ES2218853T3 - Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. - Google Patents

Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.

Info

Publication number
ES2218853T3
ES2218853T3 ES98945556T ES98945556T ES2218853T3 ES 2218853 T3 ES2218853 T3 ES 2218853T3 ES 98945556 T ES98945556 T ES 98945556T ES 98945556 T ES98945556 T ES 98945556T ES 2218853 T3 ES2218853 T3 ES 2218853T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dihydro
naphthalenyl
methoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98945556T
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Wolfgang Hartmann
Bertil Wachall
Makoto Yoshihama
Masamichi Nakakoshi
Shin Nomoto
Yoshikazu Ikeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2218853T3 publication Critical patent/ES2218853T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un derivado de dihidronaftaleno o una sal de ácido o de base del mismo, elegido entre el grupo formado por: 4-[(1-etil-6-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imida zol, 4-[(1-etil-7-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imida zol, 4-[(1-etil-5-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imida zol, 4-[(6-metoxi-1-propil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(5-metoxi-1-propil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(6-metoxi-1-fenil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(7-metoxi-1-fenil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(5-metoxi-1-fenil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(1-bencil-6-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(5-etoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(6-etoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(7-etoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(1-metil-6-propoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(1-metil-6-isobutoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 2-(4-1H-imidazolilmetil)-6-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno, 4-[(5-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol, 4-[(7-metoxi-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol, 4-[(6-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(7-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 4-[(5-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H- imidazol, 3-[(1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina, 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7, 8-dihidro-1-naftalenol, 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7, 8-dihidro-2-naftalenol, 8-metil-7-(3-piridilmetil)-5, 6-dihidro-2-naftalenol, 3-[(5-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina, 3-[(6-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina, 3-[(7-metoxi-1-metil-3, 4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina, 6-(4-piridilmetil)-7, 8-dihidro-2-naftalenol, 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7, 8-dihidro-1-naftalenol, 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7, 8-dihidro-2-naftalenol y 8-metil-7-(4-piridilmetil)-5, 6-dihidro-2-naftalenol.

Description

Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtención de los mismos.
Ámbito de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos dihidronaftaleno y a procesos para obtenerlos. Los compuestos de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa y/o C_{17-20}-liasa, actividad inhibidora de la síntesis del tromboxano A_{2} y actividad inhibidora de aromatasa y por ello son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para varias enfermedades dependientes de hormonas sexuales masculinas y de hormonas sexuales femeninas, por ejemplo el cáncer de próstata, la prostatomegalia, la masculinización, el cáncer de mama, la mastopatía, el cáncer de endometrio, la endometriosis y el cáncer de ovarios, así como el infarto de miocardio, la angina de pecho y el asma bronquial.
Antecedentes de la invención
Al igual que la biosíntesis de esteroides sexuales, que expresan varias acciones en el cuerpo, se sabe que los esteroides C_{21}, por ejemplo la progesterona, se sintetizan a partir del colesterol; además, las hormonas sexuales masculinas, tales como la androstanodiona y la testosterona, que son esteroides C_{19}, se sintetizan por acción de la 17\alpha-hidroxilasa y/o la C_{17-20}-liasa, y utilizando como sustratos estos esteroides se sintetizan hormonas sexuales femeninas, por ejemplo la estrona y el estradiol, que son esteroides C_{18}. Por lo tanto puede suprimir la síntesis de hormonas sexuales masculinas y/o hormonas sexuales femeninas en el cuerpo si se inhiben estas enzimas que sintetizan los esteroides sexuales, es decir, la 17\alpha-hidroxilasa y/o la C_{17-20}-liasa o las aromatasas, lo cual facilita la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que las hormonas sexuales masculinas o las hormonas sexuales femeninas actúan como factores exacerbantes, por ejemplo el cáncer de próstata, la prostatomegalia, la masculinización, el cáncer de mama, la mastopatía, el cáncer de endometrio, la endometriosis y el cáncer de ovarios.
Varios hallazgos han demostrado ya que las enfermedades dependientes de las hormonas sexuales masculinas, por ejemplo el cáncer de próstata y la prostatomegalia, pueden tratarse reduciendo el nivel de hormonas sexuales masculinas en la sangre. La eficacia terapéutica de la reducción del nivel de hormonas sexuales masculinas por orquiectomía o adrenalectomía se ha constatado en diversas ocasiones y en los últimos tiempos se ha reconocido la eficacia de la reducción del nivel de hormonas sexuales masculinas derivadas de las gónadas por administración de un agonista LH-RH (una hormona pituitaria). Sin embargo, la extirpación quirúrgica de órganos recién mencionada resulta difícil de aceptar en el plano sicológico, aparte de que provoca efectos secundarios y otros trastornos debidos a la reducción de corticoides minerales y de glucocorticoides derivados de las glándulas suprarrenales. Entretanto, la administración del agonista LH-RH inhibirá únicamente la síntesis de hormonas derivadas de las gónadas, pero no de otros órganos, como puedan ser las cápsulas suprarrenales, y provocará incluso un incremento provisional de hormonas, conocido como fenómeno del estallido (flare up), debido solamente a los agonistas. Por otro lado se ha desarrollado un agente hormonal antimasculino para antagonizar el receptor de hormonas masculinas, pero últimamente se ha observado que su eficacia disminuye debido a los cambios registrados en el receptor de hormonas sexuales masculinas. En vista de los antecedentes sería de desear un agente más eficaz que redujera las hormonas sexuales masculinas. En este contexto se sabe que la inhibición de la 17\alpha-hidroxilasa y/o la C_{17-20}-liasa reduce los niveles de hormonas sexuales masculinas en gran manera y puede esperarse que sea eficaz para tratar enfermedades asociadas con hormonas sexuales masculinas, por ejemplo el cáncer de próstata, la prostatomegalia y la masculinización. Además, la inhibición de la 17\alpha-hidroxilasa y/o la C_{17-20}-liasa produce también una supresión de la síntesis de las hormonas sexuales femeninas.
Actualmente se han propuesto como inhibidores de la 17\alpha-hidroxilasa y/o la C_{17-20}-liasa compuestos esteroides y también compuestos no esteroides. Los ejemplos de compuestos no esteroides incluyen un derivado de imidazol, descrito en la publicación de patente japonesa nº 64-85907 (1989) y un derivado de un triple anillo azol condensado, descrito en la solicitud de patente japonesa nº 07-510212 (1995). Sin embargo, la eficacia de estos compuestos no es totalmente satisfactoria y sería de desear el desarrollo de compuestos provistos de una actividad mayor.
Descripción detallada de la invención
Como resultado de un estudio intenso partiendo del estado del tema recién mencionado, los inventores presentes han encontrado que los nuevos compuestos dihidronaftaleno poseen una excelente actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa y/o C_{17-20}-liasa, actividad inhibidora de la síntesis del tromboxano A_{2} y actividad inhibidora de aromatasa. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar los nuevos compuestos dihidronaftaleno y los procesos que conducen a su obtención.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de dihidronaftaleno y a procesos para la obtención de los mismos. Los compuestos según la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa y/o C_{17-20}-liasa, actividad inhibidora de la síntesis del tromboxano A_{2} y actividad inhibidora de aromatasa y por ello son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos de varias enfermedades dependientes de hormonas sexuales masculinas y de hormonas sexuales femeninas, por ejemplo el cáncer de próstata, la prostatomegalia, la masculinización, el cáncer de mama, la mastopatía, el cáncer de endometrio, la endometriosis y el cáncer de ovarios, así como el infarto de miocardio, la angina de pecho y el asma bronquial.
La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de dihidronaftaleno siguientes:
(1) 3-(1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
(2) 3-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
(3) 3-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
(4) 3-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
(5) 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol,
(6) 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol,
(7) 8-metil-7-(3-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol,
(12) 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol,
(13) 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol,
(14) 8-metil-7-(4-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol,
(17) 4-[(1-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
(18) 4-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalen)metil]-1H-imidaszol
(23) 6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol,
(24) clorhidrato de 2-(4-1H-imidazolilmetil)-6-metoxi-3,4-dihidronaftaleno,
(25) 4-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1,4-imidazol
(26) 4-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(27) 4-[(1-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(28) 4-[(1-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(29) clorhidrato de 4-[(1-etil-5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(30) 4-[(6-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(31) 4-[(5-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(32) 4-[(6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(33) 4-[(7-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(34) 4-[(5-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(35) 4-[(1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(36) 4-[(5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(37) 4-[(7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(38) 4-[(5-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(39) 4-[(6-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(40) 4-[(7-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(41) 4-[(1-metil-6-propoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
(42) 4-[(1-metil-6-isobutoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol.
Además de los compuestos recién mencionados, los compuestos de la presente invención incluyen a los estereoisómeros y a las sales de ácido o de base de estos compuestos. Son ejemplos de ácidos que pueden formar sales de adición de ácido los ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido fosfórico, los ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido oxálico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido carbónico, el ácido pícrico, el ácido metanosulfónico y el ácido glutámico. Son ejemplos de bases que pueden formar sales de base las bases inorgánicas, por ejemplo las bases de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, las bases orgánicas, por ejemplo las (alquilo inferior)aminas, las (alcohol inferior)aminas, los aminoácidos básicos, por ejemplo la lisina, la arginina y la ornitina y el amonio. Pueden formarse además hidratos y solvatos con alcoholes inferiores y otros disolventes.
Los compuestos de la presente invención pueden producirse por el método siguiente. Resumiendo, se calienta un compuesto 1-tetralona, provisto de un hidrógeno o de un grupo alcoxilo, en condiciones ácidas junto un piridilcarbaldehído que tenga un grupo 3- o 4-piridilo, o con el 1H-imidazol-4-carbaldehído. Se reduce la 1-tetralona sustituida resultante con un agente reductor adecuado y se trata después el compuesto reducido con un reactivo de Grignard apropiado o se reduce con un hidruro, a continuación se deshidrata para obtener el compuesto buscado de la presente invención, es decir, un compuesto dihidronaftaleno. Por otro lado puede obtenerse un compuesto dihidronaftaleno provisto de un grupo hidroxilo por purificación por ejemplo con tribromuro de boro. Las reacciones anteriores se representan en el esquema siguiente.
