JP3338905B2 - ６位置換ステロイド誘導体 - Google Patents
６位置換ステロイド誘導体Info
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- JP3338905B2 JP3338905B2 JP13407793A JP13407793A JP3338905B2 JP 3338905 B2 JP3338905 B2 JP 3338905B2 JP 13407793 A JP13407793 A JP 13407793A JP 13407793 A JP13407793 A JP 13407793A JP 3338905 B2 JP3338905 B2 JP 3338905B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な６位置換ステロイ
ド誘導体に関する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の生合成阻害剤とし
て有用である。
ド誘導体に関する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の生合成阻害剤とし
て有用である。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲン類の生合成は、アンドロゲ
ン類がアロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸
の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従っ
て、アロマターゼの作用を効果的に阻害することができ
れば、エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有
用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのア
ロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効で
あることが判明している。
ン類がアロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸
の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従っ
て、アロマターゼの作用を効果的に阻害することができ
れば、エストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有
用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのア
ロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効で
あることが判明している。
【０００３】また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエ
ストロゲン類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵
巣癌、子宮内膜症、男性の女性化***症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療にも有用である。
ストロゲン類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵
巣癌、子宮内膜症、男性の女性化***症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療にも有用である。
【０００４】ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として
公知の化合物としては、例えばテストラクトン（メルク
・インデックス、第１０版、８９９９）、４−ヒドロキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン及びそのエ
ステル（米国特許第４，２３５，８９３号）、１−アル
キルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
誘導体（特開昭６０−１３７９６号）、４−置換アンド
ロステン−３，１７−ジオン誘導体（特開昭６１−１８
９２９５号）、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン誘導体（特開昭６２−１２７９
７号）、６−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘
導体（特開昭６３−４５２９４号）、６−アルキリデン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体（特開
平１−１０４０９６号）などが知られている。
公知の化合物としては、例えばテストラクトン（メルク
・インデックス、第１０版、８９９９）、４−ヒドロキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン及びそのエ
ステル（米国特許第４，２３５，８９３号）、１−アル
キルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
誘導体（特開昭６０−１３７９６号）、４−置換アンド
ロステン−３，１７−ジオン誘導体（特開昭６１−１８
９２９５号）、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン誘導体（特開昭６２−１２７９
７号）、６−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘
導体（特開昭６３−４５２９４号）、６−アルキリデン
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体（特開
平１−１０４０９６号）などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、非常
に強力なアロマターゼ阻害活性を有する新規なステロイ
ド誘導体を提供することにある。
に強力なアロマターゼ阻害活性を有する新規なステロイ
ド誘導体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはステロイド
骨格の６位が特定の置換基で置換されているステロイド
誘導体が上記目的を達成することを見いだした。
骨格の６位が特定の置換基で置換されているステロイド
誘導体が上記目的を達成することを見いだした。
【０００７】しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】式中、Ｒはエチル、プロピル、ブチル、フ
ェニル又はビニル基を表わし；ステロイド骨格の１，２
位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意
味し、６位の波線は置換基Ｒがα−又はβ−位のいずれ
かに結合していることを意味する、で示されるステロイ
ド誘導体が提供される。
ェニル又はビニル基を表わし；ステロイド骨格の１，２
位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意
味し、６位の波線は置換基Ｒがα−又はβ−位のいずれ
かに結合していることを意味する、で示されるステロイ
ド誘導体が提供される。
【００１０】本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物
は、式
は、式
【００１１】
【化３】
【００１２】式中、Ｙはケタール基を意味する、の化合
物をグリニアル試薬と反応させた後ケタール保護基を脱
離し、得られる下記式
物をグリニアル試薬と反応させた後ケタール保護基を脱
離し、得られる下記式
【００１３】
【化４】
【００１４】式中、Ｒは前記の意味を有する、の化合物
を脱水反応に付し、かくして得られる式
を脱水反応に付し、かくして得られる式
【００１５】
【化５】
【００１６】式中、Ｒは前記の意味を有する、の化合物
を、所望により、 （ｉ） ６位を異性化する反応 （ｉｉ）１，２位間に二重結合を導入する反応、 から選ばれる反応に付することにより製造することがで
きる。
を、所望により、 （ｉ） ６位を異性化する反応 （ｉｉ）１，２位間に二重結合を導入する反応、 から選ばれる反応に付することにより製造することがで
きる。
【００１７】上記方法において、前記式（ＩＩ）の化合
物とグリニアル試薬との反応は、通常、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒中、室温
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還
流温度で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物に対す
るグリニアル試薬の使用割合は、一般に式（ＩＩ）の化
合物１モル当たりグリニアル試薬を少なくとも１モル、
通常は２〜２０モル程度用いるのが有利である。
物とグリニアル試薬との反応は、通常、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒中、室温
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還
流温度で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物に対す
るグリニアル試薬の使用割合は、一般に式（ＩＩ）の化
合物１モル当たりグリニアル試薬を少なくとも１モル、
通常は２〜２０モル程度用いるのが有利である。
【００１８】なお、グリニアル試薬としては臭化エチル
マグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化フェニル
マグネシウム等のマグネシウムハライド化合物を挙げる
ことができる。
マグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化フェニル
マグネシウム等のマグネシウムハライド化合物を挙げる
ことができる。
【００１９】次いで行われるケタール保護基の脱離は、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の
溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度において、塩
酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸水
溶液で処理することにより容易に行うことができる。
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の
溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度において、塩
酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸水
溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００２０】得られる式（ＩＩＩ）の化合物は、次い
で、脱水反応に付される。
で、脱水反応に付される。
【００２１】反応は、通常ピリジン等の溶媒中塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン等の脱水剤で処理することにより
行うことができる。反応温度は一般に氷冷下乃至室温付
近が好ましい。
ニル、オキシ塩化リン等の脱水剤で処理することにより
行うことができる。反応温度は一般に氷冷下乃至室温付
近が好ましい。
【００２２】かくして、本発明の目的とする前記式（Ｉ
−ａ）の化合物が生成する。
−ａ）の化合物が生成する。
【００２３】得られる式（Ｉ−ａ）の化合物は、所望に
より、前記（ｉ）又は（ｉｉ）の反応から選ばれるいず
れかの反応に付すことにより、本発明の目的とする別の
化合物に変えることができる。
より、前記（ｉ）又は（ｉｉ）の反応から選ばれるいず
れかの反応に付すことにより、本発明の目的とする別の
化合物に変えることができる。
【００２４】前記（ｉ）の反応における６位の異性化
は、例えばエタノール、クロロホルム等の溶媒中塩酸、
硫酸等の酸で処理することにより行うことができる。こ
れにより、６位の置換基Ｒがα−位に置換している本発
明の化合物が得られる。 前記（ｉｉ）の反応におい
て、１，２位間への二重結合の導入は、通常、ジオキサ
ン又はベンゼン中で還流下、２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて
脱水素することにより行うことができる。
は、例えばエタノール、クロロホルム等の溶媒中塩酸、
硫酸等の酸で処理することにより行うことができる。こ
れにより、６位の置換基Ｒがα−位に置換している本発
明の化合物が得られる。 前記（ｉｉ）の反応におい
て、１，２位間への二重結合の導入は、通常、ジオキサ
ン又はベンゼン中で還流下、２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて
脱水素することにより行うことができる。
【００２５】かくして得られる本発明の前記式（Ｉ）の
化合物は、それ自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等
の方法により、反応混合物から単離、精製することがで
きる。
化合物は、それ自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等
の方法により、反応混合物から単離、精製することがで
きる。
【００２６】
【発明の効果】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わ
される６位置換ステロイド誘導体は、優れたアロマター
ゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因
する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜
症、男性の女性化***症、前立腺肥大症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療に有効である。
される６位置換ステロイド誘導体は、優れたアロマター
ゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因
する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜
症、男性の女性化***症、前立腺肥大症、乏***症に関
する男性の不妊症などの治療に有効である。
【００２７】本発明の式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ
阻害作用は次のとおりである。 （１）アロマターゼ阻害作用の測定
阻害作用は次のとおりである。 （１）アロマターゼ阻害作用の測定
【００２８】ライアン（Ｒｙａｎ）の方法（ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２３４
巻、２６８−２７２頁、１９５９年）に従い、ヒト胎盤
ミクロゾーム（１０５，０００Ｘｇで６０分遠心分離さ
せたもの）を調製した。ミクロゾームは０．５ｍＭジチ
オトレイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、−２０℃
で保管したものを用いた。
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２３４
巻、２６８−２７２頁、１９５９年）に従い、ヒト胎盤
ミクロゾーム（１０５，０００Ｘｇで６０分遠心分離さ
せたもの）を調製した。ミクロゾームは０．５ｍＭジチ
オトレイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、−２０℃
で保管したものを用いた。
【００２９】アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとシ
ートリー（Ｔｏｍｐｓｏｎ ａｎｄＳｉｉｔｅｒｉ）の
開発した方法（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、２４９巻、５３７３−５３７８頁、１
９７４年）に従って測定した。すなわち、その方法は、
［１，２−3Ｈ］アンドロステンジオンが芳香化するこ
とにより放出される3Ｈ2Ｏを定量することである。酵素
を用いた実験は、ｐＨ７．５の６７ｍＭリン酸緩衝液中
で、最後のインキュベート液の量が０．５ｍｌとなるよ
うにして行った。インキュベート液は、１８０μＭのＮ
ＡＤＰＨ、１μＭの［１，２−3Ｈ］アンドロステンジ
