JP2015178458A - ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩 Download PDF

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茂樹 瀬戸
健太郎 楳井
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健太郎 楳井
麻生 谷岡
Asao Tanioka
麻生 谷岡
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Kazuya Taya
和也 田谷
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Abstract

【課題】ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】で表されるベンゼン環縮合含窒素5員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有することを見出した。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。さらにまた、ＥＰ１受容体が関与する種々の病態（下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用なＥＰ１受容体拮抗作用を有するベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須でない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしもすべての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいても尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の1つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ２は膀胱平滑筋に存在するＥＰ１受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ１受容体拮抗薬が、ＰＧＥ２による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ２がＥＰ１受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ１受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば非特許文献４参照）。
ＰＧＥ２の受容体としては、ＥＰ１のほか、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ１受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ２受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
現在、特許文献１にはＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物としてベンゾフラン誘導体である化学構造式（Ａ）：
Figure 2015178458
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ２ａは水素原子等を表し、Ｒ２ｂはＣ１−４アルキル基（炭素数１〜４の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基）等を表し、Ｒ２ｃは水素原子等を表し、Ｒ３は下記一般式（Ｂ）で表される基等を表し、
Figure 2015178458
Ｒ４はカルボキシ基等を表す。）
また、同じくベンゾフラン誘導体として、特許文献２にはＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物として化学構造式（Ｃ）：
Figure 2015178458
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ２はチエニル基等を表し、Ｒ３は下記一般式（Ｂ）で表される基等を表し、
Figure 2015178458
Ｒ４はカルボキシ基等を表す。）
で表される化合物が開示されている。しかし、この化合物は、本発明化合物とは基本化学構造式が異なっている。なお、このような化合物は、本願請求項には含有されないことは言うまでもない。
WO２００７／１１３２８９ WO２００８／０９８９７８
関成人、「日本薬理学雑誌」、2007年、129巻、p. 368-373 Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」、2008年、29巻、p.105-111 Masahito Kawatani、「PAIN RESEARCH」、2004年、19巻、p.185-190 前川正信、「日本排尿機能学会誌」、2008年、19巻、p.169
現在、前記した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたＥＰ１受容体拮抗作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン環縮合含窒素5員複素環式化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合がある）またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩
Figure 2015178458
［式中、Ｙ１およびＹ２を含む環は、以下のａ）〜d）：
Figure 2015178458
からなる群から選択される含窒素５員複素環であり；
Ａは、以下のｅ）〜ｉ）：
Figure 2015178458
からなる群から選択される基であり；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｗ１は、−ＣＨ＝または窒素原子であり；
Ｗ２は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ３およびＷ４は、一方が窒素原子であり、他方が−ＣＨ＝または窒素原子であり；
Ｙ３は、Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｂ−であり；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基であり；
Ｒ１は、以下のｊ）〜ｏ）：
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２
ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ
ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ
ｎ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３、および
ｏ）酸性５員ヘテロ環基
からなる群から選択される基であり；
Ｚ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、以下のｐ）〜ｔ）：
ｐ）Ｃ１−６アルキル基、
ｑ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｒ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
ｓ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、および
ｔ）複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、以下のａａ）〜ｌｌ）：
ａａ）Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｂｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
ｅｅ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ７−１０アラルキルオキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｆｆ）複素環基、
ｇｇ）水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル基およびＣ４−１０ヘテロアラルキル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されるアミノ基、
ｈｈ）非置換、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される４〜７員の環状アミノ基、
ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｊｊ）Ｃ７−１０アラルキル基、
ｋｋ）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
ｌｌ）６員の脂肪族環状アミノ基で置換されるＣ１−６アルキル基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、以下のＡ）〜Ｎ）：
Ａ）水素原子、
Ｂ）ハロゲン原子、
Ｃ）シアノ基、
Ｄ）ニトロ基、
Ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはＣ５−８シクロアルケニル基、
Ｆ）Ｃ２−８アルケニル基、
Ｇ）Ｃ１−７アルカノイル基、
Ｈ）非置換または１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、
Ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｊ）Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｋ）ハロＣ１−６アルコキシ基、
Ｌ）非置換または１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、
Ｍ）５員環の芳香族複素環基、および
Ｎ）カルボキシル基、
からなる群から選択される基であり；
Ｒ4およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
〔２〕 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ）、ｆ）、ｈ）およびｉ）：
Figure 2015178458
[Ｒａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、〔１〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ１）、ｆ１）、ｈ）およびｉ１）：
Figure 2015178458
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、〔２〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｒａが水素原子またはＣ１−６アルキル基である、〔３〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ３がメチレン、酸素原子または硫黄原子である、〔４〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｚ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｚ２がＣ１−６アルキル基である、〔５〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、以下のＡ）〜Ｃ）、Ｆ）、Ｇ）、Ｉ）〜Ｋ）およびＭ）：
Ａ）水素原子、
Ｂ）ハロゲン原子、
Ｃ）シアノ基、
Ｆ）Ｃ２−８アルケニル基、
Ｇ）Ｃ１−７アルカノイル基、
Ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｊ）Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｋ）ハロＣ１−６アルコキシ基、および
Ｍ）５員環の芳香族複素環基、
からなる群から選択される基である、〔６〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のａａ１）、ｂｂ）〜ｄｄ）、ｅｅ１）、ｆｆ１）、ｇｇ１）およびｈｈ１）：
ａａ１）Ｃ１−６アルキル基、
ｂｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
ｅｅ１）非置換または１〜５個のハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、
ｆｆ１）６員環の芳香族複素環基、
ｇｇ１）Ｃ１−６アルキル基およびＣ２−６アルケニル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されるアミノ基、および
ｈｈ１）非置換またはＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される４〜７員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔７〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔９〕 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ１）またはｆ１）：
Figure 2015178458
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、〔８〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ３がメチレンである、〔９〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基である、〔１０〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のｃｃ）、ｄｄ）、ｇｇ２）およびｈｈ２）：
ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
ｇｇ２）それぞれ独立して選択された２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、および
ｈｈ２）４〜７員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔１１〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１およびＹ２を含む環が、以下のａ）、ｂ）およびｄ）：
Figure 2015178458
[Ｒ２は前述と同義]
からなる群から選択される含窒素５員複素環である、〔１２〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１４〕 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１およびＹ２を含む環が、以下のａ）：
Figure 2015178458
[Ｒ２は前述と同義]
からなる群から選択される含窒素５員複素環である、〔１３〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１５〕 前記一般式（Ｉ）が、
１−［［６−ブロモ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（５−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−クロロ−４−［［５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１−［（５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（ジメチルアミノ）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］オキシ］フラン−２−カルボン酸
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］チオ］フラン−２−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
である、〔１〕記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１６〕 前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１７〕 前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰ１受容体拮抗薬。
〔１８〕 前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
〔１９〕 前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
〔２０〕 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔２１〕 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、〔１〕〜〔１５〕のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示した。さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらにまた、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体が関与する種々の病態（下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
以下に、本発明を詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−等が挙げられる。なお、本明細書中、−ＣＨ２−をメチレンと称する場合がある。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、１−ブテン−４−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、１−ペンテン−１−イル基、１−ペンテン−２−イル基、１−ペンテン−３−イル基、２−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、１−ヘキセン−２−イル基、１−ヘキセン−３−イル基、２−メチル−１−プロペン−１−イル基等が挙げられる。

「Ｃ２−８アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜８個の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、１−ブテン−４−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、１−ペンテン−１−イル基、１−ペンテン−２−イル基、１−ペンテン−３−イル基、２−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、１−ヘキセン−２−イル基、１−ヘキセン−３−イル基、１−ヘプテン−１−イル基、１−オクテン−１−イル基、２−メチル−１−プロペン−１−イル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレンジオキシ基」とは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−で表される基を意味する。例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−７アルカノイル基」とは炭素原子１〜７個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ４−１０ヘテロアラルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、２−フラニルメチル基、３−フラニルメチル基、２−ピリジルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和複素環基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、２−テトラヒドロフラニルメチル基、３−テトラヒドロフラニルメチル基、２−ピロリジニルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基で環が置換された上記Ｃ３−６シクロアルキル基をいう。例えば、1-メチルシクロプロピル基、１-エチルシクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、２-メチルシクロブチル基、1-メチルシクロペンチル基、２-メチルシクロペンチル基、1-メチルシクロヘキシル基、２-メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、1-メチルシクロプロピル基である。
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」とは、炭素数５〜８個の単環性不飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロペンテン−１−イル基、シクロヘキセン−１−イル基、シクロヘプテン−１−イル基、シクロオクテン−１−イル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６−１０アリール基」であり、これは炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基が挙げられる。
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、ジヒドロピリジル基等の不飽和複素環基、及びモルホニル基、チオモルホニル基、ピロリジニル基、、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基等の飽和複素環基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
「分枝鎖のＣ３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６個の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基等が挙げられる。
「 ５員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
「６員環の芳香族複素環基」とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
「非置換、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される４〜７員の環状アミノ基」としては、例えば以下に示す群：
Figure 2015178458
から選ばれる基等が挙げられる。
「酸性５員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む５員環、またはフェノール性水酸基を有する５員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式：
Figure 2015178458
からなる群の基が挙げられる。好ましくは、式：
Figure 2015178458
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式：
Figure 2015178458
で表される５−テトラゾリル基である
等で表される基である。
「６員の脂肪族環状アミノ基で置換されるＣ１−６アルキル基」とは、モルホリノ基またはピペリジノ基で置換された炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、モルホリノメチル基、ピペリジノエチル基、１−モルホリノエチル基、１−ピペリジノエチル基、２−モルホリノエチル基、２−ピペリジノエチル基等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Ｙ１およびＹ２を含む含窒素５員複素環は、好ましくは以下のａ）、ｂ）およびｄ）：
Figure 2015178458
であり、更に好ましくは以下のａ）：
Figure 2015178458
である。
Ａは、好ましくはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピラゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環またはベンゼン環であり、更に好ましくはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環またはピリジン環であり、特に好ましくはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピラゾール環またはフラン環である。
Ｙ３は、好ましくはＣ１−６アルキレン、酸素原子または硫黄原子であり、更に好ましくはＣ１−６アルキレンであり、特に好ましくはメチレンである。
Ｒ１は、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２又は酸性５員ヘテロ環基であり、さらに好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はテトラゾリル基である。
Ｒ２は、好ましくは分枝鎖のＣ３−６アルキル基、非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、フェニル基、ピリジル基、独立して選択される２個のＣ１−６アルキルで置換されるアミノ基、４〜７員の環状アミノ基であり、
更に好ましくはビニル基、２−プロペニル基、１−イソブテニル基、１−シクロペンテニル基、１−メチルシクロプロピル基、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、ジエチルアミノ基、エチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル基である。
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−７アルカノイル基、非置換または１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基であり、
更に好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、２−プロペニル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基である。
Ｒ４は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子であり、更に好ましくは水素原子である。
Ｒ５は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子であり、更に好ましくは水素原子である。
本発明の好ましい化合物として、例えば、
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−（プロパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−（２−メチルプロパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［（２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（７−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］フラン−２−カルボン酸
５−［（５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸
５−［（５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−フルオロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジエチルアミノ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−［［６−ブロモ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−ブロモ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−ブロモ−２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジエチルアミノ）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（モルホリン−４−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［［２−エチル（プロピル）アミノ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジアリルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（アゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−ブロモ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（アゼパン−１−イル）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−［エチル（プロピル）アミノ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ジアリルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（５−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（ジエチルアミノ）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（エチル（プロピル）アミノ）−６−メトキソベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（ピペリジン−1−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（アゼパン−１−イル）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−［エチル（プロピル）アミノ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（ジメチルアミノ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（ジエチルアミノ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−［エチル（プロピル）アミノ］−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（アゼチジン−１−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−フルオロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（アゼパン−１−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−フルオロ−２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（１−プロペン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−シクロペンテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−シクロヘプテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（Ｅ）−１−［［６−クロロ−２−（１−ヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１−シクロペンテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（１−シクロヘプテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−メトキシ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−メトキシ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（１−シクロペンテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（１-シクロヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（１−シクロヘプテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［６−フルオロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］ピリジン−２−カルボン酸
６−［（６−フルオロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−（モルホリン−４−イル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（２−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（３−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（フラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（Ｅ）−１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（１−ヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
（Ｅ）−１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（１−オクテン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（１−ヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−アセチル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−［（３−カルボキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
１−［［６−シアノ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−アミノ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−（メチルアミノ）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［６−クロロ−２−（プロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボン酸
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］オキシ］フラン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］フラン−２−カルボン酸
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］チオ］ピリジン−２−カルボン酸
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］チオ］フラン−２−カルボン酸
３−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］安息香酸
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
６−クロロ−４−［［５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
３−［１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
４−［１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、
１−［（５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
が例示できる。
薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が例示できる。薬学上許容な非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が例示できる。
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン環縮合含窒素5員複素環式化合物又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウム流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制作用等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗作用は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する刺激作用による細胞内へのカルシウム流入を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８−２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ ｖｉｖｏ試験によって評価することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法について説明する。
（Ａ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記と同義であり；Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示し；Ｑ１はＣ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基を示す。）
工程１−１
