CN111757874A - 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供制备式(I)化合物的方法。

Description

用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
本申请要求2017年12月8日提交的美国临时申请No. 62/596,452、2018年1月30日提交的美国临时申请No. 62/623,725和2018年3月29日提交的美国临时申请No. 62/649,970的权益，所述申请全部通过引用以其整体并入本文。
本发明提供用于制备可用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子("CFTR")介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法、可用于那些方法的中间体和用于制备那些中间体的方法。
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，其在世界范围内影响了大约70,000个儿童和成人。尽管治疗CF有进展，但没有治愈。
在患有CF的患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而引起离子和流体转运失衡。所致的阴离子转运减少促进增加肺中粘液累积以及伴随的微生物感染，这最终引起CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者典型地还会遭受胃肠道问题和胰腺功能不全，如果未加治疗，其会导致死亡。此外，大多数患有囊性纤维化的男性不育并且患有囊性纤维化的女性中生育力降低。
CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病突变 (Cutting, G. R.等人 (1990)Nature 346:366-369; Dean, M. 等人 (1990) Cell 61:863:870; 和Kerem, B-S. 等人(1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S等人 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci.USA 87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴定了CF基因中超过2000个突变；目前，CFTR2数据库包含关于这些鉴定的突变中的仅322个的信息，其提供足够的证据以将281个突变定义为致病的。最普遍的致病突变是CFTR氨基酸序列的位置508处的苯丙氨酸的缺失，并且通常被称为F508del突变。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中并与严重疾病相关。
CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确折叠。这导致突变蛋白不能离开内质网(ER)以及运输至质膜。作为结果，膜中存在的用于阴离子转运的CFTR通道数目远远少于在表达野生型CFTR (即没有突变的CFTR)的细胞中观察到的数目。除运输受损外，突变还导致有缺陷的通道门控。膜中减少的通道数目和有缺陷的门控一起导致阴离子和流体跨越上皮的转运减少。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4：2709-2727)。由于F508del突变而有缺陷的通道仍然是功能性的，尽管功能性弱于野生型CFTR通道。(Dalemans等人 (1991),Nature Lond. 354：526-528; Pasyk和Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270：12347-50)。除F508del以外，还可以上调或下调CFTR中导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的其它致病突变，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重程度。
CFTR为在各种细胞类型（包括吸收性和分泌性上皮细胞）中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这些细胞类型中其调节阴离子跨膜通量、以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的常规功能对于维持电解质在整个身体（包括呼吸和消化组织）的转运是重要的。CFTR由大约1480个氨基酸构成，所述氨基酸编码由各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域的跨膜结构域的串联重复构成的蛋白。这两个跨膜结构域通过具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点的大的极性调节(R)-结构域连接。
氯离子转运通过顶端膜上存在的ENaC和CFTR及细胞的底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活性进行。氯离子从腔侧的次级活性转运导致胞内氯离子积累，然后可通过Cl-通道被动离开细胞，引起向量转运。底外侧表面上的Na+/2Cl-/K+协同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和底外侧膜K+通道及腔侧上的CFTR的布置协调氯离子通过腔侧上的CFTR的分泌。由于水可能从不主动转运自身，因此，它跨上皮的流动取决于钠和氯离子本体流动产生的微小跨上皮渗透梯度。
因此，需要治疗CFTR介导的疾病的疗法和制备那些化合物的改进方法。
还需要用于合成可用作CFTR调节剂的化合物的有效方法，所述方法相对于已知方法以例如更高的产率、更高的选择性或更高的纯度递送这些化合物。因此，本公开提供了用于合成式(I)化合物的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
在一些实施方案中，式I化合物为N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)，其具有以下结构：
Figure 114773DEST_PATH_IMAGE002
(化合物1)。
在一些实施方案中，式(I)化合物为N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4(S))-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)，其具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
(化合物2)。
附图的简要说明
图1是CFTR基因突变的代表性列表。
定义
如本文所用的术语“本文所用的意指能够具有调节因子活性的囊性纤维化跨膜传导调节因子或其突变，包括但不限于图1中列出的CFTR基因突变。
本文所述的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基如上文总体上所展示的，或如本公开的特定类别、亚类和种类所例示的那样。应当理解，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，都是指用指定取代基的基团替代给定结构中的氢基团。
除非另外说明，否则任选取代的基团在基团的每个可取代的位置可以具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，所述取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本公开所设想的取代基的组合优选地是导致稳定或化学上可行的化合物形成的那些。
如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许化合物产生、检测、以及优选地其回收、纯化、和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上未被改变的化合物。
如本文所用的术语“稳定化合物”是指这样的化合物：所述化合物具有足以允许其制造的稳定性并且维持所述化合物的完整性达足够长的一段时间以用于本文详述的目的（例如，配制成治疗产品、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗对治疗剂有反应的疾病或病症）。
如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链（即无支链）或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的具有单一的至分子其余部分的附接点的单环烃或双环烃（在本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”）。除非另有指定，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在仍其它实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子，并且在又其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”（或“碳环”或“环烷基”）是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的具有单一的至分子其余部分的附接点的单环C3-8烃或双环或三环C8-14烃，其中在所述双环的环体系中的任何单独的环都具有3-7个成员。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。合适的脂环族基团包括环烷基、双环环烷基（例如十氢化萘）、桥接双环烷基（如降冰片基或[2.2.2]双环辛基）或桥接三环（如金刚烷基）。
如本文所用的术语“杂脂肪族”意指其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个替代的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以是取代或未取代的、支链或无支链的、环状或非环状的并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”意指非芳香族、单环、双环或三环的环体系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且体系中的每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种（包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季化形式；或杂环的可取代氮，例如N（如在3,4-二氢-2H-吡咯基中）、NH（如在吡咯烷基中）或NR+（如在N取代的吡咯烷基中））。
如本文所用的术语“不饱和的”意指一个基团具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用的术语“烷氧基”或“硫基烷基”是指通过氧（“烷氧基”）或硫（“硫基烷基”）原子附接至主碳链的如前所定义的烷基。
术语“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意指视情况而定被一个或多个卤原子取代的脂肪族或烷氧基。术语“卤素”或意指F、Cl、Br或I。卤代脂肪族的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卤代烷基，如-CF2CF3。
单独或作为较大基团（如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中）的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环的环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的并且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳基环体系。
单独或作为较大基团（如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中）的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环的环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。
芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等）或杂芳基（包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等）基团可以含有一个或多个取代基。
脂肪族或杂脂肪族基团或非芳香族杂环可以含有一个或多个取代基。
氮的有用保护基团的实例包括例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
添加（通常被称为“保护”的方法）和去除（通常被称为“脱保护”的方法）此类胺保护基团的方法是本领域众所周知的并且可以例如在通过引用以其整体特此并入的P. J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994中和在Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)中获得。
可以在本公开中使用的合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲乙酮(MEK)、叔丁醇、***(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可以在本公开中使用的合适的碱的实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N;TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN; DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)和甲醇钠(NaOMe; NaOCH3)。在一些实施方案中，所述碱为非亲核碱。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如几何的（或构象的），如 (Z) 和 (E) 双键异构体以及 (Z) 和 (E) 构象异构体。因此，本发明化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。
“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体二者。
“指对映异构和““对映各自是指叔。
本公开还提供了用于制备本公开化合物的盐的方法。
本公开的化合物的盐是在酸与化合物的碱性基团（如氨基官能团）或碱与化合物的酸性基团（如羧基官能团）之间形成的。根据另一个实施方案，化合物是药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的组分，所述组分在合理的医学判断范围内适合于与人和其它哺乳动物的组织接触使用而没有过分毒性、刺激、***反应等，并且与合理的益处/风险比相称。“药学上可接受的盐”意指在给予至接受者后能够直接或间接提供本公开化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，其在给予至接受者后从盐释放时是无毒的。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸（如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸）以及有机酸（如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、bitartaric acid、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸）以及相关的无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与矿物酸如盐酸和氢溴酸形成的那些，并且优选与有机酸如马来酸形成的那些。
本文中使用的术语“衍生物”是指这样的分子的统称，其具有与本公开的化合物相同的化学结构，除了该分子的一个或多个原子可以已经被另一原子取代之外。
在一些实施方案中，所述衍生物是公开的化合物的氘化衍生物。氘化衍生物产生自在公开的分子中一个或多个氢原子被相同数目的氘原子取代。对于本领域技术人员很明显的是，由含有指定氘原子的特定化学结构代表的化合物将还含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体(isotopologue)。在本公开的化合物中的此类同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用于制备所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和氘引入用于制备所述化合物的各个合成步骤中的效率。然而，如上所述，此类同位素体的相对量总体上小于化合物的49.9%。在其它实施方案中，此类同位素体的相对量总体上为化合物的小于47.5%、小于40%、小于32.5%、小于25%、小于17.5%、小于10%、小于5%、小于3%、小于1%或小于0.5%。
术语“同位素体”是指其中化学结构仅在其同位素组成上不同于本公开的特定化合物的物质。另外，除非另外指明，否则本文中描述的结构还意欲包括仅在存在一个或多个同位素富集原子的方面不同的化合物。例如，具有本结构但氢被氘或氚替代或碳被13C或14C替代的化合物在本公开的范围内。
在一些实施方案中，所述衍生物是其中公开的化合物中至少一个碳原子已经被硅替代的硅衍生物。在一些实施方案中，所述衍生物是硼衍生物，其中公开的化合物中至少一个碳原子已经被硼替代。在其它实施方案中，所述衍生物为磷酸酯衍生物，其中公开的化合物中至少一个碳原子已经被磷替代。由于硅、硼和磷的的一般性质与碳的那些类似，用硅、硼或磷替代碳能够导致获得具有与含碳的初始化合物类似的生物活性的化合物。
在一些实施方案中，所述衍生物是其中一个被硅替代的碳原子可以是非芳香族碳的硅衍生物。在一些实施方案中，芳香族碳可以被硅替代。在某些实施方案中，本发明的硅衍生物还可以具有一个或多个被氘替代的氢原子。
本发明的一个方面提供N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)、化合物 1的药学上可接受的盐、或其衍生物的合成方法。本发明的另一方面提供N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]-乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4(S))-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)或化合物 2的药学上可接受的盐、或其衍生物的合成方法。
起始原料的合成
Figure 924308DEST_PATH_IMAGE004
本发明的一个方面提供一种制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸或其盐的方法。3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的盐可以使用本领域常规方法通过使其与合适的碱例如胺碱反应制备。所述3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸可以使用本领域常规方法脱盐以制备游离形式的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸。使用碱和甲硅烷基化试剂使异丁酸酯i转化成甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(silyl keteneacetal)，其中R1为烷基，和各R2 独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。在一些实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和异戊基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为三甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，Si(R2)3选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。在一些实施方案中，Si(R2)3为叔丁基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，所述碱为二异丙基氨基锂。在一些实施方案中，该反应在作为溶剂的1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮 (DMPU)中进行。在一些实施方案中，所述甲硅烷基化试剂选自三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物。在一些实施方案中，所述甲硅烷基化试剂为叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物。然后使甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇ii 转化成酯iii、甲硅烷基酯iv或其混合物。在一些实施方案中，该反应在式CF3-X的试剂存在下进行，其中X为离去基。在一些实施方案中，所述试剂为CF3I或三氟乙酸酐。在一些实施方案中，所述试剂为CF3I。在一些实施方案中，该反应在钌催化剂存在下进行。在一些实施方案中，所述钌催化剂包含[Ru(bpy)3]2+，其中bpy为2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，所述钌催化剂为[Ru(bpy)3]X2，其中X为阴离子，例如Cl-或PF6 -。在一些实施方案中，所述钌催化剂为Ru(bpy)3Cl2六水合物(Ru(bpy)3Cl2 6H2O)。在一些实施方案中，所述反应在铱催化剂存在下进行。在一些实施方案中，所述铱催化剂为[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6。在一些实施方案中，所述催化剂为四苯基吡喃鎓四氟硼酸盐 (TPP-BF4)。在一些实施方案中，该反应在光化学条件下进行。在一些实施方案中，所述反应在435-450nm波长的光存在下进行。在一些实施方案中，所述反应在440-445 nm波长的光存在下进行。然后使酯iii、甲硅烷基酯iv或其混合物转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸 (3)。这能够在合适的水解或皂化条件下或用于将烷基酯或甲硅烷基酯转化成羧酸的其它常规方法进行。在一些实施方案中，水解在氢氧化钠存在下进行。在一些实施方案中，水解在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自水、乙醇、THF和2-甲基四氢呋喃。
化合物1的合成
本发明的一个方面提供在制备化合物1的方法中使用上文公开的中间体的方法。在一些实施方案中，化合物 1能够根据方案1合成。
方案1：化合物1的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在一些实施方案中，R1 为保护基。在一些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。在某些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。在某些实施方案中，R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。在一些实施方案中，Rb 独立地选自C1-C4 烷基。在某些实施方案中，Rb为乙基。
在一些实施方案中，在肼存在下，使化合物 v
Figure 766362DEST_PATH_IMAGE006
转化成化合物 vi
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为乙醇。在一些实施方案中，Rb 独立地选自C1-C4 烷基。在某些实施方案中，Rb为乙基。
在一些实施方案中，在二碳酸二叔丁酯存在下，使化合物 vi
Figure 223889DEST_PATH_IMAGE008
转化成化合物 vii
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
在一些实施方案中，反应在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱为三乙胺。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为乙醇。在一些实施方案中，化合物 vii 中的Boc可以被选自如下的基团替代：苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。在一些实施方案中，R1 为保护基。在一些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。在某些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。在某些实施方案中，R1为氨基甲酸叔丁酯 (Boc)。在一些实施方案中，Rb为C1-C4 烷基。在某些实施方案中，Rb 为乙基。
在一些实施方案中，在SF4存在下，使化合物 4
Figure 100578DEST_PATH_IMAGE010
转化成化合物 3
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为水。
在一些实施方案中，在试剂存在下，使化合物 3
Figure 923040DEST_PATH_IMAGE012
转化成化合物 5
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
在一些实施方案中，所述试剂为还原剂。在一些实施方案中，所述还原剂选自硼烷、氢硼化物和氢化铝。在一些实施方案中，所述还原剂选自双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride®)、二异丁基氢化铝 (DIBAL)和氢化铝锂 (LiAlH4)。
在其它实施方案中，在催化氢化条件下，使化合物 3
Figure 252390DEST_PATH_IMAGE014
转化成化合物 5
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
在一些实施方案中，所述条件包括氢和催化剂，所述催化剂选自羰基氯化氢化{双[2-(二苯基膦基甲基)乙基]氨基}乙基]氨基}钌(II) (Ru-MACHO)、[2-(二叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯化氢化钌(II) (Milstein催化剂)、二氯三苯基膦[2-(二苯基膦基)-N-(2-吡啶基甲基)乙胺]钌(II) (Gusev Ru-PNN)、二氯三苯基膦[双(2-(乙硫基)乙基)胺]钌(II) (Gusev Ru-SNS)、二氯双(2-(二苯基膦基)乙基胺)钌(II)、[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)]和[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos), Zn]。在一些实施方案中，所述条件进一步包括碱。在一些实施方案中，所述碱选自叔丁醇钾和甲醇钠。
在一些实施方案中，使化合物 5
Figure 513608DEST_PATH_IMAGE016
和化合物 vii
Figure DEST_PATH_IMAGE017
反应形成化合物 viii
Figure 244803DEST_PATH_IMAGE018
。
在一些实施方案中，该反应在三苯基膦和偶氮二甲酸酯存在下进行。在一些实施方案中，所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)。在一些实施方案中，该反应在偶氮二甲酸酯和三烷基膦或三芳基膦存在下进行。在一些实施方案中，R1为保护基。在一些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。在某些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。在某些实施方案中，R1为氨基甲酸叔丁酯 (Boc)。在一些实施方案中，Rb为C1-C4 烷基。在某些实施方案中，Rb 为乙基。
在一些实施方案中，在酸或碱存在下，使化合物 viii
Figure DEST_PATH_IMAGE019
转化成化合物 6
Figure 300484DEST_PATH_IMAGE020
。
在一些实施方案中，所述碱选自KOtBu、KOH和NaOH。在一些实施方案中，所述酸为HCl。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为水和/或甲醇和/或乙醇。在一些实施方案中，R1 为保护基。在一些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。在某些实施方案中，R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。在某些实施方案中，R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。在一些实施方案中，Rb为C1-C4 烷基。在某些实施方案中，Rb 为乙基。
在一些实施方案中，任选在试剂存在下，使化合物 6
Figure DEST_PATH_IMAGE021
转化成化合物 7
Figure 54813DEST_PATH_IMAGE022
。
在一些实施方案中，所述试剂为碱。在一些实施方案中，所述试剂为酸。在一些实施方案中，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述酸选自HCl水溶液和乙酸。在一些实施方案中，该反应在热但不存在试剂下发生。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂选自DMF、水、2-甲基四氢呋喃、DMSO和甲苯。
在一些实施方案中，化合物 7
Figure DEST_PATH_IMAGE023
和化合物 8
Figure 854142DEST_PATH_IMAGE024
反应形成化合物 9
Figure DEST_PATH_IMAGE025
。
在一些实施方案中，该反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下进行。在一些实施方案中，反应在碱存在下进行。在一些实施方案中，所述碱选自三乙胺、金属碳酸盐 (例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。在一些实施方案中，所述碱为1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)或碳酸钾。在一些实施方案中，所述碱为DBU。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂选自DMF、乙腈、四氢呋喃和DMSO。
在一些实施方案中，在碱存在下，使化合物 9
Figure 439844DEST_PATH_IMAGE026
转化成化合物 10
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
在一些实施方案中，所述碱为NaOH。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为水和/或乙醇。在一些实施方案中，所述溶剂为2-MeTHF和/或乙醇。
在一些实施方案中，在氨存在下，使化合物 11
Figure 932005DEST_PATH_IMAGE028
转化成化合物 12
Figure DEST_PATH_IMAGE029
。在一些实施方案中，所述氨在甲醇中。
在一些实施方案中，在碱存在下，化合物 10
Figure 802659DEST_PATH_IMAGE030
和化合物 12
Figure DEST_PATH_IMAGE031
反应形成化合物 13
Figure 140100DEST_PATH_IMAGE032
。
在一些实施方案中，所述碱为DBU。在一些实施方案中，反应在溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂为THF。在一些实施方案中，化合物 10 首先与偶联剂反应。在一些实施方案中，所述偶联剂为羰基二咪唑 (CDI)。
在一些实施方案中，在碱存在下，化合物 13
Figure DEST_PATH_IMAGE033
和化合物 17S
Figure 908204DEST_PATH_IMAGE034
或其盐反应形成化合物 1
Figure DEST_PATH_IMAGE035
。
在一些实施方案中，所述碱为K2CO3。在一些实施方案中，使用化合物 17S的盐。在一些实施方案中，所述化合物 17S的盐为盐酸盐。在一些实施方案中，该反应在单一溶剂或溶剂混合物中进行。在一些实施方案中，所述单一溶剂选自NMP、DMF和DMSO。在一些实施方案中，所述溶剂混合物包含第一和第二溶剂。第一溶剂可以选自NMP、DMF和DMSO，和第二溶剂可以选自DEE、i-BuOAc、n-BuOAc和n-BuOH。在一些实施方案中，使用NMP和n-BuOAc的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂为NMP和i-BuOAc的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为10:1。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约5:1。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约4:1。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约2:1。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约1:1。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约1:2。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约1:4。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约1:5。在一些实施方案中，第一溶剂和第二溶剂的比率为大约1:10。
吡咯烷中间体的合成
通过引用并入本文的PCT/US2018/044963公开了以下中间体和生产那些可以用于本文中公开的方法中的中间体的方法：
Figure 243371DEST_PATH_IMAGE036
((S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮)，
Figure DEST_PATH_IMAGE037
((R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮)，
Figure 96926DEST_PATH_IMAGE038
(5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮)，
Figure DEST_PATH_IMAGE039
((S)-2,2,4-三甲基吡咯烷)，
Figure 238057DEST_PATH_IMAGE040
((R)-2,2,4-三甲基吡咯烷)，
和其药学上可接受的盐和/或衍生物。
(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷可以通过方案2的方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮；和
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷。
可以将(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮重结晶以提高其手性纯度。
方案2. (S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE041
(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐可以如下制备：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；和
(e) 采用酸处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐。
(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷可以通过方案3的方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮；和
(d) 还原(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以产生(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷。
方案3. (R)-2,2,4-三甲基吡咯烷的合成
Figure 798352DEST_PATH_IMAGE042
(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐可以通过如下方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮;
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮；
(d) 还原(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以产生(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷；和
(e) 采用酸处理(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐。
在方案2和方案3中，收缩(contract)化合物 14的哌啶酮环并加入酸以主要促进化合物 15的形成。在方案2中，化合物 15的烯烃基团在手性配体存在下氢化以产生(S)构型的化合物 16S。还原化合物 16S的羰基以形成化合物 17S。化合物 16S的(S)构型保留在化合物 17S中。在方案3中，化合物 15的烯烃基团在手性配体存在下氢化以产生(R)构型的化合物 16R。还原化合物 16R的羰基以形成化合物 17R。化合物 16R的(R)构型保留在化合物 17R中。
在一些实施方案中，化合物 14是可商购的。在一些实施方案中，化合物 14的哌啶酮环收缩产生化合物 15的吡咯烷在NaOH和三丁基甲基氯化铵存在下进行。在一些实施方案中，该反应用盐酸进一步处理以主要促进化合物 15。
在一些实施方案中，化合物 15在手性钌催化剂与膦配体存在下经历对映选择性氢化。
在一些实施方案中，采用氢化铝锂还原化合物 16S或16R。在一些实施方案中，采用氘化铝锂还原化合物 16S或16R。
5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮可以通过方案4的方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；和
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮。
方案4. 5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE043
在不受特定理论约束的情况下，在本文中所述的方法中，在步骤(a)中的反应中的2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮 (方案4中的化合物18)与氯仿和至少一种碱的反应如方案4中所示生成 5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮 (化合物19)和5,5-二甲基-3-甲叉基-1-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-2-酮 (化合物20)，并且步骤(b)中的反应中的酸处理使化合物 20 (与化合物19一起的来自步骤(a)中的反应的共产物)转化成化合物 19，其能够提供化合物19的改善的产率。任选地，步骤(b)中的反应在不分离步骤(a)中反应的产物的情况下进行。
(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮可以通过方案5的方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮；和
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
方案5：(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的合成
Figure 569999DEST_PATH_IMAGE044
(R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮可以通过方案6的方法制备，该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮；和
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
方案6：(R)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE045
步骤(a) 2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿和至少一种碱的反应
如上所述，2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮可以与氯仿和至少一种碱反应。在一些实施方案中，所述至少一种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠。在一些实施方案中，所述至少一种碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，为步骤(a)中的反应加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的摩尔数计3至15 mol当量的至少一种碱。在一些实施方案中，加入5至12 mol当量的至少一种碱。在一些实施方案中，加入7.5 mol当量的至少一种碱。在一些实施方案中，加入10 mol当量的所述至少一种碱。在一些实施方案中，加入8 mol当量的氢氧化钠。
在一些实施方案中，反应步骤(a)中的至少一种碱在至少一种无水溶剂中为固体形式。在一些实施方案中，所述至少一种无水溶剂选自二甲亚砜和异丙醇。
在一些实施方案中，反应步骤(a)中的至少一种碱为具有相对于溶液总重量计20wt%至80 wt%浓度的水溶液形式。在一些实施方案中，所述至少一种碱为20 wt%NaOH水溶液。在一些实施方案中，所述至少一种碱为30 wt%NaOH水溶液。在一些实施方案中，所述至少一种碱为40 wt%NaOH水溶液。在一些实施方案中，所述少一种碱为50 wt%NaOH水溶液。
在一些实施方案中，反应步骤(a)中的氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计1至4 mol当量的量存在。在一些实施方案中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计1.5至3.5 mol当量的量存在。在一些实施方案中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计1.75 mol当量的量存在。
在一些实施方案中，2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮与氯仿、至少一种碱和至少一种溶剂反应。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自有机溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂与水不相溶。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂的体积为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的体积计0.1至10 vol当量。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂的体积为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的体积计1至4 vol当量。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂的体积为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的体积计1至3 vol当量。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂的体积为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的体积计1.5至2.5 vol当量。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂的体积为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮的体积计2 vol当量的至少一种溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自二氯甲烷、庚烷、氯仿、三氟甲苯、四氢呋喃 (THF)和N-甲基吡咯烷酮 (NMP)。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂选自二氯甲烷和庚烷。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中，反应步骤(a)在不存在至少一种溶剂下进行。
在一些实施方案中，步骤(a)中的反应在不使用相转移催化剂下进行。
在一些实施方案中，在步骤(a)中的反应中，除了氯仿和至少一种碱之外，2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮还与至少一种相转移催化剂反应。在一些实施方案中，所述至少一种相转移催化剂选自四烷基铵盐和冠醚，例如18-冠-6和15-冠-5 相转移催化剂。在一些实施方案中，所述至少一种相转移催化剂选自冠醚，例如18-冠-6和15-冠-5相转移催化剂。在一些实施方案中，所述至少一种相转移催化剂选自四烷基铵盐。在一些实施方案中，所述至少一种相转移催化剂选自四烷基卤化铵。在一些实施方案中，所述至少一种相转移催化剂选自三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、 四丁基溴化铵 (TBAB)、四丁基氯化铵 (TBAC)、四丁基碘化铵 (TBAI)、四丁基氢氧化铵 (TBAH)、苄基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵(TOAB)、四辛基氯化铵 (TOAC)、四辛基碘化铵 (TOAI)、三辛基甲基氯化铵和三辛基甲基溴化铵。
在一些实施方案中，为(a)中的反应加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计0.01 mol当量至0.2 mol当量的至少一种相转移催化剂。在一些实施方案中，加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计0.02 mol当量至0.1 mol当量的所述至少一种相转移催化剂。在一些实施方案中，加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计0.03 mol当量至0.06 mol当量的所述至少一种相转移催化剂。在一些实施方案中，加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计0.01 mol当量至1 mol当量，例如至0.2 mol当量、0.4 mol当量、0.6 mol当量或0.8 mol当量的所述至少一种相转移催化剂。
步骤(b) 步骤(a)中反应产物与酸的反应产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮
在一些实施方案中，步骤(b)中反应的酸选自质子酸的水溶液。在一些实施方案中，所述质子酸选自盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。在一些实施方案中，所述质子酸的水溶液的浓度范围为1M至18M。在一些实施方案中，所述质子酸的水溶液的浓度范围为2M至10M。在一些实施方案中，步骤(b)中反应的酸选自HCl，其具有2M至3M范围的浓度。在一些实施方案中，步骤(b)中反应的酸选自2M HCl。在一些实施方案中，步骤(b)中反应的酸选自2.5MHCl。在一些实施方案中，步骤(b)中反应的酸选自3M HCl。在一些实施方案中，向步骤(b)中的反应加入相对于 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计0.5至10 mol当量的所述酸。在一些实施方案中，向步骤(b)中的反应加入相对于 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计1至4mol当量的所述酸。在一些实施方案中，向步骤(b)中的反应加入相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计1.5 mol当量的所述酸。
在一些实施方案中，由步骤(a)和步骤(b)中反应产生的5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的产率范围为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计40%至70%。在一些实施方案中，由步骤(a)和步骤(b)中反应产生的5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的产率范围为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计30%至80%。在一些实施方案中，由步骤(a)和步骤(b)中反应产生的5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的产率范围为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计50%至70%。在一些实施方案中，由步骤(a)和步骤(b)中反应产生的5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的产率范围为相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮摩尔数计60%至80%。
步骤(c) 5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的对映选择性氢化以产生(S)-或(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮
5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮能够氢化以产生(S)-或(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，所述氢化包括使5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮与至少一种催化剂和氢气反应以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂选自来自铂族的金属。本文使用的术语“铂族”是指钌、铑、钯、锇、铱和铂。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂选自钌氢化催化剂、铑氢化催化剂和铱氢化催化剂。
在一些实施方案中，所述氢化包括使5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮与至少一种催化剂和氢气反应以产生(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂选自钌氢化催化剂、铑氢化催化剂和铱氢化催化剂。
所述至少一种催化剂可以是多相或均相的。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂为多相的。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂为均相的。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂包含铂。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂包含铑、钌或铱。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种配体。在一些实施方案中，所述至少一种配体为手性的。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种含磷配体。
在一些实施方案中，所述氢化为对映选择性的。对映选择性氢化可以使用手性配体完成。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种手性含磷配体。在一些实施方案中，所述至少一种手性含磷配体为手性叔二膦(tertiary diphosphine)。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种阻旋配体，例如BINAP、Tol-BINAP、T-BINAP、H8-BINAP、Xyl-BINAP、DM-BINAP或MeOBiphep。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种基于segphos的配体，例如segphos、dm-segphos或dtbm-segphos。在一些实施方案中，所述至少一种催化剂采用至少一种基于手性二茂铁基的配体，例如Josiphos、Walphos、Mandyphos或Taniaphos。BINAP的非限定性实例包括(R)-(+)-(1,1'-联萘-2,2'-二基)双(二苯基膦)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 ((R)-(+)-BINAP)、(S)-(−)-(1,1'-联萘-2,2'-二基)双(二苯基膦)和(S)-(−)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 ((S)-(−)-BINAP))。Tol-BINAP的非限定性实例为(R)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘。T-BINAP的非限定性实例包括(S)-(−)-2,2'-对甲苯基-膦基)-1,1'-联萘、(S)-Tol-BINAP。H8-BINAP的实例包括(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘、[(1R)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二基]双[二苯基膦]和(S)-(−)-2,2'-双(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘、[(1S)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-[1,1'-联萘]-2,2'-二基]双[二苯基膦]。DM-BINAP的非限定性实例包括(R)-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二基)双[双(3,5-二甲基苯基)膦]和(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘。Xyl-BINAP的非限定性实例为可获自TakasagoInternational Corp的(R)-(+)-XylBINAP和(S)-(+)-XylBINAP。MeOBiphep的非限定性实例包括(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二叔丁基苯基)膦]、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二叔丁基苯基)膦]、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双{双[3,5-二异丙基-4-(二甲基氨基)苯基]膦}、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双{双[3,5-二异丙基-4-(二甲基氨基)苯基]膦}、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二甲基苯基)膦]、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,5-二甲基苯基)膦]、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(4-甲基苯基)膦]、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(4-甲基苯基)膦]、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,4,5-三甲氧基苯基)膦]、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双[双(3,4,5-三甲氧基苯基)膦]、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二-2-呋喃基膦)、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二-2-呋喃基膦)、(R)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二异丙基膦)、(S)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二异丙基膦)、(R)-(+)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)和(S)-(-)-(6,6'-二甲氧基联苯-2,2'-二基)双(二苯基膦)。Segphos的非限定性实例包括(R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯 (或[4(R)-(4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基]双[二苯基膦])和(S)-(−)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯。Dtbm-segphos的非限定性实例包括(R)-(−)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯 (或[(4R)-(4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基]双[双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦])和(S)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯。Dm-segphos的实例包括(S)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯和(R)-(+)-5,5'−双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯 (或[(4R)-(4,4'-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基]双[双(3,5-二甲基苯基)膦])。基于手性二茂铁基的配体的非限制性实例可以在US 2015/0045556 (其手性配体的描述通过引用并入本文)中找到。基于手性二茂铁基的配体的非限制性实例包括：
Figure 645271DEST_PATH_IMAGE046
,
Figure DEST_PATH_IMAGE047
,
Figure 527776DEST_PATH_IMAGE048
,
Figure DEST_PATH_IMAGE049
,
Figure 942577DEST_PATH_IMAGE050
,
Figure DEST_PATH_IMAGE051
,
Figure 947442DEST_PATH_IMAGE052
,
Figure DEST_PATH_IMAGE053
,
Figure 385377DEST_PATH_IMAGE054
,
Figure DEST_PATH_IMAGE055
,
Figure 924768DEST_PATH_IMAGE056
,
Figure DEST_PATH_IMAGE057
,
Figure 895873DEST_PATH_IMAGE058
,
Figure DEST_PATH_IMAGE059
,
Figure 71639DEST_PATH_IMAGE060
,
Figure DEST_PATH_IMAGE061
,
Figure 59187DEST_PATH_IMAGE062
,
Figure DEST_PATH_IMAGE063
,
Figure 345812DEST_PATH_IMAGE064
,
Figure DEST_PATH_IMAGE065
,
Figure 531943DEST_PATH_IMAGE066
,
Figure DEST_PATH_IMAGE067
,
Figure 816293DEST_PATH_IMAGE068
,
Figure DEST_PATH_IMAGE069
,
Figure 421630DEST_PATH_IMAGE070
,
Figure DEST_PATH_IMAGE071
和
Figure 511946DEST_PATH_IMAGE072
。
在一些实施方案中，所述氢化在至少一种手性配体存在下进行。在一些实施方案中，至少一种手性配体选自膦配体、BINOL、TADDOL、BOX、DuPhos、DiPAMP、BINAP、Tol-BINAP、T-BINAP、H8-BINAP、DM-BINAP、Xyl-BINAP、 MeOBiphep、DIOP、PHOX、PyBox、SALENs、SEGPHOS、DM-SEGPHOS、DTBM-SEGPHOS、JOSIPHOS、MANDYPHOS、WALPHOS、TANIAPHOS、sPHOS、xPHOS、SPANphos、Triphos、Xantphos和Chiraphos配体。在一些实施方案中，所述至少一种手性配体为SEGPHOS配体。在一些实施方案中，所述至少一种手性配体为MANDYPHOS配体。在一些实施方案中，所述至少一种手性配体为MANDYPHOS SL-M004-1，其可获自例如Solvias。在一些实施方案中，所述至少一种手性配体选自以下配体：
Figure DEST_PATH_IMAGE073
Figure 880479DEST_PATH_IMAGE074
Figure DEST_PATH_IMAGE075
Figure 257103DEST_PATH_IMAGE076
Figure DEST_PATH_IMAGE077
和
Figure 219243DEST_PATH_IMAGE078
。
在一些实施方案中，所述氢化在至少一种过渡金属存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种过渡金属选自铂族金属。在一些实施方案中，所述至少一种过渡金属选自铑、钌、铼和钯。在一些实施方案中，所述至少一种过渡金属为钌。在一些实施方案中，所述至少一种过渡金属为铑。
在一些实施方案中，氢化在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂选自：[Rh(nbd)Cl]2；[Rh(COD)2OC(O)CF3]；[Rh(COD)(配体A)BF4；[Rh(COD)(配体B)BF4；[Rh(COD)(配体C)BF4；和[Rh(COD)(配体D)BF，其中COD为1,5-环辛二烯；配体A为：
Figure DEST_PATH_IMAGE079
，配体B为：
Figure 847670DEST_PATH_IMAGE080
，配体C为
Figure DEST_PATH_IMAGE081
和配体D为
Figure 211655DEST_PATH_IMAGE082
。在一些实施方案中，氢化在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂选自：[Ru(COD)2Me-烯丙基)2]BF4、[RuCl(对伞花烃){(R)-segphos}]Cl；[RuCl(对伞花烃){(R)-binap}]Cl；Ru(OAc)2[(R)-binap]；[NH2Me2][{RuCl[(R)-binap]}2(µ-Cl)3]；[RuCl(对伞花烃){(R)-Xyl-binap}]Cl；[NH2Me2][{RuCl[(R)-Xyl-binap]}2(µ-Cl)3]；[RuCl(对伞花烃){(R)-H8-binap}]Cl；[NH2Me2][{RuCl[(R)-H8-binap]}2(µ-Cl)3]；[NH2Me2][{RuCl[(R)-segphos]}2(µ-Cl)3]； [NH2Me2][{RuCl[(R)-dm-segphos]}2(µ-Cl)3]；[RuCl(对伞花烃){(R)-dtbm-segphos}]Cl，其中对伞花烃为1-甲基-4-(丙-2-基)苯，Me-烯丙基为2-甲基烯丙基和OAC为乙酸酯。在一些实施方案中，氢化在[RuCl(对伞花烃){(R)-segphos}]Cl存在下进行。在一些实施方案中，氢化在[Ru(COD)2Me-烯丙基)2]BF4存在下进行。在一些实施方案中，氢化在[RuCl(对伞花烃){(R)-segphos}]Cl；[RuCl(对伞花烃){(R)-binap}]Cl；和/或[NH2Me2][{RuCl[(R)-segphos]}2(µ-Cl)3]存在下进行。
在一些实施方案中，氢化在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂采用金属前体和配体原位制成。在一些实施方案中，所述至少一种配体选自如上所述的手性配体。在一些实施方案中，所述至少一种配体选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure 634546DEST_PATH_IMAGE084
Figure DEST_PATH_IMAGE085
Figure 83982DEST_PATH_IMAGE086
Figure DEST_PATH_IMAGE087
和
Figure 453784DEST_PATH_IMAGE088
。
在一些实施方案中，至少一种金属前体选自[Rh(nbd)Cl]2；[Rh(COD)2OC(O)CF3]；[Rh(COD)(配体A)BF4；[Rh(COD)(配体B)BF4；[Rh(COD)(配体C)BF4；[Rh(COD)(配体D)BF4、[Ru(COD)(OC(O)CF3)2]、[Ru(COD)Me-烯丙基)2]、[Rh(COD)(配体A)BF4；[Rh(COD)(配体B)BF4；[Rh(COD)(配体C)BF4和[Rh(COD)(配体D)BF。
在一些实施方案中，所述氢化在10℃至70℃的温度下进行。在一些实施方案中，氢化在30℃至50℃的温度下进行。在一些实施方案中，氢化在45℃下进行。在一些实施方案中，氢化在30℃下进行。
步骤(d) 还原(S)-或(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以分别产生(S)-或(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷的游离碱或盐
在一些实施方案中，生产中间体的方法包括还原(S)-或(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮以分别产生(S)-或(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷。在一些实施方案中，所述还原在至少一种还原剂存在下进行。在一些实施方案中，所述至少一种还原剂为氢化物。在一些实施方案中，所述氢化物选自氢化铝锂、氘化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和硼烷。在一些实施方案中，加入1-2当量的氢化物。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化铝锂。
在一些实施方案中，所述还原在40℃至100℃下进行。在一些实施方案中，所述还原在40℃至80℃下进行。在一些实施方案中，所述还原在50℃至70℃下进行。在一些实施方案中，所述还原在68℃下进行。
在一些实施方案中，所述还原剂为氢气。在一些实施方案中，所述还原在一种或多种催化剂和氢气存在下进行。在一些实施方案中，所述还原在一种或多种金属催化剂和氢气存在下进行。在一些实施方案中，所述还原在催化氢化条件下在一种或多种催化剂和氢气存在下进行。在一些实施方案中，所述催化剂选自Pt、Co、Sn、Rh、Re和Pd。在一些实施方案中，所述还原在氢气和一种或多种催化剂存在下进行，所述催化剂选自Pt、Co、Sn、Rh、Re和Pd。在一些实施方案中，所述还原在氢气和一种或多种单金属或双金属催化剂存在下进行，所述催化剂选自Pt、Pd、Pt-Re、Pt-Co、Pt-Sn、Pd-Re和Rh-Re。可以使用任何合适量的此类催化剂进行还原。在一些实施方案中，可以使用0.1 wt% - 5 wt%此类催化剂。在一些实施方案中，此类催化剂在一种或多种载体材料中使用，所述载体材料选自TiO2、SiO2、Al2O3 (例如θ-Al2O3或γ-Al2O3)和沸石。在一些实施方案中，所述还原在氢气和一种或多种单金属或双金属催化剂存在下进行，所述催化剂选自 TiO2载Pt-Sn(或Pt-Sn/TiO2)、TiO2载Pt-Re(或Pt-Re/TiO2)、TiO2载Pt(或Pt/TiO2)、TiO2载Rh(或Rh/TiO2)、TiO2载Rh-Re(或Rh-Re/TiO2)、θ-Al2O3载Pt-Sn(或Pt-Sn/θ-Al2O3)、SiO2载Pt-Sn(或Pt-Sn/SiO2)和TiO2载Pt-Sn(或Pt-Sn/TiO2)。在一些实施方案中，所述还原在氢气和一种或多种单金属或双金属催化剂存在下进行，所述催化剂选自TiO2载4wt%Pt-2 wt%Sn (或4wt%Pt-2wt%Sn/TiO2)、TiO2载4wt%Pt-2wt%Re(或4wt%Pt-2wt%Re/TiO2)、TiO2载4wt%Pt(或4wt%Pt/TiO2)、TiO2载4wt%Rh(或4wt%Rh/TiO2)、TiO2载4wt%Rh-2%Re(或4wt%Rh-2wt%Re/TiO2)、θ-Al2O3载4wt%Pt-2wt%Sn(或4wt%Pt-2wt%Sn/θ-Al2O3)、SiO2载4wt%Pt-2wt%Sn(或4wt%Pt-2wt%Sn/SiO2)、SiO2载2wt%Pt-0.5wt%Sn(或2wt%Pt-0.5wt%Sn/SiO2)、TiO2载2wt%Pt-0.5wt%Sn(或2wt%Pt-0.5wt%Sn/TiO2)和TiO2载2wt%Pt-8wt%Sn(或2wt%Pt-8wt%Sn/TiO2)。
在一些实施方案中，所述还原剂在反应后淬灭。在一些实施方案中，所述还原剂通过硫酸钠淬灭。在一些实施方案中，所述还原剂通过水和然后的15 wt% KOH在水中的溶液淬灭。
在一些实施方案中，将来自采用氢化物的还原步骤的产物进一步采用酸处理以产生盐。
在一些实施方案中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、柠檬酸、酒石酸(例如L-或D-酒石酸或二苯甲酰基酒石酸)、苹果酸(例如L-或D-苹果酸)、马来酸(例如L-或D-马来酸、4-溴-扁桃酸或4-溴-扁桃酸)、苯胺酒石酰胺酸 (例如L-或D-苯胺酒石酰胺酸、(2,3)-2’-甲氧基-苯胺酒石酰胺酸)、扁桃酸 (例如L-或D-扁桃酸、4-甲基-扁桃酸、O-乙酰基扁桃酸或2-氯扁桃酸)、酒石酸 (例如L-或D-扁桃酸、二对甲苯酰基酒石酸、二对茴香酰基酒石酸)、乙酸、α-甲氧基-苯基乙酸、乳酸 (例如L-或D-乳酸、3-苯基乳酸)、苯丙氨酸(例如N-乙酰基-苯丙氨酸、Boc-高苯丙氨酸或Boc-苯丙氨酸)、谷氨酸 (例如L-或D-谷氨酸或焦谷氨酸)、phencyphos水合物、chlocyphos、樟脑磺酸、樟脑酸、anisyphos、2-苯基丙酸、N-乙酰基-亮氨酸、BINAP磷酸酯、N-乙酰基-脯氨酸、α-羟基异戊酸、苯基琥珀酸和/或萘普生。
在一些实施方案中，所述还原和酸处理反应在不分离还原产物的情况下进行。在一些实施方案中，(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮与氢化物反应，并且然后与酸反应以产生(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐。在一些实施方案中，(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮与氢化物反应，并且然后与酸反应以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐。
在一些实施方案中，在酸处理步骤之前分离还原步骤产物(例如(S)-或(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷)。在一些实施方案中，用酸处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐。在一些实施方案中，用酸处理(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(R)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐。
除非另外指出，否则本文中所述的结构还意欲包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在的方面不同的化合物。例如，化合物17S、17R、15、16S和16R，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代，或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代，在本发明的范围内。在一些实施方案中，化合物17S、17R、15、16S和16R（其中一个或多个氢原子被氘替代）通过本文中所述的方法制备。此类化合物例如可用作分析工具、生物测定中的探针或具有改善的治疗特性的化合物。
本发明的另一方面提供以下示例性实施方案：
1. 一种制备式(I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE089
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
其中：
- R1为
Figure 406696DEST_PATH_IMAGE090
或
Figure DEST_PATH_IMAGE091
；和
- 环A为苯基或
Figure 266068DEST_PATH_IMAGE092
；
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 任选地用酸处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐；和
(f) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与式(F)化合物或其盐反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE093
其中：
- R1为
Figure 954799DEST_PATH_IMAGE094
或
Figure DEST_PATH_IMAGE095
；
- 环A为苯基或
Figure 128291DEST_PATH_IMAGE096
；和
- Xa选自卤素，和
其中产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
2. 如实施方案1所述的方法，其进一步包括用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以生成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐。
3. 如实施方案1所述的方法，其中为(a)中的反应所添加的所述至少一种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠。
4. 如实施方案3所述的方法，其中为(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计3至15 mol当量的所述至少一种碱。
5. 如实施方案4所述的方法，其中所述至少一种碱为水溶液形式，其具有相对于所述水溶液总重量计20 wt%至80 wt%的浓度。
6. 如实施方案1所述的方法，其中所述氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量存在。
7. 如实施方案6所述的方法，其中所述2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应。
8. 如实施方案7所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基铵盐和冠醚。
9. 如实施方案8所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基卤化铵。
10. 如实施方案9所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、 四丁基溴化铵 (TBAB)、四丁基氯化铵 (TBAC)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基氢氧化铵 (TBAH)、苄基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵 (TOAB)、四辛基氯化铵 (TOAC)、四辛基碘化铵 (TOAI)、三辛基甲基氯化铵和三辛基甲基溴化铵。
11. 如实施方案10所述的方法，其中向(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.01 mol当量至0.2 mol当量的所述至少一种相转移催化剂。
12. 如实施方案1-11任一项所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自质子酸的水溶液。
13. 如实施方案12所述的方法，其中所述质子酸选自盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。
14. 如实施方案12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为1M至18M。
15. 如实施方案12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为2M至10M。
16. 如实施方案12所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自HCl，其具有2M至3M范围的浓度。
17. 如实施方案12所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.5至10 mol当量的所述酸。
18. 如实施方案17所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计 1至4 mol当量的所述酸。
19. 如实施方案1所述的方法，其中(c)中的所述对映选择性氢化包括使5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐与至少一种催化剂和氢气反应以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐。
20. 如实施方案19所述的方法，其中所述催化剂选自钌氢化催化剂、铑氢化催化剂和铱氢化催化剂。
21. 如实施方案1所述的方法，其中(d)中所述还原反应包括使(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐与还原剂例如氢化物反应以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷。
22. 如实施方案21所述的方法，其中所述还原反应包括使相对于(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐计1-2 mol当量的还原剂如氢化物反应。
23. 如实施方案22所述的方法，其中所述氢化物选自氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和硼烷。
24. 如实施方案22所述的方法，其中所述还原反应包括使金属催化剂和氢或氢气源反应。
25. 如实施方案1所述的方法，其中Xa为–F或-Cl。
26. 如实施方案1-25任一项所述的方法，其中(f)中的反应在至少一种碱存在下进行。
27. 如实施方案26所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾和磷酸钾。
28. 如实施方案27所述的方法，其中(f)中的反应在金属碳酸盐存在下在至少第一溶剂中和任选地在第二溶剂存在下进行，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF和DMSO，所述第二溶剂选自二乙氧基乙烷 (DEE)、乙酸正丁酯 (n-BuOAc)、i-BuOAc和n-BuOH。
29. 如实施方案1-28任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、其药学上可接受的盐或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 2、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE097
