgenden in den offenbarten generischen Formeln enthaltenen Spezies wurden synthetisiert und auf ihre Fähigkeit zur Suppression von IgE getestet. Die Spezies sind vorstehend in der, Zusammenfassung der Erfindung' ersichtlich.
Supression der IgE-Antwort
Die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Kleinmoleküle wurde, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von sowohl Ex-vivo- als auch In-vivo-Assays bestimmt. Alle vorstehend dargestellten Verbindungen waren bei der Suppression der IgE-Antwort aktiv. Im Ex-vivo-Assay führten Verbindungen in den Genera I-XI bei Konzentrationen im Bereich von 1 pM bis 10 μM zu einer 50%igen Hemmung. Im In-vivo-Assay waren die Verbindungen bei Konzentrationen im Bereich von weniger als ca. 0,01 mg/kg/Tag bis ca. 25 mg/kg/Tag wirksam, wenn sie in unterteilten Dosen (z. B. zwei- bis viermal täglich) für mindestens zwei bis sieben konsekutive Tage verabreicht wurden. Folglich wird offenbart, dass die erfindungsgemäßen Kleinmolekül-Hemmer bei der Senkung der Antigen-induzierten Erhöhung der IgE-Konzentration und folglich bei der Behandlung von IgE-abhängigen Krankheitsgeschehen, wie zum Beispiel Allergien im Allgemeinen und allergischem Asthma im Besonderen nützlich sind.
Behandlungsschemata
Die Menge der IgE-Inhibitorverbindung, die bei der Behandlung einer bestimmten Allergie oder Erkrankung wirksam sein könnte, hängt von der Natur der Erkrankung ab und kann mittels klinischer Standardverfahren bestimmt werden. Die in einer gegebenen Situation einzusetzende genaue Dosis wird auch von der Wahl der Verbindung und dem Schweregrad der Erkrankung abhängen und sollte gemäß den Umständen des jeweiligen Patienten und nach Ermessen des behandelnden Arztes entschieden werden. Geeignete Dosierungen können bestimmt und vom behandelnden Arzt, basierend auf den Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen den IgE-Spiegeln des Patienten ebenso wie den Standardindices der pulmonalen und hämodynamischen Änderungen, angepasst werden. Der Durchschnittsfachmann wird darüber hinaus erkennen, dass Dosisbereiche ohne übermäßiges Experimentieren unter Befolgung des/der hierin offenbarten Protokolls/Protokolle zum Screening ex vivo und in vivo bestimmt werden können (siehe zum Beispiel Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407 (1997) und Ohmori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15: 573-579 (1993); wobei ähnliche Ex-vivo- und In-vivo-Assays zur Bestimmung der Dosis-Wirkungsbeziehungen zur IgE-Suppression durch Naphthalen-Derivate eingesetzt werden; die hierin unter Bezugnahme eingeschlossen sind).
Initial geeignete Dosierungen der Verbindungen liegen im Allgemeinen im Bereich von ca. 0,001 mg bis ca. 300 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in unterteilten Dosen, bevorzugt zwischen ca. 0,01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in unterteilten Dosen. Die Verbindungen werden bevorzugt systemisch als pharmazeutische Formulierungen verabreicht. die für solche Routen wie oral, Aerosol, intravenös, subkutan oder über jedwede andere Route, die bei der Bereitstellung einer systemischen Dosierung des Wirkstoffs geeignet sein könnten. Die Zusammensetzungen pharmazeutischer Formulierungen sind im Stand der Technik weithin bekannt. Das Behandlungsschema beinhaltet bevorzugt die periodische Verabreichung. Darüber hinaus kann eine Langzeittherapie angezeigt sein, wenn die allergischen Reaktionen durch kontinuierliche Exposition gegenüber dem/den Allergen(en) getriggert zu werden scheinen. Die tägliche oder zweimal tägliche Verabreichung war bei der Suppression der IgE-Antwort auf einen einzelnen Antigen-Challenge bei Tieren wirksam, wenn sie kontinuierlich in einer Periode von zwei bis sieben konsekutiven Tagen durchgeführt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung folglich an mindestens zwei konsekutiven Tagen in regelmäßigen periodischen Intervallen verabreicht. Das Behandlungsschema, einschließlich der Häufigkeit der Verabreichung und Dauer der Behandlung kann jedoch durch einen erfahrenen praktischen Arzt bestimmt und gegebenenfalls zur Bereitstellung einer optimalen IgE-Down-Regulation, in Abhängigkeit von der Natur des Allergens, der Dosis, der Häufigkeit und Dauer der Allergenexposition und den klinischen Standardindices modifiziert werden.