オン、１５０μｇの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、２
５μｌのメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含ま
れている。インキュベーションは空気中で、３７℃２０
分間行い、クロロホルム３ｍｌを加えて反応を終了させ
た後、４０秒攪拌する。ついで、７００×ｇで１０分間
遠心分離し、上清から０．３ｍｌの水溶液をとり、シン
チレーション・ミクスチャーを加え、3Ｈ2Ｏの生成量の
測定を行った。
ートリー（Ｔｏｍｐｓｏｎ ａｎｄＳｉｉｔｅｒｉ）の
開発した方法（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、２４９巻、５３７３−５３７８頁、１
９７４年）に従って測定した。すなわち、その方法は、
［１，２−3Ｈ］アンドロステンジオンが芳香化するこ
とにより放出される3Ｈ2Ｏを定量することである。酵素
を用いた実験は、ｐＨ７．５の６７ｍＭリン酸緩衝液中
で、最後のインキュベート液の量が０．５ｍｌとなるよ
うにして行った。インキュベート液は、１８０μＭのＮ
ＡＤＰＨ、１μＭの［１，２−3Ｈ］アンドロステンジ
オン、１５０μｇの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、２
５μｌのメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含ま
れている。インキュベーションは空気中で、３７℃２０
分間行い、クロロホルム３ｍｌを加えて反応を終了させ
た後、４０秒攪拌する。ついで、７００×ｇで１０分間
遠心分離し、上清から０．３ｍｌの水溶液をとり、シン
チレーション・ミクスチャーを加え、3Ｈ2Ｏの生成量の
測定を行った。
【００３０】その結果を下記表に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる
化合物はエストロゲン類の生合成阻害剤として、人間そ
の他の哺乳動物に対する治療、措置のため経口投与又は
非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与な
ど）することができる。
化合物はエストロゲン類の生合成阻害剤として、人間そ
の他の哺乳動物に対する治療、措置のため経口投与又は
非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与な
ど）することができる。
【００３３】本発明に係る化合物は、薬剤として用いる
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏
など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸
剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏
など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローシ
ョン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して
用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る
無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレ
ングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００３４】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。
【００３５】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好適に
は１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範
囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又
は数回に分けて投与することができる。
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好適に
は１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上
記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範
囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又
は数回に分けて投与することができる。
【００３６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
【００３７】実施例１ （ａ）５α,６α−エポキシアンドロスタン−３,１７−
ジオン ビスエチレンケタール（５００ｍｇ）を無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、臭化エチルマ
グネシウム（３Ｍ溶液；８.５ｍｌ）を加え、窒素気流
中３時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、６β−エチル
−５α−ヒドロキシアンドロスタン−３,１７−ジオン
ビスエチレンケタールを得た。
ジオン ビスエチレンケタール（５００ｍｇ）を無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、臭化エチルマ
グネシウム（３Ｍ溶液；８.５ｍｌ）を加え、窒素気流
中３時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、６β−エチル
−５α−ヒドロキシアンドロスタン−３,１７−ジオン
ビスエチレンケタールを得た。
【００３８】（ｂ）６β−エチル−５α−ヒドロキシア
ンドロスタン−３,１７-ジオン ビスエチレンケタール
（５０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶
解し、３Ｎ過塩素酸水溶液（４ｍｌ）を加え、室温にて
３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、生
成物を酢酸エチルから再結晶し、６β−エチル−５α−
ヒドロキシアンドロスタン−３,１７−ジオンを得た。
ンドロスタン−３,１７-ジオン ビスエチレンケタール
（５０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶
解し、３Ｎ過塩素酸水溶液（４ｍｌ）を加え、室温にて
３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、生
成物を酢酸エチルから再結晶し、６β−エチル−５α−
ヒドロキシアンドロスタン−３,１７−ジオンを得た。
【００３９】（ｃ）６β−エチル−５α−ヒドロキシア
ンドロスタン−３,１７−ジオン（３２０ｍｇ）を無水
ピリジン（６ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．５５
ｍｌ）を加え、氷冷下で３分間攪拌した。氷水に反応液
を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製後、酢酸エチルで再結晶
し、６β−エチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−
ジオンを得た。
ンドロスタン−３,１７−ジオン（３２０ｍｇ）を無水
ピリジン（６ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．５５
ｍｌ）を加え、氷冷下で３分間攪拌した。氷水に反応液
を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製後、酢酸エチルで再結晶
し、６β−エチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−
ジオンを得た。
【００４０】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.90448(3H,t,-CH2-CH
3 ), 0.93289(3H,s,18-CH3), 1.24813(3H,s,19-CH3), 5.