本工程は、化合物（１）と化合物（２）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、溶媒中、化合物（１）と化合物（２）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜３０℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、或いはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−２
本工程は、化合物（Ｉａ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。化合物（Ｉｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（Ｉａ）を塩基と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
なお、化合物（１）は、例えば、下記ａ法、ｂ法、ｃ法、ｄ法、ｅ法、ｆ法のいずれかの方法により得られる。
（ａ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ１は前記と同義であり；Ｌ２は塩素原子、臭素原子等を示す。）
工程１ａ−１
本工程は、化合物（３）と化合物（４）との縮合反応により、化合物（５）を製造する工程である。化合物（５）は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（３）および化合物（４）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ａ−２
本工程は、化合物（５）から、化合物（６）を製造する工程である。化合物（６）は、例えば、溶媒中、化合物（５）とローソン試薬等の硫黄源となる化合物を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜１５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ａ−３
本工程は、化合物（６）から、化合物（７）を製造する工程である。化合物（７）は、例えば、溶媒中、化合物（６）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ａ−４
本工程は、化合物（７）から、化合物（１ａ）を製造する工程である。化合物（１ａ）は、例えばＬ１が臭素原子の場合、溶媒中、化合物（７）をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することにより製造することができる。本反応において、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等をラジカル開始剤として添加することができる。溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０〜１５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｂ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ１は前記と同義であり；Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し；Ｌ４は水素原子、Ｂ（ＯＨ）２等を示し、ＱはＮＨ４等を示す。）
工程１ｂ−１
本工程は、化合物（８）と化合物（９）との反応により、化合物（１０）を製造する工程である。化合物（１０）は、例えば、酢酸溶媒中、化合物（８）と化合物（９）を臭素存在下で反応させることにより製造することができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（８）および化合物（９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ｂ−２
本工程は、化合物（１０）のアミノ基へｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、化合物（１１）を製造する工程である。化合物（１１）は、例えば、溶媒中或いは溶媒を用いずに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと化合物（１０）を反応させることにより製造することができる。反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、本反応において塩基を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜１５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｂ−３
本工程は、化合物（１１）の臭素原子をヒドロキシメチル基へ変換して、化合物（１２）を製造する工程である。化合物（１２）は、例えば、溶媒中、化合物（１１）の臭素原子を、リチウム塩やグリニャール試薬等に変換した後、パラホルムアルデヒド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。リチウム塩とする時に用いられる試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。また、グリニャール試薬とする時に用いられる試薬としては、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、或いは金属マグネシウム等を挙げることが出来る。反応温度は、通常−７８℃〜５０℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
ここで、上記反応に際して、化合物（１１）のリチウム塩やグリニャール試薬を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等で処理してホルミル基を導入した後、得られたホルミル基を有する化合物を溶媒存在下において水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等で還元することにより、化合物（１２）へ導くことも出来る。用いられる溶媒としては、メタノール、水、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｂ−４
本工程は、化合物（１２）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（１３）を製造する工程である。化合物（１３）は、例えば、溶媒中或いは溶媒を用いずに、化合物（１２）を適当な酸で処理することにより製造することができる。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素等を用いることができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｂ−５
本工程は、化合物（１０）の臭素原子をヒドロキシメチル基へ変換して、化合物（１３）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−３に準じて行うことができる。
工程１ｂ−６
本工程は、化合物（１３）のアミノ基を適当な脱離基（Ｌ３）に変換して、化合物（１４）を製造する工程である。化合物（１４）は、例えば、Ｌ３がヨウ素原子の場合、溶媒中、酸存在下において、ヨウ化カリウム及び亜硝酸ナトリウム等と化合物（１３）を反応させることにより製造することができる。反応に用いる溶媒としては、アセトニトリル、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、本反応において用いる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等を挙げることができる。反応温度は、通常−５０℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｂ−７
本工程は、化合物（１４）と化合物（１５）を反応させて、Ｌ３をＲ２で置換することにより、化合物（１６）を製造する工程である。化合物（１６）は、求核置換反応により化合物（１４）のＬ３を置換アミノ基であるＲ２で置換することにより製造することができる。本反応は、溶媒中或いは溶媒を用いずに、適当な置換アミンと反応させることにより進行し、反応過程で生成する酸を補足するため、過剰量の置換アミンを用いるか、或いは塩基を共存させることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。共存させる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０〜１５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、化合物（１６）は、鈴木カップリング反応により化合物（１４）のＬ３をアリール基であるＲ２で置換することにより製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１４）とアリールボロン酸を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において進行する。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｂ−８
本工程は、化合物（１６）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｌ１）に変換して、化合物（１ａ）を製造する工程である。化合物（１ａ）は、例えば、Ｌ１が臭素原子の場合、溶媒中、トリフェニルホスフィン等の存在下において、四臭化炭素と化合物（１６）を反応させることにより製造することができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−５０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｃ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１およびＬ２は前記と同義である。）