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann eine IgE-supprimierende Verbindung zusammen mit einem oder mehr der anderen offenbarten Kleinmolekül-Hemmer verabreicht werden, um eine optimale Down-Regulation der IgE-Antwort des Patienten herbeizuführen. Es wird weiter daran gedacht, dass eine oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bereits bekannt sind oder später zur Behandlung der zu Grunde liegenden Ursache wie auch der akuten Symptome von Allergien und Asthma entdeckt wurden, verabreicht werden können. Solche Kombinationstherapien, an die im erfindungsgemäßen Rahmen gedacht wird, schließen das Mischen von einem oder mehr der Kleinmolekül-IgE-Hemmer zusammen mit einem oder mehr zusätzlichen Bestandteil(en) ein, von denen bekannt ist, dass sie bei der Reduktion von mindestens einem Symptom des Krankheitszustandes wirksam sind. In einer Variation können die hierin offenbarten Kleinmolekül-IgE-Hemmer von den zusätzlichen Arzneimitteln getrennt, aber während des gleichen Verlaufs des Krankheitszustandes verabreicht werden, worin sowohl der/die IgE-Hemmer als auch die palliativen Verbindungen gemäß ihrer unabhängigen wirksamen Behandlungsschemata verabreicht werden.
Während eine Anzahl bevorzugter erfindungsgemäßer Ausführungsformen und Variationen davon ausführlich beschrieben wurden, werden vom Durchschnittsfachmann andere Modifikationen und Anwendungsverfahren ohne weiteres erkannt werden. Demgemäß sollte zur Kenntnis genommen werden, dass verschiedene Applikationen, Modifikationen und Substitutionen von Äquivalenten vorgenommen werden können, ohne aus dem Gedanken der Erfindung oder dem Rahmen der Ansprüche zu kommen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die folgenden Verbindungen:
worin X und Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, CF₃, OCF₃, CONH₂, CONHR und NHCOR₁; worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂Ph und CH₂C₆H₄-F(p-); und worin R₁ und R₂ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cylcopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl, worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt und worin R₁ und R₂ nicht beide Phenylgruppen darstellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die nach Anspruch 1, worin R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cyclopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl; und worin R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, substituiertem Aryl, Cyclo_aryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ring_aliph_at, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cyclopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohe_xyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclo_nonyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl; worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Verbindung _aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1: worin R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cyclopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl; und worin R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloaryl, substituiertem Cycloaryl, Mehrring-Cycloaryl, Benzyl, substituiertem Benzyl, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Mehrring-Cycloalkyl, kondensiertem Ringaliphat, Cyclopropyl, substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, substituiertem Cyclobutyl, Cyclopentyl, substituiertem Cyclopentyl, Cyclohexyl, substituiertem Cyclohexyl, Cycloheptyl, substituiertem Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Bicyclooctyl, Bicyclononyl, substituiertem Bicycloalkenyl, Adamantyl und substituiertem Adamantyl; und worin mindestens eines von R₁ und R₂ aromatische Gruppen darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 7, worin die Substitutionen für R₁ und R₂ aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alkyl, Aryl, CF₃, CH₃, OCH₃, OH, CN, COOR und COOH.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien und/oder Asthma.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, weiter umfassend mindestens einen zusätzlichen Bestandteil, der bei der Linderung von mindestens einem mit genannter allergischer Reaktion einhergehenden Symptom aktiv ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin genannter zusätzlicher Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem kurzwirkenden β₂-adrenergen Rezeptoragonisten, einem langwirkenden β₂-adrenergen Rezeptoragonisten, einem Antihistaminikum, einem Phosphodiesterasehemmer, einem Anticholinergikum, einem Corticosteroid, einem Hemmer der Entzündungsmediatorfreisetzung und einem Leukotrien-Rezeptorantagonist.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien und/oder Asthma.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: