KR20080109918A - 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물 - Google Patents

전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물

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KR20080109918A
KR20080109918A KR1020087027549A KR20087027549A KR20080109918A KR 20080109918 A KR20080109918 A KR 20080109918A KR 1020087027549 A KR1020087027549 A KR 1020087027549A KR 20087027549 A KR20087027549 A KR 20087027549A KR 20080109918 A KR20080109918 A KR 20080109918A
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프라모드 조시
폴 크레니트스키
지저스 곤잘레즈
졘 왕
딘 윌슨
앤드레어스 터민
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물, 특히 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
R, R1, R2, R3, R4, x 및 z는 본원의 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물{Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels}
본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서의 당해 조성물의 사용 방법을 제공한다.
Na 채널은 뉴런 및 근육세포와 같은 모든 흥분성 세포에서 활동 전위 생성의 중심에 있다. 이들은 뇌, 위장관의 평활근, 골격근, 말초신경계, 척수 및 기도를 포함한 흥분성 조직에서 중요한 역할을 한다. 이와 같이, 이들은 각종 질환 상태, 예를 들면, 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91], 통증[참조: Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al., (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7635-9 및 Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al., (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28], 근긴장증[참조: Meola, G. and V. Sansone "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 및 Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52)], 운동 실조증[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81], 다발성 경화증[참조: Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al., (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci USA 97(21): 11598-602, 및 Renganathan, M., Gelderblom, et al., (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42], 과민성 장[참조: Su, X., R. E. Wachtel, et al., (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, 및 Laird, J. M., V. Souslova, et al., (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3) - null mice" J Neurosci 22(19): 8352-6], 요실금 및 내장 통증[참조: Yoshimura, N., S. Seki, et al., (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6], 및 불안 및 우울증과 같은 일련의 정신의학 기능부전[참조: Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73]에서 중요한 역할을 한다.
전압 개폐 Na 채널은 9개의 상이한 아형(NaV1.1 내지 NaV1.9)으로 이루어진 유전자 계열을 포함한다. 표 A에 제시된 바와 같이, 이들 아형은 조직 특이적 국지성 및 상이한 기능을 나타낸다[참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 유전자 계열 중 3개의 구성원(NaV1.8, 1.9, 1.5)은 익히 공지된 Na 채널 차단제 TTX에 의한 차단에 저항성을 가지며, 이는 유전자 계열내 아형 특이성을 증명하는 것이다. 돌연변이 분석에 의해 글루타메이트 387이 TTX 결합에 대한 결정적 잔기로서 확인되었다[참조: Noda, M., H. Suzuki, et al., (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6].
Na 동종형 (isoform) 조직 TTX IC50 징후
NaV1.1 CNS, PNS, 뉴런의 체세포 10nM 통증, 간질, 신경퇴행
NaV1.2 CNS, 축삭에 많음 10nM 신경퇴행, 간질
NaV1.3 CNS, 배아, 손상된 신경 15nM 통증
NaV1.4 골격근 25nM 근긴장증
NaV1.5 심장 2μM 부정맥, 긴 QT
NaV1.6 CNS, 광범위하게 존재, 가장 풍부 6nM 통증, 운동 장애
NaV1.7 PNS, DRG, 말단, 신경내분비 25nM 통증, 신경내분비 장애
NaV1.8 PNS, DRG 및 TG의 소형 뉴런 >50μM 통증
NaV1.9 PNS, DRG 및 TG의 소형 뉴런 1μM 통증
(약어: CNS = 중추신경계, PNS = 말초신경계, DRG = 후근신경절, TG = 삼차신경절)
일반적으로, 전압 개폐 나트륨 채널(NaV)은 신경계 내의 흥분성 조직에서 활동 전위의 급속 상승운동을 개시하는 역할을 하며, 이것은 정상적 및 비정상적 통각을 구성하고 암호화하는 전기 시그날을 전달한다. NaV 채널의 길항제는 이들 통증 신호를 약화시킬 수 있으며, 급성, 만성, 염증성 및 신경성 통증을 포함하는 비제한적인 각종 통증 상태를 치료하는 데에 유용하다. 공지된 NaV 길항제, 예를 들면, TTX, 리도카인[참조: Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17], 부피바카인, 페니토인[참조: Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6(Suppl A): 61-8], 라모트리긴[참조: Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 및 Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur. J. Pain 6(Suppl A): 61-8] 및 카바마제핀[참조: Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7]은 사람 및 동물 모델에서 통증을 약화시키는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
조직 손상 또는 염증의 존재에서 진행되는 통각과민(일부 고통에 대한 극심한 민감성)은 적어도 부분적으로는, 손상 부위에 분포된 고역치 일차 구심성 뉴런의 흥분도의 증가를 반영한다. 전압 민감성 나트륨 채널의 활성화는 뉴런의 활동 전위의 생성 및 전파에 있어 중요하다. NaV 전류의 조절은 뉴런의 흥분도를 조절하는데 사용되는 내인성 기전임을 나타내는 증거가 늘고 있다[참조: Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94]. 동력학적 및 약리학적으로 뚜렷한 몇 가지의 전압 개폐 나트륨 채널이 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 발견되었다. TTX-저항성 전류는 마이크로몰 농도의 테트로도톡신에 대해 반응이 없으며, 다른 전압 개폐 나트륨 채널에 비해 활성화 및 불활성화 동력학이 느리고 활성화 역치가 더욱 탈분극화되어 있다. TTX-저항성 나트륨 전류는 통각과 관련되는 것으로 보이는 감각 뉴런들의 아집단에 주로 제한된다. 구체적으로, TTX-저항성 나트륨 전류는 작은 세포체 직경을 갖고 소직경의 느린 전도 축삭을 발생시키며 캡사이신에 민감한 뉴런에서 거의 독점적으로 발현된다. 다수의 실험적 증거에 의해 TTX-저항성 나트륨 채널이 C-섬유에서 발현되며 통각 정보를 척수에 전달함에 있어 중요하다는 사실이 증명된다.
TTX-저항성 나트륨 채널(NaV1.8)의 고유한 영역을 표적화하는 안티센스 올리고-데옥시뉴클레오타이드의 척수강내 투여는 PGE2-유도된 통각과민을 현저하게 감소시켰다[참조: Khasar, S. G., M. S. Gold et al., (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20]. 보다 최근에는, 우드(Wood)와 그의 동료들이 기능적 NaV1.8을 결여시킨 녹아웃(knockout) 마우스 주를 만들어 냈다. 돌연변이는 소염제 카라기난에 대한 동물의 반응을 분석하는 시험에서 진통 효과를 갖는다[참조: Akopian, A. N., V. Souslova et al., (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8]. 또한, 이들 동물에서는 기계 및 온도 수용 작용이 둘 다 결여된 것으로 관찰되었다. NaV1.8 녹아웃 돌연변이체에 의해 나타나는 진통은 통각에서의 TTX-저항성 전류의 역할에 대한 관찰과 일치한다.
면역조직화학적 반응계내 하이브리드화 및 시험관내 전기생리적 실험은 모두 나트륨 채널 NaV1.8이 후근신경절과 삼차신경절의 작은 감각 뉴런들에 선택적으로 위치한다는 사실을 보여주었다[참조: Akopian, A. N., L. Sivilotti et al., (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62]. 이들 뉴런의 주요 역할은 통각 자극의 탐지 및 전달이다. 안티센스 및 면역조직화학적 증거는 또한 신경병증성 통증에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다[참조: Lai, J., M. S. Gold et al., (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-52, 및 Lai, J., J. C. Hunter et al., (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13]. NaV1.8 단백질은 신경 손상에 인접한 손상되지 않은 C-섬유들을 따라 상향조절된다. 안티센스 처리는 신경을 따라 NaV1.8이 재분포되는 것을 방지하고, 신경병증성 통증을 회복시킨다. 종합하면, 유전자 녹아웃 및 안티센스 데이터는 염증성 및 신경병증성 통증의 탐지 및 전달에서의 NaV1.8의 역할을 뒷받침한다.
신경병증성 통증 상태에서, Na 채널 분포 및 아형의 재형성이 존재한다. 손상된 신경에서, NaV1.8 및 NaV1.9의 발현은 매우 감소되는 반면, TTX 감응성 서브유닛 NaV1.3의 발현은 5 내지 10배 상향조절된다[참조: Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al., (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600]. NaV1.3 증가의 시간 경과는 동물 모델에서 신경 손상 후 이질통증의 발생과 유사하다. NaV1.3 채널의 생물물리학은 활동 전위에 따른 불활성화 후 매우 빠르게 재프라이밍(repriming)되는 점에서 구별된다. 이는 손상된 신경에서 종종 관찰되는 바와 같이 지속된 높은 점화율을 야기한다[참조: Cummins, T. R., F. Aglieco, et al., (2001) "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61]. NaV1.3은 인간의 중추계 및 말초계에서 발현된다. NaV1.9는 NaV1.8와 유사하게 후근신경절 및 삼차신경절의 작은 감각 뉴런에 선택적으로 위치한다[참조: Fang, X., L. Djouhri, et al., (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci 22(17): 7425-33]. 이는 느린 속도의 불활성화 및 활성화에 대한 좌측-이동된 전압 의존성을 갖는다[참조: Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al., (2002) "NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9]. 이들 두 생물물리학적 성질은 NaV1.9가 통각 뉴런의 휴지기 막 전위를 설정하는데 역할을 하도록 한다. NaV1.9 발현 세포의 휴지기 막 전위는 대부분의 다른 말초 및 중추 뉴런이 -65mV인 것에 비해 -55 내지 -50mV 범위이다. 이러한 지속적인 탈분극화는 대부분 NaV1.9 채널의 지속된 저수준 활성화로 인한 것이다. 이러한 탈분극화는 뉴런이 통각 자극에 반응하는 활동 전위의 점화를 위한 역치에 보다 용이하게 도달하도록 한다. NaV1.9 채널을 차단하는 화합물은 통증 자극의 검출을 위한 세트 포인트(set point)를 설정하는데 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 통증 상태에서, 신경 및 신경 말단은 팽창하고 과민화되어, 약한 자극 또는 심지어 무자극으로 점화되는 높은 빈도의 활동 전위를 나타낼 수 있다. 이러한 병리학적 신경 팽창은 신경종으로 지칭되고, 이들에서 발현되는 1차 Na 채널은 NaV1.8 및 NaV1.7이다[참조: Kretschmer, T., L. T. Happel, et al., (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma-evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir(Wien) 144(8): 803-10; discussion 810]. NaV1.6 및 NaV1.7은 또한 후근신경절에서 발현되고, 이들 세포에서 나타나는 소 TTX 감응성 성분에 기여한다. 따라서, 특히 NaV1.7은 신경내분비 흥분성에서의 이의 역할 이외에 잠재적인 통증 표적일 수 있다[참조: Klugbauer, N., L. Lacinova, et al., (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90].
NaV1.1[참조: Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al., (2001) "Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures. "Neurology 57(4): 703-5] 및 NaV1.2[참조: Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al., (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Natl Acad Sci USA 98(11): 6384-9]는 열병 발작을 포함하는 간질 상태와 관련이 있었다. NaV1.1에는 열병 발작과 관련된 9종 이상의 유전자 돌연변이가 존재한다[참조: Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channel in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81].
NaV1.5에 대한 길항제가 개발되어, 심장 부정맥을 치료하는데 사용되었다. 최근까지 보다 더 많은 비불활성화 성분을 생산하는 NaV1.5에서의 유전자 결핍은 인간의 긴 QT에 연결되었고, 경구적으로 이용가능한 국소 마취제 멕실리틴이 당해 상태를 치료하는데 사용되어 왔다[참조: Wang, D. W., K. Yazawa, et al., (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20].
현재, 다수의 Na 채널 차단제가 사용중이거나, 간질[참조: Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin . Ther . Patents 12(1): 85-91], 급성 통증[참조: Wiffen, P., S. Collins et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3], 만성 통증[참조: Wiffen, P., S. Collins et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, and Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81], 염증성 통증[참조: Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9], 및 신경병증성 통증[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, and Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger et al., (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4]; 심장 부정맥[참조: An, R. H., R. Bangalore et al., (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, and Wang, D. W., K. Yazawa et al., (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20]의 치료를 위해, 및 신경 보호[참조: Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98] 및 마취제[참조: Strichartz, G. R., Z. Zhou et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Found Symp 241: 189-201]용으로 임상 시험 중에 있다.
임상적으로 중요한 각종 동물 모델이 수많은 상이한 통증 징후, 예를 들면, 악성 만성 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3): 382-3]; 대퇴골 암 통증[참조: Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3): 382-3]; 비-악성 만성 뼈 통증[참조: Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6): 593-6]; 류마티스 관절염[참조: Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1): 11-29]; 골관절염[참조: Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6): 619-24]; 척추 협착증[참조: Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2): 191-8]; 신경병증성 요통[참조: Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4): 361-5, Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2): 283-9]; 근막통증 증후군[참조: Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1): 99-104, Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1): 37-46]; 섬유근통[참조: Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(3): 115-9]; 턱 관절통[참조: Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1): 87-97]; 복통을 포함한 만성 내장통[참조: Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-85]; 골반/회음부 통증[참조: Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2): 73-6]; 췌장 통증[참조: Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2): 474-84]; IBS 통증[참조: Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2): 223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12): 2791-5]; 만성 두통[참조: Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10): 963-71]; 편두통[참조: Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2): 479-93]; 군발성 두통을 포함한 긴장성 두통[참조: Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2): 85-91]; 대상포진후 신경통을 포함한 만성 신경병증성 통증[참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2): 218-25, Kim & Chung 1992, Pain 50: 355]; 당뇨병성 신경병증[참조: Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3): 174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1): 81-8]; HIV-관련 신경병증[참조: Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15): 731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2): 147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14): 5027-35]; 삼차신경절 신경통[참조: Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1): 18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1): 97-103]; 샤르코-마리 투쓰(Charcot-Marie Tooth) 신경병증[참조: Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5): 1049-60]; 유전성 감각 신경병증[참조: Lee, M. J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12(15): 1917-25]; 말초신경 손상[참조: Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2): 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50: 355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33: 87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87: 149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115: 62]; 통증성 신경종[참조: Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2): 276-83]; 이소성 근위 및 원위 흥분발사[참조: Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1): 119-27]; 신경근병증[참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3): 205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8): 877-85]; 화학요법으로 유도된 신경병증성 통증[참조: Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(1): 259-65]; 방사선 치료 유도된 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증[참조: Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3): 205-8]; 중추 통증[참조: Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-4], 척수 손상 통증[참조: Hains, B. C., et al., Exp Neurol. 2000; 164(2): 426-37]; 뇌졸중후 통증; 시상통[참조: LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(1): 79-83]; 복합 부위 통증 증후군[참조: Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1): 75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1]; 환상 통증[참조: Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17): 813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1): 67-73]; 난치통[참조: Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8): 810-3]; 급성 통증, 수술후 급성 통증[참조: Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64(3): 493-501]; 급성 근육골격 통증; 관절통[참조: Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11): 817-22]; 기계적 요통[참조: Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85(3): 333-43]; 경부 통증; 건염 통증; 손상/운동 통증[참조: Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-43]; 복통을 포함한 급성 내장통; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장관 폐색; 탈장 통증 등[참조: Giambernardino M. A., et al., Pain. 1995; 61(3): 459-69]; 심장 통증을 포함한 흉통[참조: Vergona, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84]; 골반 통증, 신산통, 산통을 포함한 급성 분만통[참조: Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4): 864-9]; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상통 및 외상 통증; 자궁 내막증을 포함한 급성 간헐성 통증[참조: Cason, A. M., et al., Horn Behav. 2003; 44(2): 123-31]; 급성 대상포진 통증; 겸형 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염[참조: Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5): 1373-81]; 파괴성 통증; 부비강염 통증, 치통을 포함한 구강안면 통증[참조: Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7): 487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1): 55-67]; 다발성 경화증(MS) 통증[참조: Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-8]; 우울증 통증[참조: Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4): 272-7]; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증[참조: Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3): 240-1]; 정맥혈전 통증; 길리안-바레(Guillain-Barre) 통증; 동통성 다리 및 이동 발가락; 하글룬트(Haglund) 증후군; 피부홍통증[참조: Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4): 429-33]; 파브리병(Fabry's disease) 통증[참조: Germain, D. P., J Soc Biol. 2002; 196(2): 183-90]; 요실금을 포함한 방광 및 비뇨생식 질환 통증[참조: Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150 (5 Pt 1): 1540-3]; 과활동성 방광 통증[참조: Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61(3): 664-70]; 동통성 방광 증후군[참조: Yoshimura N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21): 8690-6]; 간질성 방광염(IC) 통증[참조: Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4): 337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1): 203-8]; 및 전립선염 통증[참조: Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4): 347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1): 323-8]에 대한 나트륨 채널 조절인자의 연구를 위해 개발되었다.
불행하게도, 상기한 바와 같이, 상기한 질환 상태에 대해 최근 사용되고 있는 나트륨 채널 차단제 및 칼슘 채널 차단제의 효능은 다수의 부작용으로 인해 크게 제한된다. 이러한 부작용에는 다양한 CNS 교란, 예를 들면, 흐린 시야, 현기증, 메스꺼움 및 진정작용, 및 보다 심각하게 생명을 위협하는 심장 부정맥 및 심부전이 포함된다. 이러한 바람직하지 않은 부작용은 활성 중에 Na 채널 아형에 대한 선택도를 나타내는 Na 채널 차단제를 사용하여 방지할 수 있다. 그러나, 시중에서 현재 판매되는 Na 채널 차단제는 이러한 선택성이 부족하다. 아마도, 이러한 분자 선택성의 부족으로 인해 시판 중인 약물은 사용 의존적 차단을 나타내고, 일반적으로 탈분극된 전위에서 더 높은 친화성을 나타내어, 기존 Na 채널 차단 약물의 치료 창(therapeutic window)에서 주요 인자인 것으로 생각되었던 활동적으로 점화하는 뉴런의 우선적 표적화를 초래한다. 모든 약물은 자신의 고유한 치료 프로파일을 갖고 있지만, 현재의 Na 채널 차단제는 일반적으로 종종 용량 제한적인 혈압 변화를 포함하는 중추신경계(CNS) 및 심장혈관(CV) 부작용과 관련된다. 현기증, 진정, 구토, 운동실조 및 혼미는 페니토인(Phenytoin)™, 멕실레틴(mexiletine)™ 및 리도카인(lidocaine)™에서 관찰되는 특이적인 부작용의 일부이다.