工程１ｃ−１
本工程は、化合物（１７）と化合物（４）との縮合反応により、化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−１に準じて行うことができる。また、本工程で用いられる化合物（１７）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ｃ−２
本工程は、化合物（１８）から、化合物（１９）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−２に準じて行うことができる。
工程１ｃ−３
本工程は、化合物（１９）から、化合物（２０）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−３に準じて行うことができる。
工程１ｃ−４
本工程は、化合物（２０）から、化合物（１ａ）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−４に準じて行うことができる。
（ｄ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１およびＬ２は前記と同義であり；Ｑ２はＣ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基を示す。）
工程１ｄ−１
本工程は、化合物（２１）と化合物（４）との縮合反応により、化合物（２２）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−１に準じて行うことができる。また、本工程で用いられる化合物（２１）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ｄ−２
本工程は、化合物（２２）から、化合物（２３）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−２に準じて行うことができる。
工程１ｄ−３
本工程は、化合物（２３）から、化合物（２４）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程１ａ−３に準じて行うことができる。
工程１ｄ−４
本工程は、化合物（２４）から、化合物（２５）を製造する工程である。
化合物（２５）は、例えば、溶媒中、化合物（２４）のアルコキシカルボニル基を水素化リチウムアルミニウムや水素化ホウ素リチウム等を用いてヒドロキシメチル基へ還元することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｄ−５
本工程は、化合物（２５）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｌ１）に変換して、化合物（１ｂ）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−８に準じて行うことができる。
（ｅ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は前記と同義である。）
工程１ｅ−１
本工程は、化合物（２６）と化合物（４）から、化合物（２７）を製造する工程である。化合物（２７）は、例えば、溶媒中、化合物（２６）と化合物（４）とを前記ａ法、工程１ａ−１に準じて行う縮合反応により得られる環化前駆体を、適当な酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、キシレン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。本反応において用いる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等を挙げることができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（２６）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ｅ−２
本工程は、化合物（２７）の臭素原子をホルミル基へ変換して、化合物（２８）を製造する工程である。化合物（２８）は、例えば、溶媒中、化合物（２７）の臭素原子を、リチウム塩やグリニャール試薬等に変換した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルミル源となる化合物と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。リチウム塩とする時に用いられる試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。また、グリニャール試薬とする時に用いられる試薬としては、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、或いは金属マグネシウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜５０℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｅ−３
本工程は、化合物（２８）のホルミル基をヒドロキシメチル基へ変換して、化合物（２９）を製造する工程である。化合物（２９）は、例えば、化合物（２８）を溶媒存在下において水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等で還元することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、水、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｅ−４
本工程は、化合物（２９）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｌ１）に変換して、化合物（１ｃ）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−８に準じて行うことができる。
工程１ｅ−５
本工程は、化合物（２６）から、化合物（３０）を製造する工程である。化合物（３０）は、例えば、溶媒中、化合物（２６）と臭化シアンとの反応により製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１ｅ−６
本工程は、化合物（３０）のアミノ基へｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、化合物（３１）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−２に準じて行うことができる。
工程１ｅ−７
本工程は、化合物（３１）の臭素原子をホルミル基へ変換して、化合物（３２）を製造する工程である。本工程は、前記ｅ法、工程１ｅ−２に準じて行うことができる。
工程１ｅ−８
本工程は、化合物（３２）のホルミル基をヒドロキシメチル基へ変換して、化合物（３３）を製造する工程である。本工程は、前記ｅ法、工程１ｅ−３に準じて行うことができる。
工程１ｅ−９
本工程は、化合物（３３）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して生じたアミノ基を適当な脱離基（Ｌ３）に変換して、化合物（３４）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−４および工程１ｂ−６に準じて行うことができる。
工程１ｅ−１０
本工程は、化合物（３４）と化合物（１５）を反応させて、Ｌ３をＲ２で置換することにより、化合物（２９）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−７に準じて行うことができる。
（ｆ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２およびＱ２は前記と同義である。）
工程１ｆ−１
本工程は、化合物（３５）と化合物（４）から、化合物（３６）を製造する工程である。本工程は、前記ｅ法、工程１ｅ−１に準じて行うことができる。また、本工程で用いられる化合物（３５）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程１ｆ−２
本工程は、化合物（３６）から、化合物（３７）を製造する工程である。本工程は、前記ｄ法、工程１ｄ−４に準じて行うことができる。
工程１ｆ−３
本工程は、化合物（３７）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｌ１）に変換して、化合物（１ｄ）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−８に準じて行うことができる。
（Ｂ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２およびＡは前記と同義であり；Ｌ５は臭素原子、ヨウ素原子、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ等を示し；Ｌ６は臭素原子、ヨウ素原子等を示す。）
工程２−１
本工程は、化合物（８）と化合物（９）との反応により、化合物（１０）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−１に準じて行うことができる。
工程２−２
本工程は、化合物（１０）のアミノ基へｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、化合物（１１）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−２に準じて行うことができる。
