JP3338905B2 - 6位置換ステロイド誘導体 - Google Patents
6位置換ステロイド誘導体Info
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- JP3338905B2 JP3338905B2 JP13407793A JP13407793A JP3338905B2 JP 3338905 B2 JP3338905 B2 JP 3338905B2 JP 13407793 A JP13407793 A JP 13407793A JP 13407793 A JP13407793 A JP 13407793A JP 3338905 B2 JP3338905 B2 JP 3338905B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な6位置換ステロイ
ド誘導体に関する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の生合成阻害剤とし
て有用である。
ド誘導体に関する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の生合成阻害剤とし
て有用である。
【0002】
【従来の技術】エストロゲン類の生合成は、アンドロゲ
ン類がアロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸
の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従っ
て、アロマターゼの作用を効果的に阻害することができ
れば、エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有
用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのア
ロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効で
あることが判明している。
ン類がアロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸
の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従っ
て、アロマターゼの作用を効果的に阻害することができ
れば、エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有
用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのア
ロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効で
あることが判明している。
【0003】また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエ
ストロゲン類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵
巣癌、子宮内膜症、男性の女性化***症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療にも有用である。
ストロゲン類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵
巣癌、子宮内膜症、男性の女性化***症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療にも有用である。
【0004】ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として
公知の化合物としては、例えばテストラクトン(メルク
・インデックス、第10版、8999)、4−ヒドロキ
シ−4−アンドロステン−3,17−ジオン及びそのエ
ステル(米国特許第4,235,893号)、1−アル
キルアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
誘導体(特開昭60−13796号)、4−置換アンド
ロステン−3,17−ジオン誘導体(特開昭61−18
9295号)、6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン誘導体(特開昭62−1279
7号)、6−置換アンドロステン−3,17−ジオン誘
導体(特開昭63−45294号)、6−アルキリデン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン誘導体(特開
平1−104096号)などが知られている。
公知の化合物としては、例えばテストラクトン(メルク
・インデックス、第10版、8999)、4−ヒドロキ
シ−4−アンドロステン−3,17−ジオン及びそのエ
ステル(米国特許第4,235,893号)、1−アル
キルアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
誘導体(特開昭60−13796号)、4−置換アンド
ロステン−3,17−ジオン誘導体(特開昭61−18
9295号)、6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン誘導体(特開昭62−1279
7号)、6−置換アンドロステン−3,17−ジオン誘
導体(特開昭63−45294号)、6−アルキリデン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン誘導体(特開
平1−104096号)などが知られている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、非常
に強力なアロマターゼ阻害活性を有する新規なステロイ
ド誘導体を提供することにある。
に強力なアロマターゼ阻害活性を有する新規なステロイ
ド誘導体を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らはステロイド
骨格の6位が特定の置換基で置換されているステロイド
誘導体が上記目的を達成することを見いだした。
骨格の6位が特定の置換基で置換されているステロイド
誘導体が上記目的を達成することを見いだした。
【0007】しかして、本発明によれば一般式(I)
【0008】
【化2】
【0009】式中、Rはエチル、プロピル、ブチル、フ
ェニル又はビニル基を表わし;ステロイド骨格の1,2
位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意
味し、6位の波線は置換基Rがα−又はβ−位のいずれ
かに結合していることを意味する、で示されるステロイ
ド誘導体が提供される。
ェニル又はビニル基を表わし;ステロイド骨格の1,2
位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意
味し、6位の波線は置換基Rがα−又はβ−位のいずれ
かに結合していることを意味する、で示されるステロイ
ド誘導体が提供される。
【0010】本発明によれば、前記式(I)の化合物
は、式
は、式
【0011】
【化3】
【0012】式中、Yはケタール基を意味する、の化合
物をグリニアル試薬と反応させた後ケタール保護基を脱
離し、得られる下記式
物をグリニアル試薬と反応させた後ケタール保護基を脱
離し、得られる下記式
【0013】
【化4】
【0014】式中、Rは前記の意味を有する、の化合物
を脱水反応に付し、かくして得られる式
を脱水反応に付し、かくして得られる式
【0015】
【化5】
【0016】式中、Rは前記の意味を有する、の化合物
を、所望により、 (i) 6位を異性化する反応 (ii)1,2位間に二重結合を導入する反応、 から選ばれる反応に付することにより製造することがで
きる。
を、所望により、 (i) 6位を異性化する反応 (ii)1,2位間に二重結合を導入する反応、 から選ばれる反応に付することにより製造することがで
きる。
【0017】上記方法において、前記式(II)の化合
物とグリニアル試薬との反応は、通常、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒中、室温
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還
流温度で行うことができる。式(II)の化合物に対す
るグリニアル試薬の使用割合は、一般に式(II)の化
合物1モル当たりグリニアル試薬を少なくとも1モル、
通常は2〜20モル程度用いるのが有利である。
物とグリニアル試薬との反応は、通常、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒中、室温
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還
流温度で行うことができる。式(II)の化合物に対す
るグリニアル試薬の使用割合は、一般に式(II)の化
合物1モル当たりグリニアル試薬を少なくとも1モル、
通常は2〜20モル程度用いるのが有利である。
【0018】なお、グリニアル試薬としては臭化エチル
マグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化フェニル
マグネシウム等のマグネシウムハライド化合物を挙げる
ことができる。
マグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化フェニル
マグネシウム等のマグネシウムハライド化合物を挙げる
ことができる。
【0019】次いで行われるケタール保護基の脱離は、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の
溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度において、塩
酸、硫酸、過塩素酸、p−トルエンスルホン酸等の酸水
溶液で処理することにより容易に行うことができる。
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の
溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度において、塩
酸、硫酸、過塩素酸、p−トルエンスルホン酸等の酸水
溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【0020】得られる式(III)の化合物は、次い
で、脱水反応に付される。
で、脱水反応に付される。
【0021】反応は、通常ピリジン等の溶媒中塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン等の脱水剤で処理することにより
行うことができる。反応温度は一般に氷冷下乃至室温付
近が好ましい。
ニル、オキシ塩化リン等の脱水剤で処理することにより
行うことができる。反応温度は一般に氷冷下乃至室温付
近が好ましい。
【0022】かくして、本発明の目的とする前記式(I
−a)の化合物が生成する。
−a)の化合物が生成する。
【0023】得られる式(I−a)の化合物は、所望に
より、前記(i)又は(ii)の反応から選ばれるいず
れかの反応に付すことにより、本発明の目的とする別の
化合物に変えることができる。
より、前記(i)又は(ii)の反応から選ばれるいず
れかの反応に付すことにより、本発明の目的とする別の
化合物に変えることができる。
【0024】前記(i)の反応における6位の異性化
は、例えばエタノール、クロロホルム等の溶媒中塩酸、
硫酸等の酸で処理することにより行うことができる。こ
れにより、6位の置換基Rがα−位に置換している本発
明の化合物が得られる。 前記(ii)の反応におい
て、1,2位間への二重結合の導入は、通常、ジオキサ
ン又はベンゼン中で還流下、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)を用いて
脱水素することにより行うことができる。
は、例えばエタノール、クロロホルム等の溶媒中塩酸、
硫酸等の酸で処理することにより行うことができる。こ
れにより、6位の置換基Rがα−位に置換している本発
明の化合物が得られる。 前記(ii)の反応におい
て、1,2位間への二重結合の導入は、通常、ジオキサ
ン又はベンゼン中で還流下、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)を用いて
脱水素することにより行うことができる。
【0025】かくして得られる本発明の前記式(I)の
化合物は、それ自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等
の方法により、反応混合物から単離、精製することがで
きる。
化合物は、それ自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等
の方法により、反応混合物から単離、精製することがで
きる。
【0026】
【発明の効果】以上に説明した本発明の式(I)で表わ
される6位置換ステロイド誘導体は、優れたアロマター
ゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因
する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜
症、男性の女性化***症、前立腺肥大症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療に有効である。
される6位置換ステロイド誘導体は、優れたアロマター
ゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因
する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜
症、男性の女性化***症、前立腺肥大症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療に有効である。