따라서, 추가적인 Na 채널 길항제, 바람직하게는 보다 더 강력하고 부작용이 적은 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 다양한 질병, 장애 또는 상태, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신과 장애, 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 및 실금을 치료하거나 완화시키는데 유용하다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 O, S, NR, C(O) 또는 C(R)2이고;
환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 R5로 y회 이하로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, 여기서 질소에 부착된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자는 O, S, NR 또는 C(O)로 임의로 대체되고;
x는 0 내지 4이고;
y는 0 내지 4이고;
z는 0 내지 4이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-Rx이고;
Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다.
하나의 양태에서, 다음 화합물들은 화학식 I의 화합물로부터 제외된다.
(i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아닌 화합물; 및
(ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5는 NO2가 아닌 화합물.
다른 양태에서, 다음 화합물들은 화학식 I의 화합물로부터 제외된다.
(i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아닌 화합물;
(ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5는 NO2가 아닌 화합물;
(iii) R2가 수소이고, X가 C(O)이고, x가 O이고, y가 O인 경우, 환 A는 페닐이 아닌 화합물; 및
(iv) N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드; N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)-4-메톡시페닐]-2-[4-(메틸티오)-3-니트로벤조일]-벤즈아미드; 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)-N-[5-[(에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; 및 2-[[4-[(디플루오로메틸)티오페닐]아미노]-N-[3-[[(2-푸라닐메틸)아미노]설포닐]페닐]-벤즈아미드.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물에는 앞에서 개략적으로 기술한 화합물들이 포함되며, 본원에 기술된 부류, 아부류 및 종이 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 별다른 표시가 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 명명한다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 전문이 본 발명에 참고인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 앞에서 개략적으로 설명하거나, 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종의 예가 되는 치환체로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"이란 어구는 "치환되거나 치환되지 않은"이란 표현과 호환될 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다. 일반적으로, "치환된"이란 용어는 그 앞에 "임의로"가 있는지의 여부에 관계없이, 소정 구조에 있는 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 이 그룹의 치환가능한 각 위치에 치환체를 보유할 수 있고, 임의의 소정 구조에서 1개 이상의 위치가 특정 그룹 중에서 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되는 경우에는 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 존재가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 "안정한"이란 용어는 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 생산, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 그리고 사용을 허용하는 조건으로 처리되었을 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 존재가능한 화합물은 수분이나 다른 화학적 반응성 조건의 부재 하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도로 유지되었을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 용어는 완전 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족은 아니고(본원에서는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 지칭되기도 한다), 나머지 분자에 대해 하나의 부착 지점을 보유하는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 다른 표시가 없는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 대해 하나의 부착 지점을 보유하는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 상기 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 각 환은 3 내지 7개의 원소를 보유한다. 적당한 지방족 그룹에는 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "헤테로지방족"이란 용어는 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 비치환된 분지형 또는 비분지형의 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 1개 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 1개 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 원소를 보유하며, 상기 환 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
"헤테로원자"란 용어는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태도 포함한다) 중 하나 이상; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환이능한 질소, 예를 들면, N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은 N), NH (피롤리디닐에서와 같은 NH) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은 NR+)를 의미한다.
본원에서 사용되는 "불포화"란 용어는 잔기가 1개 이상의 불포화 단위를 보유하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "티오알킬"이란 용어는 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착되는, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 임의로 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴"이란 용어는 총 5개 내지 14개의 환 원소를 보유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 이 환 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 원소를 포함한다. "아릴"이란 용어는 "아릴 환"이란 용어와 호환될 수 있다. 또한, "아릴"이란 용어는 이하에 정의되는 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 의미하기도 한다.
단독으로 사용되거나, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 총 5개 내지 14개의 환 원소를 보유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 이 환 시스템 중의 적어도 하나의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 환 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 환 원소를 포함한다. "헤테로아릴"이란 용어는 "헤테로아릴 환"이란 용어 또는 "헤테로방향족"이란 용어와 호환될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-메틸렌-디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R°로 임의로 치환된 페닐(Ph); R°로 임의로 치환된 -O(Ph); R°로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R°로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2 ; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(O)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -S(O)2Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -C(=S)N(Ro)2; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(0)Ro로부터 선택되며, 여기서 Ro는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)이거나, 상기 정의와 달리, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 2개의 독립적 Ro는 각각의 Ro가 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. Ro의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족 그룹, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족), 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택되고, 여기서 Ro의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 위의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 앞서 열거한 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHS02(알킬) 또는 =NR*를 포함하며, 여기서 R*는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택된다. R*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족 그룹, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족), 또는 할로C1-4지방족 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R*의 각각의 C1 - 4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+로부터 선택되고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)이거나, 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 2개의 독립적 R+가 각각의 R+가 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족), 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 R+의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
상술한 바와 같이, 일부 양태에서, 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 잔기)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원의사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 잔기)가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 형성하는 대표적인 환에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: a) 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 잔기)가 동일 원자에 결합하고 그 원자와 함께 환을 형성한 경우, 예를 들면 N(Ro)2와 같이 2개의 Ro가 질소원자와 함께, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한 경우; 및 b) 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 잔기)가 상이한 원자들에 결합하고 그 원자들과 함께 환을 형성한 경우, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORo로 치환된 경우 (), 이들 2개의 Ro가 이들이 결합된 산소원자들과 함께 융합된 6원 산소 함유 환을 형성한 경우 (). 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 잔기)는 이들이 결합된 원자(들)와 함께, 다른 여러가지 환들을 형성할 수 있으며 상술된 예들은 제한적이지 않음을 이해할 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 그 구조의 모든 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 입체적) 형태), 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 입체 이성체도 포함하는 의미이다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체는 물론 본 발명의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 입체적) 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한 본원에 기재된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 유무만이 상이한 화합물들도 포함하는 의미이다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되었거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서 분석용 도구로서, 프로브로서, 또는 개선된 치료학적 프로파일을 갖는 나트륨 채널 차단제로서 유용하다.
3. 대표적인 화합물의 설명
하나의 양태에서, 본 발명은 나트륨 채널을 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 나트륨 채널의 조절 방법을 제공한다.
상기 화학식 Ia에서,
R1 및 R2 중 하나는 수소이고, R1 및 R2 중 나머지 하나는 수소, C1 -8 지방족, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되고, 여기서 상기 지방족 내의 2개 이하의 탄소 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되고;
x는 0 내지 4이고;
z는 0 내지 5이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 Q-Rx이고;
Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, x는 2 이상이고, 3번 위치의 R3이 1-피페리딜메틸인 경우, 4번 위치의 R3은 임의로 치환된 페닐이 아니다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, 다음의 화합물은 제외된다.
(i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아닌 화합물;
(ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5가 NO2가 아닌 화합물;
(iii) R2가 수소이고, X가 C(O)이고, x가 O이고, y가 O인 경우, 환 A는 페닐이 아닌 화합물; 및
(iv) N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드; N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐)-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)-4-메톡시페닐]-2-[4-(메틸티오)-3-니트로벤조일)-벤즈아미드; 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)-N-[5-[(에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; 및 2-[[4-[(디플루오로메틸)티오]페닐]아미노]-N-[3-[[(2-푸라닐메틸)아미노]설포닐]페닐]-벤즈아미드.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, X는 O이다. 다른 양태에서, X는 S이다. 또 다른 양태에서, X는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X는 NH이다. 하나의 양태에서, X는 C(O)이다. 다른 양태에서, X는 C(R)2이고, 여기서 R은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X는 CH2이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, x는 0 내지 3이다. 또는, x는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, x는 1이다. 또는, x는 2이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R3은 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1-6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이 포함된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, z는 0 내지 3이다. 또는, z는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, z는 0이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, z는 1 내지 3이고, R4는 각각 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된다. 대표적인 R4 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, R4는 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이 포함된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 다른 양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R5 그룹은 존재하는 경우, 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 대표적인 R5 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 Ia의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R3 그룹에는 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다. 대표적인 R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 또는 C1-4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 O, S, NR, C(O) 또는 C(R)2이고;
환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 R5로 y회 이하로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고, 여기서 질소에 부착된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자는 O, S, NR 또는 C(O)로 임의로 대체되고;
x는 0 내지 4이고;
y는 0 내지 4이고;
z는 0 내지 4이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-Rx이고;
Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다.
다른 양태에서, 다음 화합물들은 화학식 I의 화합물로부터 제외된다:
(i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아닌 화합물; 및
(ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5는 NO2가 아닌 화합물.
