CN1074679A - 含有醌基的噻唑烷化合物其制备及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物(其中：R1是烷基；R2和R3各自 为烷基或烷氧基或R2和R3一起形成任意取代的苯 环，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1是氢、卤素 或烷基；R4和R5均代表氢或一起代表碳-碳单键； W是单键或亚烷基；Z是氢原子或阳离子)，具有有 价值的治疗和预防活性，包括抗糖尿病活性。

Description

本发明涉及一系列噻唑烷衍生物，特别是以其分子中存在醌基为特征的噻唑烷衍生物。这些化合物具有有价值的治疗和预防活性，包括抗糖尿病活性。因此，正如下文更详尽描述的，本发明还提供了用这些化合物治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症的方法和组合物。本发明还提供了制备这些化合物的方法。
取代的烷氧苄基连接在噻唑烷-2，4-二酮5位上的许多化合物是已知的。这些化合物通常可用式（A）表示：
Figure 921138350_IMG8
例如，欧洲专利公开号8203公开了式（A）所示的一系列此类化合物，其中Ra可以是烷基或环烷基。欧洲专利公开139421分开了这类化合物，其中相当于上式（A）中Ra的基团是苯并二氢吡喃或类似的基团，Y.Kawamatsu等人[Chem.pharm.Bull.，30，3580-3600（1982）]公开了许多此类式（A）化合物，其中Ra可以是苯基、各种取代苯基、烷基氨基、环烷基、萜烯基和杂环基。
上述所有现有技术的噻唑烷衍生物都具有降低血糖浓度的能力，据信这是通过减少外周***中胰岛素抵抗力而实现的。
然而，目前认为与本发明化合物最为相近的现有技术化合物公开在欧洲专利公开号441605中，已被转让给本发明受让人，因为象本发明化合物一样，这些化合物包含醌基，但它们是以不同的方式连到式-（CH2）n-的亚烷基上。
现已发现一系列新的化合物，它们除了能够减少外周组织中胰岛素抵抗力（这是大多数现有技术化合物抗糖尿病活性的唯一基础），还具有其他活性，例如，象欧洲专利公开号441605的化合物一样，本发明化合物能够抑制肝脏中肝糖原异生作用，这是糖尿病的病因之一。这些附加的活性与其低毒性的结合意味着本发明化合物比现有技术化合物更为有效，并且能够治疗更多的疾病。已令人惊奇地发现本发明化合物比现有技术欧洲专利公开号441605的化合物具有更好的活性。
因此，本发明的一个目的是提供具有苯醌基或萘醌基的一系列新的噻唑烷化合物。
本发明的另一个目的是提供具有有用的治疗活性如抗糖尿病活性的这类化合物。
其他目的和优点将见于下文的描述之中。
因此，本发明化合物是式（Ⅰ）化合物;
其中：
R1代表具有1至5个碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或
R2和R3一起形成苯环，该苯环是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基A所取代，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1代表氢原子、卤原子或具有1至5个碳原子的烷基;
R4和R5均代表氢原子，或R4和R5一起代表碳-碳单键（在它们所表示的二个相连的碳原子间形成双键）;
W代表单键或具有1至5个碳原子的亚烷基;
Z代表氢原子或1/X当量的阳离子，其中X为阳离子上的电荷;
取代基A选自具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基，以及卤原子。
本发明还提供治疗或预防糖尿病或血脂过多的药物组合物，它包括与药物可接受载体或稀释剂混合的有效量的活性化合物，其中所述活性化合物选自上文定义的式（Ⅰ）化合物。
本发明进一步提供治疗或预防哺乳动物，可以是人的糖尿病或血脂过多的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的活性化合物，其中所述活性化合物选自上文定义的式（Ⅰ）化合物。
本发明还提供制备本发明化合物的方法，该方法在下文将作更详细的描述。
在本发明化合物中，当R1、R2或R3代表烷基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和异戊基。其中优选具有1至4个碳原子的烷基，最优选甲基。
当R2和R3一起形成苯环（即苯环同与其稠合的环形成萘醌体系）时，它可以是未取代的，或可以在R2和R3代表的环上具有一个或多个选自如下文举例的取代基A的取代基。此外，在此情况下，R1可以代表氢原子、卤原子、或上面例举的烷基之一。在此情况下，取代基A可以选自如上文所例举的具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基和卤原子。
当所得到的稠合苯环被取代时，对取代基的数目没有特别的限制，只是可能受到如可取代位置的或空间位阻的限制。通常可能是1至4个取代基，不过优选较少的取代基，一般1至3个为较优选的，1或2个为更优选的。最优选在此稠合苯环上无取代基。
当R2、R3或取代基A代表烷氧基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链烷氧基，实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基和异戊氧基。其中优选具有1至4个碳原子的烷氧基，最优选甲氧基。
当R1或取代基A代表卤原子时，它可以是例如氯、氟或溴原子，优选氯或氟原子，最优选氯原子。
W可以代表单键或亚烷基。当W代表亚烷基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基。连接亚烷基的键一端连在醌基或萘醌基上，另一端连在氧原子上，这些键可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。当键在同一碳原子上时，有时将这种基团称作“亚烷基”（RCH＝）。但是，常用的一般术语“亚烷基”既包括键在同一碳原子上的基团，也包括键在不同碳原子上的基团。这些基团的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、甲基亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基和3-甲基四亚甲基。其中优选具有1至4个碳原子的亚烷基（可以是直链或支链基团），最优选具有2或3个碳原子的直链亚烷基。
Z可以代表氢原子或阳离子。当阳离子具有多个电荷时，例如2+，Z代表当量数的阳离子，该当量数为阳离子电荷的倒数。例如，当Z代表碱金属时，这种碱金属的实例包括锂、钠或钾，这些金属具有电荷1+，对于每当量式（Ⅰ）化合物Z表示1当量金属。当Z代表碱土金属时，这种碱土金属的实例包括钙或钡，这些金属具有电荷2+，对于每当量式（Ⅰ）化合物Z表示1/2当量金属。当Z代表碱性氨基酸时，这种氨基酸的实例包括赖氨酸或精氨酸，这些酸具有电荷1+，对于每当量式（Ⅰ）化合物Z表示1当量酸。
优选Z代表碱金属、1/2当量碱土金属或碱性氨基酸。
本发明化合物必然在噻唑烷环5-位上至少有一个不对称原子，而且在其分子中可能含有几个不对称碳原子，这取决于由R1、R2、R3和W代表的基团和原子的性质，因此它们能形成旋光异构体。它们也能形成互变异构体，这是由于通过在噻唑烷环2-和4-位上的氧代基形成的酰亚胺基向式-N＝C（OH）-基的互变作用。尽管这些旋光异构体和互变异构体在此均用一个分子式表示，但本发明既包括单一分离的异构体又包括混合物，包括其外消旋体。当使用立体有择合成方法或以旋光化合物作为起始原料时，可以直接制备单一的异构体;另一方面，如果制备的是异构体混合物，可以通过常用的拆解方法得到单一的异构体。
本发明优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：
R1代表具有1至5个碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同，特别优选相同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基，或具有1至5个碳原子的烷氧基，或R2和R3一起形成未取代的苯环，以及，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1表示氢原子、甲基或氯原子，更为优选的是氢原子;
R4和R5得代表氢原子;
W表示具有1至5个碳原子的亚烷基;和
Z表示氢原子或钠原子。
本发明更为优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：
R1表示具有1至5个碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同，各表示具有1至5个碳原子的烷基;
R4和R5各表示氢原子;
W代表具有2至4个碳原子的亚烷基;和
Z代表氢原子或钠原子。
本发明最优选的一类化合物是下面的式（Ⅰ）化合物，其中：
R1、R2和R3各自代表甲基;
R4和R5各自代表氢原子;
W代表亚乙基或三亚甲基;
Z代表氢原子或钠原子。
本发明化合物的具体实例是具有下面式（Ⅰ-1）至（Ⅰ-3）的化合物，其中取代基分别在表1至3中定义，即表1涉及式（Ⅰ-1），表2涉及式（Ⅰ-2），表3涉及式（Ⅰ-3）。在这些表中对某些基团使用下列缩写;另外，使用国际公认的标准符号来定义原子：
Bu  丁基
Et  乙基
Me  甲基
Figure 921138350_IMG10
表1
化合物号 R1R2R3W Z
1-1  Me  Me  Me  单键  H
1-2  Me  Me  Me  单键  Na
1-3 Me Me Me -CH2- H
1-4 Me Me Me -CH2- Na
1-5 Me Me Me -(CH2)2- H
1-6 Me Me Me -(CH2)2- Na
1-7 Me Me Me -(CH2)3- H
1-8 Me Me Me -(CH2)3- Na
1-9 Me Me Me -(CH2)4- H
1-10 Me Me Me -(CH2)4- Na
1-11 Me Et Et -(CH2)2- Na
1-12 Me Bu Bu -(CH2)3- Na
1-13  Me  MeO  MeO  单键  H
1-14  Me  MeO  MeO  单键  Na
1-15 Me MeO MeO -CH2- H
1-16 Me MeO MeO -CH2- Na
1-17 Me MeO MeO -(CH2)2- H
1-18 Me MeO MeO -(CH2)2- Na
1-19 Me MeO MeO -(CH2)3- H
1-20 Me MeO MeO -(CH2)3- Na
1-21 Me MeO MeO -(CH2)4- H
1-22 Me MeO MeO -(CH2)4- Na
表2
化合物号 R1W Z
2-1  H  单键  H
2-2  H  单键  Na
2-3 H -CH2- H
2-4 H -CH2- Na
2-5 H -(CH2)2- H
2-6 H -(CH2)2- Na
2-7 H -(CH2)3- H
2-8 H -(CH2)3- Na
2-9 H -(CH2)4- H
2-10 H -(CH2)4- Na
2-11  Me  单键  H
2-12  Me  单键  Na
2-13 Me -CH2- H
2-14 Me -CH2- Na
2-15 Me -(CH2)2- H
2-16 Me -(CH2)2- Na
2-17 Me -(CH2)3- H
2-18 Me -(CH2)3- Na
2-19 Me -(CH2)4- H
2-20  Cl  单键  H
2-21  Cl  单键  Na
2-22 Cl -CH2- H
2-23 Cl -CH2- Na
2-24 Cl -(CH2)2- H
2-25 Cl -(CH2)2- Na
2-26 Cl -(CH2)3- H
2-27 Cl -(CH2)3- Na
2-28 Cl -(CH2)4- H
表2（续）
化合物号 R1W Z
2-29 H -(CH2)5- H
2-30 H -CH2-C(CH3)2-CH2- H
2-31 Me -CH2-C(CH3)2-CH2- H
2-32 Cl -CH2-C(CH3)2-CH2- H
表3
化合物号 R1R2R3W Z
3-1 Me Me Me -(CH2)2- H
3-2 Me Me Me -(CH2)2- Na
3-3 Me Me Me -(CH2)3- H
3-4 Me Me Me -(CH2)3- Na
3-5 Me Me Me -(CH2)4- H
3-6 Me Me Me -(CH2)4- Na
3-7 Me -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- H
3-8 Me -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- H
在上面所列的化合物中，优选的化合物是下列化合物号：
1-4.5-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;
1-5.5-｛4-[2-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-7.5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-8.5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;和
1-9.5-｛4-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮。
较优选的化合物是化合物号1-5和1-8，最优选的化合物是化合物号1-5。
本发明的化合物可以通过用制备这类化合物的各种已知方法来制备。例如，一般而言，它们的制备可通过氧化式（Ⅱ）化合物：
Figure 921138350_IMG11
（其中R1、R2、R3、R4、R5和W如上所定义，Y代表氢原子，具有1至5个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪羧酰基，碳环芳族羧酰基或烷氧烷基，其中每一烷基或烷氧基部分具有1至4个碳原子），得到式（Ⅰa）化合物：
Figure 921138350_IMG12
（其中R1、R2、R3、R4、R5和W如上所定义），当R4和R5各自代表氢原子时，若需要，氧化该化合物得到R4和R5一起形成单键的式（Ⅰa）化合物，若需要，使产物成盐。
当Y代表烷基时，它可以是具有1至5个碳原子的直链或支链的基团，实例如R1代表的烷基中所给出的，优选甲基。当Y代表脂族羧酰基时，它可以是具有1至6个碳原子的直链或支链的基团，实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基，优选乙酰基。当Y代表碳环芳族羧酰基时，在碳环的芳基部分可具有6至10个碳原子，实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。当Y代表烷氧烷基时，每一个烷基和烷氧基部分具有1至4个碳原子，实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-丙氧基乙基，2-丁氧基乙基，3-甲氧基丙基和4-甲氧基丁基。特别优选Y代表甲基或乙酰基。
另外，W代表单键，R4和R5各自代表氢原子的式（Ⅰa）化合物可通过下文反应流程图C所述反应制备。
式（Ⅱ）化合物或其盐在制备式（Ⅰ）化合物中作为中间体具有重要的价值。
更详细地，本发明的化合物可按照下列反应流程图A、B、C和D所述进行制备。
反应流程A
在反应流程A中，所需的式（Ⅰ-A）化合物可由式（2）中间体制备，式（2）中间体可通过下文反应流程E、F、G或H所述方法，任意地经由式（3）中间体来制备。
Figure 921138350_IMG13
在上述通式中，R1、R2、R3和W如上文所定义，Y′代表烷基，酰基或烷氧烷基，如上述Y中定义和举例。
在该反应流程的步骤A1中，所需的式（Ⅰ-A）化合物可通过直接氧化式（2）中间体来制备。例如，当式（2）化合物中的Y1代表低级烷基，特别是甲基时，所需的式（Ⅰ-A）化合物可用Fieser & Fieser所述方法（“Reagents for Organic Synthesis”Vol.7，pp.55，A Wiley-Interscience Publication，由John Wiley & Sons编辑出版，此文献的内容在此引入作为参考），用硝酸高铈铵处理式（2）中间体来制备。
用硝酸高铈铵的氧化反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的实例包括：水;腈如乙腈;酮如丙酮;以及这些溶剂中的两种或多种的混合物。对硝酸高铈铵的用量没有特别的限制，但优选每摩尔式（2）中间体使用1至10摩尔硝酸高铈铵。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，尽管优选的温度取决于起始原料和溶剂的性质。但通常该反应适宜在-10至40℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常几分钟至几十小时便足够了。
在该反应流程的步骤A2中，先由式（2）中间体制备式（3）中间体，然后将其转化为所需的式（Ⅰ-A）化合物。式（2）中间体转化为式（3）中间体可通过如通常的水解反应来完成。例如，当Y′是乙酰基或甲氧基甲基时，将相应的式（2）中间体水解得到式（3）化合物，然后将产物进行常规氧化，例如空气氧化或使用金属离子（如铁或铜离子）或使用二氧化锰，得到所需的式（Ⅰ-A）化合物。这二个反应均可在本领域公知的试剂和反应条件下进行。
反应流程B
反应流程B说明R4和R5一起代表单键的式（Ⅰ-B）化合物的制备。
Figure 921138350_IMG14
在上述通式中，R1、R2、R3、W和Y′如上文所定义。
在此反应流程的步骤B1中，所需的式（Ⅰ-B）化合物可通过氧化式（Ⅰ-A）化合物来制备，式（Ⅰ-A）化合物可按反应流程A所述制备，或通过氧化式（2）中间体或下文所述的中间体（12）来制备，这些氧化反应可按照例如反应流程A的步骤A1所述的方法，使用硝酸高铈铵来进行。
反应流程C
在反应流程C中，制备所需的W代表单键的式（Ⅰ-C）化合物。该反应特别用于制备R2和R3一起形成未取代的或如上定义的取代苯环的化合物。
Figure 921138350_IMG15
在上述通式中，R1、R2和R3如上文所定义，X代表卤原子如氯、溴和碘原子。
该反应通常且优选在碱存在下或用式（4a）的5-（4-羟基苄基）噻唑烷-2，4-二酮的碱金属盐（例如钠盐）进行。用于此反应的碱和溶剂，以及该反应所需的反应温度和时间均与下文反应流程G的方法类似。
另外，式（4）化合物与4-羟基硝基苯或其盐反应得到3-卤-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌衍生物反应，然后按下文中反应流程E所述文献的方法将产物转化为式（5）化合物：
Figure 921138350_IMG16
（其中R1、R2、R3和W如上文定义，Y″代表甲基或乙酰基，A代表羧基，烷氧基羰基或氨基甲酰基，或-COOM基团）。由A代表的烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基和丁氧羰基。在式-COOM基团中，M代表阳离子，例如，当量的阳离子如金属原子（如钠、钾、钙或铝）或铵离子。在完成反应流程E的方法之后，接着由式（5）化合物制备式（2）化合物。该反应可在反应流程E所述的同样条件下进行。此后，按反应流程A或B所述的方法，由式（2）化合物制备所需的式（Ⅰ）化合物。
反应流程D
在反应流程D中，所需的式（Ⅰ）化合物，如其中Z代表钠原子，可以盐的形式制备，即用常规方法，通过用合适的碱与式（Ⅰa）化合物反应，用金属原子取代亚氨基中的氢原子。对所用碱的性质没有特别限制。这些碱的实例包括：氢氧化钠，醇盐如甲醇或乙醇钠，有机酸钠盐如2-乙基己酸钠。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能够溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。优选使用的溶剂可随所用碱的性质而变化，但可用的溶剂的实例包括：低级醇，如甲醇或乙醇;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如四氢呋喃或二噁烷;水;和上述溶剂的任意两种或多种的混合物。其他金属的盐如钾或钙盐，或碱性氨基酸或其他有机碱的相应的盐可按制备上述钠盐的类似方法制备。
反应流程E和随后的反应流程涉及式（2）中间体的制备。
反应流程E
反应流程E由欧洲专利公开号139421（日本专利公开申请号昭60-51189＝日本专利公告号平2-31079）所述方法组成。在此方法中，式（6）中间体：
（其中R1、R2、R3、W和Y″如上所定义）可通过式（5）化合物与硫脲反应来制备：
Figure 921138350_IMG18
（其中R1、R2、R3、W、X、Y″和A如上所定义）。式（5）化合物可按在所列专利中涉及α-卤代羧酸和/或“参考实施例”中所述的方法制备。
式（5）化合物与硫脲的反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能溶解，至少一定程度上能溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或乙二醇单甲醚;醚，如四氢呋喃或二噁烷;酮如丙酮;亚砜，如二甲亚砜或环丁砜;以及酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。对式（5）化合物与所用硫脲的摩尔比没有特别的限制，但相对于式（5）化合物来说，该反应优选使用其摩尔量至少稍过量的硫脲。较优选每摩尔式（5）化合物使用1至2摩尔硫脲。该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，优选的温度将随着起始原料和溶剂的性质而变化，但通常该反应适宜在80至150℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常1小时至几十小时便足够了。
此后，仍然按照上面所引用专利中叙述的方法，通过水解式（6）化合物制备式（2-1）中间体：
Figure 921138350_IMG19
（其中R1、R2、R3和W如上所定义，Y3代表氢原子、甲基或乙酰基）。
该水解可通过在合适的溶剂（如环丁砜，甲醇、乙醇或乙二醇单甲醚）中，在水和有机酸如乙酸或无机酸如硫酸或盐酸的存在下，加热式（6）化合物来进行。酸的用量通常且优选为每摩尔式（6）中间体用0.1至10摩尔，较优选0.2至3摩尔。水和含水溶剂通常以大大过量于中间体（6）的摩尔量的量加入。该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并非关键。通常，该反应适宜在50至100℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常几个小时至几十个小时便足够了。
反应流程F
在此反应流程中，按在J.Med.Chem.，1538（1991）中描述的方法制备式（9）中间体。
Figure 921138350_IMG20
在上述通式中，R1、R2、R3、W和Y′如上所定义，R6代表氢原子或保护基。
反应流程F使用式（7）的醇化合物和取代或被保护基取代的式（8）噻唑烷化合物作为起始原料，式（7）中的R1、R2、R3、W和Y′如上所定义，式（7）化合物可以通过先用下列文献中描述的方法，然后通过常规方法转化来制备，例如，J.Am.Chem.Soc.，64，440（1942），J.Am.Chem.Soc.，94，227（1972），J.Chem.Soc.Perkin.Trans  I，1591（1983），日本专利申请公开号昭58-83698（＝日本专利公告号平1-33114），日本专利申请公开号58-174342（＝日本专利公告号平1-39411）或J.Takeda  Res.Lab.，45，No，3  &  4，73（1986）。将式（7）和（8）化合物进行脱水反应，例如Mitsunobu反应（Fieser  &  Fieser，“Reagents  for  Organic  Synthesis”，Vol.6，PP  645，A  Wiley-Interscience  Publication，由John  Wiley  &  Sons编辑出版），得到所需的式（9）化合物。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能溶解，至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的实例包括：芳香烃，如苯或甲苯;脂肪烃，如己烷或庚烷;醚，如四氢呋喃或二噁烷;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷;及亚砜，如二甲亚砜。对式（7）化合物与式（8）化合物的摩尔比要求并不特别严格，但对每摩尔式（7）化合物优选使用1至3摩尔的式（8）化合物。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，优选的温度可随所用的起始原料和溶剂的性质而变化。但通常该反应适宜在-20至150℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，则10分钟至几十小时便足够了。
当这样得到的式（9）化合物具有保护基如三苯甲基时，如果需要，可以通过用有机酸如三氟乙酸处理式（9）化合物使其脱保护，得到式（2）中间体。该脱保护反应可在有或没有溶剂的存在下进行。当反应在溶剂存在下进行时，可用的溶剂的实例包括：醚，如四氢呋喃或二噁烷;以及二氯甲烷。三氟乙酸与式（9）中间体的摩尔比优选为0.5∶1至三氟乙酸大大过量。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，优选的温度可随所用的起始原料和溶剂的性质而变化。但通常该反应适宜在-20至40℃的温度下进行。反应所需时间也可以较大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，则几分钟至几十小时便足够了。
反应流程G
在此方法中，通过将式（7）化合物（参见反应流程F）转化为活性酯衍生物或卤代化合物。然后使产物与式（8）化合物反应来制备式（9）中间体。
通过常规方法将式（7）化合物转化为活性酯化合物如甲磺酸酯，苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，或转化为卤代化合物如氯化物、溴化物或碘化物。然后将如此得到的活性酯化合物或卤代化合物与反应流程F中所示通式中的式（8）化合物反应制备所需的式（9）化合物。
活性酯化合物或卤代化合物与式（8）化合物的反应通常且优选在碱存在下进行，例如，无机碱，如碱金属碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾）;或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）;碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾;或金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化锂。该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且能溶解，至少一定程度上能溶解试剂。所用的优选溶剂可随所用碱的性质而定。适宜的溶剂的实例包括：芳香烃。如苯、甲苯或二甲苯;醚，如***、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;有机硫化合物，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中优选酰胺。式（8）化合物与碱的摩尔比通常为0.5∶1至5∶1。较优选1∶1至3∶1。式（8）化合物与活性酯化合物或卤代化合物的摩尔比通常为0.5∶1至4∶1，较优选1∶1至3∶1。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对于本发明来说并非关键，所用的优选温度可随着所用的起始原料、碱和溶剂的性质而变化。通常，该反应适宜在0至50℃，较优选5至20℃的温度下进行。反应所需时间也可以极大地变化，这取决于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，通常几分钟至几十小时便足够了。如果需要，可通过在反应流程F中所述的方法除去保护基。
反应流程H
在此方法中，式（2）中间体可以通过在如欧洲专利公开号306228（＝日本专利公开号平1-131169）中描述的方法来制备。
Figure 921138350_IMG21
在上面的通式中，R1、R2、R3、Y′和W如上文所定义。
在此反应流程中，式（2）中间体的制备是通过式（10）的醛化合物（按照上文引用的专利中描述的方法制备）与式（11）的噻唑烷-2，4-二酮化合物之间的缩合反应，生成式（12）化合物，然后将产物还原来得到的。
在上面任何反应完成之后，所需化合物可以从反应混合物中回收，如果必要，可以通过常规方法纯化，例如通过各种色谱方法，如柱色谱法，或通过重结晶、再沉淀等方法。这种回收方法的实例包括：将溶剂加入反应混合物，然后由萃取液中蒸除溶剂。这样得到的残余物可以通过硅胶柱色谱法等纯化，得到纯态的所需化合物。
此外，当得到的化合物包括各种异构体的混合物时，可以在适当阶段通过常规分离方法将这些异构体分离。
生物活性
在用遗传的糖尿病动物的试验体系中，本发明的噻唑烷化合物显示出优良的降血糖活性和出色的对肝糖原异生的抑制作用。因此，预期本发明化合物用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病并发症、血脂过高、hyperlipoperoxidemia、与肥胖症相关的高血压、骨质疏松症等。
正如本领域已知的那样，本发明化合物可以各种形式给药，这取决于被治疗的疾病及病人的病情。例如，当化合物被口服给药时，它们可配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂;或对于肠胃外给药，本发明化合物可配制成注射液（静脉内的、肌内的或皮下的）、滴加输注制剂或栓剂。对于通过眼粘液膜途径的应用，本发明化合物可被制成滴眼剂或眼药膏。这些制剂可以通过常用的方法制备，如果需要，可以将活性组份与任何常用的添加剂混合，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味药、溶解剂、悬浮助剂、乳化剂或涂敷剂。尽管剂量将随着病人的症状、年龄和体重，被治疗或预防的疾病的性质和严重程度，给药途径和药物形式而变化，对于治疗糖尿病、糖尿病并发症和/或血脂过高，建议成年病人的日剂量为1至1000mg的化合物，此日剂量可以一次剂量或以多次剂量给药。
通过下面的实验说明本发明化合物的活性。
实验
降血糖活性
所用的试验动物是患有糖尿病的KK种的雄性小鼠，每个体重大于40g。给每只动物口服50mg/Kg试验化合物，然后将其自由禁食18小时。之后不经麻醉从其尾静脉取血样。通过葡萄糖分析仪（GL-101，由Mitsubishi  Kasei  Co.制造）测定血糖浓度（BGL）。
根据下式计算血糖降低率：
血糖降低率（%）＝[（BGLs-BGLt）/BGLs]×100
其中：BGLs是服用溶剂组的BGL;
BGLt是服用试验化合物组的BGL。
结果见下表，其中本发明的每个化合物用下列实施例的一个编号来表示，每一实施例中说明该化合物的制备。
作为对照，还使用了下列试验化合物：
5-｛4-[2-甲基-2-羟基-4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮，它是欧洲专利公开号441605实施例1所述的化合物。该化合物称作“对照”;
表
组合物  BGL降低率(%)
实施例2的化合物  28.8
实施例5的化合物  30.4
实施例6的化合物  30.5
实施例8的化合物  19.7
实施例9的化合物  22.1
对照  -0.5
由表中所列结果可知，本发明化合物比现有技术的化合物具有更大的活性。
本发明化合物的制备可以通过下列非限定性实施例进一步说明，在这些实施例中所用的各种中间体的制备在后续的制备例中作了说明。某些实施例涉及上述反应流程，因此，在实施例中，“方法A-1”是指涉及反应流程A、步骤1的方法，“方法D”是指涉及反应流程D的方法等。
实施例1-（方法A-1）
5-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基氧基）苄基]-噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.1-1）
在0℃下，将2.1g硝酸高铈铵在2ml水和2ml乙腈混合物中的溶液滴加入0.4g  5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧）苄基]噻唑烷-2，4-二酮（按制备2中所述制备）的3ml乙腈溶液中，把得到的混合物在同样的温度下搅拌1小时。搅拌结束时将反应混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，用苯和乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物作淋洗剂，得到260mg标题化合物，m.p.153-156℃。（分解）。
实施例2-（方法D）
5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基＝1，4-苯醌-2-基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐（化合物No.1-8）
将39mg2-乙基己酸钠加入97mg5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例8所述制备）的4ml乙酸乙酯溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌18小时。搅拌结束时，减压蒸馏从反应混合物中除去溶剂，得到的残余物用己烷结晶，得到98mg标题化合物，为黄色结晶，m.p.238-242℃（分解）。
实施例3-16
按照与上述实施例1和2相同的方法，还可制备式（Ⅰ-4）化合物：
其中R2、R3、W和Z如表4定义。表中的“参见实施例编号”一列是指制备所依方法的实施例编号。
在此表和以后各表中，使用了下述缩略语：
Ac＝乙酰基;
Me＝甲基;
MeO＝甲氧基;
m.p.＝熔点;
（d）分解点;
（s）是软化点;以及
在“W”一列中，“-”指单键。
表4
实施  化合  参见实  性质
例编 物编 施例 R2R3W Z
号  号  编号  m.p.(℃)
3  1-2  2  Me  Me  -  Na  280-290(d)
4 1-3 1 Me Me -CH2- H 179-181(d)
5 1-4 2 Me Me -CH2- Na 190-193(d)
6 1-5 1 Me Me -(CH2)2- H 157-158
7 1-6 2 Me Me -(CH2)2- Na ca.210(d)
8 1-7 1 Me Me -(CH2)3- H 118-120(d)
9 1-9 1 Me Me -(CH2)4- H 泡沫状黄
色粉末*
10 1-10 2 Me Me -(CH2)4- Na 219-221(d)
11 1-15 1 MeO MeO -CH2- H 泡沫状黄
色粉末*
12 1-16 2 MeO MeO -CH2- Na 70-72(s)
13 1-19 1 MeO MeO -(CH2)3- H 60-70(s)
14 1-20 2 MeO MeO -(CH2)3- Na ca.195(d)
15 1-21 1 MeO MeO -(CH2)4- H 红色玻璃体*
16 1-22 2 MeO MeO -(CH2)4- Na 198-201(d)
＊实施例9化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl3）：
1.63（2H，m）
1.83（2H，m）
2.01（6H，s）
2.03（3H，s）
2.55（2H，t，J＝7Hz）;
3.10（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
3.96（2H，t，J＝6Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.83（2H，d，J＝9Hz）;
7.13（2H，d，J＝9Hz）;
8.24（1H，bs）
＊实施例11化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl3）：
2.16（3H，s）
3.15（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
4.02（3H，s）
4.07（3H，s）
4.51（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
4.93（2H，s）
6.90（2H，d，J＝7Hz）;
7.16（2H，d，J＝7Hz）;
8.27（1H，bs）;
＊实施例15化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl3）：
1.5-1.9（6H，m）;
2.03（3H，s）;
2.54（2H，t，J＝8Hz）;
3.11（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.44（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
3.98（3H，s），
3.99（3H，s），
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.83（2H，d，J＝9Hz）;
7.13（2H，d，J＝9Hz）;
7.97（1H，bs）;
实施例17-22
按照与上述实施例1和2相同的方法，还可制备式（Ⅰ-5）化合物：
其中W和Z如表5中定义。表中“参见实施例编号”一系列是指制备所依方法的实施例编号，所用缩略如上述表4所列。
表5
实施例  化合物  参见  W  Z  性质
实施例  m.p.(℃)
编号  编号  编号
17 2-5 1 -(CH2)2- H 浅黄色粉末
136-166
18 2-6 2 -(CH2)2- Na 棕色粉末
>200(d)
19 2-7 1 -(CH2)3- H 浅黄色粉末*
76-82(S)
20 2-8 2 -(CH2)3- Na 浅黄色粉末*
236-239(d)
21 2-9 1 -(CH2)4- H 黄色粉末
145-147
22 2-10 2 -(CH2)4- Na 黄色粉末
234-236(d)
＊实施例19化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl3）：
2.03-2.16（2H，m）;
2.78（2H，t，J＝8Hz）;
3.12（1H，dd，J＝15  &  9Hz）;
3.42（1H，dd，J＝15  &  4Hz）;
4.03（2H，t，J＝6Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.78（2H，d，J＝9Hz）;
6.80（1H，s）;
7.12（2H，d，J＝9Hz）;
7.71-7.77（2H，m）;
8.02-8.13（2H，m）;
8.20（1H，bs）;
＊实施例20化合物的核磁共振谱（δppm，CDCl3）：
1.96-2.04（2H，m）;
2.58-2.76（2H，m）;
2.62（1H，dd，J＝14  &  10Hz）;
3.30（1H，dd，J＝14  &  3Hz）;
4.00（2H，t，J＝6Hz）;
4.12（1H，dd，J＝10  &  3Hz）;
6.75（2H，d，J＝8Hz）;
6.94（1H，s）;
7.07（2H，d，J＝8Hz）;
7.81-8.04（4H，m）;
实施例23-（方法E）
5-[4-（3-氯-1，4-萘醌-2-基氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.2-20）
在氮气氛下将5.8g  2-溴-3-[4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧基）苯基]丙酸丁酯（按制备18所述制备）、1g硫脲和10ml四氢噻吩砜的混合物在120℃加热5小时，加热结束时，在氧气氛存在下加入20ml乙二醇单甲醚和10ml2N盐酸水至混合物中，并将所得混合物在100℃加热6小时。然后将反应混合物倾入水中，用苯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏从萃取液中除去溶剂，得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，用苯和乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物淋洗剂。用四氢呋喃和己烷混合物重结晶得到约2.4g标题化合物结晶，m.p.250-252℃。
核磁共振谱（六氘代DMSO）δppm：
3.09（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.37（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
4.91（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
7.13（2H，d，J＝8Hz）;
7.22（2H，d，J＝8Hz）;
7.85-7.96（2H，m）;
7.96-8.01（1H，m）;
8.11（1H，d，J＝7Hz）;
12.04（1H，bs，加入重水时消失）。
实施例24-（方法B）
5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]亚苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（化合物No.3-3）
按照与上述实施例1相同的方法，但用15.8g  5-{4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按制备4所述制备）、78.1g硝酸高铈铵和350ml乙腈，得到1.7g标题化合物，m.p.230-232℃。
核磁共振谱（六氘代DMSO）δppm：
1.80-1.87（2H，m）;
1.92（3H，s）;
1.94（6H，s）;
2.60（2H，t，J＝7Hz）;
4.04（2H，t，J＝6Hz）;
7.04（2H，d，J＝9Hz）;
7.53（2H，d，J＝9Hz）;
7.77（1H，s）;
12.49（1H，bs）;
实施例25-（方法D）
5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]亚苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐（化合物No.1-8）
把27mg甲醇钠加入到溶于300ml甲醇的200mg5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]亚苄基｝噻唑烷-2，4-二酮（按实施例24所述制备）的溶液中，同时加热，然后由反应混合物中减压蒸馏除去溶剂。得到的结晶用己烷洗涤，得到190mg标题化合物，m.p.260-265℃（分解）。
核磁共振谱（六氘代DMSO）δppm：
1.78-1.88（2H，m）;
1.92（3H，s）;
1.94（3H，s）;
1.95（3H，s）;
2.60（2H，t，J＝7Hz）;
3.99（2H，t  J＝6Hz）;
6.94（2H，d  J＝9Hz）;
7.20（1H，s）;
7.44（2H，d  J＝9Hz）.