1
2
3
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con seguridad a pacientes humanos y otros animales por vía oral o parenteral en forma de preparados farmacéuticos. Los métodos de la administración parenteral incluyen la inyección intravenosa, la inyección intramuscular, la inyección subcutánea, la inyección intraperitoneal, la administración transdérmica, la administración transpulmonar, la administración nasal, la administración transenteral, la administración intraoral y la administración transmucosa. Los ejemplos de preparados parenterales incluyen los inyectables, los supositorios, los nebulizadores (aerosoles) y las cintas de absorción percutánea. Los ejemplos de preparados para la administración oral incluyen las tabletas (incluidas las tabletas recubiertas de azúcar, las tabletas lacadas y las tabletas bucales), los polvos dispersables, las cápsulas (incluidas las cápsulas blandas), los gránulos (incluidos los gránulos recubiertos), las píldoras, las pastillas, los líquidos y las formas farmacéuticamente aceptables de liberación lenta de las anteriores. Son ejemplos de composiciones líquidas para la administración oral las suspensiones, las emulsiones, los jarabes (incluidos los jarabes secos) y los elixires.
Estos preparados pueden fabricarse en forma de composiciones medicinales junto con vehículos (soportes), excipientes, agentes desintegrantes, lubricantes, colorantes, etcétera que sean farmacológicamente aceptables, según métodos ya conocidos de producción farmacéutica. Son ejemplos de vehículos o excipientes que pueden utilizarse en estos preparados la lactosa, la glucosa, la sucrosa, la manita, el almidón de patata, el almidón de maíz, el carbonato cálcico, el fosfato cálcico, el sulfato cálcico, la celulosa cristalina, el regaliz en polvo o la genciana en polvo. Son ejemplos de aglutinantes el almidón, la goma tragacanto, la gelatina, el jarabe, el alcohol polivinílico, el éter polivinílico, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, la etilcelulosa y la carboximetilcelulosa. Son ejemplos de agentes desintegrantes el almidón, el agar, la gelatina en polvo, la carboximetilcelulosa sódica, la carboximetilcelulosa cálcica, la celulosa cristalina, el carbonato cálcico, el hidrogenocarbonato sódico y el alginato sódico. Son ejemplos de lubricantes el estearato magnésico, el talco, los aceites vegetales hidrogenados y los Macrogoles. Pueden utilizarse colorantes farmacéuticamente aceptables.
Las tabletas y los gránulos pueden recubrirse, si fuera necesario, con sucrosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, goma laca purificada, gelatina, glicerina, sorbita, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo, polímeros de ácido metacrílico, etcétera, o con una capa de una combinación de dos o más materiales de recubrimiento. Pueden utilizarse cápsulas de etilcelulosa, gelatina, etcétera. Pueden fabricarse agentes inyectables, si fuera necesario, por adición de agentes de control de pH, agentes tampón, estabilizantes, solubilizantes, etcétera, según el método habitual.
La dosificación del compuesto de la presente invención no está restringida de modo particular y puede variar en función de la gravedad del estado patológico a tratar, de la edad, la salud y el peso corporal del paciente, entre otros factores. Una dosis propuesta de 1-1000 mg, con preferencia de 50-200 mg por día y por adulto puede administrarse por vía oral o parenteral, en una o en varias tomas al día.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes que están únicamente al servicio de dicha ilustración y no pretenden definir en modo alguno los límites de la invención.
Ejemplo 1
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de referencia de 1 a 5 del modo siguiente: a 90 ml de ácido sulfúrico del 54% se les añaden 7,5 g (60 mmoles) de piridilcarbaldehído y 50 mmoles de un compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Se enfría la solución reaccionante en hielo, se filtra el precipitado formado de cristales sulfato, se neutraliza con 1 l de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se lava con agua mediante filtración. Se secan los cristales amarillos resultantes sobre sílice, después se fraccionan por cromatografía de columna y/o se recristalizan en un disolvente adecuado, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 2
Los compuestos de los ejemplos de referencia 6 y 7 se sintetizan del modo siguiente: a 105 ml de ácido fosfórico del 89% se les añaden 11,0 g (103 mmoles) de piridilcarbaldehído y 70 mmoles de un compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas. Se enfría la solución reaccionante con hielo, se filtra el precipitado formado, se neutraliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (0,7 l) y se lavan los cristales resultantes con agua mediante filtración. Se secan los cristales de color amarillo pálido resultantes con sílice y se recristalizan en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 3
Los compuestos de los ejemplos de referencia de 8 a 14 se sintetizan del modo siguiente: se suspenden 34 mmoles de un compuesto cetona insaturada, obtenido por el método descrito en los anteriores ejemplos 1 ó 2 (un compuesto de uno de los ejemplos de referencia de 1 a 7) en 250 ml de etanol. A esta suspensión se le añaden 0,5 g de Pd al 10% sobre C y 10 ml de ácido clorhídrico 0,2 N y se agita la mezcla en una corriente de hidrógeno durante 18 horas. Se separa el catalizador por filtración, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra por evaporación del disolvente, obteniéndose un residuo que contiene el compuesto buscado. Se somete el residuo a una cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo o éter de petróleo:acetona = 6:4) para eluir el compuesto buscado o se recristaliza en un disolvente adecuado para obtener el compuesto buscado en forma de cristales.
Ejemplo 4 Obtención de compuestos de la presente invención
Los compuestos de los ejemplos de producción de 15 a 22 se sintetizan del modo siguiente: a una solución de yoduro de metil-magnesio, que se prepara añadiendo 1,56 g (64 mmoles) de virutas de magnesio y 3,9 ml (63 mmoles) de yoduro de metilo a 50 ml de éter anhidro, se le añaden por goteo 70 ml de una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidro que contiene 25 mmoles de un compuesto cetona saturada obtenido por el método descrito en el anterior ejemplo 3 (un compuesto de uno de los ejemplos de producción de 8 a 14). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 50 g de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas junto con 65 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica la solución reaccionante con hidróxido sódico al tiempo que se enfría. Se extrae la suspensión resultante varias veces con éter de dietilo, después se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo concentrado por cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo:acetona = 6:4) y se mantiene el aceite resultante de color amarillo pálido en reposo a 4ºC durante 8 días, obteniéndose el compuesto buscado en forma de cristales.
Ejemplo 5 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de producción de 23 a 28 del modo siguiente: se enfría a -78ºC una solución de cloruro de metileno anhidro (90 ml) que contiene 3 mmoles de un compuesto alquiloxi (un compuesto de uno de los ejemplos de producción de 15 a 22) obtenido por el método del anterior ejemplo 4 y a esta solución se le añade por goteo en atmósfera de nitrógeno 1 ml (10 mmoles) de tribromuro de boro. Se agita la solución a -78ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual se le añaden por goteo 3 ml de metanol. Se concentra esta solución reaccionante hasta un cuarto de su volumen original y se filtra la sal bromhidrato así obtenida. Se disuelve el precipitado resultante con ácido sulfúrico 1 N y se neutraliza con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. En caso de que no precipite la sal bromhidrato, se concentra la solución a sequedad, se suspende la sustancia aceitosa resultante en ácido sulfúrico 1 N y se neutraliza esta suspensión en ácido sulfúrico con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el precipitado formado y se lava con un disolvente apropiado para obtener el compuesto buscado.
Ejemplo 6
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de referencia 29, 30 y 32 del modo siguiente: a 90 ml de una solución de ácido sulfúrico del 50% se le añaden 60 mmoles de alilcarbaldehído y 50 mmoles de un compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Se enfría la solución con hielo y se filtra, se disuelven o se suspenden los cristales sulfato resultantes en 1 l de agua, después de lo cual se neutraliza la solución o la suspensión con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el precipitado amarillo formado, se lava con agua y se seca con sílice. Se somete el precipitado a cromatografía de columna (eluyendo con éter de dietilo) y se cristaliza la fracción que contiene el compuesto buscado empleando un disolvente adecuado para obtener el compuesto buscado en forma de cristales.
Ejemplo 7
Se sintetizan los compuestos del ejemplo de referencia 31 del modo siguiente: a 105 ml de una solución de ácido fosfórico del 89% se le añaden 11,0 g (103 mmoles) de piridilcarbaldehído y 70 mmoles de un compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 4 horas. Se enfría la solución con hielo y se filtra el precipitado de cristales fosfatos que se forma, se disuelve en 0,7 l de agua y se neutraliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el precipitado de color amarillo pálido, se lava con agua y se seca con sílice. Se recristalizan los cristales en bruto resultantes en éter de etilo, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 8
Los compuestos de los ejemplos de referencia de 33 a 36 se sintetizan del modo siguiente: en 250 ml de etanol se suspenden 34 mmoles de un compuesto cetona insaturada obtenido con arreglo al método del ejemplo 6 ó 7 (un compuesto de un ejemplo de producción de 29 a 32). A esta suspensión se le añaden 0,5 g de Pd al 10% sobre C y 10 ml de ácido clorhídrico 0,2 N y se mantiene la mezcla en agitación en una corriente de hidrógeno durante 18 horas. Se separa el catalizador por filtración, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto buscado por fraccionamiento mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice o por cristalización en un disolvente adecuado.
Ejemplo 9
Los compuestos de los ejemplos de 37 a 41, 43, 44 y 46 se sintetizan del modo siguiente: a una solución de haluro de alquil-magnesio, preparado por adición de 1,56 g (64 mmoles) de magnesio y 63 mmoles de haluro de alquilo a 50 ml de éter anhidro, se le añaden por goteo 70 ml de una solución de tetrahidrofurano anhidro (THF) que contienen 25 mmoles de un compuesto cetona saturada (un compuesto de uno de los ejemplos de producción de 33 a 36) obtenida por el método del ejemplo 8. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 50 g de hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas con 65 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica la solución resultante con hidróxido sódico al tiempo que se enfría. Se extrae la suspensión resultante varias veces con éter de dietilo en el caso de un derivado de piridina o con diclorometano:etanol = 9:1 en el caso de un derivado imidazol, después se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se fracciona el residuo resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice y se mantiene la sustancia aceitosa resultante de color pálido en reposo a 4ºC durante 8 días para obtener el compuesto buscado en forma de cristales.
Se obtiene el compuesto del ejemplo de producción 44 del modo siguiente: se disuelve un gramo de la sustancia aceitosa de color pálido obtenida antes en 200 ml de éter/acetona. A esta solución se le añaden de 2 a 3 ml de una solución de ácido clorhídrico/éter, obtenida por adición de 2 ml de una solución de ácido clorhídrico (preparada previamente por adición de 3 ml de ácido clorhídrico conc. a 50 ml de éter) a 20 ml de éter. Se agita la mezcla, después se filtra el clorhidrato precipitado. Se lava este clorhidrato con una pequeña cantidad de éter y después se seca con vacío para obtener el compuesto buscado.
\newpage
Además se aíslan como productos secundarios por cromatografía de columna los compuestos de los ejemplos de producción de 37 a 39 y 46, que se refieren a compuestos no sustituidos de los ejemplos de producción de 41 a 43.
Los compuestos que se utilizan para la obtención de los ejemplos de producción 37 y 39 se obtienen del modo siguiente: se mezclan en proporción 1:1 el 3,4-dihidronaftaleno-1-etilo y un compuesto etilideno-tetrahidronaftaleno afín y se hace reaccionar dicha mezcla para la purificación. Para inducir la isomerización del doble enlace se calientan a 90ºC durante 24 horas 0,4 g de la mezcla en una solución de 0,36 g de ácido p-toluenosulfónico (2,1 mmoles) en 20 ml de ácido acético. Se basifica la solución reaccionante con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y carbonato sódico y se extrae 3 veces con éter de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo concentrado por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 10 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetiza el compuesto del ejemplo de producción 45 del modo siguiente: se enfría a -78ºC una solución de cloruro de metileno anhidro (90 ml) que contiene 3 mmoles del compuesto metoxi obtenido con arreglo al método del ejemplo 9 y a esta solución se le añade por goteo en corriente de nitrógeno 1 ml de tribromuro de boro. Se agita la solución a -78ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual se le añaden por goteo 3 ml de metanol.
Se concentra esta solución reaccionante a un cuarto de su volumen original, después se filtra el bromhidrato formado y se disuelve en ácido sulfúrico 1 N y se neutraliza la solución con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. En caso de que no precipite el bromhidrato, se concentra la solución y se suspende la sustancia aceitosa resultante en ácido sulfúrico 1 N. Se neutraliza esta suspensión en ácido sulfúrico con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el precipitado formado, que contiene el compuesto buscado, y se lava con un disolvente adecuado para obtener el compuesto buscado.
Ejemplo 11 Obtención de compuestos de la presente invención
Los compuestos del ejemplo de producción 42 y del ejemplo de referencia 46 se sintetizan del modo siguiente: a 10 mmoles del compuesto cetona saturada obtenido según el método del ejemplo 8 disueltos en 65 ml de metanol se les añaden gradualmente 378 mg (10 mmoles) de borhidruro sódico, al tiempo que se enfría con hielo para mantener la temperatura por debajo de 15ºC. Se agita la solución reaccionante durante 2,5 horas, se vierte sobre 100 ml de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 1 hora junto con 50 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica esta solución con hidróxido sódico al tiempo que se enfría con hielo.
Se extrae varias veces la suspensión así obtenida con éter de dietilo en el caso de un derivado de piridina, o con diclorometano:etanol = 9:1 en el caso de un derivado de imidazol. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se fracciona el residuo resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice para obtener una fracción que contiene el compuesto buscado, del que se obtiene una sustancia aceitosa después de concentrar con vacío. Se obtiene el compuesto del ejemplo de producción 42 en forma de cristales después de dejar la sustancia aceitosa en reposo a 4ºC durante 8 días. Para obtener el compuesto del ejemplo de producción 46 se disuelve 1 g de la sustancia aceitosa mencionada anteriormente en 200 ml de éter/acetona. A esta solución se le añaden de 2 a 3 ml de una solución de ácido clorhídrico/éter, obtenida por adición de 2 ml de una solución de ácido clorhídrico (preparada anteriormente por adición de 3 ml de ácido clorhídrico conc. a 50 ml de éter) a 20 ml de éter. Se agita, se filtra el clorhidrato precipitado, se lava con una pequeña cantidad de éter y después se seca con vacío, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 12
El compuesto del ejemplo de referencia 47 se sintetiza del modo siguiente: a 90 ml de ácido sulfúrico del 54% se les añaden 60 mmoles de 1H-imidazolil-4-carbaldehído y 50 mmoles del correspondiente compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se enfría la solución reaccionante con hielo y se filtra el sulfato precipitado, se neutraliza con 1 l de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se vuelve a filtra, se lava con agua y después se seca con sílice. Se recristaliza el residuo resultante en un disolvente adecuado, obteniéndose el compuesto buscado.
Ejemplo 13
El compuesto del ejemplo de referencia 48 se sintetiza del modo siguiente: en 250 ml de etanol se suspenden 34 mmoles de un compuesto cetona insaturada obtenida en el anterior ejemplo 12. A esta suspensión se le añaden 0,5 g de Pd al 10% sobre C y 10 ml de ácido clorhídrico 0,2 N y se agita la mezcla en una corriente de hidrógeno durante 18 horas. Se separa el catalizador por filtración, se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente, se recristaliza el residuo resultante en un disolvente apropiado, obteniéndose el compuesto buscado en forma de cristales.
Ejemplo 14 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetiza el compuesto del ejemplo de producción 49 del modo siguiente: a una solución de yoduro de metil-magnesio, preparada por adición de 1,56 g (64 mmoles) de magnesio y 3,9 ml (63 mmoles) de yoduro de metilo a 50 ml de éter anhidro, se le añaden por goteo 70 ml de una solución o suspensión de tetrahidrofurano (THF) anhidro que contiene 25 mmoles de un compuesto cetona saturada obtenida con arreglo al método del ejemplo 13. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 50 g de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas con 65 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica esta mezcla reaccionante con hidróxido sódico al tiempo que se enfría. Se extrae la suspensión resultante varias veces con diclorometano:etanol = 9:1, se seca la fase orgánica con cloruro cálcico anhidro y se concentra con vacío. Se fracciona el residuo por cromatografía de columna y se recristaliza la fracción que contiene el compuesto buscado en un disolvente apropiado, obteniéndose el compuesto
buscado.
Ejemplo 15
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de referencia 50, 64, 66, 68, 73 y 76 del modo siguiente: a 90 ml de ácido sulfúrico del 50% se le añaden 60 mmoles de 1H-imidazolil-4-carbaldehído y 50 mmoles del correspondiente compuesto tetralona y se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 horas con agitación. Se enfría la solución reaccionante con hielo, se filtra el sulfato precipitado y se neutraliza con 1 l de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtran los cristales resultantes, se lavan con agua y se secan con sílice, obteniéndose el compuesto
buscado.
Ejemplo 16
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de referencia 51, 65, 67, 69, 74 y 77 del modo siguiente: en 250 ml de etanol se suspenden 34 mmoles de un compuesto cetona insaturada obtenida en el anterior ejemplo 15. A esta suspensión se le añaden 0,5 g de Pd al 10% sobre C y 10 ml de ácido clorhídrico 0,2 N y se agita la mezcla en corriente de hidrógeno durante 18 horas. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, se basifica el residuo resultante con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con 2-butanona. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se evapora el disolvente con vacío y se recristaliza el residuo resultante en un disolvente adecuado, obteniéndose el compuesto buscado en forma de cristales.
Ejemplo 17 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de 52 a 57, 62, 63, de 70 a 72, 75 y 77 del modo siguiente: a una solución de haluro de alquil-magnesio, preparada por adición de 0,48 g (20 mmoles) de magnesio y 20 mmoles de haluro de alquilo a 17 ml de éter anhidro, se le añaden por goteo 50 ml de una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidro que contiene 7,8 mmoles de compuesto cetona saturada obtenida con arreglo al método de los ejemplos 8, 13 ó 18. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 15 g de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas junto con 24 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica esta solución reaccionante con hidróxido sódico al tiempo que se enfría. Se extrae varias veces la suspensión resultante con acetato de etilo, seguidamente se seca con sulfato magnésico anhidro, después de lo cual se evapora el disolvente con vacío. Se fracciona el residuo resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice NH (Fuji Silicia) y se recristaliza la fracción que contiene el compuesto buscado en un disolvente apropiado para obtener el compuesto buscado.
Los compuestos de los ejemplos de producción 62 y 63 se aíslan en forma de productos secundarios durante la purificación de los compuestos de los ejemplos de producción 55 y 54.
Se obtienen los compuestos de los ejemplos de producción 55, 66 y 71 en forma de cristales clorhidrato por disolución la sustancia aceitosa, de color entre incoloro y marrón, mencionada anteriormente, aislada por cromatografía de columna, en 2 ml de etanol, añadiendo éter de dietilo saturado con clorhidrato (3 ml) al tiempo que se enfría con hielo, después se filtran los cristales formados.
Ejemplo 18 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetizan los compuestos de los ejemplos de producción de 58 a 60 del modo siguiente: a una solución de bromuro de fenil-magnesio preparada por adición de 0,48 g (20 mmoles) de magnesio y 2,1 ml (20 mmoles) de bromobenceno a 17 ml de éter anhidro, se le añaden por goteo 50 ml de una solución o suspensión de tetrahidrofurano (THF) anhidro que contienen 7,8 mmoles del compuesto cetona saturada obtenida por el método del ejemplo 8, 13 ó 16. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 15 g de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas junto con 24 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica esta solución reaccionante con hidróxido sódico, enfriando. Se extrae varias veces la suspensión resultante con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro sódico, después se seca con sulfato magnésico anhidro y se evapora el disolvente con vacío. Se fracciona el residuo resultante por cromatografía de columna con gel de sílice NH (Fuji Silicia) y se recristaliza la fracción que contiene el compuesto buscado en un disolvente apropiado para obtener el compuesto buscado.
Ejemplo 19 Obtención de compuestos de la presente invención
Se sintetiza el compuesto del ejemplo de producción 61 del modo siguiente: se añade por goteo una solución de bromuro de bencil-magnesio preparada por adición de 0,72 g (30 mmoles) de virutas de magnesio y 3,6 ml (30 mmoles) de bromuro de bencilo a 26 ml de éter anhidro, a 80 ml de una solución o suspensión de tetrahidrofurano (THF) anhidro que contiene 12 mmoles del compuesto cetona saturada obtenida mediante el método del ejemplo 8. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 horas, se vierte sobre 30 g de agua-hielo y se calienta a 70ºC durante 2 horas con 35 ml de ácido sulfúrico del 25%. Se basifica esta solución reaccionante con hidróxido sódico, enfriando. Se extrae varias veces la suspensión resultante con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico anhidro, después de lo cual se evapora el disolvente con vacío. Se fracciona el residuo resultante por cromatografía de columna a través de gel de sílice NH (Fuji Silicia) y se recristaliza la fracción que contiene el compuesto deseado en acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto deseado.
Ejemplo de referencia 1
Obtención de la 2-[1-(3-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de 1-tetralona y de piridina-3-carbaldehído por el método del ejemplo 1.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 80%
Punto de fusión: 76,5-77,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,73-3,28 (m, 4H), 7,14-7,84 (m, 6H), 7,89-8,21 (m, 1H), 8,42-8,79 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3045, 3015, 2930, 2880, 1660, 1600, 1590, 1410, 1290, 1020, 950, 740, 710.