다른 양태에서, 다음 화합물들은 화학식 I의 화합물로부터 제외된다:
(i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아닌 화합물;
(ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5는 NO2가 아닌 화합물;
(iii) R2가 수소이고, X가 C(O)이고, x가 O이고, y가 O인 경우, 환 A는 페닐이 아닌 화합물;
(iii) R2가 수소이고, X가 C(O)이고, x가 O이고 y가 O인 경우, 환 A는 페닐이 아닌 화합물; 및
단, 다음 화합물들은 제외된다:
N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드; N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)-4-메톡시페닐]-2-[4-(메틸티오)-3-니트로벤조일]-벤즈아미드; 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)-N-[5-[(에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; 및 2-[[4-[(디플루오로메틸)티오페닐]아미노]-N-[3-[[(2-푸라닐메틸)아미노]설포닐]페닐]-벤즈아미드.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴 환이다. 대표적인 이러한 환은 하기 제시한 바와 같다:
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, X는 O, S, NH, C(O) 또는 CH2이다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O이다. 다른 양태에서, X는 S이다. 또 다른 양태에서, X는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X는 NH이다. 다른 양태에서, X는 NR이고, 여기서 R은 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X는 C(O)이다. 다른 양태에서, X는 C(R)2이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 하나의 양태에서, X는 CH2이다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, x는 0 내지 3이다. 또는, x는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, x는 1이다. 또는, x는 2이다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, x는 1 내지 3이고, R3은 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, x는 1 내지 3이고, R3은 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-이미다졸리딜, C1-4 알콕시, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포밀, 벤질, 벤질아미노 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, z는 0 내지 3이다. 또는, z는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, z는 O이다. 다른 양태에서, z는 1 내지 3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, z는 1 내지 3이고, R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 R4 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, R4는 C1-C6 알킬 그룹이다. 다른 양태에서, z는 1 내지 3이고, R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택된다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, z는 1 내지 3이고, R4는 각각 독립적으로 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, z는 1 내지 3이고, R4는 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R5 그룹은 존재하는 경우, 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 대표적인 R5 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1-4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR' , -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 IA의 화합물에 대한 특정 양태에서, R2는 수소이다. 다른 양태에서, R2는 C1 -6 지방족이고, 여기서 질소 원자에 부착된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자는 O, S, NR 또는 C(O)로 임의로 대체된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O, S, NH, C(O) 또는 CH2이다. 다른 양태에서, X는 NR이고 R은 C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, X는 NR이고, R은 수소이다. 다른 양태에서, X는 C(R)2이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 양태에서, X는 O이다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, x는 0 내지 3이다. 또는, x는 0 내지 2이다. 다른 양태에서, x는 1이다. 또는, x는 2이다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, x는 1 내지 3이고, R3은 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR'. -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, x는 1 내지 3이고, R3은 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-디미다졸리딜, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포밀, 벤질, 벤질아미노 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 선택된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 2급-부틸이 포함된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R5 그룹은 존재하는 경우, 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2.로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 다른 양태에서, R5 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R2는 수소이고, x는 1이고, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 CF3이고, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)R', -OR', 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R2는 수소이고, x는 1이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, y는 1이고, R5는 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R2는 수소이고, x는 1이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, y는 1이고, R5는 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O이고, R2는 수소이고, x는 1이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, y는 1이고, R5는 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O이고, R2는 수소이고, x는 1이고, R3은 CF3 또는 t-부틸로부터 선택되고, y는 1이고, R5는 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 IIA의 화합물이다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 특정 양태에서, R3은 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, Me, Et, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이 포함된다. 다른 양태에서, R3은 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피리딜, 피라졸릴, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R5는 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -C(O)R', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R5는 Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -C(O)Me, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OMe, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 CF3로부터 선택되고, R5는 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5는 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')2, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O 또는 S이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5는 CN, CF3, -C(O)(C1-4 알킬), -COO(C1-4 알킬), -0(C1-4 알킬), -CONH2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O이고, R3은 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5는 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
화학식 IIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, X는 O이고, R3은 CF3 또는 t-부틸로부터 선택되고, R5는 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기 화학식 IIIA에서,
R3 및 각각의 R5는 독립적으로 Q-Rx이고;
y는 0 내지 4이고;
Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고,
단, 다음 화합물들은 제외된다:
(i) N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드, N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; 및 N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 특정 양태에서, R3은 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 R3 그룹에는 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이 포함된다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 C1-C6 알킬 그룹이다. 대표적인 그룹에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이 포함된다. 다른 양태에서, R3은 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸이다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 피리딜, 피라졸릴, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, R5 그룹은 존재하는 경우, 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -C(O)R', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')2, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)(C1-4 알킬), -COO(C1-4 알킬), -0(C1-4 알킬), -CON(R')2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
화학식 IIIA의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, -CONH2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택된다.
III-A의 화합물에 대한 다른 양태에서, y는 1 내지 3이고, R5는 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 대표적인 양태를 하기 표 1에 제시한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 합성 경로를 아래에 제시한다. 각 경우에, 출발 화합물 및 시약은 시판되는 것을 구입하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조한다.
하기 반응식 IA 및 반응식 IB는 화학식 Ia의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 IA 또는 반응식 IB를 사용하여 본 발명의 화합물 2-5, 7-16, 18-25, 28-35, 37-44, 46-47, 49-54, 56-60, 62-75, 77, 79-81, 83-87, 89, 91-96, 100, 103, 106, 117, 120, 122-123, 126-127, 131, 133, 137 및 140-142번을 제조하였다.
조건: (a) i. SOCl2, CH2Cl2; ii. 피리딘; (b) HATU, Et3N, DMF
하기 반응식 II는 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 II를 사용하여 본 발명의 화합물 1, 6, 17, 26-27, 36, 48, 55, 61, 78, 82, 88, 97-99, 101-102, 104-105, 107-109, 111, 13-116, 118-119, 121, 124-125, 128-130, 132, 134-136, 139 및 143-144번을 제조하였다.
조건: (a) AlCl3, AcCl, CH2Cl2; (b) NaOH, H2O, Br2, 디옥산; (c) (CuOTf)2·PhH, Cs2CO3, 1-나프토산, 4Å MS, 톨루엔, EtOAc, 환A-XH; (d) i. SOCl2, CH2Cl2; ii. 피리딘; (e) HATU, Et3N, DMF; (f) CuI, K3PO4, DMF, H2O, 환A-XH
하기 반응식 III은 x가 1이고 R3이 하나 이상의 질소 환 원자를 함유하는 헤테로사이클(하기 반응식 III에서 환 B로서 도시함)인 화학식 Ia의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 III을 사용하여 본 발명의 화합물 45 및 76번을 제조하였다.
조건: CuI, K3PO4, DMF, H2O, 환 B-NH
하기 반응식 IV는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 IV을 사용하여 본 발명의 화합물 90 및 112번을 제조하였다.
조건: (a) 피리딘; (b) NaH, RX, THF; (c) i. 시아누르산 클로라이드, Et3N, 아세톤; ii. HNR1R2
하기 반응식 V는 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 V를 사용하여 본 발명의 화합물 138번을 제조하였다.
조건: (a) Cs2CO3, DMF1 환A-XH; (b) NaOH, H2O, EtOH; (c) i. SOCl2, CH2Cl2; ii. 피리딘; (d) HATU, Et3N, DMF
하기 반응식 VI는, R3 중 하나가 -SOPh 또는 -SO2Ph이고, 나머지 R3은, 존재하는 경우, 본원에 기술한 양태 중 어느 하나로부터 선택되는, 화학식 Ia의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한 것이다. 반응식 VI를 사용하여 본 발명의 화합물 110 및 112번을 제조하였다.
조건: (a) 30% 수성 H2O2, 헥사플루오로프로판-2-올; (b) mCPBA, CH2Cl2
위에서 일반적으로 기술한 화합물의 특정한 추가의 양태는 아래에서 보다 상세히 기술한다.
5. 사용, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 이온 채널 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본 발명의 화합물은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신과 질환, 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 및 실금을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 질환, 장애 또는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 본원에 설명된 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 부가적 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있고, 경우에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수도 있음을 인식할 수 있을 것이다. 본 발명에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 달리 기술된 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합당한 이익/위험 비에 적당한 수준인 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여 시, 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제성 활성 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염 또는 에스테르 염을 의미한다. 본원에서 사용되는 "이의 억제성 활성 대사산물 또는 잔기"란 용어는 이의 대사산물 또는 잔기 역시 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기산, 유기산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타의 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 다른 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적합한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 본원에서 설명된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 고려한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염에는, 적합한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성한 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 본원에 사용된 바와 같이, 목적하는 특정 제형에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 통상의 담체 매질이 바람직하지 않은 생물학적 영향을 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는 이의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방, 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 겔라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질-부재 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액, 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 함유될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 정신과 질환, 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 또는 실금을 치료하거나 이러한 질환들의 중증도를 완화시키는 방법이 제공된다. 바람직한 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화하는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"이란 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 간질 또는 간질 증상, 신경퇴행성 장애, 정신과 질환, 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 또는 실금 중 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 간질 또는 간질 증상, 신경퇴행성 장애, 정신과 질환, 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군 또는 실금 중 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 효과적인 임의의 양 및 투여 경로로 사용될 수 있다. 정확한 필요량은 치료 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약물, 이의 투여 경로 등에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여가 용이하고 용량이 균일한 투여 단위 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 "투여 단위 형태"란 표현은 치료될 환자에 적당한 물리적으로 분리된 제제의 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 이의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 요인 등을 포함하는 각종 요인에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용되는 "환자"란 용어는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내로, 국소적으로(산제, 연고제 또는 점적제에 의해), 구강으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서, 치료받는 감염의 중증도에 따라 사람 및 기타 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일당 피험자 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭서제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 추가로 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수도 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P 및 염화나트륨 등장성 용액이 있다. 또한, 비휘발성 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이트 또는 디글리세라이드를 비롯하여 모든 무자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시켜 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 결과적으로, 이러한 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되며, 또한 결정 크기와 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 달성한다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 데포 주사 제제는 신체 조직에 적합한 리포좀이나 마이크로에멀젼에 화합물을 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체여서 직장이나 질강 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용의 고형 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고형 투여 형태에서 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐프롤리디논, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제에서, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
이와 유사한 종류의 고형 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고형 투여형은 장용피 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 피복물과 같은 피복물 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다. 이와 유사한 종류의 고형 조성물도 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 앞에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고형 투여형은 장용피, 방출 조절 피복 및 약제 제형화 분야에 익히 공지된 다른 피복물과 같은 피복물 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여형에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적인 관행으로, 불활성 희석제 이외의 다른 추가 물질, 예를 들면, 정제용 윤활제 및 다른 정제용 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정형 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다. 조성물은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 이들을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형에는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명은 체내에 화합물을 조절 전달할 수 있는 추가적인 장점을 갖는 경피 패치의 사용도 포함한다. 이러한 투여형은 화합물을 적당한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 피부를 통과하는 화합물의 유입을 증가하기 위해 흡수 증강제도 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
앞서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널 억제제로서 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 억제제이며, 따라서 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 화합물 및 조성물은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과다활성이 관련된 질환, 상태 또는 질병을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 데에 특히 유용하다. NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과다활성이 관련된 질환, 상태 또는 질병은 "NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 매개성 질환, 상태 또는 질병"이라 언급될 수도 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과다활성이 관련된 질환, 상태 또는 질병을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다.
NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 본원의 실시예에 설명된 방법 또는 당업자에게 이용가능한 방법에 따라 분석될 수 있다.
특정한 대표적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.8의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 목적하는 치료 또는 의료 절차와 동시에 혹은 그 전 또는 후에 투여될 수 있다. 병용 요법에 사용하기 위한 특정한 요법(치료 또는 절차)에 있어서는 목적하는 치료 및/또는 절차의 융화성 및 달성하고자 하는 치료 효과가 고려될 것이다. 사용되는 요법들은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일 질환을 치료하기 위해 사용되는 다른 약제와 동시에 투여될 수 있다), 상이한 효과(예를 들면, 부작용의 조절)를 달성할 수 있다는 사실을 알게 될 것이다. 본원에서 특정한 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 통상적으로 투여되는 부가적 치료제는 "치료하고자 하는 질환 또는 질병에 적합하다"고 알려져 있다. 예를 들면, 대표적인 부가적 치료제에는 비-오피오이드계 진통제 (인돌, 예를 들면, 에토돌락(Etodolac), 인도메타신(Indomethacin), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin); 나프틸알칸온, 예를 들면, 나부메톤(Nabumetone); 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄(Piroxicam); 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜(Acetaminophen); 프로피온산, 예를 들면, 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 나프록센(Naproxen), 나프록센 나트륨, 옥사프로진(Oxaprozin); 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린(Aspirin), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(Choline magnesium trisalicylate), 디플루니살(Diflunisal); 페나메이트, 예를 들면, 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸, 예를 들면, 페닐부타존); 또는 오피오이드(마취제) 효능제 (예: 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데족신, 날부핀 및 펜타족신)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 비약물 진통제가 본 발명의 화합물의 하나 이상의 투여와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 마취학적(척수내 주입, 뉴런 차단), 신경수술적(CNS 경로의 신경분해), 신경자극적(경피 전기 신경 자극, 후주(dorsal column) 자극), 물리치료적(물리치료, 교정 지지대, 투열요법) 또는 심리학적(인지법-최면술, 바이오피드백 또는 행동요법) 접근법이 또한 사용될 수 있다. 추가의 적합한 치료제 또는 접근법은 일반적으로 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999 and the Food and Drug Administration website, www.fda.gov]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 부가적 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성 성분으로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여되는 용량보다 많을 수 없다. 바람직하게는, 본원에서 개시된 조성물에서 부가적 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식용 의학 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 상기에서 및 본원의 부류 및 아부류에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 포함하는 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물 및 당해 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 상기에서 및 본원의 부류 및 아부류에서 기재된 바대로 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 도포된 이식용 장치 및 당해 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함한다. 적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적인 제조 방법은 미국특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 당해 피복제는 일반적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 당해 피복제는 임의로 조성물에서 조절된 방출 특성을 부여하는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적당한 탑코트(topcoat)로 추가로 도포할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 당해 방법은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나, 상기한 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에서 사용되는 "생물학적 샘플"이라는 용어에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 샘플 중의 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기술된 본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록, 다음 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 목적일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반적 방법
1H NMR (400 MHz) 및 13C NMR (100 MHz) 스펙트럼을 듀테리오클로로폼(CDCl3) 또는 디메틸 설폭사이드-D6(DMSO) 중의 용액으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 PESciex API-150-EX LC/MS, Shimadzu LC-8A 펌프, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 819 주입 모듈, 3.0 mL/분 유속, 10 내지 99% CH3CN (0.035 % TFA)/H2O (0.05% TFA) 구배, Phenomenex Luna 5u C18 칼럼(50 x 4.60 mm), Shimadzu SPD-IOA UV/Vis 검출기, Cedex 75 ELSD 검출기를 사용하여 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 입자 크기가 230 내지 400 메쉬인 실리카 겔-60을 사용하여 수행하였다. 피리딘, 디클로로메탄(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란(THF)을 Aldrich Sure-Seal 병으로부터 무수 질소 하에 저장하였다. 모든 반응물은 달리 언급하지 않는 한 자석에 의해 교반하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는 내부 반응 온도를 말한다.
1-(4-3급-부틸-2-브로모페닐)에타논
염화알루미늄(8.0 g, 60 mmol)을 CH2Cl2 (200 mL) 중에서 교반하고, 아세틸 클로라이드(8.5 mL, 120 mmol)를 서서히 첨가하여 균질한 용액을 생성시켰다. CH2Cl2 (20 mL) 중의 3-브로모-3급-부틸 벤젠(11 g, 50 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 반응물을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 50% CH2Cl2 - 헥산)으로 정제하여 1-(4-3급-부틸-2-브로모페닐)에타논(3.1 g, 24% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (s, 9H) ppm.
4-3급-부틸-2-브로모벤조산
물(60 mL) 중의 NaOH(7.8 g, 190 mmol) 용액을 빙조에서 냉각시키고, 브롬(2.51 mL, 49 mmol)을 서서히 첨가하였다. 디옥산(60 mL) 중의 1-(4-3급-부틸-2-브로모페닐)에타논 (3.1 g, 12 mmol)을 서서히 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 진한 황산으로 산성화시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 4-3급-부틸-2-브로모벤조산(3.1 g, 100% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H) ppm.
2-(4-플루오로페녹시)-4-3급-부틸벤조산
톨루엔(10 mL) 및 EtOAc (5㎕) 중의 4-3급-부틸-2-브로모벤조산(0.26 g, 1.0 mmol), 4-플루오로 페놀(0.22 g, 2.0 mmol), 탄산세슘(0.65 g, 2.0 mmol), 구리 트리플루오로메탄설포네이트-벤젠 착물(13 mg, 25 μmol), 1-나프토산(0.34 g, 2.0 mmol) 및 4Å 분자체(0.25 g)의 교반된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 2-(4-플루오로페녹시)-4-3급-부틸벤조산(0.11 g, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 3.58분에서 m/z 289.0 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H) ppm.
2-(4-플루오로페녹시)-4-3급-부틸-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 78)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 2-(4-플루오로페녹시)-4-3급-부틸벤조산(0.11 g, 0.39 mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.28 mL, 3.9 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 오일에 피리딘 (4 mL) 중의 3-아미노-벤젠설폰아미드(73 mg, 0.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0%-50% EtOAc-헥산)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켰다. 2-(4-플루오로페녹시)-4-3급-부틸-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드(85 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 3.49분에서 m/z 443.3 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
N-(3-(아미노설포닐)페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (화합물 34)
피리딘 (1 mL) 중의 3-아미노-벤젠설폰아미드(17 mg, 0.10 mmol)의 용액에 4-트리플루오로메톡시 벤조일 클로라이드(16㎕, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)을 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 N-(3-(아미노설포닐)페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 3.02분에서 m/z 360.9 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
2-사이클로헥실-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 83)
DMF (1 mL) 중의 2-사이클로헥실 벤조산(20 mg, 0.10 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 상기 용액에 3-아미노-벤젠설폰아미드(17 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(14 ㎕, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 10% 내지 99% CH3CN(0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)를 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 2-사이클로헥실-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 3.85분에서 m/z 359.1 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
2-(2-(피페리딘-1-일)페녹시)-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 53)
DMF(1 mL) 및 물(20 ㎕) 중의 2-브로모-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드(0.10 g, 0.28 mmol), 2-(피페리딘-1-일)페놀(74 mg, 0.28 mmol), K3PO4(0.12 g, 0.56 mmol) 및 CuI(53 mg, 0.28 mmol)의 현탁액을 유리 튜브에 밀봉하고 전자레인지에서 150℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O(0.05% TFA)를 사용하여 분취용 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-피페리딘-1-일)페녹시)-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 2.31분에서 m/z 452.0 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
3-(4-3급-부틸벤즈아미도)벤젠설폰산
피리딘 (100 mL) 중의 3-아미노 벤젠설폰산(1.7 g, 10 mmol)의 용액에 4-3급-부틸 벤조일 클로라이드(2.0 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 1M 수성 염산으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 3-(4-3급-부틸벤즈아미도)벤젠설폰산(2.1 g, 63% 수율)을 수득하였다. LC/MS: 2.79분에서 m/z 334.3 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
3-(4-3급-부틸-N-메틸벤즈아미도)벤젠설폰산
수소화나트륨 (26 mg, 0.66 mmol)을 THF (5 mL) 중의 3-(4-3급-부틸벤즈아미도)벤젠설폰산 (0.10 g, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 30분 후, 요오도메탄(37 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 17시간 동안 교반하고, 1M 수성 염산(1 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)를 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 3-(4-3급-부틸-N-메틸벤즈아미도)벤젠설폰산(24 mg, 23 % 수율)을 수득하였다. LC/MS: 3.82분에서 m/z 348.3 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
4-3급-부틸-N-메틸-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드 (화합물 90)
아세톤(0.5 mL) 중의 3-(4-3급-부틸-N-메틸벤즈아미도)벤젠설폰산 (12 mg, 35 μmol), 시아누르산 클로라이드(7.0 mg, 40 μmol) 및 트리에틸아민(6.0 ㎕, 40 μmol)의 용액을 유리 튜브에 밀봉하고 전자 레인지에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 진한 수산화암모늄(150 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)를 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 4-3급-부틸-N-메틸-N-(3-(아미노설포닐)페닐)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 2.86분에서 m/z 347.3 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
무수 DMF (5 mL) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.19 g, 1.0 mmol), 2-메틸피리딘-3-올(0.11 g, 1.0 mmol) 및 탄산세슘(0.33 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.26 g, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm.
2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (56 mg, 0.20 mmol), 1M 수산화나트륨 용액(1 mL, 1 mmol) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)를 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H) ppm.
2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-N-(3-설파모일페닐)-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 138)
DMF (1 mL) 중의 2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤조산 TFA 염(54 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 상기 용액에 3-아미노-벤젠설폰아미드(23 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(46 ㎕, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)를 사용한 분취용 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-메틸피리딘-3-일옥시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 1.07분에서 m/z 452.3 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
4-3급-부틸-2-(페닐설피닐)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 (화합물 110)
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(0.3 mL) 중의 4-3급-부틸-2-(페닐티오)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(15.4 mg, 0.035 mmol)의 용액에 H2O2(물 중의 30중량%, 0.01 mL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 CH2Cl2(각각 1 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC(10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA))로 정제하여 4-3급-부틸-2-(페닐설피닐)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 1.54분에서 m/z 457.4 (M+H)+ (10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
4-3급-부틸-2-(페닐설포닐)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드 (화합물 112)
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 4-3급-부틸-2-(페닐티오)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드(15.4 mg, 0.035 mmol)의 용액에 mCPBA(12 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(수성)(0.5 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC(10% 내지 99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA))로 정제하여 4-3급-부틸-2-(페닐설포닐)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드를 수득하였다. LC/MS: 1.70분에서 m/z 473.2 (M+H)+ (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H2O (0.05% TFA)).
표 1의 화합물에 대한 분석 데이터를 아래의 표 2에 제시한다.
화합물의 NaV 억제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석법
A) 화합물의 NaV 억제 특성을 분석하기 위한 광학 방법
본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 이온 채널의 길항제로서 유용하다. 시험 화합물의 길항 특성을 다음과 같이 분석하였다. 목적하는 NaV를 발현하는 세포를 미세역가 플레이트에 놓는다. 항온처리 기간 후, 막투과 전위에 감응하는 형광 염료를 사용하여 세포를 염색하였다. 시험 화합물을 미세역가 플레이트에 첨가하였다. 세포를 화학적 또는 전기적 수단으로 자극시켜서 차단되지 않은 채널로부터의 NaV 의존성 막전위 변화를 유발시키고 이것을 막투과 전위-감응성 염료를 사용하여 검출 및 측정하였다. 길항제는 자극에 대한 감소된 막전위 반응으로서 검출되었다. 광학 막전위 분석법은 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에 기재된 전압-감응성 FRET 센서를 전압/이온 프로브 판독기(VIPR®)와 같은 형광 변화 측정용 장치[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades et al., (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 사용하였다.
B) 화학적 자극을 사용한 VIPR ® 광학 막전위 분석법
세포 처리 및 염료 로딩
1) VIPR 분석 24시간 전에, NaV1.2 타입의 전압 개폐 NaV를 내인성으로 발현하는 CHO 세포를 폴리-라이신 피복된 96웰 플레이트에 60,000개 세포/웰로 접종시킨다.
2) 분석 당일에, 배지를 흡인하고 세포를 제2번 욕조액(BS#2) 225㎕로 2회 세척한다.
3) 5mM 쿠마린 스톡 용액을 10% 플루로닉(Pluronic) 127과 1:1로 혼합한 후 혼합물을 적합한 용적의 BS#2에 용해시켜서 15μM CC2-DMPE 용액을 제조한다.
4) 96웰 플레이트로부터 욕조액을 제거한 후 세포에 CC2-DMPE 용액 80㎕를 로딩한다. 플레이트를 실온에서 30분간 암실에서 항온처리한다.
5) 세포가 쿠마린으로 염색되는 동안, BS#2 중의 옥소놀 용액 15㎕를 제조한다. DiSBAC2(3) 외에도, 이 용액은 0.75mM ABSC1 및 30㎕ 베라트리딘(10mM EtOH 스톡으로부터 제조, 시그마(Sigma) #V-5754)을 함유해야 한다.
6) 30분 후, CC2-DMPE를 제거하고 세포를 BS#2 225㎕로 2회 세척한다. 이전과 같이, 잔류 용적은 40㎕일 것이다.
7) 욕조를 제거하고 세포에 DiSBAC2(3) 용액 80㎕를 로딩한 후, DMSO에 용해된 시험 화합물을 약물 첨가 플레이트로부터 목적하는 시험 농도가 달성되도록 각각의 웰에 첨가하고 잘 혼합한다. 웰 내의 용적은 대략 121㎕일 것이다. 이어서, 세포를 20 내지 30분간 항온처리한다.
8) 항온처리가 완료되면, 세포는 나트륨 애드백(addback) 프로토콜을 사용하여 VIPR®에서 분석할 준비가 된다. 120㎕의 제1번 욕조액을 첨가하여 NaV 의존성 탈분극화를 자극시킨다. 테트라카인 200㎕를 NaV 채널의 차단에 대한 길항제 양성 대조군으로서 사용한다.
VIPR ® 데이터의 분석
Na+ 애드백 분석 윈도우: 기저선은 2 내지 7초이고 최종 반응은 15 내지 24초이다.
용액[ mM ]
제1번 욕조액: NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 (NaOH를 사용)
제2번 욕조액: TMA-Cl 160, CaCl2 0.1, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 (KOH를 사용) (최종 K 농도: 약 5mM)
CC2-DMPE: DMSO 중의 5mM 저장 용액으로서 제조하고 -20℃에서 보관
DiSBAC2(3): DMSO 중의 12mM 저장 용액으로 제조하고 -20℃에서 보관
ABSC1: 증류된 H2O 중의 200mM 저장 용액으로 제조하고 실온에서 보관
세포 배양
CHO 세포를 10% FBS (적격한 소 태아 혈청; GibcoBRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; GibcoBRL #15140-122)으로 보충된 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium; GibcoBRL #10569-010) 중에서 성장시킨다. 세포는 습도 90% 및 CO2 10%에서 배출 캡 플라스크 안에서 100% 컨플루언스(confluence) 상태까지 성장시킨다. 이들은 일반적으로 스케줄 요건에 따라서 트립신처리에 의해 1:10 또는 1:20으로 분리되며 다음 분리 전에 2 내지 3일간 성장시킨다.
C) 전기적 자극을 사용한 VIPR ® 광학 막전위 분석법
다음은 제2의 광학 막전위 방법을 사용한 NaV1.3 억제 활성의 측정 방법의 일례이다. 다른 아형들도 목적하는 NaV를 발현하는 세포주에서 유사한 방식으로 수행한다.
NaV1.3을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 96웰 미세역가 플레이트에 플레이팅한다. 적절한 배양 기간 후, 세포를 다음과 같이 전압 감응성 염료 CC2-DMPE/DiSBAC2(3)로 염색한다.
