CN111812318A - 血液肌醇作为糖尿病肾病患者肾脏预后诊断标志物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供血液肌醇在2型糖尿病合并糖尿病肾病患者的肾脏预后诊断标志物中的应用，患者血液肌醇含量被用于预测患者肾脏功能下降程度，判断患者肾脏进行终末期肾脏功能不全(ESRD)的速度；前述血液肌醇包括所有的肌醇异构体。本发明还提供了血清肌醇在制备诊断2型糖尿病合并糖尿病肾病(DN)患者远期预后诊断试剂盒中的应用。本发明利用血液肌醇绝对定量可以有效的对糖尿病肾病(DN)的肾脏远期预后进行诊断，对糖尿病肾病的诊治具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及基因生物制剂领域，具体涉及血液肌醇作为2型糖尿病合并糖尿病肾病患者肾脏远期预后诊断标志物的新用途。
背景技术
随着我国糖尿病、肥胖等代谢性疾病的发生率增加及人口老龄化，糖尿病肾病(DN)在我国的发病率不断的增加，目前DN已经成为了我国导致终末期肾功能不全的最主要的病因之一。阐明慢性肾脏疾病发生发展机制，发现和验证DN患者的早期诊断和预后判断的非创伤性生物标志物具有非常重要的意义。
目前糖尿病肾病患者在临床上最常用的早期诊断和预后判断的生物标志物就是微量白蛋白尿。但实际上，微量白蛋白尿并不是一个完美的生物标志物，在临床实际应用过程中，其仍然存在很多的不足。患者微量白蛋白尿的水平在临床中收到很多其他生理和病理因素的影响，如体温升高、饮食、体重等。其次，微量白蛋白尿的水平并稳定，如ACEI和ARB类的降压药物，可能降低微量白蛋白尿的水平，影响其对DN患者肾脏病变的判断；并且在DN的早期阶段，DN患者的微量白蛋白尿的水平并不能很好的(eGFR)的年下降率的关系没有很好的相关性。鉴于上述这些理由，我们在临床中亟需寻找到合适的可以反应出糖尿病肾病(DN)，特别是早期DN患者肾脏预后的生物标志物。
近年来，有大量研究致力于利用DN患者血尿标本，利用***生物学手段，如蛋白质组学和代谢组学等，寻找DN患者非创伤性生物标志物。发明人在前期的工作中，利用早期糖尿病肾病患者的血液和尿液标本，采用高通量的气象质谱方法(GC/MS)，发现了在早期DN患者血液和尿液中发生明显改变的代谢产物，其中血液中的肌醇含量(目前只是作为肾的损伤的检测指标)，但此指标同正常人相比，其在2型糖尿病合并微量白蛋白尿的患者中出现显著增加，提示血液肌醇含量具有作为2型糖尿病合并糖尿病肾病患者生物标志物的潜能。
但是血液肌醇含量同2型糖尿病合并糖尿病肾病(DN)患者的其他临床指标的相关性，以及同患者的肾脏功能进展，和肾脏预后之间的相关性，以及其作为非创伤性生物标志物对肾脏预后判断的特异性和敏感性仍未得到证实。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种对血液肌醇检测的新用途。尤其是血液肌醇作为糖尿病肾病(DN)患者肾脏预后诊断标志物的新用途。
本发明的技术方案是：血液肌醇在2型糖尿病合并糖尿病肾病(DN)患者的肾脏预后诊断标志物中的应用，所述在DN患者中，患者血液肌醇含量可以被用于预测患者肾脏功能下降程度，判断肾脏进行终末期肾脏功能不全(ESRD)的速度。前述血液肌醇包括所有的肌醇异构体(图1)。
制备糖尿病肾病肾脏预后诊断试剂盒，专用于检测血液肌醇，通过检测血液肌醇在制备糖尿病肾病肾脏预后诊断试剂盒中的应用。
所述血液肌醇的检测通过构建ELISA试剂盒检测(酶联免疫试剂盒、酶联免疫吸附测定试剂盒)进行糖尿病肾病的肾脏预后诊断。
前述新用途是指血液肌醇作为2型糖尿病合并糖尿病肾病(DN)患者肾脏预后诊断的非创伤性生物标志物，以及制备DN患者肾脏预后诊断生物试剂盒中的新用途。
