CN112730849A - 内源性孤啡肽作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物的应用 - Google Patents

内源性孤啡肽作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，为了解决目前在无症状性心肌缺血SMI的确诊中并无可以直接从血液中检测出的来的有效指标的问题，提供了内源性孤啡肽即N/OFQ作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物的应用。内源性孤啡肽的用途，所述内源性孤啡肽用于制备检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂或试剂盒。糖尿病合并SMI患者体内血清N/OFQ明显升高，且与冠状动脉病变严重程度正相关，从而确定了N/OFQ可能成为一种潜在的预测SMI的指标。鉴于N/OFQ可以在急性心肌缺血中发挥作用，使得N/OFQ作为预测糖尿病患者合并SMI的新指标成为可能。

Description

内源性孤啡肽作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物 标志物的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及内源性孤啡肽作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物的应用。
背景技术
冠心病是由冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血缺氧性疾病，其发生与脂质斑块沉积、中性粒细胞及巨噬细胞的活动有关，无症状性心肌缺血（silent myocardialischemia，SMI）是冠心病的一种，又称为隐匿型冠心病，因缺乏临床症状而不易被发现，但往往引起更为严重的后果。糖尿病是心血管疾病的公认危险因素，国内外研究表明，糖尿病患者发生SMI的患病率为12-34%[1-2]。
内源性孤啡肽（nociceptin/orphaninFQ，N/OFQ）是一种新的由17个氨基酸组成阿片肽，广泛存在于人的中枢和外周神经***以及外周器官，具有活性肽及神经递质的作用，已被证实与疼痛、心境障碍等方面相关，参与运动、心血管、泌尿等多***及痛觉的调节，在人体的生理调节过程中发挥重要作用[3]。N/OFQ与心肌缺血的关系表现在，N/OFQ可以通过PKC途径增加急性心肌缺血后心律失常的发生率，在急性心肌梗死早期，N/OFQ可以通过调节β受体外化导致缺血性心律失常的发生[4-5]。此外，Fontana等人的临床研究表明急性不稳定型心绞痛患者血浆N/OFQ水平升高，Guo等人的动物实验表明急性冠状动脉疾病可以影响N/OFQ水平[4-6]。
目前临床上常用的心肺四项检查包括肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、B型钠尿肽，均可在急性心肌梗塞后数小时内升高，并在数天后恢复至正常水平，主要用于急性心肌梗塞的诊断和预测，但是对冠状动脉粥样硬化的诊断价值较低。现在无症状性心肌缺血SMI的确诊并无可以直接从血液中检测出的来的有效指标。
参考文献：
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【3】Park JY, Chae S, Kim CS, et al. Role of nociceptin/orphanin FQ andnociceptin opioid peptide receptor in depression and antidepressant effectsof nociceptin opioid peptide receptor antagonists[J]. Korean J PhysiolPharmacol, 2019,23(6):427-448.
【4】Han Y, Guo Z, Wang LL, et al. Antagonism of endogenous nociceptin/orphanin FQ inhibits infarction-associated ventricular arrhythmias via PKC-dependent mechanism in rats[J]. Br J Pharmacol, 2013, 170(3):614-623.
【5】熊畅, 韩毅, 郭政. 内源性孤啡肽通过调节β1肾上腺素能受体对大鼠缺血性心律失常的影响[J]. 天津医药, 2019, 47(03):245-249.