시약
무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 F-127(시그마 #P2443)
무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC2(3)(오로라(Aurora) #00-100-010)
무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE(오로라 #00-100-008)
H2O 중의 200mM ABSC1
10mM HEPES(Gibco #15630-080)로 보충된 행크 균형 염 용액(HBSS; Hank's Balanced Salt Solution)(하이클론(Hyclone) #SH30268.02)
로딩 프로토콜
2X CC2 - DMPE = 20μM CC2 - DMPE: 10mM CC2-DMPE를 동등한 용적의 10% 플루로닉과 함께 교반한 후 10mM HEPES를 함유한 HBSS 필요량 중에서 교반한다. 각각의 세포 플레이트는 5㎖의 2X CC2-DMPE를 필요로 할 것이다. 50㎕의 2X CC2-DMPE를 세척된 세포를 함유한 웰에 첨가하여 최종 염색 농도가 10μM이 되게 한다. 세포를 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
ABSC1 함유 2X DISBAC 2 (3) = 6μM DISBAC 2 (3) 및 1 mM ABSC1: 필요량의 10mM DISBAC2(3)을 50㎖들이 원뿔관에 첨가하고 용액 각 ㎖에 대해 1㎕의 10% 플루로닉과 혼합하고 함께 교반한다. 이어서, HBSS/HEPES를 첨가하여 2X 용액을 제조한다. 마지막으로 ABSC1을 첨가한다.
2X DiSBAC2(3) 용액은 화합물 플레이트를 용매화하는데 사용될 수 있다. 화합물 플레이트는 2X 약물 농도로 제조됨에 유의한다. 염색된 플레이트를 다시 세척하여 50㎕의 잔류 용적을 남긴다. ABSC1 함유 2X DiSBAC2(3)를 50㎕/웰로 첨가한다. 실온의 암실에서 30분간 염색한다.
전기 자극 장치 및 이의 사용 방법은 본원에 참조로 인용된 PCT/US01/21652의 이온 채널 분석 방법에 개시되어 있다. 장치는 미세역가 플레이트 구동기, 쿠마린 염료를 여기시키는 동시에 쿠마린 및 옥소놀 방출을 기록하기 위한 광학 시스템, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-조절식 증폭기, 및 웰 안에 전극을 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합된 컴퓨터 제어하에 이 장치는 사용자 프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 미세역가 플레이트의 웰 안의 세포로 보낸다.
시약
제1번 분석 완충액
140mM NaCl, 4.5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM HEPES, 10mM 글루코스, pH 7.40, 330mOsm
플루로닉 스톡(1000X): 무수 DMSO 중의 100㎎/㎖ 플루로닉 127
옥소놀 스톡(3333X): 무수 DMSO 중의 10mM DiSBAC2(3)
쿠마린 스톡(1000X): 무수 DMSO 중의 10mM CC2-DMPE
ABSC1 스톡(400X): 물 중의 200mM ABSC1
분석 프로토콜
1. 분석하고자 하는 각각의 웰 안에 전극을 삽입 또는 사용한다.
2. 전류-조절식 증폭기를 사용하여 3초간 자극 파동 펄스를 공급한다. 2초의 자극전 기록을 수행하여 무자극 강도를 얻는다. 5초의 자극후 기록을 수행하여 휴지 상태로의 이완을 조사한다.
데이터 분석
데이터는 460㎚ 및 580㎚ 채널에서 측정한, 배경값을 감산한 방출 강도의 표준화 비로서 분석하고 기록한다. 이어서, 배경 강도를 각각의 분석 채널로부터 감산한다. 배경 강도는 세포가 없는 동일하게 처리한 분석 웰로부터 동일한 시간 동안 방출 강도를 측정함으로써 얻는다. 이어서, 시간 함수로서의 반응을 하기 식을 사용하여 얻은 비로서 기록한다.
초기값(Ri) 및 최종값(Rf) 비를 계산함으로써 데이터를 더 감소시킨다. 이들은 자극 이전 기간의 일부 또는 전체 동안과 자극 기간 중의 시료점 사이의 평균 비 값이다. 자극에 대한 반응 ρ= Rf/Ri를 계산한다.
대조 반응은 테트라카인과 같은 목적 특성을 갖는 화합물의 존재하에서(양성 대조군) 및 약물학적 제제의 부재하에서(음성 대조군) 분석을 수행하여 얻는다. 음성(N) 대조군에 대한 반응과 양성(P) 대조군에 대한 반응을 위와 같이 계산한다. 화합물의 길항 활성 A는 다음과 같이 정의된다:
시험 화합물의 NaV 활성 및 억제에 대한 전기생리 분석법
패치 클램프(patch clamp) 전기생리학을 이용하여 후근 신경절 뉴런에서의 나트륨 채널 차단제의 효능과 선택성을 분석하였다. 래트 뉴런을 후근 신경절로부터 분리하고 NGF(50ng/㎖)의 존재하에 2 내지 10일 동안 배양액에 유지시켰다(배양 배지는 B27, 글루타민 및 항생제로 보충된 뉴로바살(Neurobasal) A로 이루어진다). 소직경 뉴런(통각수용체, 직경 8 내지 12㎛)을 증폭기에 연결된 미세한 유리 전극[제조원: 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments)]을 사용하여 육안으로 확인하고 조사하였다. "전압 클램프" 모드는 세포를 -60mV로 유지하면서 화합물의 IC50을 분석하는 데에 사용되었다. 또한, "전류 클램프" 모드는 전류 주입에 반응하여 활동 전위 발생을 차단하는 화합물의 효능을 시험하는데 사용되었다. 이들 실험의 결과는 화합물의 효능 프로필을 정의하는데 도움이 되었다.
DRG 뉴런에서의 전압-클램프 분석
패치 클램프 기술의 전세포 변이를 사용하여 DRG 세포체로부터 TTX-저항성 나트륨 전류를 기록하였다. 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 증폭기[제조원: 액손 인스트루먼츠]를 사용하여 두꺼운 벽으로 싸인 보로실리케이트 유리 전극(WPI; 저항 3 내지 4MΩ)으로 실온(약 22℃)에서 수행하였다. 전세포 배치를 설정한 후, 기록을 시작하기 전에 대략 15분 동안 피펫 용액이 세포 내에서 평형화되도록 두었다. 전류를 2 내지 5kHz 사이에서 저역 통과 여과하고 10kHz에서 디지털 방식으로 표본화하였다. 직렬 저항을 60 내지 70%로 보정하고 실험 전체에 걸쳐 연속적으로 관찰하였다. 세포내 피펫 용액과 외부 기록 용액 사이의 액간 접촉 전위(약 7mV)는 데이터 분석에서 고려하지 않았다. 시험 용액은 중력 구동 고속 관류 시스템[제품명: SF-77; 제조원: 워너 인스트루먼츠(Warner Instruments)]을 사용하여 세포에 적용하였다.
세포를 실험 특이적 유지 전위로부터 +10mV의 시험 전위로 60초마다 한 번씩 반복적으로 탈분극화시킴으로써 전압 클램프 모드에서 용량-반응 상관 관계를 측정하였다. 다음 시험 농도로 진행하기 전에 차단 효과를 안정 수준에 도달시켰다.
용액
세포내 용액(단위: mM): Cs-F(130), NaCl(10), MgCl2(1), EGTA(1.5), CaCl2(0.1), HEPES(10), 글루코스(2), pH = 7.42, 290mOsm.
세포외 용액(단위: mM): NaCl(138), CaC12(1.26), KCl(5.33), KH2P04(0.44), MgCl2(0.5), MgS04(0.41), NaHC03(4), Na2HPO4(0.3), 글루코스(5.6), HEPES(10), CdCl2(0.4), NiCl2(0.1), TTX(0.25×10-3).
화합물의 NaV 채널 억제 활성에 대한 전류-클램프 분석
세포를 멀티클램프 700A 증폭기(Axon Inst)를 사용하여 전세포 배치에서 전류-클램프하였다. 보로실리케이트 피펫(4 내지 5 MΩ)에 150mM K-글루코네이트, 10mM NaCl, 0.1mM EGTA, 10mM HEPES, 2mM MgCl2를 충전시켰다(KOH를 사용하여 pH 7.34까지 완충시킴). 세포를 140mM NaCl, 3mM KCl, 1mM MgCl, 1mM CaCl 및 10mM HEPES에서 욕(bath) 처리하였다. 피펫 전위는 밀봉 형성 이전에 0에 맞추고, 액간 접촉 전위는 수득 동안 보정하지 않았다. 기록은 실온에서 수행하였다.
본원의 표 1의 예시된 화합물은 상기한 분석법을 사용하여 측정된 바와 같이 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이다.
본 발명의 화합물은 NaV 1.8 채널에 대한 활성을 나타냈다.
NaV 1.8 채널에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 아래의 표 3에 제시한다. 표 3에서, 문자는 다음의 의미를 갖는다:
"A"는 <20μM를 의미한다; "B"는 2μM 내지 10μM를 의미한다; "C"는 >10μM을 의미한다.

Claims (85)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 O, S, NR, C(O) 또는 C(R)2이고;
    환 A는 페닐 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 A는 R5로 y회 이하로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족 이고, 여기서 질소에 부착된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자는 O, S, NR 또는 C(O)로 임의로 대체되고;
    x는 0 내지 4이고;
    y는 0 내지 4이고;
    z는 0 내지 4이고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 Q-Rx이고;
    Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
    Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
    R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    단, (i) R2가 수소이고, X가 O이고, y가 1이고, R5가 OMe인 경우, R3은 NO2가 아니고;
    (ii) R2가 수소 또는 에틸이고, X가 C(O)이고, x가 O인 경우, R5는 NO2가 아니고;
    (iii) R2가 수소이고, X가 C(O)이고, x가 O이고, y가 O인 경우, 환 A는 페닐이 아니며;
    단, 다음 화합물들은 제외된다:
    N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드; N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2,3-디메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-(페닐메틸)-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메틸페닐]-2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-벤즈아미드; 2-[(2-시아노페닐)티오]-N-[5-[(디에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; N-[3-(아미노설포닐)-4-메톡시페닐]-2-[4-(메틸티오)-3-니트로벤조일]-벤즈아미드; 2-(4-클로로-3-니트로벤조일)-N-[5-[(에틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-벤즈아미드; 및 2-[[4-[(디플루오로메틸)티오페닐]아미노]-N-[3-[[(2-푸라닐메틸)아미노]설포닐]페닐]-벤즈아미드.