本发明的发明人的研究证实：在糖尿病肾病伴有微量白蛋白尿阳性和不伴有微量白蛋白尿的患者中，以及正常人群的血液中，血液肌醇的含量不同。使用独立的糖尿病肾病患者的队列验证，血液肌醇中的含量同患者的蛋白尿，血清肌酐，血Cystatin C和eGFR水平具有相关性，且生存曲线证实糖尿病肾病患者的血清肌醇大于8.6umol/L，其肾脏预后不良。在校正了血压、血糖、性别和年龄等混杂因素后，血清肌醇升高仍然是糖尿病肾病患者肾脏预后不良的独立危险因素。
上述特征可以在血清肌醇水平作为糖尿病肾病(DN)患者的肾脏预后标志物中得到应用。
有益效果：基于本发明的技术方案，利用血清中的肌醇含量可以有效的对2型糖尿病伴有肾脏疾病(DN)患者的肾脏远期预后进行判断，预测DN患者的肾脏功能下降速度。以此为基础，建立基于血液肌醇含量的DN患者肾脏远期预后诊断试剂盒，对于提高DN的诊治水平具有极其重要的意义。
附图说明
图1Kaplan-Meier曲线显示不同血液肌醇含量的肾脏生存曲线结果。
图2ROC曲线分析显示血液肌醇含量诊断DN患者ESRD的曲线下面积的结果。
图3Pearson相关性分析显示血液肌醇含量同DN患者eGFR年下降率关系的结果。
图4为多种前述血液肌醇包括所有的肌醇异构体分子式。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
实施例一血液肌醇含量作为2型糖尿病合并肾脏疾病患者的肾脏预后生物标志物的应用
血液肌醇是由人体内的糖分解代谢而来，其是体内合成磷脂酰肌醇激酶的重要原料之一，其主要是在肾脏近端肾小管内代谢，由肾小管内的肌醇加氧酶代谢成为葡萄糖酸钙由尿液排出。在血液肌醇作为2型糖尿病合并糖尿病肾病(DN)患者的肾脏远期预后生物标志物的应用中，其具体的检测方法为：
(1)气象质谱检测方法
将肌醇的标准品稀释至一定浓度，进入质谱仪检测，获得其峰面积和飞行时间。峰面积与化合物的浓度具有良好的线性关系，利用待测样品与之对应的峰面积的比值，计算血清肌醇的绝对定量浓度。
本实施例利用独立的前瞻性的DN患者队列研究发现，血液中肌醇的含量同DN患者的24小时尿蛋白定量，估算的肾小球滤过率(eGFR)水平、尿素氮水平、血肌酐水平、血CystatinC水平和血白蛋白水平密切相关(P<0.05,表1)。利用将DN患者的血液肌醇水平四分类，利用kaplan-meier曲线，发现血液肌醇>8.60μM的DN患者，其肾脏在随访期间发生ESRD的风险明显高于血液肌醇含量<8.60μM的DN患者(χ2＝6.615,P＝0.01)。
发明者进一步利用ROC曲线(ROC曲线是根据一系列不同的二分类方式(分界值或决定阈)，以真阳性率(灵敏度)为纵坐标，假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制的曲线)，分别计算了血液肌醇含量，尿蛋白定量和eGFR水平诊断DN患者发生终末期肾功能不全(ESRD)的ROC曲线下面积(AUROC)，如图2所示，血液肌醇含量诊断DN患者的ESRD的AUROC为0.731。
于此同时，利用Pearson相关性分析，发现DN患者血液肌醇含量同患者eGFR年下降率之间存在明显的负相关性，R2＝-0.460，P<0.001(图3)。在校正了DN患者的性别、年龄、血压、血脂、血糖水平、基线eGFR和蛋白尿水平后，血液肌醇仍然是DN患者肾脏预后不良的独立风险因素(表2，HR＝1.140，P＝0.002)。
综上所述，本发明的上述实施例表明，microRNA-30家族在局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者的诊断以及制备足细胞损伤药物的应用上，具有显著的效果，对慢性肾脏疾病的诊治具有极其重要的意义。