【6】Krepuska M, Sótonyi P, Csobay-Novák C, et al. Plasma nociceptin/orphanin FQ levels are lower in patients with chronic ischemic cardiovasculardiseases--A pilot study[J]. Regul Pept, 2011, 169(1-3):1-5.）。
发明内容
本发明为了解决目前在无症状性心肌缺血SMI的确诊中并无可以直接从血液中检测出的来的有效指标的问题，提供了内源性孤啡肽作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物的应用。
本发明由如下技术方案实现的：内源性孤啡肽N/OFQ的用途，所述内源性孤啡肽N/OFQ的氨基酸序列为：Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln；所述内源性孤啡肽用于制备检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂或试剂盒。
所述检测是指受试个体血清内源性孤啡肽即N/OFQ。
一种检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂盒，所述试剂盒包含检测内源性孤啡肽表达的试剂。
进一步的，一种检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂盒，所述试剂盒包含检测内源性孤啡肽即N/OFQ的表达的试剂。
所述内源性孤啡肽在糖尿病合并无症状性心肌缺血症状态下表达水平升高，进而内源性孤啡肽能作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物用于糖尿病合并无症状性心肌缺血症的早期诊断。
糖尿病合并SMI患者体内血清N/OFQ明显升高，且与冠状动脉病变严重程度正相关，从而确定了N/OFQ可能成为一种潜在的预测SMI的指标。鉴于N/OFQ可以在急性心肌缺血中发挥作用，使得N/OFQ作为预测糖尿病患者合并SMI的新指标成为可能。
本发明的有益效果是：提供了以N/OFQ为标志物的一种新的糖尿病合并无症状性心肌缺血症预测和诊断治疗靶点，糖尿病合并SMI患者血清N/OFQ水平升高。N/OFQ与糖尿病患者病程、空腹血糖水平、HbA1C、LDL-C水平呈正相关；通过LDL-C参与SMI的发生，与糖尿病患者冠状动脉病变严重程度呈正相关。利用N/OFQ作为指标进行测试，血清N/OFQ对SMI有较好的诊断意义。
附图说明
图1为D组与DN组血清N/OFQ水平的比较，**代表与D组比较，DN组血清N/OFQ水平升高，P<0.01
图2为DN组冠状动脉病变支数；
图3为N/OFQ预测糖尿病患者合并SMI发生的ROC曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明主要是内源性孤啡肽用于制备检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂或试剂盒。
所述内源性孤啡肽N/OFQ的氨基酸序列为：Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln。
进一步的，内源性孤啡肽用于制备检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂或试剂盒。
所述检测是指受试个体血清内源性孤啡肽即N/OFQ。
一种检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂，所述试剂包含检测内源性孤啡肽的表达的试剂。
进一步的，检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂盒，所述试剂盒包含检测内源性孤啡肽即N/OFQ表达的试剂。
所述内源性孤啡肽在糖尿病合并无症状性心肌缺血症状态下表达水平升高，进而内源性孤啡肽能作为糖尿病合并无症状性心肌缺血的血清生物标志物用于糖尿病合并无症状性心肌缺血症的早期诊断。
实验例1：
1、一般资料：经山西医科大学第二医院伦理委员会批准，纳入2019年5月-2019年12月择期行冠状动脉造影的患者共120例，其中单纯糖尿病组（D组）60人，糖尿病合并SMI组（DN组）60人，并与患者及其家属签订知情同意书。
纳入标准：（1）年龄55-70岁；（2）被内分泌科专业医师诊断为2型糖尿病，诊断标准依据1999年WHO制定的糖尿病诊断标准；（3）高血压患者血压控制良好达5年以上，高脂血症患者血脂控制良好，其中高血压被定义为收缩压超过140mmHg和（或）舒张压超过90mmHg和（或）使用抗高血压药物。高脂血症定义为总胆固醇水平超过240mg/dL和（或）进行抗高血脂治疗。
排除标准：（1）器质性心脏病：如扩张型心肌病、瓣膜性心脏病；（2）开胸手术（心脏手术）或经皮冠状动脉介入治疗的既往史；（3）心电图异常，包括病理性Q波，ST段或T波缺血性改变以及左束支传导阻滞；（4）严重肝、脑、肾功能障碍（如肝硬化、缺血性或出血性脑血管疾病、肾病综合征等）、凝血功能障碍、免疫***疾病、急慢性感染（如严重脓毒症）及心境障碍的患者；（5）合并有局部麻药过敏、特殊用药史、药物滥用的患者。
2、冠状动脉造影检查方法：使用利多卡因局部麻醉后，经皮桡动脉穿刺，探寻左或右冠状动脉口***，注入造影剂，使冠状动脉显影。将整个左或右冠状动脉的主干及其分支的血管腔显示出来，了解血管有无狭窄病灶存在，由两名心血管内科专科医生共同对病变部位、范围、严重程度、血管壁的情况等作出明确诊断。