Ejemplo de referencia 2
Obtención de la 5-metoxi-2-[1-(3-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-metoxi-1-tetralona y de piridina-3-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 1.
Aspecto: cristales amarillos
Rendimiento: 74%
Punto de fusión: 106-108ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,71-3,22 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,91-7,47 (m, 3H), 7,60-7,88 (m, 3H), 8,47-8,76 (m, 2H).
IR (cm^{-1}): 3000, 2960, 2820, 1660, 1580, 1420, 1260, 1025, 740, 705.
Ejemplo de referencia 3
Obtención de la 7-metoxi-2-[1-(3-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 7-metoxi-1-tetralona y de piridina-3-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 1.
Aspecto: cristales amarillos
Rendimiento: 88%
Punto de fusión: 102,5-104ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90-2,94 (m, 2H), 3,08-3,11 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3010, 2930, 2830, 1665, 1605, 1490, 1395, 1020, 910, 735, 710
Ejemplo de referencia 4
Obtención de la 5-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 1.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 60%
Punto de fusión: 144-145ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,78-3,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,97-7,47 (m, 4H), 7,58-7,86 (m, 2H), 8,62 (dd, 2H)
IR (cm^{-1}): 3000, 2950, 2820, 1660, 1600, 1590, 1475, 1265, 1025, 970, 750, 535
Ejemplo de referencia 5
Obtención de la 7-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 7-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 1.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 84%
Punto de fusión: 134,5-135ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90-3,06 (m, 2H), 3,07-3,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,28 (2H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3020, 2960, 2900, 2830, 1660, 1590, 1490, 1320, 1255, 1030, 830, 750, 530
Ejemplo de referencia 6
Obtención de la 6-metoxi-2-[1-(3-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-metoxi-1-tetralona y de piridina-3-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 2.
Aspecto: cristales blancos
Rendimiento: 84%
Punto de fusión: 106,5-107ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,93-2,96 (m, 2H), 3,08-3,11 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,68 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3000, 2930, 2820, 1660, 1610, 1590, 1480, 1335, 1265, 1025, 950, 850
Ejemplo de referencia 7
Obtención de la 6-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 2.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 78%
Punto de fusión: 127,5-128,5ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,93-2,96 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2970, 2840, 1665, 1600, 1590, 1490, 1325, 1275, 1140, 950
Ejemplo de referencia 8
Obtención de la 2-(3-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 1 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales blancos
Rendimiento: 83%
Punto de fusión: 45-46,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,41-2,40 (m, 4H), 2,45-3,13 (m, 4H), 3,17-3,66 (m, 1H), 6,80-7,70 (m, 5H), 7,93-8,21 (m, 1H), 8,34-8,63 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2920, 2860, 1670, 1600, 1575, 1440, 1225, 1025, 750, 720
Ejemplo de referencia 9
Obtención de la 5-metoxi-2-(3-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 2 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales de color rojo pálido
Rendimiento: 88%
Punto de fusión: 76,5-78ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,73-1,79, 2,10-2,15 (m, 2H), 2,61-2,76, 3,06-3,12 (m, 4H), 3,38-3,42 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 7,01-7,03, 7,57-7,60 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,46-8,50 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3010, 2950, 2910, 2820, 1680, 1595, 1580, 1420, 1260, 1040, 950, 745, 710
Ejemplo de referencia 10
Obtención de la 6-metoxi-2-(3-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 6 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 73%
Punto de fusión: 61,5-62ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,75-1,81, 2,05-2,10 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,43-3,45 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (dd), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46-8,50
(m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3040, 3020, 2940, 2910, 2820, 1660, 1600, 1420, 1260, 1250, 1020, 930, 855, 710
\newpage
Ejemplo de referencia 11
Obtención de la 7-metoxi-2-(3-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 3 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 69,5-70ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,76-1,84, 2,07-2,12 (cada uno m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,47-8,50 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3100, 3080, 3060, 2970, 2880, 2850, 1685, 1620, 1510, 1435, 1260, 1040, 745, 730, 560
Ejemplo de referencia 12
Obtención de la 5-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 4 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales de color amarillo oscuro
Rendimiento: 70%
Punto de fusión: 103,5-105ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,58-3,58 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 6,84-7,39 (m, 4H), 7,54-7,72 (d, 1H), 8,50 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2940, 2840, 1675, 1600, 1590, 1580, 1470, 1260, 1045, 970, 740, 510
Ejemplo de referencia 13
Obtención de la 6-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 7 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 83%
Punto de fusión: 84-85ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,76-1,82, 2,03-2,09 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,51 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3010, 2940, 2840, 1670, 1605, 1495, 1255, 1135, 1030, 930, 845, 525
Ejemplo de referencia 14
Obtención de la 7-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 5 por el método descrito en el ejemplo 3.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 79%
Punto de fusión: 90-91,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,35-2,32 (m, 2H), 2,63-2,97 (m, 4H), 3,22-3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,54-7,58 (m, 1H), 8,52 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3010, 2980, 2920, 2820, 1670, 1605, 1490, 1415, 1245, 1030, 830, 510
Ejemplo de producción 15
Obtención de la 3-[(1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 8 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sustancia aceitosa de color amarillo pálido
Rendimiento: 64%
Punto de fusión: ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,16-2,17 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,11-7,33 (m, 5H), 7,51 (d, 1H), 8,45-8,51 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3010, 2980, 2910, 2870, 2820, 1570, 1470, 1420, 1020, 760, 720
Ejemplo de producción 16
Obtención de la 3-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 9 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sustancia aceitosa amarilla
Rendimiento: 63%
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,11-2,17 (m, 5H), 2,68-2,72 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,78, 6,98 (d, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,44-8,51 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3010, 2980, 2920, 2820, 1570, 1465, 1435, 1260, 1045, 780, 710
Ejemplo de producción 17
Obtención de la 3-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 10 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sustancia aceitosa de color anaranjado
Rendimiento: 48%
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,14-2,16 (m, 5H), 2,66-2,69 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,44-8,50 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3010, 2980, 2920, 2820, 1605, 1570, 1495, 1420, 1250, 1030, 710
Ejemplo de producción 18
Obtención de la 3-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 11 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sustancia aceitosa de color marrón
Rendimiento: 65%
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,13-2,15 (m, 5H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,46-8,50 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2990, 2930, 2830, 1615, 1575, 1490, 1420, 1310, 1210, 1045, 720
Ejemplo de referencia 19
Obtención de la 4-[(1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto material 2-(4-piridilmetileno)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona y se purifica por cristalización en éter de petróleo según el método descrito por Sam J. y col. (J. Pharm. Sci. 56, 644-47, 1967).
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 76%
Punto de fusión: 67-69ºC
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,13-2,18 (m, 5H), 2,68-2,79 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,06-7,24 (m, 5H), 7,33 (d, 1H), 8,49 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3015, 2995, 2980, 2920, 2880, 2815, 1598, 1413, 995, 765, 473
Ejemplo de referencia 20
Obtención de la 4-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 12 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 52%
Punto de fusión: 87-89ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,62-2,32 (m, 5H), 2,48-2,93 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,62-7,34 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 8,45 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3070, 2995, 2920, 2820, 1600, 1580, 1570, 1465, 1260, 1050, 795
Ejemplo de referencia 21
Obtención de la 4-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 13 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: cristales de color verde pálido
Rendimiento: 64%
Punto de fusión: 51-51,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,96-2,32 (m, 5H), 2,49-2,94 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,64-6,85 (m, 2H), 7,04-7,35 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 8,48 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2930, 2840, 1610, 1505, 1420, 1255, 1040, 820
Ejemplo de referencia 22
Obtención de la 4-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 14 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 65%
Punto de fusión: 57,5-58,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,92-2,29 (m, 5H), 2,43-2,84 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,82-7,32 (m, 4H), 8,47 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3000, 2920, 2820, 1610, 1590, 1485, 1420, 1200, 1035, 810, 510
Ejemplo de producción 23
Obtención del 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 16 por el método descrito en el ejemplo 5.
Aspecto: sólido blanco
Rendimiento: 71%
Punto de fusión: 171-173ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,05-2,09 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,70, 6,80 (d, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,64-8,67 (m, 2H), 9,20 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3020 (ancha), 2900, 2740, 2700, 1570, 1550, 1460, 1300, 1285, 1165, 940, 785
Ejemplo de producción 24
Obtención del 5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 17 por el método descrito en el ejemplo 5.
Aspecto: cristales blancos
Rendimiento: 57%
Punto de fusión: 180-182ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03-2,09 (m, 5H), 2,50-2,44 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,40-8,45 (m, 2H), 9,25 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 2980 (ancha), 2900, 2820, 2680, 2600, 1610, 1600, 1595, 1425, 1290, 1255, 1160, 815, 710
Ejemplo de producción 25
Obtención del 8-metil-7-(3-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 18 por el método descrito en el ejemplo 5.
Aspecto: sólido marrón
Rendimiento: 53%
Punto de fusión: 145-147,5ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,96-2,13 (m, 5H), 2,45-2,56 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,87-6,89 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 2H), 9,08 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3000 (ancha), 2900, 2810, 2650, 1610, 1570, 1475, 1420, 1300, 1040, 805, 710
Ejemplo de producción 26
Obtención del 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 20 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sólido blanco
Rendimiento: 43%
Punto de fusión: 158-160,5ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03-2,09 (m, 5H), 2,50-2,58 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,68-6,70, 6,78-6,80, 7,00-7,01 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 8,45 (d, 2H), 9,18 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3040 (ancha), 2910, 2820, 2650, 1600, 1570, 1460, 1300, 1280, 1000, 785
Ejemplo de producción 27
Obtención del 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de producción 21 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sólido blanco
Rendimiento: 88%
Punto de fusión: 197,5-200ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03-2,09 (m, 5H), 2,47-2,55 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 3H), 8,45 (d, 2H), 9,18 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 2980 (ancha), 2910, 2870, 2810, 2670, 2650, 1600, 1450, 1255, 1005, 810, 780
Ejemplo de producción 28
Obtención del 8-metil-7-(4-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 22 por el método descrito en el ejemplo 4.
Aspecto: sólido marrón
Rendimiento: 93%
Punto de fusión: 146,5-147ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,99-2,08 (m, 5H), 2,50-2,54 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,51-6,54, 6,72-6,73, 6,88-6,90 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 8,46 (d, 2H), 9,10 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3000 (ancha), 2900, 2810, 2640, 1600, 1570, 1420, 1340, 1305, 1190, 1005, 810, 620
Ejemplo de referencia 29
Obtención de la 5-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 6.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 60%
Punto de fusión: 144-145ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,78-3,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,97-7,47 (m, 4H), 7,58-7,86 (m, 2H), 8,62 (dd, 2H)
IR (cm^{-1}): 3000, 2950, 2820, 2660, 1600, 1590, 1475, 1265, 1025, 970, 750, 535
\newpage
Ejemplo de referencia 30
Obtención de la 7-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 7-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 6.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 84%
Punto de fusión: 134,5-135ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90-3,06 (m, 2H), 3,07-3,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,28 (2H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3020, 2960, 2900, 2830, 1660, 1590, 1490, 1320, 1255, 1030, 830, 750, 530
Ejemplo de referencia 31
Obtención de la 6-metoxi-2-[1-(4-piridil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-metoxi-1-tetralona y de piridina-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 7.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 78%
Punto de fusión: 127,5-128,5ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,93-2,96 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,70 (s, 1H, -CH=), 8,12 (d, 1H), 8,66 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2970, 2840, 1665, 1600, 1590, 1490, 1325, 1275, 1140, 950
Ejemplo de referencia 32
Obtención de la 2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-metoxi-1-tetralona y de 1H-imidazolil-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 6.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 84%
Punto de fusión: 154-155ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,86 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,79-7,05 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,85-8,05 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3100, 2900, 2820, 2590, 1660, 1610, 1585, 1440, 1330, 1305, 1255, 1130, 1095, 830, 620, 590
Ejemplo de referencia 33
Obtención de la 5-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 29 por el método descrito en el ejemplo 8.
Aspecto: polvo amorfo de color amarillo oscuro
Rendimiento: 70%
Punto de fusión: 103,5-105ºC
\newpage
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,58-3,58 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 6,84-7,39 (m, 4H), 7,54-7,72 (d, 1H), 8,50 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3020, 2940, 2840, 1675, 1600, 1590, 1580, 1470, 1260, 1045, 970, 740, 510
Ejemplo de referencia 34
Obtención de la 6-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 31 por el método descrito en el ejemplo 8.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 83%
Punto de fusión: 84-85ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,76-1,82, 2,03-2,09 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,51 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3010, 2940, 2840, 1670, 1605, 1495, 1255, 1135, 1030, 930, 845, 525
Ejemplo de referencia 35
Obtención de la 7-metoxi-2-(4-piridilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 30 por el método descrito en el ejemplo 8.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 79%
Punto de fusión: 90-91,5ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,35-2,32 (m, 2H), 2,63-2,97 (m, 4H), 3,22-3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,54-7,58 (m, 1H), 8,52 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3010, 2980, 2820, 1670, 1605, 1490, 1415, 1245, 1030, 830, 510
Ejemplo de referencia 36
Obtención de la 2-(1H-imidazolilmetil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 32 por el método descrito en el ejemplo 8.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 70%
Punto de fusión: 148-150ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,46-3,30 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 6,67-7,24 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,91 (d, 1H)
IR (cm^{-1}): 3100, 2920, 2840, 2820, 2560, 1655, 1595, 1350, 1250, 1100, 1020, 930, 825, 660, 580, 440
Ejemplo de referencia 37
Obtención de la 4-[(1-etil-5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 33 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: sólido amarillo
Rendimiento: 5%
Punto de fusión: 59-62ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,13 (t, 3H), 2,08 (t, 2H), 2,56-2,68 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 3H), 8,50 (s, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 2980, 2930, 2830, 1600, 1570, 1470, 1410, 1310, 1260, 1160, 1060, 1050, 990, 940, 790, 730
Ejemplo de referencia 38
Obtención del clorhidrato de la 4-[(1-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 34 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 41%
Punto de fusión: 134-137ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,02 (t, 3H), 2,08 (t, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,81 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3020, 2960, 2935, 2880, 2835, 1610, 1570, 1415, 1255, 1160, 1125, 1080, 1040, 990, 820, 620
Ejemplo de referencia 39
Obtención de la 4-[(1-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 35 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: sustancia aceitosa de color amarillo pálido
Rendimiento: 13%
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,15 (t, 3H), 2,10 (t, 2H), 2,56-2,68 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,50 (s, 2H)
IR (cm^{-1}): 3030, 3010, 2960, 2930, 2880, 2830, 1600, 1570, 1490, 1410, 1310, 1275, 1215, 1045, 870, 800
Ejemplo de producción 40
Obtención del 4-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: sólido blanco
Rendimiento: 29%
Punto de fusión: 171-173ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,02 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,65-6,79 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,51 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3100, 3060, 2960, 2920, 2880, 1605, 1500, 1460, 1310, 1255, 1170, 1030, 830
Ejemplo de referencia 41
Obtención de la 4-[(5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 33 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: sólido de color amarillo pálido
Rendimiento: 8%
Punto de fusión: 75-77ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,16 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 6,66-6,73 (cada uno d, cada uno 1H), 7,11 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 8,52 (s, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3000, 2960, 2920, 2880, 2830, 1600, 1590, 1470, 1440, 1270, 1095, 995, 895, 725
Ejemplo de referencia 42
Obtención de la 4-[(6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 34 por el método descrito en el ejemplo 11.
Aspecto: cristales de color anaranjado
Rendimiento: 77%
Punto de fusión: 63-64ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,15 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 8,51 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3040, 3000, 2980, 2940, 2920, 2830, 1615, 1600, 1570, 1400, 1250, 1150, 1110, 1060, 800, 790, 590, 475
Ejemplo de referencia 43
Obtención de la 4-[(7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 35 por el método descrito en el ejemplo 8.
Aspecto: sustancia aceitosa de color amarillo pálido
Rendimiento: 11%
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,16 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 8,51 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3060, 3020, 3000, 2930, 2830, 1605, 1580, 1500, 1420, 1270, 1220, 1140, 1040, 815
Ejemplo de referencia 44
Obtención del clorhidrato de la 4-[(6-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 34 por el método descrito en el ejemplo 9.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 19%
Punto de fusión: 145-147ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,91 (t, 3H), 1,36-1,45 (m, 2H), 2,07 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,74-6,80 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,81 (d, 2H)
IR (cm^{-1}): 3040, 2940, 2870, 2460, 2105, 2005, 1635, 1615, 1605, 1500, 1310, 1255, 1035, 1005, 850, 820,
790
\newpage
Ejemplo de producción 45
Obtención del 6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 42 por el método descrito en el ejemplo 10.
Aspecto: polvo amorfo amarillo
Rendimiento: 8%
Punto de fusión: >300ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,05 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,44-6,55 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 9,25 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3120 (ancha), 3020, 2920, 1610, 1500, 1420, 1285, 1150, 1010, 820, 790
Ejemplo de producción 46
Obtención del clorhidrato del 2-(1H-4-imidazolilmetil)-6-metoxi-3,4-dihidronaftaleno
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 por el método descrito en el ejemplo 11.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 58%
Punto de fusión: 184-186ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,17 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,63-6,74 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 14,58 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3080, 3000, 2820, 2600, 1620, 1580, 1500, 1260, 1160, 1115, 1040, 860, 810, 635
Ejemplo de referencia 47
Obtención de la 2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 7-metoxi-1-tetralona y de imidazolil-4-carbaldehído por el método descrito en el ejemplo 12.
Aspecto: cristales de color amarillo pálido
Rendimiento: 94%
Punto de fusión: 162-164ºC
RMN-H^{1} (80 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,72-3,04 (m, 2H), 3,20-3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,02-7,51 (m, 3H), 7,47-7,68 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 11,8 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3110, 3015, 2925, 2845, 2180, 2120, 1670, 1600, 1400, 1030, 830, 620
Ejemplo de referencia 48
Obtención de la 2-(1H-4-imidazolilmetil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 47 por el método descrito en el ejemplo 13.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 44%
Punto de fusión: 158-160ºC
\newpage
RMN-H^{1} (80 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,73-2,41 (m, 3H), 2,57-3,15 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,95-7,22 (m, 2H), 7,24-7,55 (m, 2H)
IR (cm^{-1}): 3110, 2990, 2950, 2930, 2840, 1680, 1615, 1500, 1300, 1040, 635
Ejemplo de producción 49
Obtención del 4-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 48 por el método descrito en el ejemplo 14.
Aspecto: sólido marrón
Rendimiento: 15%
Punto de fusión: 133-135ºC
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,09 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,57 (s, 1H)
IR (cm^{-1}): 3070, 3000, 2930, 2830, 2620, 1610, 1570, 1490, 1275, 1205, 1045, 990, 870, 840, 815, 735, 630
Ejemplo de referencia 50
Obtención de la 2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-metoxi-1-tetralona por el método descrito en el ejemplo 15.
Aspecto: cristales amarillos
Rendimiento: 87%
Punto de fusión: 194,0-195,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,86 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,36 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3100, 2850, 1660, 1580, 1310, 1260, 1140, 1080, 1020
EM-FAB: 255 (M+1)
Análisis elemental del C_{15}H_{14}N_{2}O_{2}\cdot1/2H_{2}O = 263,30
calculado C 68,43 H 5,74 N 10,64
hallado C 68,80 H 5,59 N 10,89
Ejemplo de referencia 51
Obtención de la 2-(1H-4-imidazolilmetil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ej. de referencia 50 por el método del ej. 16.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 83%
Punto de fusión: 145,5-148,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (m, 1H), 2,04 (ddd, 1H, J = 4,3; 8,9; 13,5 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 9,1; 15,0 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,90 (dt, 1H, J = 4,3; 17,7 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,0; 14,6 Hz), 6,78 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 0,9; 7,9 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 0,9; 7,9 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 0,9 Hz)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3050, 2820, 1680, 1580, 1460, 1250, 1100, 1040, 940
EM-FAB: 257 (M+1)
Análisis elemental del C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} = 256,30
calculado C 70,29 H 6,29 N 10,93
hallado C 69,97 H 5,83 N 10,98
Ejemplo de producción 52
Obtención del 4-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 51 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: polvo cristalino blanco
Rendimiento: 66%
Punto de fusión: 132,5-135,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03 (s, 3H), 2,13 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 (s, 1H), 11,76 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3400, 3100, 2830, 1680, 1590, 1570, 1510, 1480, 1400, 1260
EM-FAB: 255 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{18}N_{2}O\cdot1/2H_{2}O = 263,34
calculado C 72,98 H 7,27 N 10,64
hallado C 73,19 H 7,01 N 11,11
Ejemplo de producción 53
Obtención del 4-[(1-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 empleando bromuro de etil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: polvo cristalino de color marrón
Rendimiento: 32%
Punto de fusión: 138,0-141,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,52 (dd, 2H, J = 7,3; 15,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,69-6,89 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,48 (s, 1H), 11,75 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3050, 2830, 1600, 1500, 1460, 1300, 1250, 1170, 1040
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O = 268,36
calculado C 76,09 H 7,51 N 10,44
hallado C 76,11 H 7,26 N 10,30
Ejemplo de producción 54
Obtención del 4-[(1-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 48 empleando bromuro de etil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: polvo cristalino blanco
Rendimiento: 33%
Punto de fusión: 111,5-113,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,04 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,13 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,51-2,57 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,70 (dd, 1H, J = 2,5; 8,2 Hz), 6,74 (ancha s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,49 (s, 1H), 11,76 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3060, 2830, 1600, 1570, 1490, 1270, 1170, 1040, 980
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O = 268,36
calculado C 76,09 H 7,51 N 10,44
hallado C 75,74 H 7,01 N 10,86
Ejemplo de producción 55
Obtención del clorhidrato del 4-[(1-etil-5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 51 empleando bromuro de etil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 14%
Punto de fusión: 164,0-166,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,00 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,10 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,55 (dd, 2H, J = 7,5; 15,1 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 7,6; 7,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 9,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 14,59 (ancha s, 2H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3390, 3080, 2950, 2820, 1610, 1570, 1460, 1250, 1040, 770
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O\cdotHCl = 304,82
calculado C 66,99 H 6,94 N 9,19
hallado C 66,76 H 6,64 N 9,43
Ejemplo de producción 56
Obtención del 4-[(6-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 empleando bromuro de propil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 12%
Punto de fusión: 123,5-124,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,90 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,41 (m, 2H), 2,11 (dd, 2H, J = 7,6; 7,9 Hz), 2,49 (m, 2H), 2,58 (dd, 2H, J = 7,6; 8,0 Hz), 3,44 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,69-6,72 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (s, 1H), 11,72 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3070, 2950, 1600, 1490, 1460, 1300, 1240, 1030, 930, 820
Análisis elemental del C_{18}H_{22}N_{2}O = 282,39
calculado C 76,55 H 7,85 N 9,92
hallado C 76,43 H 8,04 N 10,20
Ejemplo de producción 57
Obtención del 4-[(5-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 51 empleando bromuro de propil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: polvo cristalino blanco
Rendimiento: 47%
Punto de fusión: 174,5-175,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,54 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 7,3; 14,9 Hz), 2,17 (dt, 1H, J = 7,3; 14,9 Hz), 2,36 (m, 1H), 2,44-6,67 (m, 3H), 3,19 (ancha s, 1H), 3,28 (ancha s, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,92 (t, 1H, J = 7,32), 6,78 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 11,73 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3050, 2900, 1560, 1460, 1430, 1250, 1100, 980, 820, 770
EM-FAB: 283 (M+1)
Análisis elemental del C_{18}H_{22}N_{2}O = 282,39
calculado C 76,55 H 7,85 N 9,92
hallado C 76,05 H 7,73 N 9,84
Ejemplo de producción 58
Obtención del 4-[(6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 por el método descrito en el ejemplo 18.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 31%
Punto de fusión: 201,5-202,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,25 (dd, 2H, J = 7,6; 8,2 Hz), 2,76 (dd, 2H, J = 7,6; 8,2 Hz), 3,22 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7; 8,5 Hz), 6,73 (ancha s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,3; 7,6 Hz); 7,37 (s, 1H), 11,73 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3050, 2850, 1600, 1570, 1490, 1240, 1100, 1030, 810, 700
EM-FAB: 317 (M+1)
Análisis elemental del C_{21}H_{20}N_{2}O = 316,40
calculado C 79,72 H 6,37 N 8,85
hallado C 79,25 H 6,46 N 8,94
Ejemplo de producción 59
Obtención del 4-[(7-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 48 por el método descrito en el ejemplo 18.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 42%
Punto de fusión: 198,5-199,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,25 (dd, 2H, J = 7,6; 8,2 Hz), 2,71 (dd, 2H, J = 7,6; 8,2 Hz), 3,22 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 5,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 2,7; 8,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,3; 7,6 Hz), 7,40 (dd, 2H, J = 7,0; 7,6 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 11,75 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3050, 2920, 1600, 1480, 1460, 1300, 1200, 1040, 980, 700
EM-FAB: 317 (M+1)
Análisis elemental del C_{21}H_{20}N_{2}O = 316,40
calculado C 79,72 H 6,37 N 8,85
hallado C 79,58 H 6,40 N 8,99
Ejemplo de producción 60
Obtención del 4-[(5-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 51 por el método descrito en el ejemplo 18.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 39%
Punto de fusión: 200,0-202,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,23 (dd, 2H, J = 7,9; 8,5 Hz), 2,73 (dd, 2H, J = 7,9; 8,5 Hz), 3,20 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,0; 7,6 Hz), 7,40 (dd, 2H, J = 7,3; 7,9 Hz), 7,48 (s, 1H), 11,74 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3050, 2850, 1580, 1460, 1250, 1210, 1070, 980, 940, 700
EM-FAB: 317 (M+1)
Análisis elemental del C_{21}H_{20}N_{2}O = 316,40
calculado C 79,72 H 6,37 N 8,85
hallado C 79,41 H 6,40 N 8,87
Ejemplo de producción 61
Obtención del 4-[(1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 36 por el método descrito en el ejemplo 19.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 29%
Punto de fusión: 122,5-123,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,28 (dd, 2H, J = 7,6; 8,2 Hz), 2,76 (dd, 2H, J = 7,3; 8,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,7; 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (m, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 11,83 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 2930, 2830, 1610, 1570, 1490, 1300, 1280, 1250, 1040
EM-FAB: 331 (M+1)
Análisis elemental del C_{21}H_{20}N_{2}O = 330,43
calculado C 79,97 H 6,71 N 8,48
hallado C 79,65 H 6,65 N 8,24
Ejemplo de producción 62
Obtención del 4-[(5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 51 por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 19%
Punto de fusión: 192,5-194,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,17 (dd, 2H, J = 8,2; 8,5 Hz), 2,70 (dd, 2H, J = 8,2; 8,5 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 14,54 (ancha s, 2H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3080, 2800, 1610, 1570, 1460, 1260, 1080, 840, 620
EM-FAB: 241 (M+1)
Análisis elemental del C_{15}H_{16}N_{2}O\cdotHCl = 276,77
calculado C 65,10 H 6,19 N 10,12
hallado C 65,51 H 6,17 N 10,16
Ejemplo de producción 63
Obtención del 4-[(7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 48 por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 5%
Punto de fusión: 155,5-156,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,16 (dd, 2H, J = 8,0; 8,3 Hz), 2,70 (dd, 2H, J = 8,0; 8,3 Hz), 3,38 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4; 8,2 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (s, 1H), 11,80 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3070, 3000, 1600, 1500, 1460, 1300, 1260, 1210, 1030
EM-FAB: 241 (M+1)
Análisis elemental del C_{15}H_{16}N_{2}O = 240,31
calculado C 74,97 H 6,71 N 11,66
hallado C 74,97 H 6,67 N 11,45
Ejemplo de referencia 64
Obtención de la 5-etoxi-2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 5-etoxi-1-tetralona por el método descrito en el ejemplo
15.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 82%
Punto de fusión: 122,0-124,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,37 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 2,86 (dd, 2H, J = 6,4; 6,7 Hz), 3,42 (dd, 2H, J = 6,4; 6,7 Hz), 4,07 (dd, 2H, J = 7,0; 13,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 12,44 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3100, 2970, 1660, 1570, 1460, 1320, 1260, 1060, 1020
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} = 268,32
calculado C 71,62 H 6,01 N 10,44
hallado C 71,41 H 6,06 N 10,19
Ejemplo de referencia 65
Obtención de la 5-etoxi-2-(1H-4-imidazolilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 64 por el método descrito en el ejemplo 16.
Aspecto: polvo cristalino de color marrón
Rendimiento: 80%
Punto de fusión: 132,0-134,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 1,65 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J = 8,9; 14,7 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,97 (dt, 1H, J = 4,3; 17,7 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 4,3; 14,7 Hz), 4,06 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 0,9 Hz)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3050, 2950, 1680, 1580, 1460, 1250, 1100, 1040, 940
EM-FAB: 271 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{18}N_{2}O_{2} = 270,33
calculado C 71,09 H 6,71 N 10,36
hallado C 70,62 H 6,66 N 10,22
Ejemplo de referencia 66
Obtención de la 6-etoxi-2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-etoxi-1-tetralona por el método descrito en el ejemplo 15.
Aspecto: polvo cristalino de color marrón
Rendimiento: 62%
Punto de fusión: 133,5-134,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 2,95 (dd, 2H, J = 6,4; 6,7 Hz), 3,34 (ancha s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4; 8,5 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3100, 2900, 1610, 1330, 1270, 1130, 1040, 1000, 760
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} = 268,32
calculado C 71,62 H 6,01 N 10,44
hallado C 71,71 H 6,09 N 10,36 
\newpage
Ejemplo de referencia 67
Obtención de la 6-etoxi-2-(1H-4-imidazolilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 66 por el método descrito en el ejemplo 16.
Aspecto: polvo cristalino marrón
Rendimiento: 92%
Punto de fusión: 143,5-144,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,32 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 1,66 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 9,1; 14,7 Hz), 2,72 (m, 1H), 2,88 (dd, 2H, J = 4,9; 5,2 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 4,0; 14,6 Hz), 4,09 (dd, 2H, J = 7,0; 13,7 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,4; 8,5 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,77 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3100, 2970, 1660, 1600, 1470, 1350, 1270, 1210, 1100
EM-FAB: 271 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{18}N_{2}O_{2} = 270,33
calculado C 71,09 H 6,71 N 10,36
hallado C 71,52 H 6,72 N 10,27
Ejemplo de referencia 68
Obtención de la 7-etoxi-2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 7-etoxi-1-tetralona por el método descrito en el ejemplo 15.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 55%
Punto de fusión: 139,5-141,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,86 (dd, 2H, J = 6,4; 6,7 Hz), 3,35 (ancha s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,7; 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,54 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3150, 2900, 1650, 1570, 1490, 1420, 1320, 1240, 1120
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} = 268,32
calculado C 71,62 H 6,01 N 10,44
hallado C 71,33 H 6,40 N 10,36
Ejemplo de referencia 69
Obtención de la 7-etoxi-2-(1H-4-imidazolilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 68 por el método descrito en el ejemplo 16.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 59%
Punto de fusión: 176,5-178,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,31 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 1,66 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H, J = 9,1; 14,6 Hz), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 3,9; 14,6 Hz), 4,03 (dd, 2H, J = 6,7; 13,7 Hz), 6,78 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,7; 8,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 11,79 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3130, 2950, 1660, 1610, 1500, 1270, 1240, 1050, 920
EM-FAB: 271 (M+1)
Análisis elemental del C_{16}H_{18}N_{2}O_{2} = 270,33
calculado C 71,09 H 6,71 N 10,36
hallado C 71,01 H 7,10 N 10,37
Ejemplo de producción 70
Obtención del 4-[(5-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 65 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 56%
Punto de fusión: 133,5-136,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,31 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H, J = 7,3; 7,9 Hz), 2,59 (dd, 2H, J = 7,9; 8,2 Hz), 3,45 (s, 2H), 4,00 (dd, 2H, J = 7,0; 13,7 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (s, 1H), 11,76 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3070, 2980, 1580, 1460, 1400, 1260, 1060, 990, 820
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O_{2} = 268,36
calculado C 76,09 H 7,51 N 10,44
hallado C 75,62 H 7,78 N 10,82
Ejemplo de producción 71
Obtención del 4-[(6-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 67 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 47%
Punto de fusión: 126,0-127,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,01 (s, 3H), 2,14 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,59 (dd, 2H, J = 7,6; 7,9 Hz), 3,43 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 2,7; 8,5 Hz), 6,71 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 11,76 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 3000, 2830, 1610, 1570, 1500, 1480, 1250, 1160, 1120
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O_{2} = 304,82
calculado C 76,09 H 7,51 N 10,44
hallado C 75,86 H 7,22 N 10,39 
\newpage
Ejemplo de producción 72
Obtención del clorhidrato del 4-[(7-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 69 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 12%
Punto de fusión: 170,5-171,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,30 (dd, 3H, J = 6,7; 7,0 Hz), 2,05 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H, J = 7,0; 7,6 Hz), 2,58 (dd, 2H, J = 7,6; 7,9 Hz); 3,65 (s, 2H), 3,99 (dd, 2H, J = 7,0; 13,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4; 7,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 14,56 (ancha s, 2H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3400, 3120, 2970, 1610, 1510, 1480, 1440, 1320, 1250, 1050
EM-FAB: 269 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}\cdotHCl = 304,82
calculado C 66,99 H 6,94 N 9,19
hallado C 66,49 H 7,23 N 9,38
Ejemplo de referencia 73
Obtención de la 2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-propoxi-1-tetralona por el método descrito en el ejemplo 15.
Aspecto: cristales marrones
Rendimiento: 38%
Punto de fusión: 156,5-158,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (dd, 3H, J = 7,0; 7,3 Hz), 1,73 (dd, 2H, J = 6,7; 13,7 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,35 (ancha s, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 3130, 2950, 1660, 1600, 1280, 1260, 1120, 1100, 1020
EM-FAB: 283 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{18}N_{2}O_{2} = 282,34
calculado C 72,32 H 6,43 N 9,92
hallado C 72,16 H 6,50 N 9,85
Ejemplo de referencia 74
Obtención de la 2-(1H-4-imidazolilmetil)-6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 73 por el método descrito en el ejemplo 16.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 87%
Punto de fusión: 134,5-136,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (dd, 3H, J = 7,3; 7,6 Hz), 1,66-1,74 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,89 (ancha s, 1H), 3,12 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 11,74 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 2950, 1670, 1610, 1480, 1360, 1280, 1220, 1110, 1020
EM-FAB: 285 (M+1)
Análisis elemental del C_{17}H_{20}N_{2}O_{2} = 284,36
calculado C 71,81 H 7,09 N 9,85
hallado C 71,55 H 7,20 N 9,71
Ejemplo de producción 75
Obtención del 4-[(1-metil-6-propoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 74 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 31%
Punto de fusión: 91,5-92,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (dd, 3H, J = 7,3; 7,6 Hz), 1,69 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,14 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 7,6; 7,9 Hz), 3,42 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,68-6,71 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (s, 1H), 11,71 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3500, 2950, 1600, 1560, 1490, 1460, 1240, 1010, 980, 790
EM-FAB: 283 (M+1)
Análisis elemental del C_{18}H_{22}N_{2}O = 282,39
calculado C 76,56 H 7,85 N 9,92
hallado C 76,56 H 7,71 N 9,94
Ejemplo de referencia 76
Obtención de la 2-[1-(1H-4-imidazolil)metilideno]-6-isobutoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 6-isobutoxi-1-tetralona por el método del ejemplo 15.
Aspecto: cristales amarillos
Rendimiento: 63%
Punto de fusión: 79,0-81,5ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,98 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,03 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,25-3,40 (ancha m, 2H), 3,83 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,4; 8,5 Hz), 7,51 (ancha s, 1H), 7,58 (ancha s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 12,4 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3420, 1660, 1600, 1580, 1330, 1270, 1130, 1100, 1030, 990
EM-FAB: 297 (M+1)
Análisis elemental del C_{18}H_{20}N_{2}O_{2} = 296,37
calculado C 72,95 H 6,80 N 9,45
hallado C 72,64 H 7,05 N 9,16 
\newpage
Ejemplo de referencia 77
Obtención de la 2-(1H-4-imidazolilmetil)-6-isobutoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 76 por el método descrito en el ejemplo 16.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 66%
Punto de fusión: 114,5-115,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,67 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,12 (dt, 1H, J = 3,1; 14,3 Hz), 3,81 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,62-6,88 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 11,74 (d, 1H, J = 17,7Hz)
IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 1670, 1590, 1470, 1240, 1100, 1010, 940, 820, 660
EM-FAB: 299 (M+1)
Análisis elemental del C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} = 298,39
calculado C 72,46 H 7,43 N 9,39
hallado C 72,40 H 7,16 N 9,44
Ejemplo de producción 78
Obtención del 4-[(6-isobutoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo de referencia 77 empleando yoduro de metil-magnesio por el método descrito en el ejemplo 17.
Aspecto: cristales incoloros
Rendimiento: 67%
Punto de fusión: 96,0-97,0ºC
RMN-H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,97 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,16 (dd, 1H; J = 6,7; 7,3 Hz), 2,57 (dd, 2H, J = 6,7; 7,3 Hz), 3,39 (ancha s, 1H), 3,47 (ancha s, 1H), 3,70 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,60-6,71 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H, J = 8,4; 15,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 11,72 (ancha s, 1H)
IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 1620, 1490, 1470, 1250, 1070, 1030, 990, 860, 830, 800
EM-FAB: 298 (M+1)
Análisis elemental del C_{19}H_{24}N_{2}O = 294,41
calculado C 76,99 H 8,16 N 9,45
hallado C 76,95 H 8,06 N 9,58
Ejemplo de ensayo 1
Actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa/C_{17-20}-liasa
El ensayo se lleva a cabo del modo siguiente, con arreglo al método de T. Sergejew y R.W. Hartmann (J. Enzyme Inhibition 8, 113, 1994): se homogeneízan testículos de ratas SD macho o testículos humanos extirpados quirúrgicamente y después se centrifugan para obtener microsomas. Se introduce el compuesto a ensayar en un microtubo (1,5 ml, Eppendorf), después 100 \mul de proteína de microsoma, en los que la concentración de proteína se ajusta a 0,1 mg/ml con una solución tampón de fosfato 50 mM (pH 7,4), se añaden 140 \mul de una solución 125 nmolar de NADPH y 10 \mul de progesterona 6,25 mmolar y se incuba la mezcla a 37ºC durante 20 minutos. Después se añaden 50 \mul de ácido clorhídrico 1N y 1 ml de acetato de etilo, se mezcla bien y se centrifuga. Se separa la capa de acetato de etilo formada, se lava con 250 \mul de una solución tampón de fosfato 50 mM (pH 7,4) y 50 \mul de ácido clorhídrico 1N. Después de centrifugar y concentrar se disuelve el residuo resultante en 100 \mul de acetonitrilo. Se somete una porción de esta solución (10 \mul) a cromatografía de líquidos de altas prestaciones. Se determinan las cantidades de sustratos y productos, es decir, 17\alpha-hidroxiprogesterona, androstenodiona y testosterona para calcular las actividades enzimáticas. En los grupos de control no se añade ningún producto de ensayo. Se calcula la actividad inhibidora de la 17\alpha-hidroxilasa/C_{17-20}-liasa a partir de las cantidades de sustrato correspondiente y de producto, empleando la siguiente fórmula de cálculo. Los resultados se recogen en la tabla 1 y en la tabla 2.
Fórmula de cálculo 1
actividad \ inhibidora \ (%) \ = 100 - (actividad \ enzimática \ con \ inhibidor \ / actividad \ enzimática \ sin \ inhibidor) \ x \ 100
TABLA 1 Actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa/C_{17-20}-liasa
4
Fuente de enzimas: microsomas de testículos de rata
Concentración de inhibidor: 125 \muM (se calcula la actividad inhibidora (%))
Concentración de sustrato: 25 \muM (progesterona)
Concentración de NADPH: 250 \muM
Actividad relativa: cetoconazol = 1 (IC_{50} = 67 \muM)
Fuente de enzimas: microsomas de testículos humanos
Concentración de inhibidor: 2,5 \muM (se calcula la actividad inhibidora (%))
Concentración de sustrato: 25 \muM (progesterona)
Concentración de NADPH: 300 \muM
Actividad relativa: cetoconazol = 1 (IC_{50} = 67 \muM)
TABLA 2 Actividad inhibidora de 17\alpha-hidroxilasa/C_{17-20}-liasa
5
Fuente de enzimas: microsomas de testículos de rata
Concentración de inhibidor: 50 \muM
Concentración de sustrato: 25 \muM (progesterona)
Concentración de NADPH: 250 \muM
Ejemplo de ensayo 2
Actividad inhibidora de la síntesis del tromboxano A_{2}
Se realiza la determinación con arreglo al método de Rolf W. Hartmann y col. (Arch. Pharm. Med. Chem. 329, 251, 1996). A 0,5 ml de sangre total humana tratada con ácido cítrico se les añaden 10 \mul de una solución tampón de etanol/fosfato de K-Na (pH 7,4) que contiene el compuesto de ensayo y se preincuba la mezcla a 37ºC durante 10 minutos. A las muestras en blanco se les añade clorhidrato de dazoxibeno (100 \muM). A continuación se añaden 50 \mul de una solución de colágeno (concentración final de colágeno: 53,6 \mug/ml) y se prosigue la incubación a 37ºC durante 10 minutos. Se interrumpe la reacción añadiendo 0,4 ml de una solución de ácido tricloroacético al 20% en ácido clorhídrico 0,6 M y se centrifuga la mezcla a 4400 rpm durante 10 minutos. Se fracciona el líquido sobrenadante formado (0,5 ml) y se añade a 0,5 ml de una solución de ácido tiobarbitúrico del 0,53% (disolvente: tampón fosfato K-Na (pH 7,4)) y se calienta la mezcla durante 70 minutos y después se mantiene en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se mide la muestra en un fluorfotómetro (longitud de onda de excitación: 533 nm, longitud de onda de medición: 550 nm). Se determinan de igual manera las muestras de control que no llevan compuestos de ensayo. Se calcula la actividad inhibidora (%) a partir de los resultados medidos, empleando la fórmula 1. Los resultados se recogen en la tabla 3.