表1给出血液中肌醇含量同DN患者临床指标之间的相关性结果。
表2给出Cox回归分析显示血液肌醇是DN患者肾脏预后不良的独立风险因素的结果。
表1
在统计学中，R平方值的计算方法为：R平方值＝回归平方和(ssreg)/总平方和(sstotal)，其中回归平方和＝总平方和-残差平方和(ssresid)。在统计学中对变量进行线行回归分析，采用最小二乘法进行zhi参数估计时，R平方为回归平dao方和与总离差平方和的比值，表示总离差平方和中可以由回归平方和解释的比例，这一比例越大越好，模型越精确，回归效果越显著。R平方介于0～1之间，越接近1，回归拟合效果越好，一般认为超过0.8的模型拟合优度比较高。
表2
P值指的是比较的两者的差别是由机遇所致的可能性大小。P值越小，越有理由认为对比事物间存在差异。例如，P<0.05,就是说结果显示的差别是由机遇所致的可能性不足5％，或者说，别人在同样的条件下重复同样的研究，得出相反结论的可能性不足5％。
P>0.05称“不显著”；P<＝0.05称“显著”，P<＝0.01称“非常显著”。
用HR来比较两组患者的生存情况具有以下优势：
1、在某些研究中，研究结束时试验组或对照组可能有50％以上的患者仍未发生终点事件或删失，在此种情况下中位生存时间无法获得；
2、生存数据常常服从偏态分布，仅用中位生存时间来代表生存数据整体的分布状态比较片面；
3、通过中位生存时间相减来比较两组患者的生存情况，无法对基线时不平衡的协变量进行调整，得到的效应估计值受到混杂因素的影响，而使用HR则可通过多变量Cox模型调整混杂因素的影响，得到无偏的效应估计值。
HR，0.76；95％CI，0.65-0.89；p<0.001是指风险率为0.76，小于1，为保护性因素，其95％可信区间值为0.65-0.89，p小于0.001，说明有非常显著性统计学意义。
CI指可信区间(confidence interval，CI)，对某事件的总体进行推断。可信区间是按一定的概率去估计总体参数(均数或率)所在的范围，它是按预先给定的概率(1-a，常取95％或99％)确定未知参数值的可能范围，这个范围被称为所估计参数值的可信区间或置信区间。如95％可信区间，就是从被估计的总体中随机抽取含量为n的样本，由每一个样本计算一个可信区间，理论上其中有95％的可能性(概率)将包含被估计的参数。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (4)
1.血液肌醇在2型糖尿病合并糖尿病肾病患者的肾脏预后诊断标志物中的应用，其特征是，患者血液肌醇含量被用于预测患者肾脏功能下降程度，判断患者肾脏进行终末期肾脏功能不全(ESRD)的速度；前述血液肌醇包括所有的肌醇异构体。
2.血液肌醇在制备糖尿病肾病肾脏预后诊断试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述血液肌醇的检测通过构建ELISA试剂盒进行，制备糖尿病肾病肾脏预后诊断试剂盒，专用于检测血液肌醇，通过检测血液肌醇在制备糖尿病肾病肾脏预后诊断试剂盒中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，糖尿病肾病患者的血清肌醇大于8.6umol/L，其肾脏预后不良。
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- 2020-06-28 CN CN202010596483.1A patent/CN111812318A/zh active Pending
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