3、Gensini评分：当一支及以上血管管腔的狭窄程度在50%及以上时，定义为冠心病。狭窄程度：1%-25%计1 分；26%-50%计2分；51%-75%计4分；76%-90%计8分；91%-99% 计16分；100%计32分。病变部位：左主干（LM）×5分；左前降支（LAD）：近段×2.5分，中段×1.5分；对角支D1×1分，D2×0.5分；左回旋支（LCX）近段×2.5分，远段×1分；后降支×1分；后侧支×0.5分；右冠状动脉（RCA）近段、中段、远段、后降支均×1分。每一血管节段Gensini分数为动脉狭窄分数和系数之积，整个冠状动脉*** Gensini积分为各节段Gensini分数之和。最高分为左主干完全闭塞时的积分，即160分。
4、观察指标：于手术清晨采集患者非输液侧肘静脉血4ml于含有STTⅡ分离胶促凝剂的静脉真空采血管中分离血清并储存在-70℃冰箱中待测。术中监测并记录心率、脉率、收缩压、舒张压、平均动脉压、脉搏氧饱和度等基础生命体征。采用葡萄糖氧化酶法测定血糖，ELISA法测定血清N/OFQ（MM-12706H1-96T）。记录血脂水平（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）。
5、统计学分析：应用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（
Figure DEST_PATH_IMAGE001
）表示，采用独立样本t检验进行组间比较。计数资料用百分比表示，率的比较采用c 2 检验。计量资料之间的相关性分析用Pearson相关分析。应用Logistic回归分析糖尿病患者合并SMI的影响因素，并绘制ROC曲线，描述 N/OFQ对SMI发生的预测价值。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
6、结果
A、两组患者一般资料比较：两组患者年龄、性别、身高、体重、身体质量指数（BMI）、合并高血压情况、糖化血红蛋白（HbA1c）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）差异无统计学意义（P>0.05，见表1）。DN组空腹血糖水平、糖尿病病程、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于D组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低于D组，差异均有统计学意义（P<0.01，见表1）。
表1两组患者一般资料比较 （n = 60，
Figure 988674DEST_PATH_IMAGE001
）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
与D组比较，* P<0.05，** P<0.01。
B、两组患者血清N/OFQ浓度比较：DN组血清N/OFQ水平高于D组，差异有统计学意义（P<0.01，见表2）。两组患者血清N/OFQ浓度比较结果见图1，由图1可知，DN组血清N/OFQ浓度高于D组，（6.779±1.174）ng/L vs（4.077±0.927）ng/L，差异具有统计学意义（P<0.01）。
表2 两组患者血清N/OFQ浓度比较（n = 60，
Figure 968132DEST_PATH_IMAGE001
）
Figure DEST_PATH_IMAGE003
与D组比较，* P<0.05，** P<0.01。
C、DN组冠状动脉造影结果、Gensini积分情况：DN组冠状动脉病变支数见图2、表3，由图2、表3可知：DN组冠状动脉造影结果显示，30例（50%）为单支病变（1组），12例（20%）为双支病变（2组），18例（30%）为多支病变（≥3组）。
表3 DN组冠状动脉造影结果、Gensini积分
Figure 937749DEST_PATH_IMAGE004
D、多因素逐步Logistic回归分析：LDL-C、血清N/OFQ水平升高是糖尿病患者合并SMI的危险因素（P<0.05，见表4）。
表4 糖尿病合并SMI影响因素的多因素Logistic分析
Figure DEST_PATH_IMAGE005
E、DN组血清N/OFQ水平与临床各指标的相关性分析：DN组糖尿病病程、空腹血糖水平、HbA1c、LDL-C、Gensini积分与血清N/OFQ水平呈正相关（P<0.05，见表5）。年龄、身高、体重、BMI、AST、ALT、TG、HDL-C与血清N/OFQ水平无显著相关（P>0.05，见表5）。
表5 DN组血清N/OFQ、Lp-PLA2水平与临床各指标的相关性分析
Figure 395275DEST_PATH_IMAGE006
F、N/OFQ预测糖尿病患者合并SMI的ROC曲线分析：分析结果如图3所示，N/OFQ预测SMI发生的曲线下面积为0.949（95％CI：0.911～0.986，P<0.001），预测截点值为5.184ng/L，敏感度为91.7％，特异度为88.3％，此时约登指数达到最大值为0.8。由ROC结果可知，N/OFQ对SMI有较好的诊断意义。
通过ROC曲线，确定N/OFQ诊断临界点为5.184ng/L，并具有较高的敏感度和特异度，可疑值范围为（4.437，5.863）ng/L。
选择ROC曲线上最靠右上方的点，根据统计结果中各可能切点的敏感度和特异度，计算约登指数，并选择其最大的切点为临界点，随着切点值的降低，其上升部分并不完全与X轴垂直，敏感度在不断上升的同时，特异度也在缓慢下降，约在灵敏度为0.8，1-特异度为0.067左右出现第一个较明显的折点后，灵敏度上升速度减缓，而特异度下降速度增加，重叠程度増大在灵敏度约为0.93，1-特异度为0.3左右出现第二个折点，直线基本呈水平到达右上角。故可疑值范围选在灵敏度为0.8和0.93之间较为合适，其间包含了较多的重区域。根据统计结果两点对应的原始值分别确定为4.437和5.863ng/L。