74761(1H,s,4-H). 融点：115.5-116.8゜ IR(KBr,cm-1):1739,1676 UV(EtOH,nm):241 (ε 15670) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,8
0.01;H,9.85.
3 ), 0.93289(3H,s,18-CH3), 1.24813(3H,s,19-CH3), 5.
74761(1H,s,4-H). 融点：115.5-116.8゜ IR(KBr,cm-1):1739,1676 UV(EtOH,nm):241 (ε 15670) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,8
0.01;H,9.85.
【００４１】実施例２ 実施例１において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、臭化プロピルマグネシウムを用いて同様に操作し、
６β−プロピルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジ
オンを得た。
に、臭化プロピルマグネシウムを用いて同様に操作し、
６β−プロピルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジ
オンを得た。
【００４２】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.91822(3H,t,-CH2-CH
2-CH3 ), 0.94022(3H,s,18-CH3), 1.25179(3H,s,19-C
H3), 5.74120(1H,s,4-H). 融点：144-144.8゜ IR(KBr,cm-1):1737,1672 UV(EtOH,nm):241.5 (ε 15500) Anal:Calcd for C22H32O2:C,80.43;H,9.82. Found:C,8
0.62;H,9.62.
2-CH3 ), 0.94022(3H,s,18-CH3), 1.25179(3H,s,19-C
H3), 5.74120(1H,s,4-H). 融点：144-144.8゜ IR(KBr,cm-1):1737,1672 UV(EtOH,nm):241.5 (ε 15500) Anal:Calcd for C22H32O2:C,80.43;H,9.82. Found:C,8
0.62;H,9.62.
【００４３】実施例３ 実施例１において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、塩化ブチルマグネシウムを用いて同様に操作し、６
β−ブチルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン
を得た。
に、塩化ブチルマグネシウムを用いて同様に操作し、６
β−ブチルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン
を得た。
【００４４】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9012(3H,t,-CH2-CH2
-CH2-CH3 ), 0.9415(3H,s,18-CH3),1.2517(3H,s,19-C
H3), 5.7395(1H,s,4-H). 融点：99.5-101.5゜ IR(KBr,cm-1):1734,1672 UV(EtOH,nm):242.4 (ε 15400) Anal:Calcd for C23H34O2:C,80.65;H,10.01. Found:C,8
0.87;H,10.18.
-CH2-CH3 ), 0.9415(3H,s,18-CH3),1.2517(3H,s,19-C
H3), 5.7395(1H,s,4-H). 融点：99.5-101.5゜ IR(KBr,cm-1):1734,1672 UV(EtOH,nm):242.4 (ε 15400) Anal:Calcd for C23H34O2:C,80.65;H,10.01. Found:C,8
0.87;H,10.18.
【００４５】実施例４ 実施例１において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、塩化フェニルマグネシウムを用いて同様に操作し、
６β−フェニルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジ
オンを得た。
に、塩化フェニルマグネシウムを用いて同様に操作し、
６β−フェニルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジ
オンを得た。
【００４６】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.68363(3H,s,19-C
H3), 0.91089(3H,s,18-CH3), 6.07201(1H,s,4-H), 7.30
41(5H,m,Ph). 融点：162-165.5゜ IR(KBr,cm-1):1738,1678 UV(EtOH,nm):240 (ε 15150) Anal:Calcd for C25H30O2:C,82.83;H,8.34. Found:C,8
2.95;H,8.49.