【0027】本発明の式(I)の化合物のアロマターゼ
阻害作用は次のとおりである。 (1)アロマターゼ阻害作用の測定
阻害作用は次のとおりである。 (1)アロマターゼ阻害作用の測定
【0028】ライアン(Ryan)の方法(ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、234
巻、268−272頁、1959年)に従い、ヒト胎盤
ミクロゾーム(105,000Xgで60分遠心分離さ
せたもの)を調製した。ミクロゾームは0.5mMジチ
オトレイトール溶液で2回洗浄後凍結乾燥し、−20℃
で保管したものを用いた。
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、234
巻、268−272頁、1959年)に従い、ヒト胎盤
ミクロゾーム(105,000Xgで60分遠心分離さ
せたもの)を調製した。ミクロゾームは0.5mMジチ
オトレイトール溶液で2回洗浄後凍結乾燥し、−20℃
で保管したものを用いた。
【0029】アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとシ
ートリー(Tompson andSiiteri)の
開発した方法(ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、249巻、5373−5378頁、1
974年)に従って測定した。すなわち、その方法は、
[1,2−3H]アンドロステンジオンが芳香化するこ
とにより放出される3H2Oを定量することである。酵素
を用いた実験は、pH7.5の67mMリン酸緩衝液中
で、最後のインキュベート液の量が0.5mlとなるよ
うにして行った。インキュベート液は、180μMのN
ADPH、1μMの[1,2−3H]アンドロステンジ
オン、150μgの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、2
5μlのメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含ま
れている。インキュベーションは空気中で、37℃20
分間行い、クロロホルム3mlを加えて反応を終了させ
た後、40秒攪拌する。ついで、700×gで10分間
遠心分離し、上清から0.3mlの水溶液をとり、シン
チレーション・ミクスチャーを加え、3H2Oの生成量の
測定を行った。
ートリー(Tompson andSiiteri)の
開発した方法(ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、249巻、5373−5378頁、1
974年)に従って測定した。すなわち、その方法は、
[1,2−3H]アンドロステンジオンが芳香化するこ
とにより放出される3H2Oを定量することである。酵素
を用いた実験は、pH7.5の67mMリン酸緩衝液中
で、最後のインキュベート液の量が0.5mlとなるよ
うにして行った。インキュベート液は、180μMのN
ADPH、1μMの[1,2−3H]アンドロステンジ
オン、150μgの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、2
5μlのメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含ま
れている。インキュベーションは空気中で、37℃20
分間行い、クロロホルム3mlを加えて反応を終了させ
た後、40秒攪拌する。ついで、700×gで10分間
遠心分離し、上清から0.3mlの水溶液をとり、シン
チレーション・ミクスチャーを加え、3H2Oの生成量の
測定を行った。
【0030】その結果を下記表に示す。
【0031】
【表1】
【0032】かくして、本発明の式(I)で表わされる
化合物はエストロゲン類の生合成阻害剤として、人間そ
の他の哺乳動物に対する治療、措置のため経口投与又は
非経口投与(例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与な
ど)することができる。
化合物はエストロゲン類の生合成阻害剤として、人間そ
の他の哺乳動物に対する治療、措置のため経口投与又は
非経口投与(例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与な
ど)することができる。
【0033】本発明に係る化合物は、薬剤として用いる
場合、その用途に応じて、固体形態(例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば坐剤、軟膏
など)又は液体形態(注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
場合、その用途に応じて、固体形態(例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば坐剤、軟膏
など)又は液体形態(注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【0034】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には0.1〜50重量%の濃度で、そして液体
形態の場合には0.05〜10重量%の濃度で含有して
いることが望ましい。
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には0.1〜50重量%の濃度で、そして液体
形態の場合には0.05〜10重量%の濃度で含有して
いることが望ましい。
【0035】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に1日当たり、0.1〜100mg/kg、好適に
は1〜50mg/kgとすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範
囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は1日1回又
は数回に分けて投与することができる。
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に1日当たり、0.1〜100mg/kg、好適に
は1〜50mg/kgとすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範
囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は1日1回又
は数回に分けて投与することができる。
【0036】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
【0037】実施例1 (a)5α,6α−エポキシアンドロスタン−3,17−
ジオン ビスエチレンケタール(500mg)を無水テ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、臭化エチルマ
グネシウム(3M溶液;8.5ml)を加え、窒素気流
中3時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、6β−エチル
−5α−ヒドロキシアンドロスタン−3,17−ジオン
ビスエチレンケタールを得た。
ジオン ビスエチレンケタール(500mg)を無水テ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、臭化エチルマ
グネシウム(3M溶液;8.5ml)を加え、窒素気流
中3時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、6β−エチル
−5α−ヒドロキシアンドロスタン−3,17−ジオン
ビスエチレンケタールを得た。
【0038】(b)6β−エチル−5α−ヒドロキシア
ンドロスタン−3,17-ジオン ビスエチレンケタール
(505mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶
解し、3N過塩素酸水溶液(4ml)を加え、室温にて
3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、生
成物を酢酸エチルから再結晶し、6β−エチル−5α−
ヒドロキシアンドロスタン−3,17−ジオンを得た。
ンドロスタン−3,17-ジオン ビスエチレンケタール
(505mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶
解し、3N過塩素酸水溶液(4ml)を加え、室温にて
3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、生
成物を酢酸エチルから再結晶し、6β−エチル−5α−
ヒドロキシアンドロスタン−3,17−ジオンを得た。
【0039】(c)6β−エチル−5α−ヒドロキシア
ンドロスタン−3,17−ジオン(320mg)を無水
ピリジン(6ml)に溶解し、塩化チオニル(0.55
ml)を加え、氷冷下で3分間攪拌した。氷水に反応液
を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサン−酢酸エチル)で精製後、酢酸エチルで再結晶
し、6β−エチルアンドロスタ−4−エン−3,17−
ジオンを得た。
ンドロスタン−3,17−ジオン(320mg)を無水
ピリジン(6ml)に溶解し、塩化チオニル(0.55
ml)を加え、氷冷下で3分間攪拌した。氷水に反応液
を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサン−酢酸エチル)で精製後、酢酸エチルで再結晶
し、6β−エチルアンドロスタ−4−エン−3,17−
ジオンを得た。
【0040】1H-NMR(CDCl3,δ):0.90448(3H,t,-CH2-CH
3 ), 0.93289(3H,s,18-CH3), 1.24813(3H,s,19-CH3), 5.
74761(1H,s,4-H). 融点:115.5-116.8゜ IR(KBr,cm-1):1739,1676 UV(EtOH,nm):241 (ε 15670) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,8
0.01;H,9.85.
3 ), 0.93289(3H,s,18-CH3), 1.24813(3H,s,19-CH3), 5.
74761(1H,s,4-H). 融点:115.5-116.8゜ IR(KBr,cm-1):1739,1676 UV(EtOH,nm):241 (ε 15670) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,8
0.01;H,9.85.
【0041】実施例2 実施例1において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、臭化プロピルマグネシウムを用いて同様に操作し、
6β−プロピルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジ
オンを得た。
に、臭化プロピルマグネシウムを用いて同様に操作し、
6β−プロピルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジ
オンを得た。
【0042】1H-NMR(CDCl3,δ):0.91822(3H,t,-CH2-CH
2-CH3 ), 0.94022(3H,s,18-CH3), 1.25179(3H,s,19-C
H3), 5.74120(1H,s,4-H). 融点:144-144.8゜ IR(KBr,cm-1):1737,1672 UV(EtOH,nm):241.5 (ε 15500) Anal:Calcd for C22H32O2:C,80.43;H,9.82. Found:C,8
0.62;H,9.62.
2-CH3 ), 0.94022(3H,s,18-CH3), 1.25179(3H,s,19-C
H3), 5.74120(1H,s,4-H). 融点:144-144.8゜ IR(KBr,cm-1):1737,1672 UV(EtOH,nm):241.5 (ε 15500) Anal:Calcd for C22H32O2:C,80.43;H,9.82. Found:C,8
0.62;H,9.62.
【0043】実施例3 実施例1において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、塩化ブチルマグネシウムを用いて同様に操作し、6
β−ブチルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオン
を得た。
に、塩化ブチルマグネシウムを用いて同様に操作し、6
β−ブチルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオン
を得た。
【0044】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9012(3H,t,-CH2-CH2
-CH2-CH3 ), 0.9415(3H,s,18-CH3),1.2517(3H,s,19-C
H3), 5.7395(1H,s,4-H). 融点:99.5-101.5゜ IR(KBr,cm-1):1734,1672 UV(EtOH,nm):242.4 (ε 15400) Anal:Calcd for C23H34O2:C,80.65;H,10.01. Found:C,8
0.87;H,10.18.
-CH2-CH3 ), 0.9415(3H,s,18-CH3),1.2517(3H,s,19-C
H3), 5.7395(1H,s,4-H). 融点:99.5-101.5゜ IR(KBr,cm-1):1734,1672 UV(EtOH,nm):242.4 (ε 15400) Anal:Calcd for C23H34O2:C,80.65;H,10.01. Found:C,8
0.87;H,10.18.
【0045】実施例4 実施例1において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、塩化フェニルマグネシウムを用いて同様に操作し、
6β−フェニルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジ
オンを得た。
に、塩化フェニルマグネシウムを用いて同様に操作し、
6β−フェニルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジ
オンを得た。
【0046】1H-NMR(CDCl3,δ):0.68363(3H,s,19-C
H3), 0.91089(3H,s,18-CH3), 6.07201(1H,s,4-H), 7.30
41(5H,m,Ph). 融点:162-165.5゜ IR(KBr,cm-1):1738,1678 UV(EtOH,nm):240 (ε 15150) Anal:Calcd for C25H30O2:C,82.83;H,8.34. Found:C,8
2.95;H,8.49.
H3), 0.91089(3H,s,18-CH3), 6.07201(1H,s,4-H), 7.30
41(5H,m,Ph). 融点:162-165.5゜ IR(KBr,cm-1):1738,1678 UV(EtOH,nm):240 (ε 15150) Anal:Calcd for C25H30O2:C,82.83;H,8.34. Found:C,8
2.95;H,8.49.
【0047】実施例5 実施例1において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、臭化ビニルマグネシウムを用いて同様に操作し、6
β−ビニルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオン
を得た。
に、臭化ビニルマグネシウムを用いて同様に操作し、6
β−ビニルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオン
を得た。
【0048】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9256(3H,s,18-C
H3), 1.2041(3H,s,19-CH3), 3.2080(1H,m,6α-H), 5.0
984(2H,m,=CH2), 5.8360(1H,s,4-H),5.9215(1H,m,6β
-−CH=). 融点:175.3-177゜ IR(KBr,cm-1):2939,1738,1677 UV(EtOH,nm):239.5 (ε 15760) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.66;H,9.02.
H3), 1.2041(3H,s,19-CH3), 3.2080(1H,m,6α-H), 5.0
984(2H,m,=CH2), 5.8360(1H,s,4-H),5.9215(1H,m,6β
-−CH=). 融点:175.3-177゜ IR(KBr,cm-1):2939,1738,1677 UV(EtOH,nm):239.5 (ε 15760) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.66;H,9.02.
【0049】実施例6 6β−エチルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオ
ン(58mg)をエタノール(3ml)に溶解し、1N
塩酸(0.3ml)を加え、3時間還流した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチ
ル)で精製し、6α−エチルアンドロスタ−4−エン−
3,17−ジオンを得た。
ン(58mg)をエタノール(3ml)に溶解し、1N
塩酸(0.3ml)を加え、3時間還流した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチ
ル)で精製し、6α−エチルアンドロスタ−4−エン−
3,17−ジオンを得た。
【0050】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9269(3H,s,18-CH3),
0.9647(3H,t,-CH2-CH3 ),1.2041(3H,s,19-CH3), 5.8031
(1H,d,J=1.65Hz,4-H). 融点:135.5-137゜ IR(KBr,cm-1):1731,1666 UV(EtOH,nm):240.4nm (ε 17100) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,7
9.95;H,9.33.
0.9647(3H,t,-CH2-CH3 ),1.2041(3H,s,19-CH3), 5.8031
(1H,d,J=1.65Hz,4-H). 融点:135.5-137゜ IR(KBr,cm-1):1731,1666 UV(EtOH,nm):240.4nm (ε 17100) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,7
9.95;H,9.33.
【0051】実施例7 実施例6において、6β−エチルアンドロスタ−4−エ
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−プロピルアン
ドロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に
操作し、6α−プロピルアンドロスタ−4−エン−3,
17−ジオンを得た。
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−プロピルアン
ドロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に
操作し、6α−プロピルアンドロスタ−4−エン−3,
17−ジオンを得た。
【0052】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9244(3H,s,18-CH3),
0.9354(3H,t,-CH2-CH2-CH3 ), 1.2016(3H,s,19-CH3),
5.8061(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):328.2402. Calcd for C22H32O2:328.241
7.
0.9354(3H,t,-CH2-CH2-CH3 ), 1.2016(3H,s,19-CH3),
5.8061(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):328.2402. Calcd for C22H32O2:328.241
7.
【0053】実施例8 実施例6において、6β−エチルアンドロスタ−4−エ
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−ブチルアンド
ロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に操
作し、6α−ブチルアンドロスタ−4−エン−3,17
−ジオンを得た。
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−ブチルアンド
ロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に操
作し、6α−ブチルアンドロスタ−4−エン−3,17
−ジオンを得た。
【0054】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9159(3H,t,-CH2-CH2
-CH2-CH3 ), 0.9256(3H,s,18-CH3),1.2004(3H,s,19-C
H3), 5.8098(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):342.2559. Calcd for C23H34O2:342.255
7.
-CH2-CH3 ), 0.9256(3H,s,18-CH3),1.2004(3H,s,19-C
H3), 5.8098(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):342.2559. Calcd for C23H34O2:342.255
7.
【0055】実施例9 実施例6において、6β−エチルアンドロスタ−4−エ
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−フェニルアン
ドロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に
操作し、6α−フェニルアンドロスタ−4−エン−3,
17−ジオンを得た。
ン−3,17−ジオンの代わりに、6β−フェニルアン
ドロスタ−4−エン−3,17−ジオンを用いて同様に
操作し、6α−フェニルアンドロスタ−4−エン−3,
17−ジオンを得た。
【0056】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9586(3H,s,19-CH3),
1.3604(3H,s,18-CH3),5.1919(1H,d,J=1.65Hz,4-H), 7.
3368(5H,m,Ph). HR-MS (m/z):362.2245. Calcd for C25H30O2:362.224
7.
1.3604(3H,s,18-CH3),5.1919(1H,d,J=1.65Hz,4-H), 7.
3368(5H,m,Ph). HR-MS (m/z):362.2245. Calcd for C25H30O2:362.224
7.
【0057】実施例10 6β−エチルアンドロスタ−4−エン−3,17−ジオ
ン(58mg)をエタノール(3.5ml)に溶解し、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
(55mg)を加え、窒素気流中10時間還流した。反
応混合物を アルミナカラムに通導し、ヘキサン−酢酸
エチルで溶出した。溶媒を留去して得られた粗生物をエ
ーテルから再結晶し、6β−エチルアンドロスタ−1,
4−ジエン−3,17−ジオンを得た。
ン(58mg)をエタノール(3.5ml)に溶解し、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
(55mg)を加え、窒素気流中10時間還流した。反
応混合物を アルミナカラムに通導し、ヘキサン−酢酸
エチルで溶出した。溶媒を留去して得られた粗生物をエ
ーテルから再結晶し、6β−エチルアンドロスタ−1,
4−ジエン−3,17−ジオンを得た。
【0058】1H-NMR(CDCl3,δ):0.9623(3H,s,18-CH3),
0.9403(3H,t,-CH2-CH3 ), 1.2932(3H,s,19-CH3), 6.114
4(1H,d,J=2.02Hz,4-H), 6.2091(1H,dd,J=10.2Hz and1.9
8Hz,2-H), 7.0071(1H,d,J=9.9Hz,1-H). 融点:152.8-153.5゜ IR(KBr,cm-1):1737,1660 UV(EtOH,nm):243.0 (ε 17900) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.74;H,8.96.
0.9403(3H,t,-CH2-CH3 ), 1.2932(3H,s,19-CH3), 6.114
4(1H,d,J=2.02Hz,4-H), 6.2091(1H,dd,J=10.2Hz and1.9
8Hz,2-H), 7.0071(1H,d,J=9.9Hz,1-H). 融点:152.8-153.5゜ IR(KBr,cm-1):1737,1660 UV(EtOH,nm):243.0 (ε 17900) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.74;H,8.96.
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 式中、Rはエチル、プロピル、ブチル、フェニル又はビ
ニル基を表わし;ステロイド骨格の1,2位間の破線は
そこに随時二重結合が存在しうることを意味し、6位の
波線は置換基Rがα−又はβ−位のいずれかに結合して
いることを意味する、で示されるステロイド誘導体。 - 【請求項2】ステロイド骨格の1,2位間に二重結合を
有する請求項1のステロイド誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13407793A JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | 6位置換ステロイド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13407793A JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | 6位置換ステロイド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06321981A JPH06321981A (ja) | 1994-11-22 |
JP3338905B2 true JP3338905B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=15119863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13407793A Expired - Fee Related JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | 6位置換ステロイド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3338905B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6559157B2 (en) | 1997-10-02 | 2003-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene compounds |
ES2218853T3 (es) * | 1997-10-02 | 2004-11-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. |
-
1993
- 1993-05-13 JP JP13407793A patent/JP3338905B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06321981A (ja) | 1994-11-22 |
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