化合物2。
30. 如实施方案29所述的方法，其中式F化合物或其盐为式(F-II)化合物或其盐：
Figure 201289DEST_PATH_IMAGE098
其中Xa选自卤素。
31. 如实施方案30所述的方法，其进一步包括使式(D-II)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE099
其中Xa为Cl，与苯磺酰胺或其盐反应以产生式(F-II)化合物或其盐：
Figure 231562DEST_PATH_IMAGE100
其中Xa为Cl。
32. 如实施方案30所述的方法，其中所述式(D-II)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐在至少一种碱存在下与苯磺酰胺或其盐反应。
33. 如实施方案32所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑 (CDI)，和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)或1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
34. 如实施方案32所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
35. 如实施方案29-34任一项所述的方法，该方法进一步包括：
a) 使化合物 39或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE101
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 327694DEST_PATH_IMAGE102
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE103
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl；
和
b) 水解所述式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-II)化合物或其盐：
Figure 101615DEST_PATH_IMAGE104
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl。
36. 如实施方案35所述的方法，其中Ra 为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
37. 如实施方案35所述的方法，其中Ra 为叔丁基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
38. 如实施方案35-37任一项所述的方法，其中化合物 39或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)和至少一种碱存在下进行。
39. 如实施方案38所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、金属碳酸盐 (例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
40. 如实施方案34-39任一项所述的方法，其进一步包括使化合物 49
Figure DEST_PATH_IMAGE105
脱羧以产生化合物 39或其盐：
Figure 29120DEST_PATH_IMAGE106
。
41. 如实施方案40所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
42. 如实施方案41所述的方法，其中所述脱羧中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
43. 一种制备化合物2
Figure DEST_PATH_IMAGE107
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f) 在至少一种碱或至少一种酸存在下，使化合物 49：
Figure 230294DEST_PATH_IMAGE108
脱羧以形成化合物 39或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE109
，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 39或其盐：
Figure 876039DEST_PATH_IMAGE110
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE111
其中Ra为乙基；和
各-Xa为-Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure 188072DEST_PATH_IMAGE112
，所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG) ；
(h) 在至少一种碱存在下水解式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以生成式(D-II)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE113
，所述碱选自NaOH和KOH；
(i) 使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与苯磺酰胺或其盐在至少一种碱存在下反应以产生式(F-II)化合物：
Figure 235662DEST_PATH_IMAGE114
或其盐，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、三乙胺和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
(j) 使式(F-II)化合物或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物2或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE115
。
44. 如实施方案43所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5 mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12 mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02 mol当量至0.1 mol当量的量存在。
45. 如实施方案43所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量的HCl反应。
46. 如实施方案43所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
47. 如实施方案43所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
48. 如实施方案1-28任一项所述的方法，其中式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 1、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 607738DEST_PATH_IMAGE116
。
49. 如实施方案48所述的方法，其进一步包括(g)使式(D-I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE117
或其盐
其中各Xa为–F或-Cl
与化合物 12或其盐：
Figure 740779DEST_PATH_IMAGE118
反应以产生式(F-I)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE119
。
50. 如实施方案49所述的方法，其中所述式(D-I)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐与化合物12或其盐在至少一种碱存在下反应。
51. 如实施方案50所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑 (CDI)和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)。
52. 如实施方案50所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
53. 如实施方案47-52任一项所述的方法，该方法进一步包括：
使化合物 7或其盐
Figure 918819DEST_PATH_IMAGE120
与式(B-I)化合物或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE121
其中各Ra 独立地选自C1-C4烷基；和各- Xa独立地为–F或-Cl；
反应以产生式(C-I)化合物或其盐：
Figure 758599DEST_PATH_IMAGE122
；和
水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-I)化合物或其盐。
54. 如实施方案53所述的方法，其中Ra为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
55. 如实施方案53所述的方法，其中Ra为甲基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
56. 如实施方案52-55任一项所述的方法，其中化合物7或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)和至少一种碱存在下进行。
57. 如实施方案56所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
58. 如实施方案52-57任一项所述的方法，其进一步包括使化合物 6：
Figure DEST_PATH_IMAGE123
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure 301576DEST_PATH_IMAGE124
。
59. 如实施方案58所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
60. 如实施方案59所述的方法，其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
61. 一种制备化合物 1：
Figure DEST_PATH_IMAGE125
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f) 在碱或至少一种酸存在下，使化合物 6或其盐：
Figure 656334DEST_PATH_IMAGE126
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE127
，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 7或其盐与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 513432DEST_PATH_IMAGE128
其中Ra为甲基；和
各- Xa为-Cl；
反应以生成式(C-I)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE129
，所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG) ；
(h) 在至少一种碱存在下水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以生成式(D-I)化合物或其盐：
Figure 270035DEST_PATH_IMAGE130
，所述碱选自NaOH和KOH；
(i) 使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与化合物 12或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE131
在至少一种碱存在下反应以产生化合物 13或其盐：
Figure 921596DEST_PATH_IMAGE132
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)；
(j) 使化合物 13或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 1或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE133
。
62. 如实施方案61所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5 mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12 mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02 mol当量至0.1 mol当量的量存在。
63. 如实施方案61所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量的HCl反应。
64. 如实施方案62所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
65. 如实施方案63所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
66. 一种制备式(Z-IIa)化合物或其盐的方法：
Figure 35089DEST_PATH_IMAGE134
包括使式(Z-IIb)化合物或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE135
其中R1为保护基，
与式(B-iv)化合物或其盐反应
Figure 492615DEST_PATH_IMAGE136
其中R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE137
和
Figure 41408DEST_PATH_IMAGE138
。
67. 如实施方案66所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
68. 如实施方案67所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
69. 如实施方案66-68任一项所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
70. 如实施方案69所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
71. 如实施方案70所述的方法，其中R1为四氢吡喃基 (THP)。
72. 如实施方案70所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯 (Boc)。
73. 如实施方案66-72任一项所述的方法，其中
R2为
Figure DEST_PATH_IMAGE139
。
74. 如实施方案66-72任一项所述的方法，其中
R2为
Figure 191767DEST_PATH_IMAGE140
。
75. 一种制备化合物 49或其盐的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE141
其包括将化合物48或其盐脱保护
Figure 521117DEST_PATH_IMAGE142
。
76. 如实施方案75所述的方法，其中所述脱保护包括使式(B-I)化合物或其盐与酸反应。
77. 如实施方案76所述的方法，其中所述酸为甲磺酸。
78. 如实施方案77所述的方法，其中化合物 48或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE143
通过包括使化合物 45或其盐
Figure 720017DEST_PATH_IMAGE144
与化合物 47或其盐反应的方法制备
Figure DEST_PATH_IMAGE145
。
79. 如实施方案78所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
80. 如实施方案79所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
81. 如实施方案78所述的方法，其中化合物 45或其盐
Figure 982371DEST_PATH_IMAGE146
通过包括使化合物 35或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE147
与二氢吡喃反应的方法制备。
82. 如实施方案81所述的方法，其中所述反应在酸存在下进行。
83. 如实施方案82所述的方法，其中所述酸为对甲苯磺酸。
84. 如实施方案78所述的方法，其中化合物 47或其盐
Figure 241314DEST_PATH_IMAGE148
通过包括使化合物 46或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE149
与甲磺酰氯反应的方法制备。
85. 化合物 45或其盐
Figure 323540DEST_PATH_IMAGE150
。
86. 化合物 48或其盐
Figure DEST_PATH_IMAGE151
。
87. 化合物 47或其盐
Figure 122868DEST_PATH_IMAGE152
。
88. 一种式viii化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE153
化合物 6
Figure 646254DEST_PATH_IMAGE154
任何上述物质的盐、或任何上述物质的氘化衍生物，其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
89. 根据实施方案88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
90. 根据实施方案88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
91. 根据实施方案88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
92. 根据实施方案88至91任一项所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中Rb 为乙基。
93. 一种制备化合物7或其盐的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE155
其包括使化合物 6或其盐
Figure 200732DEST_PATH_IMAGE156
脱羧。
94. 如实施方案93所述的方法，其中所述脱羧包括使化合物 7或其盐与至少一种碱反应。
95. 如实施方案94所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
96. 如实施方案93所述的方法，其中所述脱羧在热下发生。
97. 一种制备化合物6或其盐的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE157
其包括水解式viii化合物或其盐的–CO2Rb基团：
Figure 973516DEST_PATH_IMAGE158
其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
98. 如实施方案97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
99. 如实施方案97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
100. 如实施方案97所述的方法，其中R1为苄基 (Bn)。
101. 根据实施方案97至101任一项所述的方法，其中化合物viii或其盐中的Rb为乙基。
102. 如实施方案97至101任一项所述的方法，其中式viii化合物或其盐的-CO2Rb基团的所述水解包括使式viii化合物或其盐与至少一种碱反应。
103. 如实施方案102所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物或金属醇盐。
104. 如实施方案103所述的方法，其中所述碱为KOtBu、NaOH或KOH。
105. 如实施方案97至104任一项所述的方法，其进一步包括化合物6或其盐的水性萃取。
106. 一种制备式viii化合物或其盐的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE159
其包括使化合物 5或其盐：
Figure 514218DEST_PATH_IMAGE160
和式vii化合物或其盐反应
Figure DEST_PATH_IMAGE161
其中R1为保护基和Rb选自C1-C4 烷基。
107. 如实施方案106所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
108. 如实施方案107所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
109. 如实施方案107所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
110. 如实施方案106至109任一项所述的方法，其中化合物 5或其盐和式vii化合物或其盐的反应在三苯基膦和偶氮二甲酸酯存在下进行。
111. 如实施方案110所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)。
112. 如实施方案106至111任一项所述的方法，其进一步包括制备化合物 5或其盐：
Figure 485585DEST_PATH_IMAGE162
其中所述制备化合物 5或其盐包括还原式(W-II)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE163
其中
R2选自H和C1-C4 烷基。
113. 如实施方案112所述的方法，其中所述还原包括使式(W-II)化合物或其盐和选自硼烷、氢硼化物和氢化铝的试剂反应。
114. 如实施方案113所述的方法，其中所述试剂为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride®)、二异丁基氢化铝 (DIBAL)或LiAlH4。
115. 如实施方案112所述的方法，其中式(W-II)化合物或其盐还原成化合物 5或其盐在催化氢化条件下发生。
116. 如实施方案115所述的方法，其中所述催化氢化条件包括氢和催化剂，所述催化剂选自羰基氯化氢化{双[2-(二苯基膦基甲基)乙基]氨基}乙基]氨基}钌(II) (Ru-MACHO)、[2-(二叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯化氢化钌(II)(Milstein催化剂)、二氯三苯基膦[2-(二苯基膦基)-N-(2-吡啶基甲基)乙胺]钌(II)(Gusev Ru-PNN)、二氯三苯基膦[双(2-(乙硫基)乙基)胺]钌(II) (Gusev Ru-SNS)、二氯双(2-(二苯基膦基)乙基胺)钌(II)、[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)]和[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos), Zn]。
117. 如实施方案115所述的方法，其进一步包含至少一种碱。
118. 如实施方案117所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钾和甲醇钠。
119. 如实施方案97至99任一项所述的方法，其中R2为乙基。
120. 如实施方案106所述的方法，其进一步包括制备式vii化合物或其盐：
Figure 883069DEST_PATH_IMAGE164
其中R1为保护基，和Rb 独立地选自C1-C4烷基，和其中所述制备式vii化合物或其盐包括：
(a) 使式v化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE165
和肼反应以形成式vi化合物或其盐：
Figure 611990DEST_PATH_IMAGE166
和
(b) 使式vi化合物或其盐和试剂反应以形成式vii化合物或其盐。
121. 如实施方案120所述的方法，其中式v化合物或其盐为2-(乙氧基甲叉基)丙二酸二乙酯 (34)或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE167
。
122. 如实施方案120所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
123. 如实施方案122所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
124. 如实施方案122所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
125. 一种制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure 487542DEST_PATH_IMAGE168
或其盐的方法，其包括
(a) 在波长为435-450 nm的光的光化学条件下，使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷：
Figure DEST_PATH_IMAGE169
转化成
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 313416DEST_PATH_IMAGE170
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure DEST_PATH_IMAGE171
或其混合物；和
(b) 使3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 616221DEST_PATH_IMAGE172
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure DEST_PATH_IMAGE173
或其混合物转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure 832439DEST_PATH_IMAGE174
或其盐。
126. 一种制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure DEST_PATH_IMAGE175
或其盐的方法，其包括步骤(a)：
使3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 36981DEST_PATH_IMAGE176
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure DEST_PATH_IMAGE177
或其混合物转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure 451782DEST_PATH_IMAGE178
或其盐。
127. 如实施方案125或126所述的方法，其中步骤(a)在至少一种碱存在下进行。
128. 如实施方案127所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
129. 如实施方案126至128任一项所述的方法，其包括步骤(b)：使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷：
Figure DEST_PATH_IMAGE179
转化成
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 394330DEST_PATH_IMAGE180
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure DEST_PATH_IMAGE181
或其混合物。
130. 如实施方案129所述的方法，其中步骤(b)在CF3I存在下进行。
131. 如实施方案129或130所述的方法，其中步骤(b)在Ru催化剂存在下进行。
132. 如实施方案131所述的方法，其中所述Ru催化剂为(bpy)3Cl2 6H2O。
133. 如实施方案129至132任一项所述的方法，其中步骤(b)在光化学条件下进行。
134. 如实施方案133所述的方法，其中所述光化学条件包括在440-445 nm波长的光。
135. 如实施方案129至134任一项所述的方法，其包括步骤(c)：使异丁酸乙酯(27)：
Figure 629002DEST_PATH_IMAGE182
转化成叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (28)：
Figure DEST_PATH_IMAGE183
。
136. 如实施方案135所述的方法，其中步骤(c)在叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物存在下进行。
137. 如实施方案135或136所述的方法，其中步骤(c)在第二种碱存在下进行。
138. 如实施方案137所述的方法，其中所述第二种碱为二异丙基氨基锂。
139. 如实施方案138所述的方法，其中步骤(c)在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮存在下进行。
140. 一种制备式(I)化合物：
Figure 377516DEST_PATH_IMAGE184
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE185
或
Figure 850085DEST_PATH_IMAGE186
；和
- 环A为苯基或
Figure DEST_PATH_IMAGE187
其包括如下步骤：
使式(D-III)化合物或其盐与式(G-I)化合物或其盐：
Figure 494693DEST_PATH_IMAGE188
反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
141. 如实施方案140所述的方法，其中式(D-III)化合物或其盐如下生产：
使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (化合物38)：
Figure DEST_PATH_IMAGE189
或其盐与化合物 7、化合物 39或其盐反应：
Figure 482241DEST_PATH_IMAGE190
或
Figure DEST_PATH_IMAGE191
。
142. 如实施方案141所述的方法，其中化合物 38或其盐如下生产：使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)：
Figure 706549DEST_PATH_IMAGE192
或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺 (化合物37)或其盐反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE193
。
143. 一种制备式(I)化合物：
Figure 361521DEST_PATH_IMAGE194
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE195
或
Figure 442609DEST_PATH_IMAGE196
；和
- 环A为苯基或
Figure DEST_PATH_IMAGE197
；
其包括如下步骤：使式(D-IV)化合物
Figure 183032DEST_PATH_IMAGE198
或其盐与化合物 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE199
或化合物 39：
Figure 742190DEST_PATH_IMAGE200
或其盐反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
144. 如实施方案143所述的方法，其中式(D-IV)化合物或其盐如下生产：
使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (化合物38)：
Figure DEST_PATH_IMAGE201
或其盐与式(G-I)化合物：
Figure 986089DEST_PATH_IMAGE202
或其盐反应。
145. 如实施方案144所述的方法，其中化合物 38如下生产：
使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)：
Figure DEST_PATH_IMAGE203
或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺 (化合物37)或其盐反应：
Figure 769237DEST_PATH_IMAGE204
。
146. 一种制备式(I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE205
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure 669060DEST_PATH_IMAGE206
或
Figure DEST_PATH_IMAGE207
；和
- 环A为苯基或
Figure 31909DEST_PATH_IMAGE208
；
该方法包括：
(A) 如下步骤：
(1) 使6-溴-2-氟烟酸或其盐转化成6-溴-2-氟烟酰胺或其盐；
(2) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE209
反应以产生(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐：
Figure 130315DEST_PATH_IMAGE210
(3) 使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐与化合物 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE211
或
化合物 39：
Figure 881102DEST_PATH_IMAGE212
或其盐反应以产生式(D-III)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE213
和
(4) 使式(D-III)化合物或其盐与式(G-I)化合物或其盐：
Figure 601976DEST_PATH_IMAGE214
反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
或
(B) 如下步骤：
(1) 使6-溴-2-氟烟酸或其盐转化成6-溴-2-氟烟酰胺或其盐；
(2) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE215
反应以产生(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐：
Figure 502936DEST_PATH_IMAGE216
(3) 使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐与式(G-I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE217
或其盐反应以产生式(D-IV)化合物或其盐：
Figure 721428DEST_PATH_IMAGE218
；和
(4) 使式(D-IV)化合物或其盐与化合物 7：
Figure DEST_PATH_IMAGE219
或
化合物 39：
Figure 580799DEST_PATH_IMAGE220
或其盐反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
147. 如实施方案146所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在至少一种偶联剂存在下进行。
148. 如实施方案147所述的方法，其中所述偶联剂选自三光气、丙烷膦酸酐(T3P)、HATU、EDCI、CDI、DCC和二碳酸二叔丁酯 (Boc2O)。
149. 如实施方案147所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在氨水、有机溶剂中的无水氨、铵盐和氨气中的一种或多种存在下进行。
150. 如实施方案147所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在NH3在MeOH中的溶液或NH4HCO3存在下进行。
151. 如实施方案142或146任一项所述的方法，其中步骤(A)(2)在至少一种碱存在下进行。
152. 如实施方案151所述的方法，其中所述碱选自金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
153. 如实施方案151所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
154. 如实施方案151所述的方法，其中步骤(A)(2)在至少一种有机溶剂存在下进行。
155. 如实施方案154所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
156. 如实施方案145或146任一项所述的方法，其中步骤(B)(2)在至少一种碱存在下进行。
157. 如实施方案156所述的方法，其中所述碱选自金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
158. 如实施方案156所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
159. 如实施方案156所述的方法，其中所述反应在至少一种有机溶剂存在下进行。
160. 如实施方案159所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
161. 如实施方案141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂为碳-氮偶联催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂)。
162. 如实施方案161所述的方法，其中所述铜催化剂包含铜源，例如卤化亚铜(I)(例如碘化亚铜(I))，或其中所述钯催化剂选自[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1' -联苯)]甲磺酸钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (Pd2dba3)/2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、Pd2dba3/1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁、Pd2dba3/N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二叔丁基膦基)-1', 3', 5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、Pd2dba3/二叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-叉基](3-氯吡啶基)钯(II)。
163. 如实施方案161所述的方法，其中所述步骤(A)(3)在至少一种所述铜催化剂存在下进行，其中所述铜催化剂包含铜源和配体例如胺配体 (例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、L-脯氨酸或2-异丁酰环己酮。
164. 如实施方案163所述的方法，其中所述胺配体为N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。
165. 如实施方案141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种碱存在下进行。
166. 如实施方案165所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
167. 如实施方案141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种有机溶剂存在下进行。
168. 如实施方案167所述的方法，其中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
169. 如实施方案143或146所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂为碳-氮偶联催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂)。
170. 如实施方案169所述的方法，其中所述铜催化剂包含铜源，例如碘化亚铜(I)，或其中所述钯催化剂选自[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1' -联苯)]甲磺酸钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (Pd2dba3)/2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、Pd2dba3/1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁、Pd2dba3/N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二叔丁基膦基)-1', 3', 5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、Pd2dba3/二叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-叉基](3-氯吡啶基)钯(II)。
171. 如实施方案169所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种所述铜催化剂存在下进行，其中所述铜催化剂包含铜源和配体例如胺配体 (例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、L-脯氨酸或2-异丁酰环己酮。
172. 如实施方案171所述的方法，其中所述胺配体为N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。
173. 如实施方案143或146所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种碱存在下进行。
174. 如实施方案173所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
175. 如实施方案143或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种有机溶剂存在下进行。
176. 如实施方案175所述的方法，其中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
177. 如实施方案140或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种碱存在下进行。
178. 如实施方案177所述的方法，其中步骤(A)(4)中的碱选自叔戊醇锂和叔丁醇钾。
179. 如实施方案140或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种有机溶剂存在下进行。
180. 如实施方案179所述的方法，其中步骤(A)(4)中的有机溶剂为四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃。
181. 如实施方案144或146所述的方法，其中步骤(B)(3)在至少一种碱存在下进行。
182. 如实施方案181所述的方法，其中步骤(B)(3)中的碱选自叔戊醇锂和叔丁醇钾。
183. 如实施方案144或146所述的方法，其中步骤(B)(3)在至少一种有机溶剂存在下进行。
184. 如实施方案183所述的方法，其中步骤(B)(3)中的有机溶剂为四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃。
185. 如实施方案140-184任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、其药学上可接受的盐或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 2、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE221
。
186. 如实施方案140-184任一项所述的方法，其中式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 1、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 251952DEST_PATH_IMAGE222
。
187. 一种化合物，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE223
其中- R1为
Figure 487761DEST_PATH_IMAGE224
或
Figure DEST_PATH_IMAGE225
；和
- 环A为苯基或
Figure 498443DEST_PATH_IMAGE226
；
或其盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
188. 一种式viii化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE227
或化合物 6
Figure 528716DEST_PATH_IMAGE228
或式viii化合物或化合物 6的盐、或任何上述物质的氘化衍生物，其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
189. 根据实施方案188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
190. 根据实施方案188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
191. 根据实施方案188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1为氨基甲酸叔丁酯 (Boc)。
192. 根据实施方案188-191任一项所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中Rb为乙基。
193. 一种制备化合物7或其盐的方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE229
其包括使化合物 6或其盐
Figure 749481DEST_PATH_IMAGE230
脱羧。
194. 如实施方案193所述的方法，其中所述脱羧包括使化合物7或其盐与碱反应。
195. 如实施方案194所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
196. 如实施方案195所述的方法，其中所述脱羧在热下发生。
197. 一种生产化合物 1：
Figure DEST_PATH_IMAGE231
或其药学上可接受的盐的方法，其包括使化合物 13：
Figure 257823DEST_PATH_IMAGE232
或其盐与化合物 17S：
Figure DEST_PATH_IMAGE233
或其盐在K2CO3、第一溶剂和第二溶剂存在下反应。
198. 一种生产化合物 2：
Figure 388590DEST_PATH_IMAGE234
或其药学上可接受的盐的方法，其包括使化合物 54：
Figure DEST_PATH_IMAGE235
或其盐与化合物 17S：
Figure 589764DEST_PATH_IMAGE236
或其盐在K2CO3、第一溶剂和第二溶剂存在下反应。
199. 如实施方案197或198所述的方法，其中所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷(NMP)、DMF和DMSO。
200. 如实施方案197或198所述的方法，其中所述第二溶剂选自二乙氧基乙烷(DEE)、乙酸正丁酯 (n-BuOAc)、i-BuOAc和n-BuOH。
201. 如实施方案197或198所述的方法，其中所述第一溶剂为NMP和所述第二溶剂为n-BuOAc。
202. 一种制备化合物 2：
Figure DEST_PATH_IMAGE237
或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其包括如下步骤：使式(F-II)化合物或其盐：
Figure 235509DEST_PATH_IMAGE238
与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 2或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
其中式(F-II)化合物或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 在至少一种碱或至少一种酸存在下，使化合物 49：
Figure DEST_PATH_IMAGE239
脱羧以形成化合物 39或其盐：
Figure 485225DEST_PATH_IMAGE240
，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(ii) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 39或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE241
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 595133DEST_PATH_IMAGE242
其中Ra 为乙基，和各-Xa为-Cl，
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE243
，所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
(iii) 在至少一种碱存在下水解式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团，所述碱选自NaOH和KOH ，以生成式(D-II)化合物或其盐：
Figure 904891DEST_PATH_IMAGE244
(iv) 使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与苯磺酰胺或其盐在至少一种碱存在下反应以生成式(F-II)化合物或其盐，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯 (TBD)、三乙胺和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
和其中化合物 17S或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(ii) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(iii) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(iv) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生化合物 17S；
(v) 任选地用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生化合物 17S的HCl盐。
203. 一种制备化合物 1：
Figure DEST_PATH_IMAGE245
或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其包括如下步骤：使化合物 13或其盐：
Figure 37932DEST_PATH_IMAGE246
与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 1或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
其中化合物 13或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 在碱或至少一种酸存在下，使化合物 6：
Figure DEST_PATH_IMAGE247
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure 153656DEST_PATH_IMAGE248
，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(ii) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 7或其盐与式(B-I)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE249
其中Ra 为甲基，和各- Xa为-Cl，
反应以生成式(C-I)化合物或其盐：
Figure 993436DEST_PATH_IMAGE250
，所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
(iii) 在至少一种碱存在下水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团，所述碱选自NaOH和KOH，以生成式(D-I)化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE251
(iv) 使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与化合物 12或其盐：
Figure 553991DEST_PATH_IMAGE252
在至少一种碱存在下反应以产生化合物 13或其盐，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)。
204. 如实施方案203所述的方法，其中化合物 17S或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(ii) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(iii) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(iv) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生化合物 17S；
(v) 任选地用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生化合物 17S的HCl盐。
205. 如实施方案203或204所述的方法，其中化合物 6：
Figure DEST_PATH_IMAGE253
或其盐通过如下步骤制备：水解式viii化合物：
Figure 908749DEST_PATH_IMAGE254
或其盐的–CO2Rb基团，
其中R1为保护基，和Rb选自C1-C4 烷基。
206. 如实施方案205所述的方法，其中式viii化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE255
或其盐通过如下步骤制备：使化合物5或其盐：
Figure 828163DEST_PATH_IMAGE256
和式vii化合物或其盐反应
Figure DEST_PATH_IMAGE257
其中R1为保护基和Rb选自C1-C4 烷基。
207. 如实施方案206所述的方法，其中化合物 5：
Figure 584767DEST_PATH_IMAGE258
或其盐通过如下步骤制备：还原式(W-II)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE259
或其盐，其中R2选自H和C1-C4烷基。
208. 如实施方案207所述的方法，其中式(W-II)化合物为3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸 (化合物31)：
Figure 236328DEST_PATH_IMAGE260
或其盐，
和其中化合物 31通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(a) 在波长为435-450 nm的光的光化学条件下，使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (化合物28)：
Figure DEST_PATH_IMAGE261
转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯 (化合物29)：
Figure 343961DEST_PATH_IMAGE262
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯 (化合物30)：
Figure DEST_PATH_IMAGE263
或其混合物；和
(b) 使化合物 29、化合物 30、或其混合物转化成化合物 31或其盐。
209. 如实施方案197-201任一项所述的方法，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂的比率选自10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5和1:10。
实施例
一般实验程序
下文实施例的某些缩写的定义总结如下：
Boc酐[(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯]
CDI：羰基二咪唑
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU：1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DEE：1,2-二乙氧基乙烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA (DIPEA；N,N-二异丙基乙胺)
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O：***
EtOH：乙醇
HATU：1-[双(二甲基氨基)甲叉基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸盐
IPA：异丙醇
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
MTBE：甲基叔丁基醚
TBS-Cl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃)
p-TsOH：对甲苯磺酸
TPPO-DIAD络合物：三苯基膦氧化物与偶氮二甲酸二异丙酯的络合物。
除非另外指明，否则通过商业来源获得试剂和起始原料并在不纯化情况下使用。在400 MHz的1H共振频率、100 MHz的13C共振频率或376 MHz的19F共振频率下操作的BrukerBiospin DRX 400 MHz FTNMR谱仪上或在300 MHz NMR谱仪上获取质子、碳和氟NMR谱。使用分别在0.1834和0.9083 Hz/Pt数字分辨率下采用20 Hz样品旋转的宽带氟观测(BBFO)探头获取一维质子、碳和氟谱。使用标准的预先公开的脉冲序列和常规操作参数采用30℃下的温控获取所有质子、碳和氟谱。低分辨率质谱作为使用配备能够在检测范围内实现0.1 Da质量精确度和1000的最小分辨率（分辨率没有单位）的电喷雾离子化(ESI)源的单四极质谱仪获得的[M+H]+物质报道。使用手性气相色谱(GC)分析，在Agilent 7890A/MSD 5975C仪器上使用Restek Rt-βDEXcst (30m x 0.25mm x 0.25um_df)柱采用2.0 mL/min流速(H2载气)在220℃的注射温度和120℃的柱箱温度下15分钟来测定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的光学纯度。
实施例1： (4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成
Figure 801487DEST_PATH_IMAGE264
步骤1：2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE265
将四氢呋喃 (THF, 4.5 L)加入20 L玻璃反应器中并在N2下在室温下搅拌。然后将2-硝基丙烷 (1.5 kg, 16.83 mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU) (1.282kg, 8.42 mol)装入反应器，并将夹套温度升高至50℃。一旦反应器内容物接近50℃，经100分钟缓慢加入甲基丙烯酸甲酯(1.854 kg, 18.52 mol)。将反应温度保持在或接近50℃持续21小时。在真空下浓缩反应混合物，然后转移回反应器并用甲基叔丁基醚(MTBE) (14 L)稀释。加入2 M HCl (7.5 L)，并搅拌该混合物5分钟，然后使其静置。可见两个透明的层—下层黄色水相和上层绿色有机相。除去水层，并与2 M HCl (3 L)一起再次搅拌有机层。在分离之后，重新组合HCl洗液并与MTBE (3 L)一起搅拌5分钟。除去水层，并且将所有有机层合并在反应器中并与水(3 L)一起搅拌5分钟。在分离之后，在真空下浓缩有机层以获得浑浊的绿色油。用MgSO4处理粗产物并过滤以获得透明绿色油形式的2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16 kg, 99%产率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 – 2.35 (m, 2H), 2.11 –2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步骤2：(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的合成
Figure 474914DEST_PATH_IMAGE266
向反应器装入纯化水(2090 L; 10 vol)，并且然后装入磷酸二氢钾 (27 kg, 198.4mol; 13 g/L，用于水装载)。用20% (w/v) 碳酸钾溶液将反应器内容物的pH调节至pH 6.5(± 0.2)。向反应器装入外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯 (209 kg; 1104.6 mol)和Palatase 20000L脂肪酶(13 L, 15.8 kg; 0.06 vol)。
将反应混合物调节至32 ± 2℃并搅拌15-21小时，并使用pH stat通过自动加入20% 碳酸钾溶液来保持pH 6.5。当外消旋起始原料转化成>98% ee的S-对映体（如通过手性GC测定）时，关闭外部加热。然后，向反应器装入MTBE (35 L; 5 vol)，并用MTBE (3次,400-1000L)萃取水层。用Na2CO3 水溶液(4次, 522 L, 18 % w/w 2.5 vol)、水(523 L; 2.5vol)和10% NaCl水溶液(314 L, 1.5 vol)洗涤合并的有机萃取物。在真空下浓缩有机层以获得流动黄色油形式的(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(>98% ee, 94.4 kg; 45 %产率)。
步骤3：(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE267
用N2吹扫20 L反应器。向容器顺序装入去离子水漂洗的潮湿兰尼镍(Raney® Ni)(2800等级, 250 g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯 (1741g, 9.2 mol)和乙醇(13.9L, 8 vol)。以900 rpm搅拌反应，并用H2冲洗反应器并保持在约2.5 bar。然后将反应混合物温热至60℃持续5小时。冷却该反应混合物并过滤以除去兰尼镍，并用乙醇(3.5 L, 2vol)漂洗固体滤饼。将产物的乙醇溶液与第二等量批次组合并在真空下浓缩以降到最小体积的乙醇(约1.5体积)。加入庚烷 (2.5 L)，并将悬浮液再次浓缩至约1.5 vol。将其重复3次；将所得悬浮液冷却至0-5℃，在抽吸下过滤，并用庚烷 (2.5 L)洗涤。在真空下干燥产物20分钟，然后转移至干燥托盘并在真空烘箱中在40℃下干燥过夜以获得白色固体形式的(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮(2.042 kg, 16.1 mol, 87 %)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12.4,8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H),1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
步骤4：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成
Figure 625273DEST_PATH_IMAGE268
向玻璃内衬的120 L反应器装入氢化铝锂珠粒(2.5 kg, 66 mol)和干THF (60 L)并温热至30℃。在将反应温度保持在30至40℃的同时，经2小时向所得悬浮液装入(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮 (7.0 kg, 54 mol)在THF (25 L)中的溶液。在加入完成后，将反应温度升高至60 - 63℃并保持过夜。将反应混合物冷却至22℃，然后通过加入乙酸乙酯(EtOAc)(1.0 L, 10 mol)，然后加入THF (3.4 L)和水(2.5 kg, 2.0 eq)的混合物，并然后加入水(1.75 kg)和50 % 氢氧化钠水溶液(750 g, 相对于铝，2当量水和1.4当量氢氧化钠)的混合物，然后加入7.5 L水来小心淬灭。在完全加入之后，将反应混合物冷却至室温，并通过过滤除去固体和用THF (3 x 25 L)洗涤。合并滤液和洗液并在保持温度低于30℃的同时用5.0 L (58 mol) 37% HCl水溶液 (1.05当量)处理。通过真空蒸馏将所得溶液浓缩成浆液。加入异丙醇(8 L)并通过真空蒸馏将溶液浓缩至接近干燥。加入异丙醇(4 L)，并通过温热至约50℃将产物浆化。加入MTBE (6 L)，并将浆液冷却至2-5℃。通过过滤收集产物并用12L MTBE漂洗并在真空烘箱(55℃/300托耳/N2流)中干燥以获得白色固体形式的(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷•HCl(6.21 kg, 75%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br d,2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 –2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J =12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
实施例2： 5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE269
实施例2A
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (50.00 g, 305.983 mmol, 1.000当量)、三丁基甲基氯化铵 (2.89 g, 3.0 mL, 9.179 mmol, 0.030当量)、氯仿 (63.92 g, 43.2 mL, 535.470mmol, 1.750当量)和DCM (二氯甲烷) (100.0 mL, 2.00 vol)装入配备顶部搅拌器的1000mL 三颈圆底烧瓶。在300 rpm下搅拌反应混合物，并在采用间歇的冰/丙酮浴保持温度低于25℃的同时经1.5 h逐滴加入(通过加料漏斗) 50 wt% NaOH (195.81 g, 133.2 mL, 2,447.863 mmol, 8.000当量)。在500 rpm下搅拌反应混合物18 h，并通过GC监控 (18 h后，3%未反应的哌啶酮)。用DCM (100.0 mL, 2.00 vol)和H2O (300.0 mL, 6.00 vol)稀释悬浮液，并分离各相。用DCM (100.0 mL, 2.00 vol)萃取水相。合并有机相并加入3 M 盐酸(16.73 g, 153.0 mL, 458.974 mmol, 1.500当量)。在500 rpm下搅拌混合物2 h。在大致1h之后完全转化。水相用NaCl饱和，加入H2O (100.0 mL, 2.00 vol)以帮助减少乳化，并分离各相。用DCM (100.0 mL, 2.00 vol)萃取水相两次。加入H2O (100.0 mL, 2.00 vol)以帮助乳液分离。合并有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩以获得32.6 g (85%)的浅橙色块状固体形式的粗5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮 (19)。粗物质由热(90℃) iPrOAc (71.7 mL,2.2 vol. 粗物质)重结晶，冷却至80℃并加入约50 mg的结晶5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮 (19)用于引晶。在77℃下开始析晶，使混合物缓慢冷却至环境温度并老化2 h。通过过滤收集固体，用50/50 iPrOAc/庚烷 (20.0 mL, 0.40 vol)洗涤两次，并在真空烘箱中在40℃下干燥过夜以获得白沙色结晶固体形式的期望产物(23.70 g, 189.345 mmol, 62%产率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 7.26 ppm) δ 7.33 (bs, 1H), 5.96– 5.95 (m, 1H),5.31-5.30 (m, 1H), 2.6 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)。
实施例2B
步骤1：在氮气气氛下，将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (257.4 kg, 1658.0 mol, 1.00eq.)、三丁基甲基氯化铵(14.86 kg, 63.0 mol, 0.038 eq.)、氯仿 (346.5 kg, 2901.5mol, 1.75 eq.)和DCM (683.3 kg)加入500 L搪瓷反应器。在85 rpm下搅拌反应并冷却至15~17℃。在保持温度为15~25℃的同时经40 h逐滴加入50wt% 氢氧化钠溶液 (1061.4 kg,13264.0 mol, 8.00 eq.)。搅拌反应混合物并通过GC监控。
步骤2：用DCM (683.3 kg)和水(1544.4 kg)稀释悬浮液。分离有机相。用DCM(683.3 kg)萃取水相。合并有机相，冷却至10℃，并且然后加入3 M 盐酸 (867.8 kg,2559.0 mol, 1.5 eq.)。在10~15℃下搅拌混合物2 h。分离有机相。用DCM (683.3 kg x 2)萃取水相。合并有机相，经Na2SO4 (145.0 kg)干燥6 h。过滤掉固体并用DCM (120.0 kg)洗涤。与活性炭(55 kg)一起搅拌滤液6 h。过滤所得混合物并在减压(30~40℃, -0.1MPa)下浓缩滤液。然后加入乙酸异丙酯(338 kg)并将混合物加热至87~91℃，搅拌1 h。然后在18 h内将溶液冷却至15℃并在15℃下搅拌1 h。通过过滤收集固体，用50% 乙酸异丙酯/己烷(80.0 kg x 2)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜以获得灰白色固体形式的5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮, 55%产率。
实施例3： 由5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮合成 (S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮
Figure 954623DEST_PATH_IMAGE270
实施例3A - Rh催化剂的使用
步骤1 - Rh催化剂形成的制备：
在3 L Schlenk烧瓶中，用氩气流将1.0 l四氢呋喃(THF)脱气。加入Mandyphos 配体SL-M004-1 (1.89 g)和[Rh(nbd)Cl]2 (98%, 0.35 g) (氯降冰片二烯铑(I)二聚物)。在室温下搅拌所得橙色催化剂溶液30 min以形成催化剂溶液。
步骤2：
向50 L不锈钢高压釜装入5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮 (6.0 kg)和THF (29L)。密封高压釜并用氮气冲洗所得悬浮液(在10 bar下，3次循环)，并且然后释放压力。接下来加入来自步骤1的催化剂溶液。在不搅拌下用氮气(在5 bar下，3次循环)和氢气(在5 bar下，3次循环)冲洗高压釜。将压力设定为5 bar并连接50 L储室(reservoir)。在以1000 rpm搅拌和不摄取氢气下持续1.5 h后，伴随搅拌用氮气(在10 bar下，3次循环)再次冲洗反应器并加入另外的催化剂溶液。采用上述程序(3 x 5 bar N2, 3 x 5 bar H2)用氢气再次冲洗高压釜并调节至5 bar。在2 h后释放压力并用氮气冲洗高压釜(在5 bar下，3次循环)，并将产物溶液排排放至60 L内串联筒(inline barrel)中。用THF (5 L)再次装填高压釜并在1200 rpm下搅拌5 min。将洗涤溶液加入反应混合物。
步骤3：
将合并的溶液转移至60 L反应器中。用1 L THF洗涤串联筒，其也加入反应器中。在170mbar和40℃下通过蒸馏除去20 L THF。加入15 L 庚烷。继续蒸馏并用庚烷连续替换除去的溶剂直到残余物中的THF含量为1% w/w (通过NMR测定)。将反应混合物加热至89℃ (浑浊溶液)并再次缓慢冷却(温度变化斜率：14℃/h)。在大约55至65℃进行几次加热和冷却循环。将灰白色悬浮液转移至搅拌的压力式过滤器并过滤(ECTFE-垫, d = 414 mm, 60 my,过滤时间 = 5 min)。将10 L母液转移回反应器中以洗涤反应器壁上的晶体，并将所获得的浆液也加入过滤器。用2 x 2.5 l 庚烷洗涤收集的固体，排出并在40℃和4 mbar下在旋转蒸发仪上干燥以获得产物(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮; 5.48Kg (91%), 98.0% ee。
实施例3B - Ru催化剂的使用
以与在上述实施例3A中类似的方式进行反应，除了使用Ru催化剂替代Rh催化剂。
在容器中，将化合物 (15) (300 g)溶解于THF (2640 g, 10 Vol)中。在单独的容器中，制备[RuCl(对伞花烃){(R)-segphos}]Cl (0.439g, 0.0002 eq)在THF (660 g, 2.5Vol)中的溶液。原位预混合各溶液并通过塞流反应器 (PFR)。化合物 (15)溶液的流速为1.555 mL/min并且Ru催化剂溶液的流速为0.287 mL/min。PFR中的停留时间为在30℃下4小时，伴随氢气压强为4.5 MPa。在反应完全之后，蒸馏掉THF溶剂以提供粗残留物。加入庚烷(1026 g, 5 vol)并将所得混合物加热至90℃。用0.001 eq.的化合物 16S晶种向该混合物引晶。以20℃/h将该混合物冷却至-15℃。在冷却后，加入庚烷 (410 g, 2 vol)并通过过滤回收固体产物。在真空烘箱中在35℃下干燥所得产物以提供(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (281.77 g, 98.2 % ee, 92 %产率)。
实施例3C - 分析测量
在以下条件下进行用于测定实施例3A和3B的产物的转化率、化学选择性和对映体过量的分析型手性HPLC方法
仪器：Agilent Chemstation 1100
柱：Phenomenex Lux 5u Cellulose-2, 4.6 mm x 250 mm x 5 um, LHS6247
溶剂：庚烷/iPrOH (90:10)
流量：1.0 ml/min
检测：UV (210 nm)
温度：25℃
样品浓度：30 μl蒸发的、溶解在1 mL 庚烷/iPrOH (80/20)中的反应溶液
注射体积：10.0 μL，运行时间20 min
保留时间：
5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮：13.8 min
(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮：10.6 min
(R)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮：12.4 min。
实施例4： 由5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮合成(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE271
称重Mandyphos (0.00479 mmol, 0.12 eq)装入GC小瓶。在单独的小瓶中，称重Ru(Me-烯丙基)2(COD)(16.87 mg, 0.0528 mmol)并溶解在DCM (1328 µL)中。在另一小瓶中，将HBF4•Et2O (6.6 µL)和BF3·Et2O (2.0 µL)溶解在DCM (240 µL)中。在氩气流下，向含有配体的GC小瓶加入Ru(Me-烯丙基)2(COD)溶液(100 µL; 0.00399 mmol, 0.1eq)和HBF4•Et2O/ BF3·Et2O溶液(20 µL; 1 eq HBF4·Et2O和催化的BF3·Et2O)。在氩气流下搅拌所得混合物30分钟。
加入5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮 (5 mg, 0.0399 mmol)在EtOH (1 mL)中的溶液。将所述小瓶放置在氢化装置中。用H2 (3×)冲洗所述装置并装入5 bar H2。在放置45分钟后，将所述装置放置在在45℃的温度下的油浴中。在H2下搅拌反应混合物过夜。用MeOH (800 µL)稀释200 µL反应混合物并分析转化率和ee。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz,1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 950261DEST_PATH_IMAGE272
表1：不对称氢化的IPC方法
Figure DEST_PATH_IMAGE273
。
实施例5. 由(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮合成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐
Figure 681456DEST_PATH_IMAGE274
实施例5A
将无水THF (100ml)装入干燥750ml反应器并将夹套温度设置在50℃。一旦容器内容物达到50℃，加入LiAlH4珠粒(10g, 263mmol, 1.34 eq.)。搅拌该混合物10分钟，然后经45分钟逐滴加入(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)(25g, 197mmol)在无水THF (100ml)中的溶液，保持温度为50-60℃。一旦完全加入，将夹套温度升高至68℃并搅拌反应18.5h。将反应混合物冷却至30℃，然后经30分钟逐滴加入饱和硫酸钠溶液(20.9ml)，保持温度低于40℃。观察到氢气的剧烈形成，并且反应混合物变稠但保持可混合。随着加料结束，混合物变稀。将混合物冷却至20℃，用iPrOAc (100ml)稀释并再搅拌10分钟。然后排出悬浮液并通过下方排出阀收集，通过另外的iPrOAc (50ml)洗涤。在烧结的玻璃漏斗上通过硅藻土垫在抽吸下过滤收集的悬浮液并用iPrOAc (2x50ml)洗涤。
将滤液转移回清洁反应器并在氮气下冷却至0℃。然后，经15 min逐滴加入4M HCl在二噁烷中的溶液(49.1ml, 197mmol, 1eq.)，保持温度低于20℃。形成白色沉淀物。然后重新配置反应器用于蒸馏，将夹套温度升高至100℃，并进行溶剂的蒸馏。在已经收集>100mL馏出物后，在浓缩期间加入另外的i-PrOAc (100 mL)。继续蒸馏直到收集约250 mL总馏出物，然后附接Dean-Stark分水器并继续回流1小时。观察到没有收集到水。将反应混合物冷却至20℃并在抽吸下在氮气下过滤。用i-PrOAc (100 mL)洗涤过滤的固体，在氮气中在抽吸下干燥，然后转移到玻璃皿并在真空烘箱中在40℃下伴随氮气流干燥。获得白色固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl) (24.2g, 82%)。
GC分析(纯度)：>99.5%
GC手性纯度：99.5%
水含量(通过KF)：0.074%
残留溶剂(通过1H-NMR)：0.41%。
实施例5B
向玻璃内衬的120 L反应器装入LiAlH4珠粒(2.5 kg 66 mol, 1.2当量)和干THF (60L)并温热至30℃。在保持反应温度为30至40℃的同时经2小时向所得悬浮液装入(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮 (7.0 kg, 54 mol)在THF (25 L)中的溶液。在加入完成后，使反应温度升高至60 - 63℃并保持过夜。将反应混合物冷却至22℃并取样以检测完成，然后通过加入EtOAc (1.0 L, 10 mol, 0.16 eq)，然后加入 THF (3.4 L)和水(2.5 kg, 2.0 eq)的混合物，然后加入水(1.75 kg)和50 % 氢氧化钠水溶液 (750 g, 相对于铝，2 eq水和1.4eq 氢氧化钠)的混合物，随后加入7.5 L水(6 eq “Fieser"淬灭)来小心地淬灭。在加入完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过过滤除去固体并用THF (3 x 25 L)洗涤。合并滤液和洗液并在保持温度低于30℃的同时用5.0 L (58 mol)的37% HCl水溶液 (1.05当量)处理。
在20 L Buchi蒸发器上通过真空蒸馏将所得溶液浓缩成两等份批次的浆液。装入异丙醇(8 L)并通过真空蒸馏将溶液再次浓缩至接近干燥。加入异丙醇 (4 L)并通过温热至约50℃将产物浆化。继续由异丙醇蒸馏直到通过KF测得的水含量≤ 0.1 %。加入甲基叔丁基醚 (6 L)并将浆液冷却至2-5℃。通过过滤收集产物并用12 L 甲基叔丁基醚漂洗，以及用强氮气流吹干并在真空烘箱 (55℃/300托耳/N2 流)中进一步干燥以获得白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷•HCl(6.21 kg, 75%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6Hz, 1H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H),1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, , 3H)。
实施例5C
在高效的机械搅拌下，在20℃ – 36℃的温度下（混合热）温热LiAlH4珠粒(100 g 2.65mol; 1.35 eq.)在THF (1 L; 4 vol. eq.)中的悬浮液。在使反应温度升高至约60℃的同时，经30分钟将(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮 (250 g; 1.97 mol)在THF (1 L; 4 vol.eq.)中的溶液加入该悬浮液。使反应温度升高至接近回流(约68℃)并保持约16 h。使反应混合物冷却至低于40℃并通过经2 h逐滴加入饱和Na2SO4水溶液(209 mL)来小心地淬灭。在加入完成后，使反应混合物冷却至环境温度，用i-PrOAc (1 L)稀释并充分混合。通过过滤(硅藻土垫)除去固体并用i-PrOAc (2 x 500 mL)洗涤。在外部冷却和N2覆盖下，合并滤液和洗液并在保持温度低于20℃的同时通过逐滴加入无水4 M HCl在二噁烷中的溶液(492mL; 2.95 mol; 1当量)处理。在加入完成后(20 min)，通过在回流(74 – 85℃)下加热并除去馏出物来浓缩所得悬浮液。在浓缩期间用i-PrOAc (1 L)回填悬浮液。在收集约2.5 L馏出物后，附接Dean-Stark分水器并共沸除去任何残留水。将悬浮液冷却至低于30℃，同时在N2覆盖下通过过滤收集固体。在N2抽吸下干燥固体并在真空烘箱 (55℃/300托耳/N2流)中进一步干燥以获得白色结晶固体形式的261 g (89%产率)的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷•HCl。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz,1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J =12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s,3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 44.9 Hz,2H), 3.52 (ddt, J = 12.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H),2.70 – 2.51 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 –1.47 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例5D
将1L 四颈圆底烧瓶脱气三次。通过套管传递(cannula transfer)装入 2M LiAlH4在THF中的溶液(100 mL)。在50-60℃下经1.5小时通过加料漏斗逐滴加入(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮 (19.0 g)在THF (150 mL)中的溶液，用THF (19 mL)冲洗(washing in)。在加入完成后，在60℃下搅拌反应8小时并使其冷却至室温过夜。GC分析显示残留<1% 起始原料。
在10-15℃下将去离子水(7.6 mL)缓慢加入该反应烧瓶，随后加入15% 氢氧化钾(7.6 mL)。加入乙酸异丙酯 (76 mL)，搅拌该混合物15分钟并过滤，用乙酸异丙酯 (76 mL)洗涤。
将滤液装入清洁且干燥的500 mL 四颈圆底烧瓶并冷却至0-5℃。保持温度低于20℃的同时加入36% 盐酸 (15.1 g, 1.0 eq.)。进行溶剂蒸馏、用乙酸异丙酯 (190 mL)回填，以留下约85 mL的残留体积。Karl Fischer分析 = 0.11% w/w H2O。在20-30℃下加入MTBE (甲基叔丁基醚) (19 mL)，和在15-20℃下在氮气下过滤掉固体，用乙酸异丙酯 (25mL)洗涤，并在40-45℃下在真空下干燥以提供白色结晶固体形式的粗(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(17.4 g, 78%产率)。GC纯度 = 99.5%。水含量 = 0.20% w/w。手性GC提供99.0%(S)的ee。钌含量 = 0.004 ppm。锂含量 = 0.07 ppm。
将一部分干燥的粗(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (14.3g)装入清洁且干燥的含异丙醇 (14.3 mL)的250 mL 四颈圆底烧瓶并将混合物保持在80-85℃ (回流)1小时以提供透明溶液。使溶液冷却至 50℃ (固体在冷却时沉淀)，然后加入MTBE (43 mL)，并将悬浮液保持在50-55℃ (回流)持续3小时。在10℃下过滤掉固体，用MTBE (14 mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥以提供经重结晶的白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl) (13.5 g, 94%重结晶后的产率, 73%产率)。GC纯度 = 99.9%。水含量 =0.11% w/w。手性GC提供99.6 (S)的ee。钌含量 = 0.001 ppm。锂含量 = 0.02 ppm。
实施例5E：
向反应器加入氢化铝锂 (LAH) (1.20当量)和2-MeTHF (2-甲基四氢呋喃) (4.0vol)，并在搅拌的同时加热至60℃的内部温度以分散LAH。制备(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮 (1.0当量) 在2-MeTHF (6.0 vol)中的溶液并在25℃下搅拌以完全溶解(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮。在保持可脱气管理的同时将(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮溶液缓慢加入反应器，然后用2-MeTHF (1.0 vol)漂洗加料漏斗并将其加入反应器。将反应在60 ±5℃的内部温度下搅拌不长于6 h。将内部温度设置在5 ± 5℃并提高搅拌速率。准备水(1.35当量)在2-MeTHF (4.0v)中的溶液并在保持内部温度为或低于25℃的同时缓慢加入反应器。在保持内部温度为或低于25℃的同时将另外的水(1.35当量)缓慢装入反应器。在保持温度为或低于25℃的同时经不少于20分钟将氢氧化钾 (0.16当量)在水(0.40 vol)中的溶液加入反应器。通过过滤除去所得固体，并用2-MeTHF (2 x 2.5 vol)洗涤反应器和滤饼。将滤液转移回有夹套容器，搅拌并将温度调节至15 ± 5℃。在保持温度为或低于25℃的同时将浓HCl水溶液 (35-37%, 1.05当量)缓慢加入滤液并搅拌不少于30分钟。施加真空并在保持内部温度为或低于55℃的同时蒸馏溶液降至总共4.0体积，然后将2-MeTHF (6.00vol)加入该容器。重复蒸馏直到Karl Fischer分析(KF) < 0.20% w/w H2O。加入异丙醇(3.00 vol)，并将温度调节至70℃ (65 – 75℃)以实现均相溶液，并在70℃下搅拌不少于30分钟。经1小时将溶液冷却至50℃ (47 – 53℃)并在保持温度为50℃ (47 – 53℃)的同时搅拌不少于1 h。经不少于12 h将所得浆液线性冷却至-10℃ (-15至-5℃)。在-10℃下搅拌所述浆液不少于2 h。通过过滤或离心分离固体并用2-MeTHF (2.25 vol)和IPA (异丙醇) (0.75 vol)的溶液洗涤。在45 ± 5℃下在真空下干燥固体不少于6 h以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl)。
实施例6：用于合成5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的相转移催化剂 (PTC)筛选
Figure DEST_PATH_IMAGE275
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)、PTC (0.05 eq.)和氯仿 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 eq.)装入配备磁力搅拌棒的小瓶中。将小瓶在冰浴中冷却并经2分钟逐滴加入50 wt% 氢氧化钠(0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 eq.)溶液。搅拌反应混合物直到通过GC分析评价完成。采用DCM (2.0 mL, 4.0v)和H2O (3.0 mL,6.0v)稀释反应混合物。分离各相并用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相。合并有机相并加入2M 盐酸 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 eq.)。搅拌该反应混合物直到完成并通过HPLC评价。用NaCl饱和水相并分离各相。用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相两次，合并有机相，并加入50 mg联苯在2 mL MeCN中的溶液作为HPLC内标。通过HPLC评价溶液产率。在表2中总结反应结果。
表2
反应 条件 结果
6A 18-冠-6 (0.05 eq.) 2 h内完成，75%溶液产率
6B TBAB (0.05 eq.) 2 h内完成，83% 溶液产率
6C TBAC (0.05 eq.) 4 h内完成，67% 溶液产率
6D 四丁基氢氧化铵 (0.05 eq.) 4 h内完成，74% 溶液产率
6E 15-冠-5 (0.05 eq.) 4 h内完成，78% 溶液产率
6F 无PTC 4天后未完成
6G 苄基三甲基氯化铵 (0.05 eq.) 7 h内完成，72% 溶液产率
6H Triton B (0.05 eq.) 7 h内几乎完成 (1%起始原料残留率)，69%溶液产率
6I 三丁基甲基氯化铵 (0.05 eq.) 4 h内完成，75% 溶液产率
6J Aliquat 336 (0.05 eq.) 6 h内完成，76% 溶液产率
实施例7：用于合成5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的溶剂筛选
Figure 2716DEST_PATH_IMAGE276
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)、四丁基氢氧化铵(0.12 g, 0.153 mmol, 0.050 eq)、氯仿 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 eq.)和溶剂(2 vol.或4 vol., 如下表3中所示)装入配备磁力搅拌棒的小瓶中。将小瓶冷却在冰浴中并经2分钟逐滴加入50 wt% 氢氧化钠(0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 eq.)溶液。搅拌反应混合物直到完成并通过GC分析评价。用DCM (2.0 mL, 4.0v)和H2O (3.0 mL, 6.0v)稀释反应混合物。分离各相并用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相。合并有机相并加入2 M 盐酸(0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 eq.)。搅拌反应混合物直到通过HPLC评价完成。采用NaCl饱和水相并分离各相。用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相两次，合并有机相，并加入50mg联苯在2 mL MeCN中的溶液作为HPLC内标。通过HPLC评价溶液产率。在表3中总结反应结果。
表3
反应 溶剂 结果
7A CHCl<sub>3</sub> (4 vol.) 过夜完成，59%溶液产率
7B DCM (4 vol.) 过夜未完成
7C CHCl<sub>3</sub> (2 vol.) 6.5 h内完成，67% 溶液产率
7D THF (4 vol.) 过夜未完成
7E 三氟甲苯 (4 vol.) 过夜未完成
7F NMP (N-甲基吡咯烷酮) (4 vol.) 过夜未完成
7G DCM (2 vol.) 过夜完成，79% 溶液产率
7H THF (2 vol.) 过夜几乎完成(3%起始原料)，66% 溶液产率
7I 三氟甲苯 (2 vol.) 过夜几乎完成(1%起始原料)，77% 溶液产率
7J 庚烷 (2 vol.) 6 h时几乎完成 (5%起始原料)，过周末完成，72% 溶液产率
实施例8：用于合成5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的碱筛选
Figure DEST_PATH_IMAGE277
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)、四丁基氢氧化铵(0.12 g, 0.153 mmol, 0.050 eq)和氯仿 (0.64 g, 0.4 mL, 5.36 mmol, 1.75 eq.)装入配备磁力搅拌棒的小瓶中。将小瓶冷却在冰浴中并经2分钟逐滴加入如下表4中所示的一定量 wt% 氢氧化钠(0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 eq.)在水中的溶液。搅拌反应混合物直到完成并通过GC分析评价。用DCM (2.0 mL, 4.0v)和H2O (3.0 mL, 6.0v)稀释反应混合物。分离各相并用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相。合并有机相并加入2 M 盐酸 (0.17 g, 2.3mL, 4.59 mmol, 1.5 eq.)。搅拌反应混合物直到通过HPLC评价完成。采用NaCl饱和水相并分离各相。用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相两次，合并有机相，并加入50 mg联苯在2 mLMeCN中的溶液作为HPLC内标。通过HPLC评价溶液产率。在表4中总结反应结果。
表4
反应 条件 结果
8A 50 wt% NaOH (8 eq.) 过夜几乎完成 (3% 起始原料)，81% 溶液产率
8B 40 wt% NaOH (8 eq.) 过夜未完成 (9% 起始原料)，73% 溶液产率
8C 30 wt% NaOH (8 eq.) 过夜未完成
8D 固体NaOH (8 eq.) 10 µL 水 2 h内完成，38% 溶液产率
实施例9： 用于合成5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮的各个量的相转移催化剂(PTC)
Figure 553783DEST_PATH_IMAGE278
在这个实验中，如下所述测试各个量的PTC：四丁基氢氧化铵 (0.01 eq.)、TBAB (0.01eq.)、三丁基甲基氯化铵 (0.01 eq.)、四丁基氢氧化铵 (0.02 eq.)、TBAB (0.02 eq.)、三丁基甲基氯化铵 (0.02 eq.)、四丁基氢氧化铵 (0.03 eq.)、TBAB (0.03 eq.)、三丁基甲基氯化铵 (0.03 eq.)。
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮 (500.0 mg, 3.06 mmol, 1.0 eq.)、PTC (0.12 g,0.153 mmol, 0.050 eq)和氯仿 (1.75 eq.)装入配备磁力搅拌棒的小瓶中。将小瓶冷却在冰浴中并经2分钟逐滴加入50 wt% 氢氧化钠(0.98 g, 24.48 mmol, 8.0 eq.)溶液。搅拌反应混合物直到通过GC分析评价完成。采用DCM (2.0 mL, 4.0v)和H2O (3.0 mL, 6.0v)稀释反应混合物。分离各相并采用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相。合并有机相并加入2 M 盐酸 (0.17 g, 2.3 mL, 4.59 mmol, 1.5 eq.)。搅拌反应混合物直到通过HPLC评价完成。采用NaCl饱和水相并分离各相。采用DCM (1.0 mL, 2.0v)萃取水相两次，合并有机相，并加入50 mg联苯在2 mL MeCN中的溶液作为HPLC内标。通过HPLC评价溶液产率。在表5中总结反应结果。
表5
反应 条件 结果
9A 四丁基氢氧化铵 (0.01 eq.) 缓慢，过周末未完成
9B TBAB (0.01 eq.) 缓慢，过周末未完成
9C 三丁基甲基氯化铵 (0.01 eq.) 经2天未完成
9D 四丁基氢氧化铵 (0.02 eq.) 过夜几乎完成 (2% 起始原料)，82% 溶液产率
9E TBAB (0.02 eq.) 过夜几乎完成 (2% 起始原料)，71% 溶液产率
9F 三丁基甲基氯化铵 (0.02 eq.) 过夜未完成 (4% 起始原料)，72% 溶液产率
9G 四丁基氢氧化铵 (0.03 eq.) 过夜几乎完成 (3% 起始原料)，76% 溶液产率
9H TBAB (0.03 eq.) 过夜几乎完成 (3% 起始原料)，76% 溶液产率
9I 三丁基甲基氯化铵 (0.03 eq.) 过夜几乎完成 (2% 起始原料)，78% 溶液产率
实施例10： 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮盐酸盐 (14•HCl)的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE279
将2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮 (14) (30 g, 193.2 mmol, 1.0 eq)装入配备冷凝器的500 mL氮气吹扫的三颈圆底烧瓶。将 IPA (300 mL, 10 vol)加入烧瓶并将混合物加热至60℃直到溶解。
经10分钟向在60℃下的溶液加入5-6 M HCl在IPA中的溶液 (40 mL, 214.7mmol, 1.1 eq) 并在60℃下搅拌所得悬浮液30分钟，然后使其冷却至环境温度。在环境温度下搅拌悬浮液过夜，然后在真空下过滤并用IPA (3 x 60 mL, 3 x 2 vol)洗涤。在真空下在过滤器上干燥奶油色固体10分钟。
将湿滤饼装入配备冷凝器的1 L氮气吹扫的三颈圆底烧瓶。将IPA (450 mL, 15vol)加入烧瓶并将悬浮液加热至80℃直到溶解。经3小时使混合物缓慢冷却至环境温度并在环境温度下搅拌所得悬浮液过夜。
在真空下过滤悬浮液，用IPA (60 mL, 2 vol)洗涤并在过滤器上在真空下干燥30分钟。在真空烘箱中在40℃下干燥所得产物过周末以提供白色结晶固体形式的2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮盐酸盐 (14•HCl), 21.4 g, 64%产率。
实施例11：由(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)合成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl)
Figure 556374DEST_PATH_IMAGE280
向各反应器装入(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)在THF中的溶液、H2和如下表中所示的催化剂。将反应器加热至200℃并加压至60 bar，并使其反应12小时。GC分析示出(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷在柱中产生，用“+.”表示。
催化剂 获得的产物 (+)
4% Pt - 2% Re/TiO<sub>2</sub> +
4% Rh - 2% Re/TiO<sub>2</sub> +
4% Rh/TiO<sub>2</sub> +
4% Pd/TiO<sub>2</sub> +
4% Pt/TiO<sub>2</sub> +
4% Pt - 2% Sn/TiO<sub>2</sub> +
4% Pt - 2% Co/TiO<sub>2</sub> +
使2.5%的(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)在THF中的溶液以0.05 mL/min流入预装填固定在硅胶上的2% Pt-0.5%Sn/SiO2催化剂的填充床反应器中。H2气也以20 mL/min流入填充床反应器中。在130℃下在80 bar压强下采用0.01-0.02 h-1的WHSV (重时空速)进行反应。在批料储槽(batch tank)中收集产物进料并以分批模式转化成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 HCl：保持温度低于20℃的同时加入36% 盐酸 (1.1 eq.)。进行溶剂蒸馏、采用乙酸异丙酯 (4v)回填以留下5v的残留体积。Karl Fischer分析< 0.2% w/w H2O。在20-30℃下加入MTBE (甲基叔丁基醚) (1v)并在15-20℃下在氮气下过滤掉固体，用乙酸异丙酯 (1.5v)洗涤并在真空下在40-45℃下干燥以提供白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl)(74.8%产率, 96.1% ee)。
替代合成
使2.5%的(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)在THF中的溶液以0.05 mL/min流入预装填固定在硅胶上的4% Pt-2%Sn/TiO2催化剂的填充床反应器中。H2气也以20 mL/min流入填充床反应器中。在200℃下在50 bar压强下采用0.01-0.02 h-1的WHSV (重时空速)进行反应。在批料储槽中收集产物进料并以分批模式转化成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 HCl：保持温度低于20℃的同时加入36% 盐酸 (1.1 eq.)。进行溶剂蒸馏、采用乙酸异丙酯 (4v)回填以留下5v的残留体积。Karl Fischer分析< 0.2% w/w H2O。在20-30℃下加入MTBE (甲基叔丁基醚) (1v)并在15-20℃下在氮气下过滤掉固体，用乙酸异丙酯 (1.5v)洗涤并在真空下在40-45℃下干燥以提供白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl)(88.5%产率, 29.6% ee)。
替代合成
使2.5%的(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)在THF中的溶液以0.05 mL/min流入预装填固定在硅胶上的2% Pt-0.5%Sn/TiO2催化剂的填充床反应器中。H2气也以20 mL/min流入填充床反应器中。在150℃下在50 bar压强下采用0.01-0.02 h-1的WHSV (重时空速)进行反应。在批料储槽中收集产物进料并以分批模式转化成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 HCl：保持温度低于20℃的同时加入36% 盐酸 (1.1 eq.)。进行溶剂蒸馏、采用乙酸异丙酯 (4v)回填以留下5v的残留体积。Karl Fischer分析< 0.2% w/w H2O。在20-30℃下加入MTBE (甲基叔丁基醚) (1v)并在15-20℃下在氮气下过滤掉固体，用乙酸异丙酯 (1.5v)洗涤并在真空下在40-45℃下干燥以提供白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl) (90.9%产率, 98.0% ee)。
替代合成
使2.5%的(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮 (16S)在THF中的溶液以0.03 mL/min流入预装填固定在硅胶上的2% Pt-8%Sn/TiO2催化剂的填充床反应器中。H2气也以40 mL/min流入填充床反应器中。在180℃下在55 bar压强下采用6 min的停留时间进行反应。在批料储槽中收集产物进料并以分批模式转化成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 HCl：保持温度低于20℃的同时加入36% 盐酸 (1.1 eq.)。进行溶剂蒸馏、采用乙酸异丙酯 (4v)回填以留下5v的残留体积。Karl Fischer 分析< 0.2% w/w H2O。在20-30℃下加入MTBE (甲基叔丁基醚)(1v)并在 15-20℃下在氮气下过滤掉固体，用乙酸异丙酯 (1.5v)洗涤和在真空下在40-45℃下干燥以提供白色结晶固体形式的(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (17S•HCl) (90.4%产率, 96.8% ee)。
实施例12： N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE281
化合物 1
Figure 142076DEST_PATH_IMAGE282
I. 起始原料的制备：
A. 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(31), 吗啉盐的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE283
步骤1：叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (28)
Figure 368658DEST_PATH_IMAGE284
用氮气吹扫配备J-Kem热电偶和顶部搅拌器的2L三颈圆底烧瓶>20分钟。通过套管将己基锂溶液(2.3 M在己烷中的溶液; 1.05当量; 0.260 L, 597 mmol)转移至烧瓶中。然后将烧瓶在干冰/异丙醇浴中冷却至–65℃并通过加料漏斗加入二异丙基胺(1.05当量; 0.842L; 597mmol)，并保持内部温度为–40 ±5℃。一旦二异丙基胺加料完成，将四氢呋喃 (THF)(0.423 L; 6.4 vol)加入反应器和使反应温热至室温并搅拌15分钟。然后使溶液冷却至–60℃并在保持温度低于–45℃的同时逐滴加入异丁酸乙酯 (1.0当量; 0.754 L; 568mmol)。然后，将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮 (DMPU) (0.9当量; 0.616 L;511 mmol)逐滴加入反应烧瓶并保持温度低于–45℃。在单独的烧瓶中，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl) (1.05当量; 89.9 g; 597 mmol)溶解在THF (2.2 vol w.r.t.TBSCl)中，并且然后加入2L反应器。在加入TBSCl溶液期间保持内部温度为≤ –30℃。使所得反应混合物温热至室温并在惰性气氛下搅拌过夜。将反应溶液转移至2L一颈圆底烧瓶。使用另外的THF (50 mL, x 2)漂洗并转移。在真空下浓缩溶液以除去大部分THF。将己烷加入浓叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (500 mL)。用水(500 mLx 3)洗涤有机相三次以除去盐。经Na2SO4 (100 g)干燥有机层。过滤溶液并用另外的己烷(100 mL)洗涤废滤饼。将所得叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷的己烷溶液在真空中浓缩。定量1H-NMR测定采用苯甲酸苄酯作为内标进行。定量NMR测定表明存在108.6 g的叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (83%产率)，并且还存在相对于叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷计1.2 mol%的异丁酸乙酯。对于步骤2的光化学反应，在没有进一步纯化的情况下即使用所得叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷溶液。
步骤2：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸 (31), 吗啉盐
Figure DEST_PATH_IMAGE285
储备液A：将浓叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (198 g;0.86 mol)溶解在乙腈 (895 g; 1.14 L; 5.8 vol)中以提供浑浊的黄色溶液，然后过滤。测得透明的经过滤的溶液的密度为0.81 g/mL，并计算摩尔浓度为0.6 M。这称为储备液A(底物)。
储备液B：通过将Ru(bpy)3Cl2六水合物溶解于乙腈中，然后加入乙醇和吡咯烷来制备催化剂和试剂溶液以提供红色溶液(测得的密度：0.810 g/mL)。计算催化剂的摩尔浓度为0.00172 M。计算溶液相对于EtOH/吡咯烷的摩尔浓度为约2.3 M。参见表6。
Figure 678460DEST_PATH_IMAGE286
(i) 光化学三氟甲基化
使用调节器和质量流量控制器将CF3I气由气阀瓶直接递送至反应器。分别以6.7 g/min和2.07 g/min泵抽储备液A和B以混合在静态混合器中。然后，将所得溶液与CF3I在静态混合器中合并。通过质量流量控制器以2.00 g/min (2当量)将CF3I计量到反应器中。液相色谱(LC)测定表明留下1.0%的叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷未反应。反应参数的细节示于下表中。在用800 W 440-445 LED光源照射的同时，使反应料流通过52 mL光反应器。丢弃第一个5分钟的洗脱液。之后总共收集洗脱液3.05小时。在反应期间收集总共约2.3 L溶液(约1.06 mol)。参见表7。
Figure DEST_PATH_IMAGE287
(ii) 皂化 & 盐形成
在50℃下在5L四颈圆底烧瓶中使用15 wt% NaOH (aq) (总共约320g NaOH)以2个大致等量的批次进行粗溶液(4.1 L, 来自1.60 mol 叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷)的皂化2-4 h。通过气相色谱(GC)分析测定反应完成后，将重新合并的批次冷却至室温，并加入己烷(500 mL)和甲苯(500 mL)以提供明显的相分离。用半盐水(half-brine) (1 L)洗涤顶部有机层并与第一部分含产物的水溶液(4.5 L)合并。用己烷(500 mL)洗涤合并的含水料流并浓缩至2-3 L以除去大部分挥发性乙腈。向水相加入浓HCl(1 L, 12 N)并用己烷(4 x 1 L)萃取所得混合物。用半盐水(2 x 500 mL)洗涤合并的己烷萃取物并浓缩以提供油(216 g)。将油溶解于THF (580 mL)中，并通过加料漏斗缓慢加入吗啉(120 mL, 1.0当量)。在加入完成后，用吗啉盐向批料引晶(0.5-1 g)，并保留晶种，使其增厚30分钟。经约2小时加入己烷(1660 mL)，并将混合物再老化3小时。过滤批料，按份用己烷(约500 mL)洗涤并在真空/干空气吹扫下干燥以提供白色固体形式的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸, 吗啉盐(283 g, 73%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.84-3.86 (m, 4H),3.15-3.18 (m, 4H), 1.33 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD)：δ -75.90 (s, 3F)。
B. 3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙-1-醇 (5)的合成
Figure 281480DEST_PATH_IMAGE288
为1 L 3颈圆底烧瓶装配机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗和J-Kem温度探头。在氮气气氛下向容器装入氢化铝锂 (LAH)珠粒(6.3 g, 0.1665 mol)。然后，在氮气气氛下向容器装入四氢呋喃 (200 mL)。使混合物在室温下搅拌0.5小时以使珠粒溶解。然后，向冷却浴装入碎冰/水，并将反应温度降至0 oC。向加料漏斗装入3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酸(20 g,0.1281 mol)在四氢呋喃 (60 mL)中的溶液，并经1小时逐滴加入透明的浅黄色溶液。在加入完成后，使混合物缓慢温热至室温并继续搅拌24小时。采用冷却浴中的碎冰-水将悬浮液冷却至0 oC，然后通过非常缓慢地滴加水(6.3 ml)，然后氢氧化钠溶液(15 wt %; 6.3 mL)并然后最后水(18.9 mL)来淬灭。在5 oC下记录所得白色悬浮液的反应温度。在约5 oC下搅拌悬浮液30分钟，然后通过20 mm硅藻土层过滤。采用四氢呋喃 (2 x 100 mL)洗涤滤饼。经硫酸钠(150 g)干燥滤液，然后过滤。在减压下浓缩滤液以提供含产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙-1-醇在THF中的混合物的透明无色油(15 g) (73 wt%的产物约10.95g，和27 wt.%THF，通过1H-NMR测定)。在大气压下使用30 cm Vigreux柱蒸馏来自旋转蒸发仪的馏出物以提供8.75 g的含60 wt%THF和40 wt%产物 (约3.5 g)（其对应于14.45 g (79%产率)）的残余物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 5.8,0.9 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 0.9 Hz, 6H)。
C. 3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 (22)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE289
开启50L Syrris控制反应器并将夹套设置至20℃，在150 rpm、回流冷凝器(10℃)和氮气吹扫下搅拌。加入MeOH (2.860 L)和(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643 kg, 22.76mol)并将反应器加盖。将反应加热至40℃的内部温度并设定***以保持夹套温度为 40℃。通过加料漏斗经30分钟逐份加入水合肼(1300 g的55 %w/w, 22.31 mol)。使反应加热至60℃持续1 h。将反应混合物冷却至20℃并在保持反应温度<30℃的同时逐份加入三乙胺(2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol)。在保持温度<45℃的同时，逐份加入Boc酐(二碳酸二叔丁酯) (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol)在MeOH (2.860 L)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物16 h。部分浓缩反应溶液以除去MeOH，获得透明的浅琥珀色油。将所得油转移至50L反应器，搅拌并加入水(7.150 L)和庚烷 (7.150 L)。加料导致少量产物沉淀。将水层排放到透明容器中并过滤界面和庚烷层以分离固体(产物)。将水层转移回反应器，并将收集的固体放置回反应器中并与水层混合。将滴液漏斗加装至反应器并载入乙酸(1.474 kg,1.396 L, 24.54 mol)，然后开始逐滴加入酸。将夹套设置至0℃以吸收淬灭放热。加入后(pH=5)，搅拌反应混合物1 h。通过过滤收集固体并用水(7.150 L)洗涤，以及用水(3.575L)洗涤第二次和吹干。将结晶固体舀出过滤器放入20L旋转蒸发仪球形瓶中并加入庚烷(7.150 L)。将混合物在45℃下浆化30分钟，并且然后蒸馏掉1-2体积溶剂。过滤旋转蒸发仪烧瓶中的浆液并用庚烷 (3.575 L)洗涤固体和吹干。在真空下进一步干燥固体(50℃, 15mbar)以提供粗制固体形式的5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2921 g, 71%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz,1H), 1.54 (s, 9H)。
II. 化合物 I的制备
步骤A：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(23)
Figure 659372DEST_PATH_IMAGE290
用三苯基膦 (20.30 g, 77.40 mmol)，然后用N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(14.99 mL, 77.40 mmol)处理3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙-1-醇 (10 g, 70.36 mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.96 g, 70.36 mmol)在甲苯(130 mL)中的混合物，并在110℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩黄色溶液，用庚烷 (100mL)稀释并通过过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物和用庚烷/甲苯 4:1 (100mL)洗涤。蒸发黄色滤液并通过硅胶层析法采用乙酸乙酯在己烷中的线性梯度(0-40%)纯化残余物以提供灰白色固体形式的3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯 (12.3 g, 57%)。ESI-MS m/z 计算值308.13477, 实测值309.0 (M+1) +; 保留时间：1.84分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.55 (s,9H), 1.21 (s, 6H)。
步骤B：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (7)
Figure DEST_PATH_IMAGE291
采用4 M 氯化氢在二噁烷中的溶液 (54.75 mL, 219.0 mmol)处理3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯 (13.5 g, 43.79 mmol)并在45℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物蒸发至干并用1 M NaOH水溶液 (100ml)和甲基叔丁基醚 (100ml)萃取残余物，用盐水(50ml)洗涤并用甲基叔丁基醚 (50ml)萃取。干燥合并的有机相，过滤并蒸发以提供灰白色固体形式的3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (9.0 g, 96%)。ESI-MS m/z 计算值 208.08235, 实测值209.0 (M+1) +; 保留时间：1.22分钟。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J =2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)。
步骤C：2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯 (25)
Figure 322434DEST_PATH_IMAGE292
接连采用二碳酸二叔丁酯 (17 g, 77.89 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶 (3.2 g,26.19 mmol)处理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10 g, 52.08 mmol)在THF (210 mL)中的溶液并在室温下使其搅拌过夜。此时，加入HCl 1N (400 mL)并剧烈搅拌混合物约10分钟。用乙酸乙酯 (2x300mL)萃取产物并用水(300 mL)和盐水(150 mL)洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥和在减压下浓缩以提供无色油形式的12.94 g (96%产率)的 2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z 计算值 247.01668, 实测值248.1 (M+1) +; 保留时间：2.27分钟。1HNMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2Hz, 1H)。
步骤D：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯 (26)
Figure DEST_PATH_IMAGE293
向2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯 (10.4 g, 41.9 mmol)和3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (9.0 g, 41.93 mmol)在DMF (110 mL)中的溶液加入碳酸钾 (7.53g, 54.5 mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (706 mg, 6.29 mmol)并在室温下搅拌混合物 16小时。将乳状悬浮液在冷水浴中冷却并缓慢加入冷水(130 mL)。在室温下搅拌浓稠悬浮液1小时，过滤并用大量水洗涤以提供灰白色固体形式的2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯 (17.6 g, 99%)。ESI-MS m/z 计算值419.12234, 实测值420.0 (M+1) +; 保留时间：2.36分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 6H)。
步骤E：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(10)
Figure 785776DEST_PATH_IMAGE294
将2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(17.6 g, 40.25 mmol)悬浮于用盐酸 (34 mL的6 M, 201 mmol)处理的异丙醇 (85 mL)中并加热至回流保持3小时(在回流下几乎完全进入溶液中并再次开始沉淀)。在回流下用水(51 mL)稀释悬浮液并使其在搅拌下冷却至室温保持2.5 h。通过过滤收集固体，用异丙醇/水1:1 (50mL)、大量水洗涤并在干燥箱中在真空下在45-50℃下伴随氮气流干燥过夜以提供灰白色固体形式的2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (13.7 g, 91%)。ESI-MS m/z 计算值 363.05975, 实测值364.0 (M+1) +; 保留时间：1.79分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H),4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。
步骤F：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (13)
Figure DEST_PATH_IMAGE295
将2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (100 mg,0.2667 mmol)和CDI (512 mg, 3.158 mmol)合并在THF (582.0 µL)中并在室温下搅拌该混合物。同时，将1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(62 mg, 0.3185 mmol)和氨(在甲醇中)合并在单独的小瓶中，立即形成白色固体。再搅拌20 min后，通过蒸发除去挥发物，和将1 mL的二氯甲烷加入固体残余物，并还蒸发。然后，加入DBU (100 µL, 0.6687 mmol)，并在60℃下搅拌该混合物5分钟，然后加入THF (1 mL)，随后将其蒸发。然后将含有CDI活化的甲酸在THF中的溶液的小瓶的内容物加入含有新形成的磺酰胺和DBU的小瓶，并在室温下搅拌反应混合物4小时。用10 mL的乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10 mL 柠檬酸溶液(1 M)洗涤。用乙酸乙酯 (2x 10 mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，并浓缩以提供白色固体形式的2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(137 mg, 99%)，其不经进一步纯化即用于接下来的步骤。ESI-MS m/z 计算值 520.09076, 实测值521.1 (M+1) +; 保留时间：0.68分钟。
步骤G：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure 254804DEST_PATH_IMAGE296
将2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (137 mg, 0.2630 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (盐酸盐) (118 mg, 0.7884 mmol)和碳酸钾 (219 mg, 1.585 mmol)合并在DMSO (685.0 µL)中并在130℃下加热混合物16小时。将反应冷却至室温，并加入1 mL水。在搅拌15分钟后，使小瓶的内容物静置，并通过移液管除去液体部分和采用20 mL乙酸乙酯溶解剩余固体并采用1M柠檬酸(15 mL)洗涤。分离各层并用15 mL 乙酸乙酯再萃取水层两次。合并有机物，用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析法采用甲醇在二氯甲烷中的梯度(0-10%)洗脱来进一步纯化所得固体以提供白色固体形式的N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(72 mg, 41%)。ESI-MS m/z 计算值 597.2345, 实测值598.3 (M+1) +; 保留时间：2.1分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.41 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.87 (dd, J =11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.23(s, 6H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
替代步骤F：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (13)
Figure DEST_PATH_IMAGE297
向2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (20.0 g,53.89 mmol)在THF (78.40 mL)中的悬浮液中逐份加入固体羰基二咪唑 (大约10.49 g,64.67 mmol)并在室温下搅拌所得溶液(观察到从 18-21℃轻微放热)。在1 h之后，加入固体1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺 (大约11.33 g, 64.67 mmol)，然后经1分钟分两等份加入DBU (大约9.845 g, 9.671 mL, 64.67 mmol)(从19至35℃放热)。在室温下搅拌反应混合物16 h。采用乙酸乙酯 (118 mL)、并且然后HCl (大约107.8 mL 的2 M, 215.6 mmol)稀释反应混合物。分离各相并用乙酸乙酯并(78 mL)萃取水相。用水(39.2 mL)、然后盐水(40mL)洗涤合并的有机物、经硫酸钠干燥并浓缩。所得泡沫从1:1 异丙醇:庚烷混合物 (80mL)中结晶以获得白色固体形式的2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (26.1 g, 93%)。ESI-MS m/z 计算值 520.0, 实测值520.9 (M+1) +; 保留时间：1.83分钟。
第一替代步骤G：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure 815098DEST_PATH_IMAGE298
在具有回流冷凝器的500-mL烧瓶中，将2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (20.0 g, 38.39 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (盐酸盐) (大约14.36 g, 95.98 mmol)和K2CO3 (大约26.54g, 192.0 mmol)合并在DMSO (80.00 mL)和1,2-二乙氧基乙烷 (20.00 mL)中。在120℃下加热反应混合物16 h，然后冷却至室温。采用DCM (200.0 mL)和HCl (大约172.8 mL的2 M,345.5 mmol); 含水pH 约1稀释反应。分离各相，并采用DCM (100.0 mL)萃取水相。合并有机相，用水(100.0 mL) (3 x)洗涤，和干燥(Na2SO4)以获得琥珀色溶液。通过DCM-填充的硅胶床(80 g; 4 g/g)过滤溶液并采用20% EtOAc/DCM (5 x 200 mL)洗涤。浓缩合并的滤液/洗液以获得22.2 g灰白色粉末。将粉末在MTBE (140 mL)中制浆30 min。通过过滤 (纸/烧结玻璃)收集固体以在空气干燥后获得24 g。将固体转移至干燥盘并真空干燥(40℃/200托耳/N2 流) 过夜以获得20.70 g (90%)白色粉末。ESI-MS m/z 计算值 597.2345, 实测值598.0 (M+1)+; 保留时间：2.18分钟。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 13.85 (s, 1H),8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44(dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H), 2.67 – 2.52 (m,1H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 12.4, 9.6Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.20 (d, 3H)。
III. 3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (7)的替代合成
Figure DEST_PATH_IMAGE299
A. 3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯的制备 (32)
Figure 383483DEST_PATH_IMAGE300
向反应器装入2-(乙氧基甲叉基)丙二酸二乙酯 (4.32 g, 20 mmol, 1当量)并加入肼(1.18 mL, 55% w/w, 1.04当量)，且温度从16℃升高至23℃。加热混合物至回流持续2 h，并移出一份等分试样并用1:1 MeCN/水稀释并进行评价。在t = 6 h和t = 6.5 h移出另外的等分试样。在大约8.5 h后，将加热的计时器设定为12 h。在完成加热后，使用HPLC评价另外的等分试样。反应混合物在冷却下结晶，因此将混合物重新加热至回流持续6 h，其中移出另外的等分试样以监控反应进程，并且然后冷却至环境温度。反应混合物在冷却下结晶，并将混合物加热至40℃。加入Et3N (139 μL)，然后通过加料漏斗加入Boc2O (4.37 g)在EtOH (4.4 mL)中的溶液。混合物变成均相。在15 min后 (加料一半)，开始结晶。在总共30min加料后，完成加料。在50 min后，取出HPLC等分试样。在另外的15 min后，使反应混合物冷却至环境温度。在2小时40分钟后，加入水(20 mL)。在另外的1小时后，通过过滤收集固体并采用2:1 EtOH/水 (2 x 9 mL)洗涤。在真空烘箱中在50℃下伴随N2流干燥固体。在干燥之后，获得3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯 (3.04 g)。
B. 3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (7)的制备
步骤1：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇 (5)
Figure DEST_PATH_IMAGE301
向反应器加入甲苯(300 mL)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(30 g, 192.2 mmol)，并加盖和在氮气下吹扫。设定反应以将内部温度控制至40℃。为Vitride®溶液(65%在甲苯中的溶液, 大约119.6 g的65 %w/w, 115.4 mL的65 %w/w, 384.4 mmol)设定通过注射器进行的加料，并且加料在40℃下开始，其中目标加料温度为40至50℃。在40℃下搅拌反应90min。将反应冷却至10℃，剩余Vitride® 通过缓慢加水(6 mL)淬灭。按份加入15 % NaOH水溶液 (30 mL)，并且通过加入碱中途沉淀出固体。加入水(60.00 mL)。将混合物温热至30℃并保持至少15分钟。然后将混合物冷却至20℃。除去水层。用水(60 mL x 3)洗涤有机层，并且然后用盐水(60 mL)洗涤。在Na2SO4下，然后采用MgSO4干燥经洗涤的有机层。通过硅藻土过滤混合物，并用甲苯(60.00 mL)洗涤滤饼并吹干。获得透明无色溶液形式的产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙-1-醇 (22.5 g, 82%)。
步骤2：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯 (33)
Figure 599701DEST_PATH_IMAGE302
向反应器加入 3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯 (5.13 g, 20.02mmol)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇 (2.85 g, 20.1 mmol)、三苯基膦 (5.25 g, 20.0mmol)和甲苯(30 mL)。其在环境温度下搅拌，并通过移液管加入DIAD (4 mL, 20 mmol)。浆液变成均相，并且反应温度从16 C升高至36 C。将反应加热至105 C持续85分钟，并且然后冷却至环境温度。材料在冷却下结晶并采用三苯基膦氧化物引晶。在环境温度下搅拌的同时，加入庚烷 (20 mL)。过滤混合物并采用甲苯/庚烷 (3:2比, 10 mL)洗涤固体两次。浓缩滤液并在真空烘箱中在50 ℃下伴随N2流进一步干燥以产生粘性固体形式的3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸 (6)
Figure DEST_PATH_IMAGE303
制备来自前一步骤的3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯和2-甲基四氢呋喃 (2-Me-THF, 62 mL)的溶液，并一次性加入KOt-Bu(12.35 g, 110.1 mmol)。反应温度升高至40 C并且混合物变成稠浆液。反应温度保持在40C并加入水(500 μL, 27.75 mmol)，并且然后反应温度升高至47 C。在3.5小时后，使反应冷却至环境温度并加入水(40 mL)，并用2-Me-THF (1 x 20 mL)萃取水相。采用浓HCl (8.4mL, 12M, 100.8 mmol)将水相酸化至pH= 2-3，并发生结晶。加入异丙醇 (5 mL 10% v/v在水中的溶液)。通过过滤收集固体并采用异丙醇 (3 x 15 mL 10% v/v在水中的溶液)洗涤。在真空烘箱在50 ℃下伴随N2流干燥固体以产生固体形式的3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸 (4.0 g, 79%)。
步骤4：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (7)
Figure 544523DEST_PATH_IMAGE304
混合3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸 (50 mg, 1.0当量)、DBU(6 μL, 0.2当量)和二甲基乙酰胺 (0.15 mL)并加热至80 C持续三小时，并且然后加热至100 ℃持续两小时。此时，通过HPLC监控的反应示出几乎完全转化成3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑。
IV. 2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(10)的制备的替代程序
Figure DEST_PATH_IMAGE305
步骤A：2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (9)
Figure 959324DEST_PATH_IMAGE306
采用碳酸钾 (209 g, 1.51 mol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO) (19.6 g,174 mmol)处理2,6-二氯烟酸乙酯 (256 g, 1.16 mol)和3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑 (242 g, 1.16 mol)在DMF (1.53 L) 中的溶液。搅拌所得悬浮液使其从14至25℃放热，并且然后保持在20 – 25℃同时外部冷却3天。在保持温度低于25℃的同时，在以稀流形式加入水(2.0 L)时将悬浮液冷却至低于10℃。在加入完成后，再搅拌悬浮液1 h。通过过滤 (烧结玻璃/Polypad)收集固体并采用水(2 x 500-mL)洗涤滤饼和在抽吸下干燥2 h以获得白色粉末形式的水湿的(water-damp)2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯(512 g; 113%产率)，其不经进一步的步骤即用于随后的反应。
步骤B：2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)烟酸
Figure DEST_PATH_IMAGE307
在加入1 M NaOH (1.16 L, 1.16 mol)时在环境温度(17℃)下搅拌水湿的2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (455 g, 1.16 mol; 假设前一步骤产率为100%)在EtOH (1.14 L)和THF (455 mL)中的溶液。反应混合物放热至30℃并在40℃下进一步温热2 h。采用1 M HCl (1.39 L, 1.39 mol)淬灭溶液，其导致立即沉淀，随着酸加入变得更稠。使乳状悬浮液冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤 (烧结玻璃/polypad)收集固体。用水(2 x 500-mL)洗涤滤饼。通过抽吸干燥滤饼1 h但保持湿润。将湿固体转移至10-L Buchi烧瓶以进一步干燥(50℃/20托耳)，但没有效果。通过追加采用i-PrOH干燥的进一步努力也没有效果。在采用i-PrOAc (3 L)回填湿固体后实现成功干燥，在60℃下加热悬浮液 (均化)，并重新浓缩至干(50℃/20托耳)以获得细白粉末形式的干燥2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)烟酸(408 g; 97%的两步产率)。在真空烘箱 (50℃/10托耳/N2流)中进一步干燥产物2 h但观察到微不足道的重量损失。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.49 – 8.36 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz,DMSO-d6) δ -75.2. KF 分析：0.04%水。
实施例13： N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)的制备
Figure 698609DEST_PATH_IMAGE308
化合物 2
Figure DEST_PATH_IMAGE309
I. 起始原料的制备
A. 2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (50)的合成
Figure 198861DEST_PATH_IMAGE310
步骤1：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯 (55)
Figure DEST_PATH_IMAGE311
在采用设置至40℃的夹套、以450 rpm搅拌、采用室温下的回流冷凝器和氮气吹扫下开启5L反应器。向容器装入甲苯(1.0L, 10.0 vol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇(100.0g,648.8 mmol, 1.0当量)和3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯 (166.3 g,648.8 mmol)，并搅拌混合物。向反应混合物装入三苯基膦 (195.7 g, 746.1 mmol, 1.15当量)，然后将反应器设置成保持内部温度为40℃。将偶氮二甲酸二异丙酯 (150.9 g,746.1 mmol, 1.15当量)加入加料漏斗中并在保持反应温度为40至50℃的同时加入反应中(加料是放热的，控制加料放热)，并搅拌总共2.5小时。一旦通过HPLC测定认为反应完成，加入庚烷(400 mL, 4 vol)，经60分钟将溶液冷却至20℃，并结晶出大量的三苯基膦氧化物-DIAD络合物(TPPO-DIAD)。一旦达到室温，过滤混合物，并采用庚烷 (400 mL, 4.0 vol)洗涤固体并吹干。不经进一步纯化即将滤液作为甲苯-庚烷中的溶液用于接下来的步骤。
步骤2：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (49)
Figure 947374DEST_PATH_IMAGE312
在采用设置至40℃的夹套、以450 rpm搅拌、采用室温下的回流冷凝器和氮气吹扫下开启500mL反应器。向容器装入由大约160 mmol, 65.0 g的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁酯) 4-乙酯/3 vol 甲苯组成的甲苯溶液(通过在旋转蒸发仪中将来自前一反应的25%滤液部分浓缩成4体积而制得)。设置反应以将内部温度保持为40℃，并一次性加入KOH (33.1 g, 1.5 eq. 的45 % KOH水溶液)，导致实现温和放热的加料，同时在除去保护基时生成CO2。反应继续进行1.5 h，通过HPLC监控，在反应期间产物部分结晶出来。将庚烷 (160 mL, 2.5 vol)加入反应混合物并经30分钟将反应冷却至室温。过滤所得混合物，并采用庚烷 (80.00 mL, 1.25 vol)洗涤固体，吹干，然后在真空下(55℃, 真空)干燥。获得粗无色固体形式的52.3 g的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸 (50)
Figure DEST_PATH_IMAGE313
在采用设置至40℃的夹套、以450 rpm搅拌、采用室温下的回流冷凝器和氮气吹扫下开启500mL反应器。向容器装入甲醇(150.0 mL, 3.0 vol)、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶液 (50.0 g, 171.1 mmol, 1.0当量)，并搅拌反应以使固体悬浮。将反应器设置成保持内部温度为40℃。在保持内部温度<50℃的同时按份向混合物加入KOH (96 g的45 % KOH水溶液, 1.71 mol, 10.0当量)。一旦完成加料，将反应设置成保持温度为50℃，并使反应继续23小时，通过HPLC监控。一旦完成，使反应冷却至10℃，然后在旋转蒸发仪上部分浓缩以除去大部分MeOH。用水(250 mL, 5.0 vol)和2-Me-THF (150 mL,3.0 vol)稀释所得溶液并转移至反应器，在室温下搅拌，然后停止，并使各层分离。测试各层，其中TPPO-DIAD络合物保留在有机层中且产物保留在水层中。再次用2-Me-THF (100mL, 2.0 vol)洗涤水层，分离各层，并将水层转移至反应器容器。开启搅拌器并设置至450rpm，并将反应器夹套设置至0℃。在保持内部温度为10至30℃的同时通过逐份加入6M HCl水溶液 (427mL, 15当量)将pH调节成pH酸性。在接近pH中性时，产物开始结晶并伴随强烈析气，并因此缓慢加入酸，并且然后一旦析气结束进一步加入以达到pH 1。向所得悬浮液加入2-Me-THF (400 mL, 8.0 vol)，并使产物溶解于有机层中。停止搅拌，分离各层，并将水层转移至反应器，搅拌并用2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol)再次萃取。将有机层合并在反应器中并在室温下搅拌，用盐水(100mL, 2 vol)洗涤，经Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，并采用2-Me-THF (50 mL, 1.0 vol)洗涤固体。将滤液转移至清洁旋转蒸发仪烧瓶，搅拌并温热至50℃，和加入庚烷 (200 mL, 4.0 vol)，并且然后通过加入庚烷 (300 mL, 6.0 vol)部分浓缩，再然后采用50mg的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸)引晶，并且产物在溶剂除去期间结晶。当大量的2-Me-THF已经蒸馏掉时，停止蒸馏。关闭浴加热器，去除真空，并使混合物搅拌并冷却至室温。(慢速)过滤混合物并用庚烷 (100 mL, 2.0vol)洗涤固体，并收集固体和在真空下(50℃, 旋转蒸发仪)干燥。获得灰白色固体形式的22.47 g的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H)。
B. 3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (49)的替代合成
Figure 216681DEST_PATH_IMAGE314
步骤1：3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (45)
Figure DEST_PATH_IMAGE315
将3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (45 g, 288.2 mmol, 1当量)加入MeCN (270.0 mL,6 vol)并将混合物冷却至0℃ (反应混合物温度(rxn mixture temp))。加入2,3-二氢吡喃(27 mL, 295.9 mmol, 1.03 eq)。在温度再平衡5 min之后，一次性加入固体形式的p-TsOH水合物(1.9 g, 9.989 mmol, 0.035 eq)。经大约20 min，温度从- 2.5升高至3℃，然后转回下降。在2 h后，使混合物温热至10℃。在2 h后，HPLC表明完全转化。通过过滤收集固体并用MeCN (2 x 50 mL)洗涤。在真空烘箱中在50℃下伴随N2流干燥3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (45)以获得灰白色固体形式的60.28 g的3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (45) (87%)。
步骤2： 甲磺酸 2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酯 (47)
Figure 392448DEST_PATH_IMAGE316
2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-醇(46) (40 g, 259.5 mmol, 1 eq)在2-MeTHF (160mL, 4 vol)中的溶液。加入TEA (40 mL, 287.0 mmol, 1.1 eq)并将混合物冷却至0℃ (反应混合物温度)。通过加料漏斗 (-4℃)逐滴加入甲磺酰氯 (MsCl) (21 mL, 271.3 mmol,1.05 eq)在2-MeTHF (90 mL, 2.25 vol)中的溶液。将温度保持在≤ 3℃。在加料完成后(在加料期间温度达到1℃)，温度保持在0℃达1 h。关掉制冷机并使混合物温热至环境温度。经过再2 h后，加入90 mL水。用90 mL的20% aq w/v KHCO3洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层、过滤并浓缩。在真空烘箱中在50 C下伴随N2 流进一步干燥粗产物以获得灰白色/黄色油形式的58.2 g的甲磺酸2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酯(47)。
步骤3：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (48)
Figure DEST_PATH_IMAGE317
将甲磺酸2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酯(47) (50 g, 215.3 mmol, 1.04 eq)和3-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (45) (50 g, 208.1 mmol, 1 eq)在DMF (250.0 mL, 5 vol)中的溶液加入容器中。加入1,1,3,3-四甲基胍 (29 mL, 231.1mmol, 1.1 eq)并将混合物加热至 60℃ (反应混合物温度)。在加热12 h后，HPLC示出完成反应。加入500 mL水，然后加入375 mL的乙酸异丙酯 (IPAc)。用125 ml水洗涤有机层。过滤有机层，浓缩并在真空烘箱中在50℃下伴随N2流进一步干燥以获得黄色油形式的82.8 g1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(48) (含残余溶剂)。
步骤4：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (49)
Figure 317679DEST_PATH_IMAGE318
使1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (48) (60 g, 159.4 mmol, 1 eq)与600 mL的IPAc (10 vol)混合。加入十二烷-1-硫醇(96 mL, 401 mmol, 2.5 eq)并将混合物加热至50℃。经40 min通过加料漏斗逐滴加入BF3·OEt2 (50 mL, 405 mmol, 2.5 eq)。在1.5 h后，HPLC表明完成反应。在将混合物冷却至环境温度之后，通过加料漏斗加入180 mL的10% aq w/v NaOH。在加料期间，温度从24升高到30℃。水层为弱碱性(pH试纸示出pH 7-8)。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。加入600mL的庚烷并浓缩混合物。在采用庚烷浓缩期间发生结晶。加入300 mL庚烷，并在环境温度下搅拌浆料几小时。通过过滤收集固体并采用庚烷 (2 x 60 mL)洗涤。在真空烘箱中在50 C下伴随N2流干燥3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (49)。
II. N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)的合成
步骤1：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑 (39)
Figure DEST_PATH_IMAGE319
将甲苯 (490.0 mL)、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸 (70.0g, 264.9 mmol)和DMSO (70.00 mL)的混合物置于反应器中并在搅拌下加热至100℃。经15min将DBU (大约20.16 g, 19.80 mL, 132.4 mmol)加入反应器。搅拌混合物20 h至完成反应并且然后冷却至20℃。用水(350.0 mL)，然后用0.5N aq HCl (280.0 mL)，然后用水(2 x140.0 mL)和最后用盐水(210.0 mL)洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层，并且然后将活性炭(5 g, Darco 100目)加入搅拌的浆液中。通过硅藻土过滤干燥的混合物，并用甲苯 (140.0mL)洗涤固体并且然后吹干。在旋转蒸发仪中(50℃, vac)浓缩滤液以获得琥珀色油形式的3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑 (30.89 g, 53%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H),4.23 – 4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 – 0.77 (m, 4H)。
步骤2：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯 (51)
Figure 604303DEST_PATH_IMAGE320
在20℃下将DMF (180.0 mL)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯 (大约29.97 g, 136.2mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑 (30.0 g, 136.2 mmol)和K2CO3,(325目, 大约24.48 g, 177.1 mmol)的混合物加入搅拌的反应器中。然后将DABCO (大约2.292 g, 20.43 mmol)加入反应器，并在20℃下搅拌混合物1小时，并且然后使温度升高至30℃，并搅拌混合物24小时以完成反应。使混合物冷却至20℃; 然后缓慢加入水(360 mL)。然后从反应器中排放出混合物并通过过滤分离固体。然后用水(2 x 150 mL)洗涤固体，并然后在真空下在55℃下干燥固体以获得细米色固体形式的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯 (51.37 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H),1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 – 0.84 (m, 4H)。
步骤3：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(52)
Figure DEST_PATH_IMAGE321
在20℃下在反应器中制备2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯 (50.0 g, 123.8 mmol)在THF (300.0 mL)中的溶液。加入EtOH (150.0mL)，然后加入NaOH水溶液 (大约59.44 g的10 %w/w, 148.6 mmol)。搅拌混合物1小时以完成反应; 然后缓慢加入1N HCl水溶液 (750.0 mL)。所得悬浮液在10℃下搅拌30 min，并且然后通过过滤分离固体。采用水(150 mL 然后2 x 100 mL)洗涤固体并且然后通过真空吹干。然后，在真空下伴随加热进一步干燥固体以获得2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (42.29 g, 91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63(s, 1H), 8.48 – 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz,1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 – 0.82 (m, 4H)。
步骤4：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (54)
Figure 993696DEST_PATH_IMAGE322
搅拌2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (0.15g, 0.3992 mmol)和羰基二咪唑(77 mg, 0.4790 mmol)在THF (2.0 mL)中的溶液1小时，并加入苯磺酰胺 (81 mg, 0.5190 mmol)和DBU (72 µL, 0.4790 mmol)。搅拌反应16小时，用1 M柠檬酸水溶液酸化和用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发。通过硅胶层析法采用甲醇在二氯甲烷中的梯度 (0-5%)洗脱来纯化残余物以提供N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (160 mg, 78%)。ESI-MS m/z 计算值 514.07, 实测值515.1 (M+1)+; 保留时间：0.74分钟。
步骤5：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)
Figure DEST_PATH_IMAGE323
在130℃下搅拌N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (160 mg, 0.3107 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐 (139 mg,0.9321 mmol)和碳酸钾 (258 mg, 1.864 mmol)在DMSO (1.5 mL)中的混合物17小时。采用1 M 柠檬酸水溶液酸化反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发以产生粗产物，其通过反相HPLC使用10-99%乙腈在5 mM HCl水溶液中的梯度纯化以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (87 mg, 47%)。ESI-MS m/z 计算值 591.21, 实测值592.3(M+1) +; 保留时间：2.21分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 –7.70 (m, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J =10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17 – 2.01 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52(d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.92 –0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H). pKa：4.95±0.06。
替代步骤5：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)
Figure 278047DEST_PATH_IMAGE324
在搅拌下将化合物 54 (1当量)、化合物 17S•HCl (2.2当量)和K2CO3 (325目, 3.2当量)在NMP和共溶剂中的混合物(使用的溶剂总量：5.5 mL/g; 溶剂混合物全部由4.5:1NMP:共溶剂构成)加热至120℃。通过HPLC测量残留的起始原料(化合物54) (示于下表中)。
规模(g 化合物 54) 溶剂 反应时间 残留起始原料 (化合物54) (%面积)
15 g NMP-DEE 24小时 3.10
5 g NMP 70小时 4.34
10 g NMP-<i>n</i>-BuOAc 24小时 3.12
NMP-DEE和NMP-n-BuOAc反应获得化合物 2，没有通过HPLC测定可检测的副产物。在单独的NMP中进行的反应具有少量副产物并需要显著更长的反应时间。
步骤5：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2), 钾盐
将100mg的N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺溶解于1mL的乙腈中。在室温下搅拌10.0mL的0.1N KOH在水中的溶液，向其中缓慢加入化合物 2 乙腈溶液。在加入乙腈溶液期间观察到沉淀物，并在搅拌棒上形成固体。搅拌混合物几小时，在此期间结块破碎成更小的附聚物。在搅拌过夜(大约18小时)后，通过过滤分离固体，通过XRPD分析，并测定为N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺钾盐的晶型B。
实施例14： 化合物 1和化合物 2的替代合成
化合物 1和化合物 2还能够如下所述使用6-溴-2-氟烟酰胺 (化合物37)制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE325
向6-溴-2-氟-吡啶-3-甲酸 (40.55 g, 184.3 mmol)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF) (326.6 mL)的混合物加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O) (大约52.29 g, 55.04 mL,239.6 mmol)和N-甲基吗啉(大约18.66 g, 20.28 mL, 184.5 mmol) (导致气体形成)。在环境温度下(20-25℃)搅拌混合物大约24 h，然后加入水(162 mL)。分离有机层，然后用5%w/v KHCO3水溶液 (65 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。加入异丙醇，然后在真空下除去三次(320 mL 然后2 x 160 mL)以获得固体，其采用异丙醇 (60 mL)研磨，通过过滤分离并采用异丙醇 (2 x 20 mL)洗涤，并且然后干燥以提供6-溴-2-氟烟酰胺 (36.11 g,89%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s,1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6)δ -65.33 (d, J = 9.4 Hz)。
Figure 481452DEST_PATH_IMAGE326
加热6-溴-2-氟烟酰胺 (37)、(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (17S)或其盐、碳酸钾和乙腈的混合物直到反应完成。进行后处理以获得(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (38)。
替代方案A： N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)的合成
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)还能够如方案7或方案8中所示使用(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(38)制备。
方案7：
Figure DEST_PATH_IMAGE327
步骤A：(S)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (43)
Figure 571768DEST_PATH_IMAGE328
加热(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (38)、3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑 (7)、碘化亚铜(I)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺和碳酸钾在DMF中的混合物直到反应完成。进行后处理以获得(S)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (43)。
替代步骤A：(S)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (43)
Figure DEST_PATH_IMAGE329
在环境温度下在甲乙酮中搅拌(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(38)、3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑 (7)和[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)] 甲磺酸钯(II)的混合物。加入1-甲基-2,3,4,6,7,8-六氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶并将混合物加热至80℃直到反应完成。进行后处理以获得(S)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (43)。
步骤B：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure 753351DEST_PATH_IMAGE330
采用1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯 (12)处理(S)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (43)、叔戊醇锂和2-甲基四氢呋喃的混合物。搅拌混合物直到反应完成，然后进行后处理以获得N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)。
方案8：
Figure DEST_PATH_IMAGE331
步骤A：(S)-6-溴-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (44)
Figure 270920DEST_PATH_IMAGE332
用1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯处理(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (38)、叔戊醇锂和2-甲基四氢呋喃的混合物。搅拌混合物直到反应完成，然后进行后处理以获得(S)-6-溴-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (44)。
步骤B：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure DEST_PATH_IMAGE333
在DMF中加热(S)-6-溴-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑 (44)、碘化亚铜(I)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺和碳酸钾的混合物直到反应完成。进行后处理以获得N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)。
替代步骤B：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure 233059DEST_PATH_IMAGE334
在环境温度下在甲乙酮中搅拌(S)-6-溴-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (44)、3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑(7)和[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)的混合物。加入1-甲基-2,3,4,6,7,8-六氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶并将混合物加热至80℃ 直到反应完成。进行后处理以获得N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物1)。
替代方案B： N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)的合成
还可以如方案9或方案10中所示使用(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺制备(S)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。
方案9：
Figure DEST_PATH_IMAGE335
步骤A：(S)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure 861487DEST_PATH_IMAGE336
在DMF 中加热(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑、碘化亚铜(I)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺和碳酸钾的混合物直到反应完成。进行后处理以获得(S)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。
替代步骤A：(S)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE337
在环境温度下在甲乙酮中搅拌(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑和[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)的混合物。加入1-甲基-2,3,4,6,7,8-六氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶并将混合物加热至80℃ 直到反应完成。进行后处理以获得(S)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。
步骤B：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)
Figure 959893DEST_PATH_IMAGE338
采用苯磺酰氯处理(S)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、叔戊醇锂和2-甲基四氢呋喃的混合物。搅拌混合物直到反应完成，然后进行后处理以获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)。
方案10：
Figure DEST_PATH_IMAGE339
步骤A：(S)-6-溴-N-(苯基磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
Figure 586046DEST_PATH_IMAGE340
采用苯磺酰氯处理(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、叔戊醇锂和2-甲基四氢呋喃的混合物。搅拌混合物直到反应完成，然后进行后处理以获得(S)-6-溴-N-(苯基磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺。
步骤B：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)
Figure DEST_PATH_IMAGE341
在DMF 中加热(S)-6-溴-N-(苯基磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑、碘化亚铜(I)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺和碳酸钾的混合物直到反应完成。进行后处理以获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)。
替代步骤B：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)
Figure 769903DEST_PATH_IMAGE342
在环境温度下在甲乙酮中搅拌(S)-6-溴-N-(苯基磺酰基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑和[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)的混合物。加入1-甲基-2,3,4,6,7,8-六氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶并将混合物加热至80℃ 直到反应完成。进行后处理以获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺 (化合物2)。
将本公开中提及的所有出版物和专利通过引用并入本文，其程度如同具体地并且单独地指示将每个单独的出版物或专利申请通过引用并入。如果通过引用并入的任何专利或出版物中的术语的含义与本公开中所用的术语的含义相冲突，则意图以本公开中的术语的含义为准。此外，前面的讨论仅公开并且描述了本公开的示例性实施方案。本领域技术人员将容易地从这样的讨论以及从附图和权利要求中认识到，可以在不脱离如以下权利要求所限定的本公开的精神和范围的情况下在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (209)

1.一种制备式(I)化合物：
Figure 760616DEST_PATH_IMAGE001
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
其中：
- R1为
Figure 208915DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 129598DEST_PATH_IMAGE003
；和
- 环A为苯基或
Figure 790386DEST_PATH_IMAGE004
；
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿和至少一种碱反应；
(b) 使(a)中反应的产物与酸反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 任选地用酸处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的盐；和
(f) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与式(F)化合物或其盐反应：
Figure 870338DEST_PATH_IMAGE005
其中：
- R1为
Figure 958380DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 615626DEST_PATH_IMAGE007
；
- 环A为苯基或
Figure 80105DEST_PATH_IMAGE008
；和
- Xa选自卤素，和
其中产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以生成(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中为(a)中的反应所添加的所述至少一种碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠。
4.如权利要求3所述的方法，其中为(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计3至15 mol当量的所述至少一种碱。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一种碱为水溶液形式，其具有相对于所述水溶液总重量计20 wt%至80 wt%的浓度。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量存在。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基铵盐和冠醚。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自四烷基卤化铵。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一种相转移催化剂选自三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、 四丁基溴化铵 (TBAB)、四丁基氯化铵 (TBAC)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基氢氧化铵 (TBAH)、苄基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵 (TOAB)、四辛基氯化铵 (TOAC)、四辛基碘化铵 (TOAI)、三辛基甲基氯化铵和三辛基甲基溴化铵。
11.如权利要求10所述的方法，其中向(a)中的反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.01 mol当量至0.2 mol当量的所述至少一种相转移催化剂。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自质子酸的水溶液。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸选自盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为1M至18M。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述质子酸水溶液的浓度的范围为2M至10M。
16.如权利要求12所述的方法，其中(b)中反应的所述酸选自HCl，其具有2M至3M范围的浓度。
17.如权利要求12所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于 2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计0.5至10 mol当量的所述酸。
18.如权利要求17所述的方法，其中为(b)中反应添加相对于2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮或其盐计 1至4 mol当量的所述酸。
19.如权利要求1所述的方法，其中(c)中的所述对映选择性氢化包括使5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐与至少一种催化剂和氢气反应以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述催化剂选自钌氢化催化剂、铑氢化催化剂和铱氢化催化剂。
21.如权利要求1所述的方法，其中(d)中所述还原反应包括使(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐与还原剂例如氢化物反应以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述还原反应包括使相对于(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐计1-2 mol当量的还原剂如氢化物反应。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述氢化物选自氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠和硼烷。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述还原反应包括使金属催化剂和氢或氢气源反应。
25.如权利要求1所述的方法，其中Xa为–F或-Cl。
26.如权利要求1-25任一项所述的方法，其中(f)中的反应在至少一种碱存在下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾和磷酸钾。
28.如权利要求27所述的方法，其中(f)中的反应在金属碳酸盐存在下在至少第一溶剂中和任选地在第二溶剂存在下进行，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF和DMSO，所述第二溶剂选自二乙氧基乙烷 (DEE)、乙酸正丁酯 (n-BuOAc)、i-BuOAc和n-BuOH。
29.如权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、其药学上可接受的盐或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 2、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 14563DEST_PATH_IMAGE009
化合物2。
30.如权利要求29所述的方法，其中式F化合物或其盐为式(F-II)化合物或其盐：
Figure 273506DEST_PATH_IMAGE010
其中Xa选自卤素。
31.如权利要求30所述的方法，其进一步包括使式(D-II)化合物或其盐：
Figure 27836DEST_PATH_IMAGE011
其中Xa为Cl，与苯磺酰胺或其盐反应以产生式(F-II)化合物或其盐：
Figure 905793DEST_PATH_IMAGE012
其中Xa为Cl。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述式(D-II)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐在至少一种碱存在下与苯磺酰胺或其盐反应。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑 (CDI)和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)或1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
35.如权利要求29-34任一项所述的方法，该方法进一步包括：
c) 使化合物 39或其盐：
Figure 960337DEST_PATH_IMAGE013
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 655760DEST_PATH_IMAGE014
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure 287599DEST_PATH_IMAGE015
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl；
和
d) 水解所述式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-II)化合物或其盐：
Figure 562722DEST_PATH_IMAGE016
其中
Ra选自C1-C4 烷基；和
Xa为–F或–Cl。
36.如权利要求35所述的方法，其中Ra 为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
37.如权利要求35所述的方法，其中Ra 为叔丁基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
38.如权利要求35-37任一项所述的方法，其中化合物 39或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)和至少一种碱存在下进行。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、金属碳酸盐 (例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU、和 1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
40.如权利要求34-39任一项所述的方法，其进一步包括使化合物 49
Figure 737352DEST_PATH_IMAGE017
脱羧以产生化合物 39或其盐：
Figure 72518DEST_PATH_IMAGE018
。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述脱羧中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
43.一种制备化合物2：
Figure 207964DEST_PATH_IMAGE019
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f) 在至少一种碱或至少一种酸存在下，使化合物 49：
Figure 552358DEST_PATH_IMAGE020
脱羧以形成化合物 39或其盐：
Figure 315915DEST_PATH_IMAGE021
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 39或其盐：
Figure 353141DEST_PATH_IMAGE022
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 691063DEST_PATH_IMAGE023
其中Ra为乙基；和
各-Xa为-Cl；
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure 839147DEST_PATH_IMAGE024
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)；
(h) 在至少一种碱存在下水解式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-II)化合物或其盐：
Figure 457210DEST_PATH_IMAGE025
所述碱选自NaOH和KOH；
(i) 使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与苯磺酰胺或其盐在至少一种碱存在下反应，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯 (TBD)、三乙胺和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)，以产生式(F-II)化合物：
Figure 665338DEST_PATH_IMAGE026
或其盐；
(j) 使式(F-II)化合物或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 2或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 244218DEST_PATH_IMAGE027
。
44.如权利要求43所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5 mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12 mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02 mol当量至0.1 mol当量的量存在。
45.如权利要求43所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量的HCl反应。
46.如权利要求43所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
47.如权利要求43所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
48.如权利要求1-28任一项所述的方法，其中式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 1、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 930414DEST_PATH_IMAGE028
。
49.如权利要求48所述的方法，其进一步包括(g)使式(D-I)化合物：
Figure 668563DEST_PATH_IMAGE029
或其盐
其中各Xa为–F或-Cl
与化合物 12或其盐：
Figure 47592DEST_PATH_IMAGE030
反应以产生式(F-I)化合物或其盐：
Figure 363035DEST_PATH_IMAGE031
。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述式(D-I)化合物或其盐与偶联剂反应，并且然后所得化合物或盐与化合物 12或其盐在至少一种碱存在下反应。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述偶联剂为1,1'-羰基二咪唑 (CDI)和所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
53.如权利要求47-52任一项所述的方法，该方法进一步包括：
使化合物 7或其盐
Figure 852922DEST_PATH_IMAGE032
与式(B-I)化合物或其盐
Figure 179999DEST_PATH_IMAGE033
其中各Ra 独立地选自C1-C4烷基；和各- Xa独立地为–F或-Cl；
反应以产生式(C-I)化合物或其盐：
Figure 729929DEST_PATH_IMAGE034
；和
水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以产生式(D-I)化合物或其盐。
54.如权利要求53所述的方法，其中Ra 为乙基，和所述–C(O)ORa基团的水解在至少一种碱存在下进行。
55.如权利要求53所述的方法，其中Ra 为甲基，和所述–C(O)ORa基团的水解在酸存在下进行。
56.如权利要求52-55任一项所述的方法，其中化合物7或其盐与式(B-I)化合物或其盐的反应在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)和至少一种碱存在下进行。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)。
58.如权利要求52-57任一项所述的方法，其进一步包括使化合物 6：
Figure 283401DEST_PATH_IMAGE035
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure 576979DEST_PATH_IMAGE036
。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述脱羧在至少一种碱或至少一种酸存在下进行。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾；或其中所述酸选自HCl水溶液和乙酸。
61.一种制备化合物 1：
Figure 24141DEST_PATH_IMAGE037
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，
该方法包括：
(a) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(b) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(c) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(d) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷；
(e) 用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷的HCl盐；
(f) 在碱或至少一种酸存在下，使化合物 6或其盐：
Figure 479393DEST_PATH_IMAGE038
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure 379216DEST_PATH_IMAGE039
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(g) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 7或其盐与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 601119DEST_PATH_IMAGE040
其中Ra为甲基；和
各- Xa为-Cl；
反应以生成式(C-I)化合物或其盐：
Figure 902787DEST_PATH_IMAGE041
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)；
(h) 在至少一种碱存在下水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团以生成式(D-I)化合物或其盐：
Figure 794520DEST_PATH_IMAGE042
，
所述碱选自NaOH和KOH；
(i) 使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与化合物 12或其盐：
Figure 181639DEST_PATH_IMAGE043
在至少一种碱存在下反应以产生化合物 13或其盐：
Figure 692385DEST_PATH_IMAGE044
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)；
(j) 使化合物 13或其盐与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 1或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 848560DEST_PATH_IMAGE045
。
62.如权利要求61所述的方法，其中在(a)中的反应中，氯仿以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1.5至3.5 mol当量的量存在，和其中所述至少一种碱以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计5至12 mol当量的量存在，和其中所述四丁基甲基氯化铵以相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计0.02 mol当量至0.1 mol当量的量存在。
63.如权利要求61所述的方法，其中在(b)中的反应中，(a)中反应的产物与相对于2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐计1至4 mol当量的量的HCl反应。
64.如权利要求62所述的方法，其中(j)中的反应在碳酸钾或磷酸钾存在下和在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF、DMSO、二乙氧基乙烷和乙酸正丁酯。
65.如权利要求63所述的方法，其中(i)中的反应在至少一种溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃 (THF)和2-甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)。
66.一种制备式(Z-IIa)化合物或其盐的方法：
Figure 176773DEST_PATH_IMAGE046
其包括使式(Z-IIb)化合物或其盐
Figure 785609DEST_PATH_IMAGE047
其中R1为保护基，
与式(B-iv)化合物或其盐反应
Figure 349315DEST_PATH_IMAGE048
其中R2选自
Figure 625575DEST_PATH_IMAGE049
和
Figure 859110DEST_PATH_IMAGE050
。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
69.如权利要求66至68任一项所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
70.如权利要求69所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯 (Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
71.如权利要求70所述的方法，其中R1为四氢吡喃基 (THP)。
72.如权利要求70所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯 (Boc)。
73.如权利要求66至72任一项所述的方法，其中
R2为
Figure 220822DEST_PATH_IMAGE051
。
74.如权利要求66至72任一项所述的方法，其中
R2为
Figure 73371DEST_PATH_IMAGE052
。
75.一种制备化合物 49或其盐的方法：
Figure 204138DEST_PATH_IMAGE053
其包括将化合物 48或其盐脱保护
Figure 608575DEST_PATH_IMAGE054
。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述脱保护包括使式(B-I)化合物或其盐与酸反应。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述酸为甲磺酸。
78.如权利要求77所述的方法，其中化合物 48或其盐
Figure 457582DEST_PATH_IMAGE055
通过包括使化合物 45或其盐
Figure 100441DEST_PATH_IMAGE056
与化合物 47或其盐反应的方法制备
Figure 351293DEST_PATH_IMAGE057
。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述反应包含至少一种碱。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述碱为四甲基胍。
81.如权利要求78所述的方法，其中化合物 45或其盐
Figure 926631DEST_PATH_IMAGE058
通过包括使化合物 35或其盐
Figure 262935DEST_PATH_IMAGE059
与二氢吡喃反应的方法制备。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述反应在酸存在下进行。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述酸为对甲苯磺酸。
84.如权利要求78所述的方法，其中化合物 47或其盐
Figure 457287DEST_PATH_IMAGE060
通过包括使化合物 46或其盐
Figure 562646DEST_PATH_IMAGE061
与甲磺酰氯反应的方法制备。
85.化合物 45或其盐
Figure 308885DEST_PATH_IMAGE062
。
86.化合物 48或其盐
Figure 866905DEST_PATH_IMAGE063
。
87.化合物 47或其盐
Figure 114216DEST_PATH_IMAGE064
。
88.一种式viii化合物：
Figure 74082DEST_PATH_IMAGE065
化合物 6
Figure 991222DEST_PATH_IMAGE066
任何上述物质的盐、或任何上述物质的氘化衍生物，其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
89.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
90.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