H3), 0.91089(3H,s,18-CH3), 6.07201(1H,s,4-H), 7.30
41(5H,m,Ph). 融点：162-165.5゜ IR(KBr,cm-1):1738,1678 UV(EtOH,nm):240 (ε 15150) Anal:Calcd for C25H30O2:C,82.83;H,8.34. Found:C,8
2.95;H,8.49.
【００４７】実施例５ 実施例１において、臭化エチルマグネシウムの代わり
に、臭化ビニルマグネシウムを用いて同様に操作し、６
β−ビニルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン
を得た。
に、臭化ビニルマグネシウムを用いて同様に操作し、６
β−ビニルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオン
を得た。
【００４８】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9256(3H,s,18-C
H3)， 1.2041(3H,s,19-CH3), 3.2080(1H,m,6α-H), 5.0
984(2H,m,＝CH2), 5.8360(1H,s,4-H),5.9215（1H,m,6β
-−CH＝）. 融点：175.3-177゜ IR(KBr,cm-1):2939,1738,1677 UV(EtOH,nm):239.5 (ε 15760) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.66;H,9.02.
H3)， 1.2041(3H,s,19-CH3), 3.2080(1H,m,6α-H), 5.0
984(2H,m,＝CH2), 5.8360(1H,s,4-H),5.9215（1H,m,6β
-−CH＝）. 融点：175.3-177゜ IR(KBr,cm-1):2939,1738,1677 UV(EtOH,nm):239.5 (ε 15760) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.66;H,9.02.
【００４９】実施例６ ６β−エチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオ
ン（５８ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
塩酸（０.３ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、６α−エチルアンドロスタ−４−エン−
３,１７−ジオンを得た。
ン（５８ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
塩酸（０.３ｍｌ）を加え、３時間還流した。反応液を
濃縮した後、酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、６α−エチルアンドロスタ−４−エン−
３,１７−ジオンを得た。
【００５０】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9269(3H,s,18-CH3),
0.9647(3H,t,-CH2-CH3 ),1.2041(3H,s,19-CH3), 5.8031
(1H,d,J=1.65Hz,4-H). 融点：135.5-137゜ IR(KBr,cm-1):1731,1666 UV(EtOH,nm):240.4nm (ε 17100) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,7
9.95;H,9.33.
0.9647(3H,t,-CH2-CH3 ),1.2041(3H,s,19-CH3), 5.8031
(1H,d,J=1.65Hz,4-H). 融点：135.5-137゜ IR(KBr,cm-1):1731,1666 UV(EtOH,nm):240.4nm (ε 17100) Anal:Calcd for C21H30O2:C,80.21;H,9.62. Found:C,7
9.95;H,9.33.
【００５１】実施例７ 実施例６において、６β−エチルアンドロスタ−４−エ
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−プロピルアン
ドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に
操作し、６α−プロピルアンドロスタ−４−エン−３,
１７−ジオンを得た。
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−プロピルアン
ドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に
操作し、６α−プロピルアンドロスタ−４−エン−３,
１７−ジオンを得た。
【００５２】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9244(3H,s,18-CH3),
0.9354(3H,t,-CH2-CH2-CH3 ), 1.2016(3H,s,19-CH3),
5.8061(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):328.2402. Calcd for C22H32O2:328.241
7.
0.9354(3H,t,-CH2-CH2-CH3 ), 1.2016(3H,s,19-CH3),
5.8061(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):328.2402. Calcd for C22H32O2:328.241
7.
【００５３】実施例８ 実施例６において、６β−エチルアンドロスタ−４−エ
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−ブチルアンド
ロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に操
作し、６α−ブチルアンドロスタ−４−エン−３,１７
−ジオンを得た。
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−ブチルアンド
ロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に操
作し、６α−ブチルアンドロスタ−４−エン−３,１７
−ジオンを得た。
【００５４】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9159(3H,t,-CH2-CH2
-CH2-CH3 ), 0.9256(3H,s,18-CH3),1.2004(3H,s,19-C
H3), 5.8098(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):342.2559. Calcd for C23H34O2:342.255
7.