李占峰[7]等人研究表明：阵发性房颤组（PAAF组）和持续性房颤组（PEAF组）血清N/OFQ、CRP水平均高于对照组，PEAF组N/OFQ、CRP 水平高于 PAAF 组，差异有统计学意义（P<0.05）。PAAF和PEAF的Ⅱ组（>75岁）与Ⅰ组（≤75岁）比较，血清N/OFQ 水平升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素逐步Logistic回归分析 N/OFQ、CRP水平升高、LAD增大是房颤发生的危险因素。房颤患者的年龄与血清N/OFQ水平呈正相关。房颤患者LVEF与血清N/OFQ水平呈负相关，而与血清CRP水平无显著相关。N/OFQ与CRP对房颤有较好的诊断意义，两者联合预测的诊断价值最高且N/OFQ诊断价值高于CRP。结论：N/OFQ和CRP与炎症反应所致的心房纤维化及人工全膝关节术前房颤的发生及发展有关，降低房颤患者的炎症反应程度以及N/OFQ 和CRP水平可能有助于降低术前房颤的发生率。
Liu[8]等人发现慢性压迫性损伤和糖尿病神经病变组大鼠的脑、脊髓和血清中N/OFQ浓度升高。Zingale[9]等人发现N/OFQ片段可以抑制胰岛素降解酶对胰岛素的降解作用，提示中枢神经***可能存在调节机制。Sliepen[10]等人发现N/OFQ可以选择性地且剂量依赖性地逆转癌症引起的大鼠骨痛行为。 NOP受体***可能是癌症引起的骨痛治疗的潜在靶标。
Micioni[11]等人发现N/OFQ激活N/OFQ肽受体（NOP）引起了实验动物摄食量的增加，并且这种作用可以被NOP拮抗剂阻断，现在已经合成了NOP激动剂和拮抗剂，并在体外和体内测试了其对喂养行为的潜在调节作用。结果似乎表明，N/OFQ***可能是神经控制喂养行为和相关病状（尤其是暴饮暴食行为）的潜在治疗靶标。
Han[12]等人发现N/OFQ会损害信息采集过程中新物体识别，但不会损害检索阶段。N/OFQ也会在信息采集阶段抑制情境恐惧记忆，这是通过对N/FQ进行预训练而不是后训练来表明的，这会削弱情境恐惧调节任务中的记忆。
熊畅[13]等人发现急性心肌缺血早期（15 min）β1受体在心肌细胞膜表达上调是导致缺血性心律失常的关键因素，而内源性N/OFQ是介导急性心肌缺血早期心肌细胞膜β1受体上调的因素之一。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
参考文献：
【7】李占峰, 韩毅. 关节置换术前老年房颤患者血清内源性孤啡肽与C反应蛋白水平变化的研究[J]. 天津医药, 2019, 47(12):1230-1234.
【8】Liu EH, Li C, Govindasamy M, et al. Elevated prepronociceptin,nociceptin/orphanin FQ and nocistatin concentrations in rat chronicconstriction nerve injury and diabetic neuropathic pain models. NeurosciLett. 2012. 506(1): 104-6.
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【10】Sliepen S, Korioth J, Christoph T, et al. The nociceptin/orphaninFQ receptor system as a target to alleviate cancer-induced bone pain in rats:Model validation and pharmacological evaluation. Br J Pharmacol. 2019 .
【11】Micioni Di Bonaventura MV, Micioni Di Bonaventura E, Cifani C,Polidori C. N/OFQ-NOP System in Food Intake. Handb Exp Pharmacol. 2019. 254:279-295.
【12】Han RW, Tian AW, Lin HR, et al. Nociceptin impairs acquisition ofnovel object recognition memory in perirhinal cortex. Neurobiol Learn Mem.2019. 162: 9-14.
【13】 熊畅, 韩毅, 郭政. 内源性孤啡肽通过调节β1肾上腺素能受体对大鼠缺血性心律失常的影响[J].天津医药,2019,47(03):245-249。

Claims (5)

1.内源性孤啡肽N/OFQ的用途，其特征在于：所述内源性孤啡肽N/OFQ的氨基酸序列为：Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln；所述内源性孤啡肽用于制备检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂或试剂盒。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述检测是指受试个体血清内源性孤啡肽即N/OFQ。
3.一种检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂，其特征在于：所述试剂包含检测内源性孤啡肽表达的试剂。
4.一种检测糖尿病合并无症状性心肌缺血的诊断试剂盒，其特征在于：所述试剂盒包含检测内源性孤啡肽即N/OFQ表达的试剂。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述N/OFQ的诊断临界点为5.184ng/L，可疑值范围为4.437ng/L-5.863ng/L。
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