TABLA 3 Actividad inhibidora de la síntesis de tromboxano A_{2}
Ejemplo de producción Actividad inhibidora (%)
19 25
29 60
21 43
Fuente de enzimas: sangre total humana tratada con ácido cítrico
Concentración de inhibidor: 50 \muM (se calcula la actividad inhibidora (%))
Concentración de sustrato: 25 \muM (progesterona)
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de actividad inhibidora de aromatasa
La determinación se efectúa con arreglo al método de Rolf. W. Harmann y Christine Batzl (J. Med. Chem., 29, 8, 1368, 1986).
(1) Preparación de la aromatasa
Se obtiene la aromatasa a partir de la fracción de microsomas de tejido de placenta humana con arreglo al método de Thompson y Siiteri (J. Biol. Chem., 249, 5346, 1974). Se suspenden los microsomas obtenidos en una solución de tampón fosfato (0,05 M, pH 7,4) y se almacenan a -30ºC. Las enzimas guardadas no presentan cambio en su actividad durante 4 meses.
(2) Actividad inhibidora de aromatasa
La actividad enzimática se evalúa midiendo la cantidad de ^{3}H_{2}O producido por la [1\beta,2\beta-^{3}H]testosterona durante la reacción según los métodos de Foster A.B. y col. (Foster A.B. y col., J. Med. Chem. 26, 50, 1983) y Graves P.E. y Salhanick H.A. (Endocrinology 105, 52, 1979), del modo siguiente. A un tubo que contiene 0,225 \muCi de [1\beta,2\beta-^{3}H]testosterona se le añaden 5 \muM de testosterona sin marcar, 2 mM de NADPH, 20 mM de fosfato de glucosa-6, 1 EU de deshidrogenasa de fosfato de glucosa-6 y el compuesto a ensayar (0-250 \muM) disuelto en tampón fosfato (0,05 M, pH 7,4). El compuesto a ensayar se disuelve en etanol y se diluye con el tampón fosfato. La concentración final de etanol en la solución reaccionante del control y en la del compuesto de ensayo es del 2%. Se preincuba este tubo de ensayo en un baño de agua a 30ºC durante 5 minutos. A continuación se añaden 0,5 mg de la enzima microsómica para iniciar la reacción. El volumen total de la solución reaccionante es de 0,5 ml. Se sacan porciones de fase acuosa (100 \mul) después de 0, 7, 14 y 21 minutos del inicio de la reacción y se añaden sobre 200 \mul de HgCl_{2} 1 mM frío. A esta mezcla se le añaden 200 \mul de una suspensión de carbón activado y tratado con dextrano (DCC) al 2%. Se agita la mezcla durante 20 minutos y después se centrifuga a 1500 rpm durante 5 minutos para aislar el esteroide adsorbido sobre el DCC. Se hace el recuento de la cantidad de ^{3}H_{2}O producido en el líquido sobrenadante fraccionado mediante un contador de centelleo líquido. Se someten al mismo ensayo las muestras de control que no contienen compuesto a ensayar. Se calcula la actividad inhibidora (%) a partir de la medición mediante la fórmula de cálculo 1. Los resultados se recogen en la tabla 4.
TABLA 4 Actividad inhibidora de aromatasa
6
Fuente de enzimas: microsomas de placenta humana
Concentración de inhibidor: 25 \muM (se calcula la actividad inhibidora (%))
Concentración de sustrato: 2,5 \muM (testosterona)
Concentración de NADPH: 250 \muM

Claims (5)

1. Un derivado de dihidronaftaleno o una sal de ácido o de base del mismo, elegido entre el grupo formado por:
4-[(1-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(1-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(1-etil-5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(6-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(5-metoxi-1-propil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(7-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(5-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(5-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(6-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(7-etoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(1-metil-6-propoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(1-metil-6-isobutoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
2-(4-1H-imidazolilmetil)-6-metoxi-3,4-dihidronaftaleno,
4-[(5-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(7-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
4-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-1H-imidazol,
3-[(1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol,
5-metil-6-(3-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol,
8-metil-7-(3-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol,
3-[(5-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
3-[(6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
3-[(7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]piridina,
6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol,
5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-1-naftalenol,
5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol y
8-metil-7-(4-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol.
2. El 5-metil-6-(4-piridilmetil)-7,8-dihidro-2-naftalenol.
3. El 8-metil-7-(4-piridilmetil)-5,6-dihidro-2-naftalenol.
4. Una composición farmacéutica que contiene un derivado dihidronaftaleno o una sal de ácido o de base del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para la fabricación de una composición farmacéutica en calidad de agente preventivo y/o terapéutico para tratar diversas enfermedades dependientes de hormonas sexuales masculinas y de hormonas sexuales femeninas.
ES98945556T 1997-10-02 1998-10-01 Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. Expired - Lifetime ES2218853T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28426397 1997-10-02
JP28426397 1997-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2218853T3 true ES2218853T3 (es) 2004-11-16

Family

ID=17676271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98945556T Expired - Lifetime ES2218853T3 (es) 1997-10-02 1998-10-01 Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1028110B1 (es)
KR (1) KR20000069426A (es)
CN (1) CN1117732C (es)
AT (1) ATE264304T1 (es)
AU (1) AU743405B2 (es)
CA (1) CA2298527A1 (es)
DE (1) DE69823222T2 (es)
DK (1) DK1028110T3 (es)
ES (1) ES2218853T3 (es)
FI (1) FI20000207A (es)
HU (1) HUP0004037A3 (es)
IL (1) IL133483A0 (es)
NO (1) NO315044B1 (es)
NZ (1) NZ501822A (es)
RU (1) RU2203890C2 (es)
WO (1) WO1999018075A1 (es)
ZA (1) ZA988954B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100287366B1 (ko) 1997-11-24 2001-04-16 윤순조 엠피이지 방식을 이용한 휴대용 음향 재생장치 및 방법
US7001926B2 (en) 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
JP4520012B2 (ja) * 1999-10-22 2010-08-04 武田薬品工業株式会社 １−置換−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール類
JP4616454B2 (ja) * 1999-10-22 2011-01-19 武田薬品工業株式会社 １−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途
US6518257B1 (en) 1999-10-22 2003-02-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
ATE368046T1 (de) 2000-03-10 2007-08-15 Univ Baylor Tubulin bindende liganden
US7091240B2 (en) 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AU2002214296C1 (en) 2000-11-17 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel imidazole derivatives, production method thereof and use thereof
AU2002214320A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Imidazole derivatives, process for their preparation and their use
ATE440096T1 (de) 2000-12-08 2009-09-15 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3- pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP1505983A2 (en) * 2002-01-25 2005-02-16 Pharmacia Corporation Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders
US7456214B2 (en) 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
EP2600855A2 (en) 2010-08-04 2013-06-12 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of prostate carcinoma
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
AU2014241816B9 (en) 2013-03-14 2019-02-14 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CA2960750A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
AU2017350690A1 (en) 2016-10-24 2019-06-13 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5681566A (en) * 1979-12-05 1981-07-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazole derivative
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4540705A (en) * 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
JPS61186348A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH06166674A (ja) * 1992-12-01 1994-06-14 Tokyo Tanabe Co Ltd テトラリン化合物
JP3338905B2 (ja) * 1993-05-13 2002-10-28 帝国臓器製薬株式会社 ６位置換ステロイド誘導体
NZ273681A (en) * 1993-09-30 1996-09-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Fluoroenylmethylazole derivatives (including tricyclic ring systems where the middle ring is heterosubstituted)
FR2787451B1 (fr) * 1998-12-18 2001-01-26 Adir Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CN1117732C (zh) 2003-08-13
CN1268120A (zh) 2000-09-27
EP1028110A1 (en) 2000-08-16
ATE264304T1 (de) 2004-04-15
NO315044B1 (no) 2003-06-30
DE69823222T2 (de) 2005-04-14
NO20001289L (no) 2000-03-10
ZA988954B (en) 1999-04-12
AU743405B2 (en) 2002-01-24
RU2203890C2 (ru) 2003-05-10
DE69823222D1 (de) 2004-05-19
KR20000069426A (ko) 2000-11-25
IL133483A0 (en) 2001-04-30
HUP0004037A3 (en) 2002-03-28
NO20001289D0 (no) 2000-03-10
EP1028110B1 (en) 2004-04-14
NZ501822A (en) 2001-12-21
EP1028110A4 (en) 2001-05-23
HUP0004037A2 (hu) 2001-10-28
DK1028110T3 (da) 2004-07-19
CA2298527A1 (en) 1999-04-15
AU9281098A (en) 1999-04-27
FI20000207A (fi) 2000-02-01
WO1999018075A1 (fr) 1999-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2218853T3 (es) Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.
US5807880A (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
SK151287A3 (en) Process for producing tolunitriles substituted by a heterocyclic residue
CZ358298A3 (cs) Deriváty indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob léčení
HU211992A9 (en) Excitatory aminoacid receptor antagonists
US5239083A (en) Indole derivatives which inhibit steroid 5α reductase
JP3186771B2 (ja) 新規選択性アロマターゼ抑制化合物
IL179437A (en) Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR20160138098A (ko) 아미드 화합물
US6358973B1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
Hartmann et al. Pyridyl-substituted tetrahydrocyclopropa [a] naphthalenes: highly active and selective inhibitors of P450 arom
MX2008015979A (es) Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
WO1995004723A1 (fr) Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
KR19980702319A (ko) 이미다졸 유도체 및 이의 의약 조성물
US6689798B2 (en) Benzofuran derivatives
JPH09505029A (ja) ドパミン受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬あるいはα▲下１▼受容体拮抗薬として有用なベンズイミダゾール誘導体
EP0356673A2 (en) Substituted 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridines and process for their preparation
US6559157B2 (en) Dihydronaphthalene compounds
WO2004013104A1 (ja) 新規テトラヒドロキノリン誘導体
MXPA00003167A (es) Novedosos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para producir los mismos
CA2117075A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
JPH07138160A (ja) アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
JP2002241377A (ja) イミダゾール誘導体、その製造法および用途