-CH2-CH3 ), 0.9256(3H,s,18-CH3),1.2004(3H,s,19-C
H3), 5.8098(1H,d,J=1.65Hz,4-H). HR-MS (m/z):342.2559. Calcd for C23H34O2:342.255
7.
【００５５】実施例９ 実施例６において、６β−エチルアンドロスタ−４−エ
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−フェニルアン
ドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に
操作し、６α−フェニルアンドロスタ−４−エン−３,
１７−ジオンを得た。
ン−３,１７−ジオンの代わりに、６β−フェニルアン
ドロスタ−４−エン−３,１７−ジオンを用いて同様に
操作し、６α−フェニルアンドロスタ−４−エン−３,
１７−ジオンを得た。
【００５６】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9586(3H,s,19-CH3),
1.3604(3H,s,18-CH3),5.1919(1H,d,J=1.65Hz,4-H), 7.
3368(5H,m,Ph). HR-MS (m/z):362.2245. Calcd for C25H30O2:362.224
7.
1.3604(3H,s,18-CH3),5.1919(1H,d,J=1.65Hz,4-H), 7.
3368(5H,m,Ph). HR-MS (m/z):362.2245. Calcd for C25H30O2:362.224
7.
【００５７】実施例１０ ６β−エチルアンドロスタ−４−エン−３,１７−ジオ
ン（５８ｍｇ）をエタノール（３.５ｍｌ）に溶解し、
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
（５５ｍｇ）を加え、窒素気流中１０時間還流した。反
応混合物を アルミナカラムに通導し、ヘキサン−酢酸
エチルで溶出した。溶媒を留去して得られた粗生物をエ
ーテルから再結晶し、６β−エチルアンドロスタ−１,
４−ジエン−３,１７−ジオンを得た。
ン（５８ｍｇ）をエタノール（３.５ｍｌ）に溶解し、
２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
（５５ｍｇ）を加え、窒素気流中１０時間還流した。反
応混合物を アルミナカラムに通導し、ヘキサン−酢酸
エチルで溶出した。溶媒を留去して得られた粗生物をエ
ーテルから再結晶し、６β−エチルアンドロスタ−１,
４−ジエン−３,１７−ジオンを得た。
【００５８】1H-NMR(CDCl3,δ)：0.9623(3H,s,18-CH3),
0.9403(3H,t,-CH2-CH3 ), 1.2932(3H,s,19-CH3), 6.114
4(1H,d,J=2.02Hz,4-H), 6.2091(1H,dd,J=10.2Hz and1.9
8Hz,2-H), 7.0071(1H,d,J=9.9Hz,1-H). 融点：152.8-153.5゜ IR(KBr,cm-1):1737,1660 UV(EtOH,nm):243.0 (ε 17900) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.74;H,8.96.
0.9403(3H,t,-CH2-CH3 ), 1.2932(3H,s,19-CH3), 6.114
4(1H,d,J=2.02Hz,4-H), 6.2091(1H,dd,J=10.2Hz and1.9
8Hz,2-H), 7.0071(1H,d,J=9.9Hz,1-H). 融点：152.8-153.5゜ IR(KBr,cm-1):1737,1660 UV(EtOH,nm):243.0 (ε 17900) Anal:Calcd for C21H28O2:C,80.73;H,9.03. Found:C,8
0.74;H,8.96.
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒはエチル、プロピル、ブチル、フェニル又はビ
ニル基を表わし；ステロイド骨格の１，２位間の破線は
そこに随時二重結合が存在しうることを意味し、６位の
波線は置換基Ｒがα−又はβ−位のいずれかに結合して
いることを意味する、で示されるステロイド誘導体。 - 【請求項２】ステロイド骨格の１，２位間に二重結合を
有する請求項１のステロイド誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13407793A JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | ６位置換ステロイド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13407793A JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | ６位置換ステロイド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321981A JPH06321981A (ja) | 1994-11-22 |
| JP3338905B2 true JP3338905B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=15119863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13407793A Expired - Fee Related JP3338905B2 (ja) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | ６位置換ステロイド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3338905B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6559157B2 (en) | 1997-10-02 | 2003-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene compounds |
| ES2218853T3 (es) * | 1997-10-02 | 2004-11-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. |
-
1993
- 1993-05-13 JP JP13407793A patent/JP3338905B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06321981A (ja) | 1994-11-22 |
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