91.根据权利要求88所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
92.根据权利要求88至91任一项所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中Rb 为乙基。
93.一种制备化合物7或其盐的方法：
Figure 302118DEST_PATH_IMAGE067
其包括使化合物 6或其盐
Figure 838272DEST_PATH_IMAGE068
脱羧。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述脱羧包括使化合物7或其盐与至少一种碱反应。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
96.如权利要求93所述的方法，其中所述脱羧在热下发生。
97.一种制备化合物6或其盐的方法：
Figure 652645DEST_PATH_IMAGE069
其包括水解式viii化合物或其盐的–CO2Rb基团：
Figure 6266DEST_PATH_IMAGE070
其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
98.如权利要求97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
99.如权利要求97所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
100.如权利要求97所述的方法，其中R1为苄基 (Bn)。
101.根据权利要求97至101任一项所述的方法，其中化合物 viii或其盐中的Rb为乙基。
102.如权利要求97至101任一项所述的方法，其中式viii化合物或其盐的-CO2Rb基团的所述水解包括使式viii化合物或其盐与至少一种碱反应。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述碱为金属氢氧化物或金属醇盐。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述碱为KOtBu、NaOH或KOH。
105.如权利要求97至104任一项所述的方法，其进一步包括化合物6或其盐的水性萃取。
106.一种制备式viii化合物或其盐的方法：
Figure 538878DEST_PATH_IMAGE071
其包括使化合物 5或其盐：
Figure 737778DEST_PATH_IMAGE072
与式vii化合物或其盐反应
Figure 796870DEST_PATH_IMAGE073
其中R1为保护基和Rb选自C1-C4 烷基。
107.如权利要求106所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
108.如权利要求107所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
109.如权利要求107所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
110.如权利要求106至109任一项所述的方法，其中化合物 5或其盐和式vii化合物或其盐的反应在三苯基膦和偶氮二甲酸酯存在下进行。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)。
112.如权利要求106至111任一项所述的方法，其进一步包括制备化合物 5或其盐：
Figure 55813DEST_PATH_IMAGE074
其中所述制备化合物 5或其盐包括还原式(W-II)化合物或其盐：
Figure 341301DEST_PATH_IMAGE075
，其中
R2选自H和C1-C4 烷基。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述还原包括使式(W-II)化合物或其盐与选自硼烷、氢硼化物和氢化铝的试剂反应。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述试剂为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride®)、二异丁基氢化铝 (DIBAL)或LiAlH4。
115.如权利要求112所述的方法，其中式(W-II)化合物或其盐还原成化合物 5或其盐在催化氢化条件下发生。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述催化氢化条件包括氢和催化剂，所述催化剂选自羰基氯化氢化{双[2-(二苯基膦基甲基)乙基]氨基}乙基]氨基}钌(II) (Ru-MACHO)、[2-(二叔丁基膦基甲基)-6-(二乙基氨基甲基)吡啶]羰基氯化氢化钌(II) (Milstein催化剂)、二氯三苯基膦[2-(二苯基膦基)-N-(2-吡啶基甲基)乙胺]钌(II) (Gusev Ru-PNN)、二氯三苯基膦[双(2-(乙硫基)乙基)胺]钌(II) (Gusev Ru-SNS)、二氯双(2-(二苯基膦基)乙基胺)钌(II)、[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos)]和[Ru(乙酰丙酮)3, 1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷(triphos), Zn]。
117.如权利要求115所述的方法，其进一步包含至少一种碱。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述碱选自叔丁醇钾和甲醇钠。
119.如权利要求97至99任一项所述的方法，其中R2为乙基。
120.如权利要求106所述的方法，其进一步包括制备式vii化合物或其盐：
Figure 78313DEST_PATH_IMAGE076
其中R1为保护基和Rb 独立地选自C1-C4烷基，和其中所述制备式vii化合物或其盐包括：
(c) 使式v化合物或其盐：
Figure 742643DEST_PATH_IMAGE077
和肼反应以形成式vi化合物或其盐：
Figure 438067DEST_PATH_IMAGE078
；和
(d) 使式vi化合物或其盐和试剂反应以形成式vii化合物或其盐。
121.如权利要求120所述的方法，其中式v化合物或其盐为2-(乙氧基甲叉基)丙二酸二乙酯 (34)或其盐：
Figure 679692DEST_PATH_IMAGE079
。
122.如权利要求120所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯 (Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
123.如权利要求122所述的方法，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
124.如权利要求122所述的方法，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
125.一种制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸或其盐的方法：
Figure 485974DEST_PATH_IMAGE080
，
其包括
(a) 在波长为435-450 nm的光的光化学条件下使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷：
Figure 519658DEST_PATH_IMAGE081
转化成
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 120404DEST_PATH_IMAGE082
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure 114905DEST_PATH_IMAGE083
或其混合物；和
(b) 使3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 459298DEST_PATH_IMAGE084
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure 98221DEST_PATH_IMAGE085
或其混合物转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure 869868DEST_PATH_IMAGE086
或其盐。
126.一种制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸或其盐的方法：
Figure 86086DEST_PATH_IMAGE087
其包括步骤(a)：
使3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 499750DEST_PATH_IMAGE088
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure 852234DEST_PATH_IMAGE089
或其混合物转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸：
Figure 447644DEST_PATH_IMAGE090
或其盐。
127.如权利要求125或126所述的方法，其中步骤(a)在至少一种碱存在下进行。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
129.如权利要求126至128任一项所述的方法，包括步骤(b)：使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷：
Figure 885579DEST_PATH_IMAGE091
转化成
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯：
Figure 837354DEST_PATH_IMAGE092
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯：
Figure 309924DEST_PATH_IMAGE093
或其混合物。
130.如权利要求129所述的方法，其中步骤(b)在CF3I存在下进行。
131.如权利要求129或130所述的方法，其中步骤(b)在Ru催化剂存在下进行。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述Ru催化剂为(bpy)3Cl2 6H2O。
133.如权利要求129至132任一项所述的方法，其中步骤(b)在光化学条件下进行。
134.如权利要求133所述的方法，其中所述光化学条件包括在440-445 nm波长的光。
135.如权利要求129至134任一项所述的方法，其包括步骤(c)：使异丁酸乙酯 (27)：
Figure 564319DEST_PATH_IMAGE094
转化成叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (28)：
Figure 489550DEST_PATH_IMAGE095
。
136.如权利要求135所述的方法，其中步骤(c)在叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物存在下进行。
137.如权利要求135或136所述的方法，其中步骤(c)在第二种碱存在下进行。
138.如权利要求137所述的方法，其中所述第二种碱为二异丙基氨基锂。
139.如权利要求138所述的方法，其中步骤(c)在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮存在下进行。
140.一种制备式(I)化合物：
Figure 979437DEST_PATH_IMAGE096
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure 572092DEST_PATH_IMAGE097
或
Figure 246656DEST_PATH_IMAGE098
；和
- 环A为苯基或
Figure 924762DEST_PATH_IMAGE099
；
其包括如下步骤：
使式(D-III)化合物或其盐与式(G-I)化合物或其盐：
Figure 952761DEST_PATH_IMAGE100
反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
141.如权利要求140所述的方法，其中式(D-III)化合物或其盐如下生产：
使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (化合物38)：
Figure 399923DEST_PATH_IMAGE101
或其盐与化合物 7、化合物 39或其盐反应：
Figure 996120DEST_PATH_IMAGE102
或
Figure 161522DEST_PATH_IMAGE103
。
142.如权利要求141所述的方法，其中化合物 38或其盐如下生产：使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)：
Figure 993212DEST_PATH_IMAGE104
或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺 (化合物37)或其盐反应：
Figure 294881DEST_PATH_IMAGE105
。
143.一种制备式(I)化合物：
Figure 311247DEST_PATH_IMAGE106
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure 963945DEST_PATH_IMAGE107
或
Figure 333747DEST_PATH_IMAGE108
；和
- 环A为苯基或
Figure 755501DEST_PATH_IMAGE109
；
其包括如下步骤：使式(D-IV)化合物
Figure 693501DEST_PATH_IMAGE110
或其盐与化合物 7：
Figure 302337DEST_PATH_IMAGE111
或化合物 39：
Figure 6988DEST_PATH_IMAGE112
或其盐反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
144.如权利要求143所述的方法，其中式(D-IV)化合物或其盐如下生产：
使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺 (化合物38)：
Figure 283248DEST_PATH_IMAGE113
或其盐与式(G-I)化合物：
Figure 641417DEST_PATH_IMAGE114
或其盐反应。
145.如权利要求144所述的方法，其中化合物 38如下生产：
使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)：
Figure 737549DEST_PATH_IMAGE115
或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺 (化合物37)或其盐反应：
Figure 714732DEST_PATH_IMAGE116
。
146.一种制备式(I)化合物：
Figure 845499DEST_PATH_IMAGE117
其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其中：
- R1为
Figure 249936DEST_PATH_IMAGE118
或
Figure 974310DEST_PATH_IMAGE119
；和
- 环A为苯基或
Figure 489604DEST_PATH_IMAGE120
；
该方法包括：
(A) 如下步骤：
(1) 使6-溴-2-氟烟酸或其盐转化成6-溴-2-氟烟酰胺或其盐；
(2) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺或其盐反应：
Figure 740457DEST_PATH_IMAGE121
以产生(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐：
Figure 315795DEST_PATH_IMAGE122
(3) 使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐与化合物 7：
Figure 779662DEST_PATH_IMAGE123
或
化合物 39：
Figure 98648DEST_PATH_IMAGE124
或其盐反应以产生式(D-III)化合物或其盐：
Figure 204007DEST_PATH_IMAGE125
；和
(4) 使式(D-III)化合物或其盐与式(G-I)化合物或其盐：
Figure 950246DEST_PATH_IMAGE126
反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
或
(B) 如下步骤：
(1) 使6-溴-2-氟烟酸或其盐转化成6-溴-2-氟烟酰胺或其盐；
(2) 使(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷或其盐与6-溴-2-氟烟酰胺或其盐：
Figure 383633DEST_PATH_IMAGE127
反应以产生(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐：
Figure 506310DEST_PATH_IMAGE128
(3) 使(S)-6-溴-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺或其盐与式(G-I)化合物：
Figure 466175DEST_PATH_IMAGE129
或其盐反应以产生式(D-IV)化合物或其盐：
Figure 383316DEST_PATH_IMAGE130
；和
(4) 使式(D-IV)化合物或其盐与化合物 7：
Figure 818845DEST_PATH_IMAGE131
或
化合物 39：
Figure 479634DEST_PATH_IMAGE132
或其盐反应以产生式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
147.如权利要求146所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在至少一种偶联剂存在下进行。
148.如权利要求147所述的方法，其中所述偶联剂选自三光气、丙烷膦酸酐 (T3P)、HATU、EDCI、CDI、DCC和二碳酸二叔丁酯 (Boc2O)。
149.如权利要求147所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在氨水、有机溶剂中的无水氨、铵盐和氨气中的一种或多种存在下进行。
150.如权利要求147所述的方法，其中步骤(A)(1)或步骤(B)(1)在NH3在MeOH中的溶液或NH4HCO3存在下进行。
151.如权利要求142或146任一项所述的方法，其中步骤(A)(2)在至少一种碱存在下进行。
152.如权利要求151所述的方法，其中所述碱选自金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
153.如权利要求151所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
154.如权利要求151所述的方法，其中步骤(A)(2)在至少一种有机溶剂存在下进行。
155.如权利要求154所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
156.如权利要求145或146任一项所述的方法，其中步骤(B)(2)在至少一种碱存在下进行。
157.如权利要求156所述的方法，其中所述碱选自金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)。
158.如权利要求156所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
159.如权利要求156所述的方法，其中所述反应在至少一种有机溶剂存在下进行。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
161.如权利要求141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂为碳-氮偶联催化剂(例如，铜催化剂或钯催化剂)。
162.如权利要求161所述的方法，其中所述铜催化剂包含铜源，例如卤化亚铜(I) (例如碘化亚铜(I))，或其中所述钯催化剂选自[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1' -联苯)]甲磺酸钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (Pd2dba3)/2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、Pd2dba3/1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁、Pd2dba3/N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二叔丁基膦基)-1', 3', 5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、Pd2dba3/二叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-叉基](3-氯吡啶基)钯(II)。
163.如权利要求161所述的方法，其中所述步骤(A)(3)在至少一种所述铜催化剂存在下进行，其中所述铜催化剂包含铜源和配体例如胺配体 (例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、L-脯氨酸或2-异丁酰环己酮。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述胺配体为N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。
165.如权利要求141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种碱存在下进行。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
167.如权利要求141或146所述的方法，其中步骤(A)(3)在至少一种有机溶剂存在下进行。
168.如权利要求167所述的方法，其中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)。
169.如权利要求143或146所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种催化剂存在下进行，所述催化剂为碳-氮偶联催化剂(例如铜催化剂或钯催化剂)。
170.如权利要求169所述的方法，其中所述铜催化剂包含铜源，例如碘化亚铜(I)，或其中所述钯催化剂选自[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1' -联苯)]甲磺酸钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (Pd2dba3)/2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、Pd2dba3/1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁、Pd2dba3/N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、Pd2dba3/2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯、Pd2dba3/5-(二叔丁基膦基)-1', 3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯、Pd2dba3/2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、Pd2dba3/2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯、Pd2dba3/2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、Pd2dba3/二叔丁基(2,2-二苯基-1-甲基-1-环丙基)膦、Pd2dba3/1-(二环己基膦基)-2,2-二苯基-1-甲基环丙烷和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-叉基](3-氯吡啶基)钯(II)。
171.如权利要求169所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种所述铜催化剂存在下进行，其中所述铜催化剂包含铜源和配体例如胺配体 (例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、L-脯氨酸、或2-异丁酰环己酮。
172.如权利要求171所述的方法，其中所述胺配体为N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。
173.如权利要求143或146所述的方法，其中步骤(B)(4)在至少一种碱存在下进行。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
175.如权利要求143或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种有机溶剂存在下进行。
176.如权利要求175所述的方法，其中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)。
177.如权利要求140或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种碱存在下进行。
178.如权利要求177所述的方法，其中步骤(A)(4)中的碱选自叔戊醇锂和叔丁醇钾。
179.如权利要求140或146所述的方法，其中步骤(A)(4)在至少一种有机溶剂存在下进行。
180.如权利要求179所述的方法，其中步骤(A)(4)中的有机溶剂为四氢呋喃 (THF)或2-甲基四氢呋喃。
181.如权利要求144或146所述的方法，其中步骤(B)(3)在至少一种碱存在下进行。
182.如权利要求181所述的方法，其中步骤(B)(3)中的碱选自叔戊醇锂和叔丁醇钾。
183.如权利要求144或146所述的方法，其中步骤(B)(3)在至少一种有机溶剂存在下进行。
184.如权利要求183所述的方法，其中步骤(B)(3)中的有机溶剂为四氢呋喃 (THF)或2-甲基四氢呋喃。
185.如权利要求140-184任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 2、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 294006DEST_PATH_IMAGE133
。
186.如权利要求140-184任一项所述的方法，其中式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物为化合物 1、其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物：
Figure 647627DEST_PATH_IMAGE134
。
187.一种化合物，其选自：
Figure 55605DEST_PATH_IMAGE135
其中- R1为
Figure 254506DEST_PATH_IMAGE136
或
Figure 188964DEST_PATH_IMAGE137
；和
- 环A为苯基或
Figure 713486DEST_PATH_IMAGE138
；
或其盐、或任何上述物质的氘化衍生物。
188.一种式viii化合物：
Figure 592449DEST_PATH_IMAGE139
或化合物 6
Figure 860619DEST_PATH_IMAGE140
或式viii化合物或化合物 6的盐、或任何上述物质的氘化衍生物，其中
R1为保护基；和
Rb选自C1-C4 烷基。
189.根据权利要求188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)、四氢吡喃基 (THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯 (Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯甲胺、苄叉胺和对甲苯磺酰胺。
190.根据权利要求188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1选自氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基 (Bn)和四氢吡喃基 (THP)。
191.根据权利要求188所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中R1为氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
192.根据权利要求188-191任一项所述的化合物、盐、或氘化衍生物，其中Rb 为乙基。
193.一种制备化合物7或其盐的方法：
Figure 649584DEST_PATH_IMAGE141
其包括使化合物 6或其盐
Figure 79428DEST_PATH_IMAGE142
脱羧。
194.如权利要求193所述的方法，其中所述脱羧包括使化合物7或其盐与碱反应。
195.如权利要求194所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
196.如权利要求195所述的方法，其中所述脱羧在热下发生。
197.一种生产化合物 1：
Figure 461999DEST_PATH_IMAGE143
或其药学上可接受的盐的方法，其包括使化合物13：
Figure 2702DEST_PATH_IMAGE144
或其盐与化合物17S：
Figure 911752DEST_PATH_IMAGE145
或其盐在K2CO3、第一溶剂和第二溶剂存在下反应。
198.一种生产化合物 2：
Figure 778077DEST_PATH_IMAGE146
或其药学上可接受的盐的方法，其包括使化合物 54：
Figure 631632DEST_PATH_IMAGE147
或其盐与化合物 17S：
Figure 976026DEST_PATH_IMAGE148
或其盐在K2CO3、第一溶剂和第二溶剂存在下反应。
199.如权利要求197或198所述的方法，其中所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷 (NMP)、DMF和DMSO。
200.如权利要求197或198所述的方法，其中所述第二溶剂选自二乙氧基乙烷 (DEE)、乙酸正丁酯 (n-BuOAc)、i-BuOAc和n-BuOH。
201.如权利要求197或198所述的方法，其中所述第一溶剂为NMP，和所述第二溶剂为n-BuOAc。
202.一种制备化合物 2：
Figure 5162DEST_PATH_IMAGE149
或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其包括如下步骤：使式(F-II)化合物或其盐：
Figure 511229DEST_PATH_IMAGE150
与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 2或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
其中式(F-II)化合物或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 在至少一种碱或至少一种酸存在下，使化合物 49：
Figure 133972DEST_PATH_IMAGE151
脱羧以形成化合物 39或其盐：
Figure 16477DEST_PATH_IMAGE152
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(ii) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 39或其盐：
Figure 634540DEST_PATH_IMAGE153
与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 577088DEST_PATH_IMAGE154
其中Ra 为乙基，和各-Xa为-Cl，
反应以产生式(C-II)化合物或其盐：
Figure 280602DEST_PATH_IMAGE155
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
(iii) 在至少一种碱存在下水解式(C-II)化合物或其盐的–C(O)ORa基团，所述碱选自NaOH和KOH，以生成式(D-II)化合物或其盐：
Figure 377519DEST_PATH_IMAGE156
(iv) 使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-II)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与苯磺酰胺或其盐在至少一种碱存在下反应以生成式(F-II)化合物或其盐，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯 (TBD)、三乙胺和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
和其中化合物 17S或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(ii) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(iii) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(iv) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生化合物 17S；
(v) 任选地用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生化合物 17S的HCl盐。
203.一种制备化合物 1：
Figure 850089DEST_PATH_IMAGE157
或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物的方法，其包括如下步骤：使化合物 13或其盐：
Figure 229118DEST_PATH_IMAGE158
与(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷 (化合物17S)或其盐在K2CO3存在下反应以生成化合物 1或其药学上可接受的盐、或任何上述物质的氘化衍生物；
其中化合物 13或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 在碱或至少一种酸存在下，使化合物 6：
Figure 419928DEST_PATH_IMAGE159
脱羧以形成化合物 7或其盐：
Figure 785181DEST_PATH_IMAGE160
，
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、氢氧化钠水溶液和叔丁醇钾，所述酸选自HCl水溶液和乙酸；
(ii) 在催化剂和至少一种碱存在下，使化合物 7或其盐与式(B-I)化合物或其盐：
Figure 377836DEST_PATH_IMAGE161
其中Ra 为甲基，和各- Xa为-Cl，
反应以生成式(C-I)化合物或其盐：
Figure 927766DEST_PATH_IMAGE162
，
所述催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO)，所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、磷酸钾、DBU和1,1,3,3-四甲基胍 (TMG)；
(iii) 在至少一种碱存在下水解式(C-I)化合物或其盐的–C(O)ORa基团，所述碱选自NaOH和KOH，以生成式(D-I)化合物或其盐：
Figure 340293DEST_PATH_IMAGE163
(iv) 使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应，并且随后使式(D-I)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑 (CDI)反应的产物与化合物 12或其盐：
Figure 758505DEST_PATH_IMAGE164
在至少一种碱存在下反应以产生化合物 13或其盐，所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)。
204.如权利要求203所述的方法，其中化合物 17S或其盐通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(i) 使2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-酮或其盐与氯仿、至少一种碱和至少一种相转移催化剂反应，所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾和氢氧化钠，所述相转移催化剂选自四丁基甲基氯化铵，
(ii) 使(a)中反应的产物与HCl反应以产生5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐；
(iii) 进行5,5-二甲基-3-甲叉基吡咯烷-2-酮或其盐的对映选择性氢化以产生(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐；
(iv) 还原(S)-3,5,5-三甲基-吡咯烷-2-酮或其盐以产生化合物 17S；
(v) 任选地用HCl处理(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷以产生化合物 17S的HCl盐。
205.如权利要求203或204所述的方法，其中化合物 6：
Figure 205667DEST_PATH_IMAGE165
或其盐通过如下步骤制备：水解式viii化合物：
Figure 926498DEST_PATH_IMAGE166
或其盐的–CO2Rb基团，
其中R1为保护基，和Rb选自C1-C4 烷基。
206.如权利要求205所述的方法，其中式viii化合物：
Figure 91900DEST_PATH_IMAGE167
或其盐通过如下步骤制备：使化合物5或其盐：
Figure 798956DEST_PATH_IMAGE168
和式vii化合物或其盐反应
Figure 100625DEST_PATH_IMAGE169
其中R1为保护基和Rb选自C1-C4 烷基。
207.如权利要求206所述的方法，其中化合物 5：
Figure 992357DEST_PATH_IMAGE170
或其盐通过如下步骤制备：还原式(W-II)化合物：
Figure 379476DEST_PATH_IMAGE171
或其盐，其中R2选自H和C1-C4 烷基。
208.如权利要求207所述的方法，其中式(W-II)化合物为3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(化合物31)：
Figure 749278DEST_PATH_IMAGE172
或其盐，
和其中化合物 31通过如下步骤制备，所述步骤包括：
(a) 在波长为435-450 nm的光的光化学条件下，使叔丁基((1-乙氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷 (化合物28)：
Figure 561245DEST_PATH_IMAGE173
转化成3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸乙酯 (化合物29)：
Figure 358300DEST_PATH_IMAGE174
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯 (化合物30)：
Figure 498294DEST_PATH_IMAGE175
或其混合物；和
(b) 使化合物 29、化合物 30或其混合物转化成化合物 31或其盐。
209.如权利要求197-201任一项所述的方法，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂的比率选自10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5和1:10。
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