  2. 제1항에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 환 A가 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴 환인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 환 A가
    로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O, S, NH, C(O) 또는 CH2인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NR이고, R이 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C(R)2이고, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 내지 3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 내지 2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, C1 -6 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2R' 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-이미다졸리딜, C1-4 알콕시, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포르밀, 벤질, 벤질아미노 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1이고, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 0인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IA
    상기 화학식 IA에서,
    R2, R3, R5, X, x 및 y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, R2가 C1-6 지방족이고, 여기서 질소에 부착된 원자 이외의 2개 이하의 탄소 원자가 O, S, NR 또는 C(O)로 임의로 대체되는 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  26. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 내지 3인 화합물.
  27. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 0 내지 2인 화합물.
  28. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 2인 화합물.
  29. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1인 화합물.
  30. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CF3 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, C1 -6 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR'. -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2R' 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-이미다졸리딜, C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포밀, 벤질, 벤질아미노 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, x가 1이고, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되는 화합물.
  33. 제22항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 0인 화합물.
  34. 제22항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되는 화합물.
  37. 제22항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR' , -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제22항에 있어서, 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIA
    상기 화학식 IIA에서,
    R3, R5 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  40. 제39항에 있어서, R3이 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R3이 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제39항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬 그룹인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, R3이 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 화합물.
  45. 제41항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택되는 화합물.
  46. 제39항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -C(O)R', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R5가 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -C(O)Me, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OMe, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제39항에 있어서, X가 O 또는 S이고, R3이 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 CF3로부터 선택되고, R5가 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화합물.
  49. 제48항에 있어서, X가 O 또는 S이고, R3이 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5가 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')2, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화합물.
  50. 제49항에 있어서, X가 O 또는 S이고, R3이 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5가 CN, CF3, -C(O)(C1-4 알킬), -COO(C1-4 알킬), -0(C1-4 알킬), -CONH2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택되는 화합물.
  51. 제39항에 있어서, X가 O이고, R3이 CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되고, R5가 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, X가 O이고, R3이 CF3 또는 t-부틸로부터 선택되고, R5가 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 화합물.
  53. 화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIIA
    상기 화학식 IIIA에서,
    R3 및 각각의 R5는 독립적으로 Q-Rx이고;
    y는 0 내지 4이고;
    Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
    Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
    R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    단, 다음 화합물들은 제외된다:
    (i) N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드, N-[3-[(사이클로프로필아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-피롤-5-일)아미노]설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; N-[5-[(디메틸아미노)설포닐]-2-메톡시페닐]-2-페녹시-벤즈아미드; 및 N-[3-(아미노설포닐)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로-벤즈아미드.
  54. 제53항에 있어서, R3이 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R3이 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제53항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬 그룹인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되는 화합물.
  58. 제55항에 있어서, R3이 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 화합물.
  59. 제55항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택되는 화합물.
  60. 제53항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 0 내지 4이고, R5 그룹은, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -4 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -C(O)R', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  61. 제60항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)R', -COOR', -OR', -CON(R')2, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 화합물.
  62. 제61항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)(C1-4 알킬), -COO(C1-4 알킬), -0(C1-4 알킬), -CON(R')2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택되는 화합물.
  63. 제62항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, -CONH2, F, Cl, Br, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐로부터 선택되는 화합물.
  64. 제63항에 있어서, y가 1 내지 3이고, R5가 각각 독립적으로 CN, CF3, -C(O)Me, -COOMe, -OMe, F, Cl, Br, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 임의로 치환된 피리딜, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 화합물.
  65. 표 1로부터 선택되는 화합물.
  66. 나트륨 채널을 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 나트륨 채널의 조절 방법.
    화학식 Ia
    상기 화학식 Ia에서,
    R1 및 R2 중 하나는 수소이고, R1 및 R2 중 나머지 하나는 수소, C1 -8 지방족, C6-10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되고, 여기서 상기 지방족 내의 2개 이하의 탄소 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되고;
    x는 0 내지 4이고;
    z는 0 내지 5이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 Q-Rx이고;
    Q는 결합 또는 C1-6 지방족 쇄이고, 여기서 Q의 인접하지 않은 2개 이하의 메틸렌 단위는 CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S 또는 NR에 의해 임의로 대체되며;
    Rx는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)N(R')2, NR'CO2R', C(O)R', CO2R', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, C(O)C(O)R' 또는 C(O)CH2C(O)R'로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고;
    R'은 각각 독립적으로 수소이거나, C1 -8 지방족, C6 -10 아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 여기서 R과 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께 또는 2개의 R'은 이들이 결합한 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  67. 제66항에 있어서, Q가 O, S, N(C1-C6 알킬), NH, C(O), C(C1-C6 알킬)2, CH(C1-C6 알킬) 또는 CH2로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  68. 제66항에 있어서, x가 0 내지 3인, 나트륨 채널의 조절 방법.
  69. 제66항에 있어서, x가 0 내지 2인, 나트륨 채널의 조절 방법.
  70. 제66항에 있어서, x가 2인, 나트륨 채널의 조절 방법.
  71. 제66항에 있어서, x가 1인, 나트륨 채널의 조절 방법.
  72. 제66항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CF3 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, C1 -6 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR'. -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2, -S(O)2R' 또는 -S(O)2N(R')2로부터 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  73. 제72항에 있어서, x가 1 내지 3이고, R3이 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CN, NO2, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1-6 알킬), -OH, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시; 또는 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 2-옥소-이미다졸리딜, C1-4 알콕시, 페닐, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐옥시메틸, 페닐포르밀, 벤질, 벤질아미노 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  74. 제66항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 O인, 나트륨 채널의 조절 방법.
  75. 제66항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 NO2이거나, C1 -6 지방족, 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴, 아르알킬, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -C(O)R', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 또는 -S(O)2N(R')2로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  76. 제75항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CF3, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COO(C1 -6 알킬), -OH, -OMe, -OCF3, -SCF3, -OCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐; 또는 C1 -4 알콕시, 페닐, 페닐옥시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  77. 제76항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 2급-부틸로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  78. 제76항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 임의로 치환된 피롤릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  79. 제76항에 있어서, z가 1 내지 3이고, R4가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 선택되는, 나트륨 채널의 조절 방법.
  80. 제1항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 부가적 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  82. 제1항에 따른 화합물 또는 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하여, 상기 피험자에서 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 일반 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경퇴행성 장애, 불안 및 우울증과 같은 정신과 질환, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 질환, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 내장통, 골관절염성 통증, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 방사통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 후두통, 격통 또는 난치통, 침해성 통증, 파괴성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 스트레스 또는 운동 유도성 앙기나, 심계항진, 고혈압, 편두통 또는 이상 위장관 운동을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 급성, 만성, 신경병증성 또는 염증성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위해 사용되는 방법.
  84. 제82항에 있어서, 방사통, 좌골 신경통, 요통, 두통, 후두통, 난치통, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위해 사용되는 방법.
  85. 제82항에 있어서, 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추 협착증; 신경병증성 요통; 근막통증 증후군; 섬유근통; 턱 관절통; 복통을 포함한 만성 내장통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 군발성 두통을 포함한 긴장성 두통; 대상포진후 신경통을 포함한 만성 및 급성 신경병증성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련 신경병증; 삼차신경절 신경통; 샤르코-마리 투쓰(Charcot-Marie Tooth) 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 흥분발사; 신경근병증; 화학요법으로 유도된 신경병증성 통증; 방사선 치료 유도된 신경병증성 통증; 유방절제술후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치통; 급성 통증; 수술후 급성 통증; 급성 근육골격 통증; 관절통, 기계적 요통; 경부 통증; 건염 통증; 손상/운동 통증; 복통을 포함한 급성 내장통; 신우신염; 맹장염; 담낭염; 장관 폐색; 탈장 통증 등; 심장 통증을 포함한 흉통; 골반 통증, 신산통, 산통을 포함한 급성 분만통; 제왕절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상통 및 외상 통증; 자궁 내막증을 포함한 급성 간헐성 통증, 급성 대상포진 통증; 겸형 적혈구 빈혈증; 급성 췌장염; 파괴성 통증; 부비강염 통증, 치통을 포함한 구강안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증, 정맥혈전 통증; 길리안-바레(Guillain-Barre) 통증; 동통성 다리 및 이동 발가락; 하글룬트(Haglund) 증후군; 피부홍통증; 파브리병(Fabry's disease) 통증; 요실금을 포함한 방광 및 비뇨생식 질환 통증; 과활동성 방광; 동통성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립선염; I형 및 II형 복합 부위 통증 증후군(CRPS); 또는 앙기나-유도성 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위해 사용되는 방법.
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