制备1（方法E）
2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧）苯基]丙酸丁酯
1（a）2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚
把9.4g间氯过苯甲酸（纯度70%）的100ml二氯甲烷溶液滴加入4.6g  1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲苯的20ml二氯甲烷溶液中，同时用冰冷却，得到的混合物在同样温度下搅拌30分钟，而后再在室温下搅拌5小时。搅拌结束后，将反应混合物依次用5%  W/V亚硫酸氢钠水溶液、5%  W/V碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，接着，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂，将得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，用苯和苯与乙酸乙酯50∶1体积比混合物作淋洗剂，得到1.3g标题化合物。
核磁共振谱（CDCl3）δppm：
2.12（3H，s）;
2.17（6H，s）;
3.65（3H，s）;
3.73（3H，s）;
5.59（1H，s，加入重水后消失）;
1（b）2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-（4-硝基苯氧基）苯
把10ml二甲基甲酰胺中的5.8g  2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚[按上述（a）步骤制备]加入1.4g氢化钠（为55%  W/W于矿物油中的悬浮液）于50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液之中，同时用冰冷却，混合物在室温搅拌2小时。搅拌结束时，一边水冷却却一边把4.6g对氟硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液加入上述混合物中。然后在室温下将混合物搅拌1小时，在80℃搅拌7小时。搅拌结束时将混合物倾入水中，用苯萃取得到的粗产品油。苯萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压去除溶剂，得到的油用硅胶柱色谱法纯化，先用苯和己烷体积比为4∶1的混合物，再用单一的苯作淋洗剂，得到3.9g标题化合物。
核磁共振谱（CDCl3）δppm：
2.08（3H，s）;
2.19（3H，s）;
2.23（3H，s）;
3.65（3H，s）;
3.70（3H，s）;
6.89（2H，d，J＝9Hz）;
8.17（2H，d，J＝9Hz）.
1（c）4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯氧基）苯胺
氢气氛下将4.8g  2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-（4-硝基苯氧基）苯[按上述步骤（b）制备]、1.0g  10%  W/W钯-碳和100ml乙醇的混合物在室温下搅拌3小时，搅拌结束后，滤出催化剂，减压蒸发浓缩滤液，得到3.9g标题化合物。
核磁共振谱（CDCl3）δppm：
2.09（3H，s）;
2.17（3H，s）;
2.20（3H，s）;
3.4（2H，bs，加入重水后消失）;
3.667（3H，s）;
3.674（3H，s）;
6.59（2H，d  J＝9Hz）;
6.65（2H，d  J＝9Hz）.
1（d）2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧）苯基]丙酸丁酯
在4.3g  4-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯氧基）苯胺[按上述步骤（c）制备]的10ml丙酮溶液中依次滴加7.7g  47%  W/V氢溴酸水溶液和1.3g亚硝酸钠于3ml水中的溶液，之后在混合物加入21ml丙烯酸丁酯。然后逐次加入0.3g溴化铜，并把得到的混合物在室温下搅拌4小时。搅拌结束后，把反应混合物倾入水中，并用苯萃取，萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中的溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和苯体积比3∶7的混合物作淋洗剂，得到5.7g标题化合物。
核磁共振谱（CDCl3）δppm：
0.87（3H，s）;
0.91（3H，s）;
0.93（3H，s）;
1.2-1.4（2H，m）;
1.5-1.65（2H，m）;
2.07（3H，s）;
2.17（3H，s）;
2.21（3H，s）;
3.16（1H，dd  J＝7  &  10Hz）;
3.39（1H，dd  J＝9  &  14Hz）;
3.65（3H，s）;
3.68（3H，s）;
4.11（2H，t，J＝7Hz）;
4.33（1H，dd，J＝7  &  9Hz）;
6.73（2H，d，J＝9Hz）;
7.08（2H，d，J＝9Hz）.
制备2（方法E）
5-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧基）苄基]-噻唑烷-2，4-二酮
于氮气氛中，将5.7g  2-溴-3-[4-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧基）苯基]丙酸丁酯（按制备1所述制备）、1.2g硫脲和10ml四氢噻吩砜在120℃加热5小时，然后在所得混合物中加入20ml乙二醇单甲醚和10ml2N盐酸水溶液，然后将混合物在100℃加热5小时之后，将反应混合物倾入水中，并用苯萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中溶剂，将如此得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用9∶1苯和乙酸乙酯体积比的混合物作洗脱液，得到4.7g标题化合物，为白色透明粉末，在47-50℃软化。
核磁共振谱（六氘代DMSO）δppm：
1.97（3H，s）;
2.11（3H，s）;
2.15（3H，s）;
3.04（1H，dd，J＝9  &  14Hz）;
3.32（1H，dd，J＝4  &  14Hz）;
3.54（3H，s）;
3.61（3H，s）;
4.85（1H，dd，J＝4  &  9Hz）;
6.70（2H，d，J＝8Hz）;
7.15（2H，d，J＝8Hz）.
制备3（方法E）
5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙氧]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮
在3.5g  2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙醇、7.3g  5-（4-羟基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮（按制备32所述制备）和4.9g三苯膦的100ml四氢呋喃溶液中滴加3.2g偶氮二甲酸二乙酯，同时在氮气氛下用冰冷却，把所得混合物在室温下搅拌5小时。搅拌结束时，将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷与乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物作淋洗剂，得到5-｛4-[2-（2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基）乙氧基]苄基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮，为油状中间体。边用冰冷却，边在7.9g中间体加入50ml三氟乙酸，并将反应混合物搅拌1小时。搅拌结束时，把反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。把萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷与乙酸乙酯的体积比为3∶1的混合物为淋洗剂，得到3.6g标题化合物，在44-45℃软化。
制备4（方法G）
5-｛4-[3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮
将80ml二甲基甲酰胺加入到3.45g氢化钠（为55%  W/W矿物油悬浮液，预先用无水己烷洗涤二次）中制成悬浮液，在此悬浮液中分小量加入8.01g  5-（4-羟基苄基）噻唑烷-2，4-二酮，同时用冰冷却，在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后向此溶液中滴加13.73g  3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙基碘（按制备24所述制备）于20ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室温下搅拌该混合物1.5小时。搅拌结束后将反应混合物倾入300ml冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液各洗涤二次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏从萃取液中除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用梯度淋洗法，使用己烷和乙酸乙酯体积比范围为3∶1至2∶1的混合物作淋洗剂，得到6.7g标题化合物，m.p.111-113℃。
制备5-13
按照与上文制备3和4以及下文制备18所述相同的方法，还可制备式（Ⅰ-6）化合物：
Figure 921138350_IMG24
其中R2、R3、W和Y如表6中定义。所用缩略语如上文表4所列。表中“参见的制备例”一列是指制备方法所依制备例编号。
表6
制备例  参见  性质
编号 R2R3Y W 制备例 mp.(℃)
5 Me Me Me -CH2- 4 178-180*
6 Me Me Me -(CH2)4- 4 89-91
7 MeO MeO Me -CH2- 4 白色玻璃体*
8 MeO MeO Me -(CH2)2- 3 白色泡沫*
9 MeO MeO Me -(CH2)3- 4 浅黄色油*
10 MeO MeO Me -(CH2)4- 4 无色油*
11 Me Me Ac -(CH2)2- 18 122-125
12 Me Me Ac -(CH2)3- 18 白色泡沫*
13 Me Me Ac -(CH2)4- 18 白色泡沫*
＊制备5化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
2.20（3H，s）;
2.22（3H，s）;
2.29（3H，s）;
3.12（1H，dd  J＝9  &  14Hz）;
3.48（1H，dd  J＝4  &  14Hz）;
3.68（3H，s）;
3.69（3H，s）;
4.52（1H，dd  J＝4  &  9Hz）;
5.05（2H，s）;
6.98（2H，d，J＝9Hz）;
7.17（2H，d，J＝9Hz）;
8.14（1H，bs）。
＊制备7化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
2.25（3H，s）;
3.13（1H，dd  J＝14  &  9Hz）;
3.48（1H，dd  J＝14  &  4Hz）;
3.81（3H，s）;
3.83（1H，s）;
3.92（3H，s）;
3.94（3H，s）;
4.52（1H，dd  J＝9  &  4Hz）;
5.01（2H，s）;
6.98（2H，d  J＝9Hz）;
7.18（2H，d  J＝9Hz）;
8.07（1H，bs）.
＊制备8化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
2.23（3H，s）;
3.0-3.2（3H，m）;
3.44（1H，dd  J＝14  &  4Hz）;
3.79（3H，s）;
3.87（3H，s）;
3.91（3H，s）;
3.92（3H，s）;
4.03（2H，t，J＝7Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.87（2H，d，J＝8Hz）;
7.13（2H，d，J＝8Hz）;
8.14（1H，bs）.
＊制备9化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
1.85-2.05（2H，m）;
2.17（3H，s
2.76（2H，t  J＝8Hz）;
3.11（1H，dd  J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd  J＝14  &  4Hz）;
3.78（3H，s）;
3.82（3H，s）;
3.89（3H，s）;
3.91（3H，s）;
3.99（2H，t  J＝7Hz）;
4.50（1H，dd  J＝9  &  4Hz）;
6.85（2H，d  J＝9Hz）;
7.14（2H，d  J＝9Hz）;
8.30（1H，bs）.
＊制备10化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
1.63（2H，m）;
1.84（2H，m）;
2.17（3H，s）;
2.64（2H，t，J＝6Hz）;
3.10（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.44（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
3.78（3H，s）;
3.81（3H，s）;
3.89（3H，s）;
3.90（3H，s）;
3.98（2H，t，J＝6Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.84（2H，d，J＝9Hz）;
7.13（2H，d，J＝9Hz）;
7.92（1H，bs）.
＊制备12化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
1.92（2H，t，J＝6Hz）;
2.03（3H，s）;
2.05（3H，s）;
2.07（3H，s）;
2.30（3H，s）;
2.34（3H，s）;
2.69（2H，m）;
3.14（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
3.94（2H，t，J＝6Hz）;
4.51（1H，dd  J＝9  &  4Hz）;
6.84（2H，d  J＝9Hz）;
7.14（2H，d  J＝9Hz）;
7.83（1H，bs）.
＊制备13化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
1.61（2H，m）;
1.83（2H，m）;
2.03（3H，s）;
2.05（3H，s）;
2.08（3H，s）;
2.29（3H，s）;
2.35（3H，s）;
2.55（2H，m）;
3.11（1H，dd  J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd  J＝14  &  4Hz）;
3.95（2H，t，J＝6Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.83（2H，d，J＝9Hz）;
7.13（2H，d，J＝9Hz）;
7.99（1H，bs）.
制备14-16
按照类似于上述制备3和4的方法，还可制备式（Ⅰ-7）化合物：
Figure 921138350_IMG25
其中W如表7中定义，使用的缩略语如上文表4中所列。
表7
制备例  W  参见实  性质和
编号  施例号  m.p.(℃)
14 -(CH2)2- 3 浅黄色粉末*
60-65(S)
15 -(CH2)3- 4 浅黄色粉末*
45-50(S)
16 -(CH2)4- 4 浅黄色粉末*
37-42(S)
＊制备14化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
3.10（1H，dd  J＝14  &  9Hz）;
3.28（2H，t  J＝7Hz）;
3.44（1H，dd  J＝14  &  4Hz）;
3.93（3H，s）;
3.98（3H，s）;
4.25（2H，t  J＝7Hz）;
4.49（1H，dd  J＝9  &  4Hz）;
6.71（1H，s
6.88（2H，d  J＝9Hz）;
7.13（2H，d  J＝9Hz）;
7.42-7.58（2H，m
7.99-8.12（1H，bs
8.03（1H，d  J＝8Hz）;
8.22（1H，d  J＝8Hz）.
＊制备15化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
2.12-2.25（2H，m）;
2.99（2H，t，J＝8Hz）;
3.10（1H，dd，J＝14  &  9Hz）;
3.45（1H，dd，J＝14  &  4Hz）;
3.88（3H，s）;
3.90（3H，s）;
4.01（2H，t，J＝6Hz）;
4.50（1H，dd，J＝9  &  4Hz）;
6.61（1H，s）;
6.86（2H，d，J＝9Hz）;
7.14（2H，d，J＝9Hz）;
7.40-7.57（2H，m）;
7.98-8.12（1H，bs）;
8.02（1H，d，J＝9Hz）;
8.20（1H，d，J＝9Hz）.
＊制备16化合物的核磁共振谱（δppm CDCl3）：
1.84-1.93（4H，m）;
2.83-2.92（2H，m）;
3.10（1H，dd，J＝9  &  14Hz）;
3.44（1H，dd，J＝4  &  14Hz）;
3.87（3H，s）;
3.97（3H，s）;
3.95-4.04（2H，m）;
4.50（1H，dd，J＝4  &  9Hz）;
6.63（1H，s）;
6.84（2H，d，J＝9Hz）;
7.12（2H，d，J＝9Hz）;
7.41-7.55（2H，m）;
7.88（1H，bs）;
8.02（1H，d，J＝9Hz）;
8.20（1H，d，J＝9Hz）.
制备17
3-氯-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌
将10g  2，3-二氯-1，4-萘醌加入到7g对硝基酚钠盐的100ml二甲基甲酰胺溶液中。并在室温下搅拌所得混合物5小时。搅拌结束时将反应混合物倾入水中，然后用苯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去萃取液中溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和苯体积比为1∶4的混合物作淋洗剂，得到10g标题化合物，m.p.179-182℃。
制备18
2-溴-3-[4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧基）苯基]丙酸丁酯
18（a）3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧基）萘
在冰冷却的同时，于11g  3-氯-2-（4-硝基苯氧基）-1，4-萘醌（按上述制备17所述制备）的150ml甲醇溶液中加入1g硼氢化钠，混合物用冰冷却，同时搅拌30分钟。将混合物倾入冰与15ml2N盐酸水溶液的混合物中得到沉淀，过滤收集沉淀，用水洗涤，并在五氧化二磷存在下减压干燥，得到9g  3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧基）萘。
18（b）1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘
然后把上述全部9g  3-氯-1，4-二羟基-2-（4-硝基苯氧基）萘[按上述步骤（a）制得]、6.6g乙酸酐、7g吡啶和150ml苯的混合物在室温下搅拌20小时。在搅拌结束后，将反应混合物倾入冰和15ml2N盐酸水溶液的混合物中并用苯萃取。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到7.8g1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘。
TLC：
Rf值：0.40;
吸附剂：硅胶板，No.5715（Merck）;
展开剂：苯。
18（c）1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘
按照类似于制备1（c）所述的方法，在有1.7g  10%钯-碳存在下于氢气氛中将200ml四氢呋喃中的8.5g  1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-（4-硝基苯氧基）萘[按上述步骤（b）制备]于室温下氢化5小时，得到8.3g  1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘油状物。
TLC：
Rf值：0.10;
吸附剂：硅胶板，No.5715（Merck）;
展开剂：苯和乙酸乙酯体积比10∶0.3。
18（d）2-溴-3-[4-（1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧基）苯基]丙酸丁酯
按照与制备1（d）所述相似的方法，把8.3g  1，4-二乙酰氧基-2-（4-氨基苯氧基）-3-氯萘[按上述步骤（c）制备]用15g  47%W/V氢溴酸水溶液、1.9g硝酸钠、27g丙烯酸丁酯和0.5g溴化铜进行芳基化，得到5.8g浅黄色油状标题化合物。
NMR（CDCl3，部分）δppm：
0.91（3H，t，J＝7Hz）;
3.19（1H，dd，J＝14  &  7Hz）;
3.41（1H，dd，J＝14  &  8Hz）;
4.34（1H，dd，J＝8  &  7Hz）.
制备19
2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醇19（a）1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯
在975mg镁的20ml四氢呋喃悬浮液中加入催化剂量的碘，把所得混合物加温至大约45℃得到白色浑浊液。向其中加入10.61g  2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基溴苯的30ml四氢呋喃溶液，然后在几分钟内加热至约45℃。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中滴加3.47ml烯丙基溴;在室温下搅拌2小时，搅拌结束后，将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。由萃取液中减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗剂，得到7.98g油状标题化合物。
NMR（CDCl3）δppm：
（仅报告了烯丙基的信号）
约3.4（2H，m）;
4.85-5.05（2H，m）;
5.8-6.0（1H，m）。
19（b）2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醛
把109mg四氢化锇加入到7.98g  1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯[按上述步骤（a）制备]于300ml二噁烷和100ml水的混合物中的溶液之中，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后向其中滴加35.6g高碘酸钠的水溶液，混合物在室温下搅拌2小时。搅拌结束后，减压蒸馏除去混合物中的二噁烷，把得到的浓缩液倾入饱和氯化钠水溶液中，再用二异丙醚萃取。减压蒸馏除去萃取液中溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用梯度淋洗法，使用己烷与乙酸乙酯体积比范围由8∶1到5∶1的混合物作淋洗剂，得到4.64g标题化合物。
NMR（CDCl3）（部分）δppm
3.71（2H，d，J＝2Hz）;
9.68（1H，t，J＝2Hz）。
19（c）2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醇
把5.38g  2-（2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基）乙醛[按上述步骤（b）制备]溶于60ml乙醇，用400mg硼氢化钠在0℃下将其还原。然后在反应混合物中加入150ml饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干，得到粗产物。然后用硅胶柱色谱法纯化粗产物，采用梯度淋洗法，用体积比范围为5∶1至2∶1己烷和乙酸乙酯混合物作淋洗剂，得到5.27g无色油状标题化合物。
NMR（CDCl3）δppm：
2.19（3H，s）;
2.90（2H，t，J＝7Hz）;
3.75（2H，t，J＝7Hz）;
3.78（3H，s）;
3.85（3H，s）;
3.90（3H，s）;
3.91（3H，s）.
制备20
1，4-二甲氧基-2-萘甲醇
20（a）1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯
把20.7g无水碳酸钾加入到5.1g  1，4-二羟基-萘甲酸的50ml二甲基甲酰胺溶液中，再向所得混合物中滴加28.4g甲基碘，然后搅拌19小时。搅拌结束后，将反应混合物倾入水中，含水混合物用3N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗剂，得到5.45g标题化合物，为黄色油。
TLC
Rf值：0.24
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：10∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物。
20（b）1，4-二甲氧基-2-萘甲醇
把5.32g  1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯[按上述步骤（a）制备]的15ml四氢呋喃溶液滴加到0.98g氢化铝锂于15ml四氢呋喃的悬浮液中，同时用冰冷却。把得到的混合物在室温下搅拌1小时，再加入20ml饱和氯化铵水溶液。滤出形成的沉淀，产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩，得到3.97g标题化合物，为浅黄色固体，m.p.63-66℃。
NMR（CDCl3）δppm：
3.92（3H，s）;
4.00（3H，s）;
4.89（2H，s）;
6.82（1H，s）;
7.45-7.6（2H，m）;
8.04（1H，d，J＝8Hz）;
8.23（1H，d，J＝9Hz）。
制备21
2-（1，4-二甲氧基-2-萘基）乙醇
21（a）氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯鏻
把4.73g  1，4-二甲氧基-2-萘甲基氯（按制备29所述制备）和6.29g三苯膦在50ml无水乙腈中的溶液加热回流2小时。反应结束后减压蒸馏反应混合物除去溶剂，得到的结晶残留物用***洗涤并空气干燥，得到7.36g标题化合物，为白色粉末，m.p.244-246℃（分解）。
21（b）1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘
边搅拌边在7.36g氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯基鏻[按上述步骤（a）制备]和75ml30%V/V甲醛水溶液的混合物中滴加50ml10%氢氧化钠水溶液，并把得到的混合物搅拌1小时。搅拌结束后，反应混合物用3N盐酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为24∶1的混合物作淋洗液，得到2.45g标题化合物，为浅黄色油。
TLC
Rf值：0.53
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯体积比为24∶1的混合物。
21（c）2-（1，4-二甲氧基-2-萘基）乙醇
把1.61g四氯化钛加入0.65g硼氢化钠和20ml无水乙二醇二甲醚的混合物中，把所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在上述混合物中滴加1.83g  1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘[按上述步骤（b）制备]的40ml无水乙二醇二甲醚溶液，把该混合物搅拌21小时。搅拌结束后，把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为1∶2的混合物作为淋洗液，得到0.40g标题化合物，为无色油。
NMR（CDCl3）δppm：
3.07（2H，t，J＝7Hz）;
3.91（3H，s）;
3.93（2H，t，J＝7Hz）;
3.98（3H，s）;
6.63（1H，s）;
7.4-7.6（2H，m）;
8.02（1H，d，J＝8Hz）;
8.22（1H，d，J＝8Hz）.
制备22
3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙醇
22（a）1，4-二甲氧基-2-甲酰基萘
把4.18g二氧化锰加入到0.87g  1，4-二甲氧基-2-萘甲醇（如制备20所述制备）的10ml二氯甲烷溶液中，得到的混合物在室温下搅拌6.5小时。搅拌结束后，过滤反应混合物以除去无机物，滤液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到的结晶残留物用己烷洗涤，空气干燥，得到0.57g标题化合物，为浅黄色针状物，m.p.120-123℃。
TLC
Rf值：0.44
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物。
22（b）反式-3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙烯酸甲酯
把0.40g膦酰乙酸三甲酯加入到0.10g氢化钠（为55%W/W于矿物油中的悬浮液，预先用无水己烷洗涤）于6ml二甲亚砜中的悬浮液之中，把得到的混合物搅拌20分钟，在混合物中再加入0.43g  1，4-二甲氧基-2-甲酰基萘[如上述步骤（a）中制备]，同时用冰冷却，并将混合物搅拌1小时。搅拌结束时将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷与乙酸乙酯体积比为4∶1的混合物为淋洗液，得到0.47g标题化合物，为浅黄色油。
TLC
Rf值：0.42
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物。
22（c）3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙酸甲酯
把0.47g反式-3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙烯酸甲酯[如上述步骤（b）制备]溶于20ml甲醇，并在0.20g  10%  W/W钯-碳存在下于氢气氛中将其氢化，得到0.41g标题化合物，为无色油。
TLC
Rf值：0.66
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为3∶2的混合物。
22（d）3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙醇
按照与制备20（b）中所述相似的方法，只是用0.41g  3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙酸甲酯[如上述步骤（c）制备]、68mg氢化铝锂和6ml四氢呋喃，得到0.34g标题化合物，为无色油。
NMR（CDCl3）δppm：
1.85-2.0（2H，m）;
2.91（2H，t，J＝7Hz）;
3.58（2H，t，J＝6Hz）;
3.91（3H，s）;
3.98（3H，s）;
6.60（1H，s）;
7.4-7.6（2H，m）;
8.01（1H，d，J＝8Hz）;
8.21（1H，d，J＝8Hz）.
制备23
4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醇
23（a）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁腈
把5.08g  3-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丙基碘（如制备30所述制备）和0.70***在60ml无水二甲亚砜中的溶液在60℃（外部温度）搅拌80分钟。反应结束后将反应混合物冷却并倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯的体积比为4∶1的混合物作淋洗剂，得到3.36g标题化合物，为无色油。
TLC
Rf值：0.19
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为7∶1的混合物。
23（b）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醛
在-70℃将20ml氢化二异丁基铝的1.0M己烷溶液加入到3.36g  4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁腈[如上述步骤（a）制备]的100ml无水二氯甲烷溶液中，将所得到的混合物搅拌2小时。反应结束后，在反应混合物中加水，以Celite（商品名称）作助滤剂滤出不溶物。分离出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸出溶剂，得到2.96g标题化合物，为无色油。
TLC
Rf值：0.19
吸附剂：硅胶板No.5715（Merck）;
展开剂：己烷和乙酸乙酯的体积比为7∶1的混合物。
23（c）4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醇
按照与制备1（c）所述相似的方法，只是用2.96g  4-（1，4-二甲氧基-2-萘基）丁醛[如上述步骤（b）制备]、0.87g硼氢化钠和80ml乙醇，得到2.84g标题化合物，为无色油。
NMR（CDCl3）δppm：
1.6-1.95（4H，m）;
2.83（2H，t，J＝8Hz）;
3.71（2H，t，J＝7Hz）;
3.87（3H，s）;
3.97（3H，s）;
6.61（1H，s）;
7.4-7.6（2H，m）;
8.01（1H，d，J＝8Hz）;
8.20（1H，d，J＝8Hz）.
制备24
3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基）丙基碘
在0℃下，将2.13ml甲磺酰氯滴加到5.47g  3-（2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基）丙醇、4.8ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中，并把所得混合物搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合物与50ml冰水和50ml10%W/V盐酸水溶液的混合物混合。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，把残余物溶于100ml丙酮，在此混合物中加入6.88碘化钠。反应混合物在50℃搅拌2小时，然后减压蒸出溶剂。把残余物和100ml饱和硫代硫酸钠水溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯体积比为10∶1的混合物作淋洗液，得到7.7g油状标题化合物。
NMR（CDCl3）δppm：
2.00（2H，q，J＝7Hz）;
2.17（6H，s）;
2.23（3H，s）;
2.71（2H，dd，J＝7Hz）;
3.27（2H，t，J＝7Hz）;
3.64（3H，s）;
3.67（3H，s）.
制备25-31′
按照与上述制备24所述相似的方法，由相应的羟基化合物，通过用卤原子取代羟基化合物的羟基得到式（Ⅰ-8）化合物：
Figure 921138350_IMG26
（其中R1、R2、R3、W和Hal如表8中定义）列于表8。缩略语与表4定义相同。在制备29、30和31中，R2和R3一起所表示的基团在这二列之下。
表8
制备例编号 R1R2R3W Hal
25 Me Me Me -CH2- Br
26 Me Me Me -(CH2)4- I
27 Me MeO MeO -CH2- Br
28 Me MeO MeO -(CH2)3- I
29 H -CH=CH-CH=CH- -CH2- Cl
30 H -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- I
31 Me -CH=CH-CH=CH- -CH2- Cl
制备25化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
4.66（2H，s）。
制备26化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
1.50-1.70（2H，m）;
1.85-2.00（2H，m）;
2.63（2H，dd，J＝8Hz）;
3.24（2H，t，J＝7Hz）.
制备27化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
4.61（2H，s）。
制备28化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
1.90-2.10（2H，m）;
2.67（2H，dd，J＝8Hz）;
3.26（2H，t，J＝7Hz）。
制备29化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
4.85（2H，m）。
制备30化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
2.22（2H，q，J＝7Hz）;
2.90（2H，t，J＝7Hz）;
3.26（2H，t，J＝7Hz）.
制备31化合物的核磁共振谱，δppm，CDCl3，（与W有关的部分）：
4.92（2H，s）.
制备32
5-（4-羟基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
32（a）5-（4-乙酰氧基亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮
把含有200g对羟基苯甲醛、229g噻唑烷-2，4-二酮、280g乙酸钠和660ml二甲基乙酰胺的混合物在150℃搅拌1小时。然后使其冷却，并在反应混合物中加入540ml二甲基乙酰胺和370ml乙酸酐。然后在50℃将反应混合物搅拌1.5小时，再将其倾入水中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，得到390g标题化合物。
32（b）5-（4-乙酰氧基亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮
把2.0g  5-（4-乙酰氧基亚苄基）噻唑烷-2，4-二酮[如上述步骤（a）所述制备]溶于80ml乙酸，并在2.0g  10%W/W钯-碳存在下，于90℃，在氢气氛中将其氢化5小时。反应结束后，滤出催化剂，滤液用甲苯稀释。把乙酸溶液作为甲苯的共沸物蒸出，在浓缩液中加入甲苯和己烷分离出结晶经过滤收集和干燥得到1.8g标题化合物。
32（c）5-（4-乙酰氧基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
把3.43g三乙胺加入9.0g  5-（4-乙酰氧基苄基）噻唑烷-2，4-二酮[如上述步骤（b）所述制备]的70ml二氯甲烷溶液中，再向该混合物中滴加9.45g三苯甲基氯的30ml二氯甲烷溶液。然后该混合物在室温下搅拌一小时，再在同样温度下静止过夜。反应结束后，把反应混合物与水和乙酸乙酯混合，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后分离出的结晶用己烷和乙酸乙酯的混合物洗涤并干燥，得到7.86g标题化合物。
（d）5-（4-羟基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮
在用冰冷却的同时，把2.99g  28%W/V甲醇钠的甲醇溶液于10ml甲醇中的溶液滴加到7.86g  5-（4-乙酰氧基苄基）-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按上述步骤（c）所述制备]的70ml甲苯溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后使其在同样温度下静止过夜。然后加入1N盐酸水溶液把pH值调至4，再用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物中的晶体，经收集、己烷洗涤和干燥，得到6.0g标题化合物。

Claims (17)

1、制备式(Ⅰ)化合物的方法：
[其中：
R1代表具有1至5个碳原子的烷基；
R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或
R2和R3一起形成苯环，该苯环是未取代的或被至少一个选自如下定义的取代基A所取代，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1代表氢原子，卤原子或具有1至5个碳原子的烷基；
R4和R5均代表氢原子，或R4和R5一起代表碳-碳单键；
W代表单键或具有1至5个碳原子的亚烷基；和
Z代表氢原子或1/X当量的阳离子，其中X为阳离子上的电荷；
取代基A选自具有1至5个碳原子的烷基，具有1至5个碳原子的烷氧基，及卤原子；]
该方法包括氧化式(Ⅱ)化合物：
(其中R1、R2、R3、R4、R5和W如上所定义，Y代表氢原子，具有1至5个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪羧酰基，碳环芳族羧酰基或烷氧烷基，其中每一烷基或烷氧基部分具有1至4个碳原子)，得到式(Ⅰa)化合物：
Figure 921138350_IMG4
(其中R1、R2、R3、R4、R5和W如上所定义，当R4和R5各自代表氢原子时，若需要，氧化该化合物得到R4和R5一起形成单键的式(Ⅰa)化合物，以及若需要，使产物成盐。
2、制备权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法是将式（4）化合物：
Figure 921138350_IMG5
（其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，X代表卤原子），与式（4a）化合物进行反应：
Figure 921138350_IMG6
得到式（I-C）化合物：
（其中R1、R2和R3如权利要求1所定义）。
3、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Z代表碱金属、1/2当量碱土金属或碱性氨基酸。
4、根据权利要求1至3中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或R2和R3一起形成未取代的苯环，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1代表氢原子，甲基或氯原子。
5、根据权利要求4的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R2和R3相同。
6、根据权利要求1至5中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R4和R5各自代表氢原子。
7、根据权利要求1至6中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中W代表具有1至5个碳原子的亚烷基。
8、根据权利要求1至7中任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中Z代表氢原子和钠原子。
9、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：
R1代表具有1至5个碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基或具有1至5个碳原子的烷氧基，或R2和R3一起形成未取代的苯环，当R2和R3一起形成所述苯环时，R1代表氢原子，甲基或氯原子;
R4和R5各自代表氢原子;
W代表具有1至5个碳原子的亚烷基;和
Z代表氢原子或钠原子。
10、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基。
11、根据权利要求1，2或9的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中W代表具有2至4碳原子的亚烷基。
12、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：
R1代表具有1至5碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5个碳原子的烷基;
R4和R5各自代表氢原子;
W代表具有2至4个碳原子的亚烷基;和
Z代表氢原子或钠原子。
13、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中R1、R2和R3各自代表甲基。
14、根据权利要求1或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中W代表亚乙基或三亚甲基。
15、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物，其中：
R1、R2和R3各自代表甲基;
R4和R5各自代表氢原子;
W代表亚乙基或三亚甲基;
Z代表氢原子或钠原子。
16、根据权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下列化合物：
5-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲氧基）苄基]噻唑烷-2，4-二酮钠盐;
5-｛4-[2-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）乙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;
5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;
5-｛4-[3-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮钠盐;
5-｛4-[4-（3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基）丁氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮;
17、制备治疗或预防糖尿病或血脂过高的药物组合物的方法，该方法包括将活性化合物与药物上可接受的载体或稀释剂相混合，其中所述活性化合物是至少一种如权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物。
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