工程２−３ａ
本工程は、化合物（１１）と化合物（３８）のカップリング反応により、化合物（３９）を製造する工程である。化合物（３９）は、例えば、溶媒中、化合物（１１）の臭素原子を、リチウム塩やグリニャール試薬等に変換した後、化合物（３８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。リチウム塩とする時に用いられる試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。また、グリニャール試薬とする時に用いられる試薬としては、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、或いは金属マグネシウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜５０℃で実施でき、−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３ｂ
本工程は、化合物（３９）のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物（４０）を製造する工程である。化合物（４０）は、例えば、溶媒中あるいは無溶媒において、三臭化リンを作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３ｃ
本工程は、化合物（１１）と化合物（４１）のカップリング反応により、化合物（４０）を製造する工程である。化合物（４０）は、例えば、溶媒中、化合物（１１）と化合物（４１）との根岸カップリング反応等を利用することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３ｄ
本工程は、化合物（１１）と化合物（４２）から、化合物（４３）を製造する工程である。化合物（４３）は、例えば、溶媒中、化合物（１１）の臭素原子を、前記ｂ法、工程１ｂ−３に準じて行いリチウム塩やグリニャール試薬等に変換したものを、化合物（４２）と反応させた後、適当な酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、塩酸等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜５０℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３ｅ
本工程は、化合物（４３）と化合物（４４）との鈴木カップリング反応により、化合物（４０）を製造する工程である。化合物（４０）は、例えば、化合物（４３）と化合物（４４）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。また、リガンドとして、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程２−３ｆ
本工程は、化合物（１１）の臭素原子をヒドロキシメチル基へ変換して、化合物（１２）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−３に準じて行うことができる。
工程２−３ｇ
本工程は、化合物（１２）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｌ１）に変換して、化合物（４５）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−８に準じて行うことができる。
工程２−３ｈ
本工程は、化合物（４５）と化合物（２）を反応させて化合物（４０）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−１に準じて行うことができる。
工程２−４
本工程は、化合物（４０）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（４６）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−４に準じて行うことができる。
工程２−５
本工程は、化合物（１０）と化合物（３８）のカップリング反応により、化合物（４７）を製造する工程である。本工程は、前記Ｂ法、工程２−３ａに準じて行うことができる。
工程２−６
本工程は、化合物（４７）のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物（４６）を製造する工程である。本工程は、前記Ｂ法、工程２−３ｂに準じて行うことができる。
工程２−７
本工程は、化合物（４６）のアミノ基を適当な脱離基（Ｌ３）に変換して、化合物（４８）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−６に準じて行うことができる。
工程２−８
本工程は、化合物（４８）と化合物（１５）を反応させて、Ｌ３をＲ２で置換することにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程１ｂ−７に準じて行うことができる。
工程２−９
本工程は、化合物（Ｉｃ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｄ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−２に準じて行うことができる。
（Ｃ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＱ１は前記と同義であり；Ｑ３およびＱ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基（互いに結合して環を形成していてもよい）等であり；Ｒ３ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−７アルカノイル基、シアノ基等を示す。）
工程３−１
本工程は、化合物（Ｉｅ）の臭素原子をＲ３ａで置換することにより、化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。化合物（Ｉｆ）は、例えば、化合物（Ｉｅ）と化合物（４９）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。また、リガンドとして、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、化合物（Ｉｅ）は、前記Ａ法またはＢ法に従って製造することができる。
工程３−２
本工程は、化合物（Ｉｆ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−２に準じて行うことができる。
（Ｄ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＺ２は前記と同義である。）
工程４−１
本工程は、化合物（Ｉｂ）と化合物（５０）との縮合反応により、化合物（Ｉｈ）を製造する工程である。化合物（Ｉｈ）は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物（Ｉｂ）と化合物（５０）を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
（Ｅ法）
Figure 2015178458
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記と同義である。）
工程５−１
本工程は、化合物（Ｉｂ）から、化合物（５１）を製造する工程である。化合物（５１）は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物（Ｉｂ）とアンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程５−２
本工程は、化合物（５１）の脱水反応により、化合物（５２）を製造する工程である。化合物（５２）は、例えば、溶媒中、化合物（５１）に塩化チオニル、オキシ塩化リン等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程５−３
本工程は、化合物（５２）のニトリル基をテトラゾリル基に変換して、化合物（Ｉｉ）を製造する工程である。化合物（Ｉｉ）は、例えば、溶媒中、化合物（５２）にアジ化ナトリウム等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、必要に応じて、臭化亜鉛、塩化アンモニウム、硝酸銀、酢酸等を加えることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、２０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容な塩は、本発明の化合物（Ｉ）を用い、常法に従って製造することができる。
上記に示したスキームは、本発明化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状を意味する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚(膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等)が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ１受容体桔抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカ一、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカ一、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテ口ジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。
「α１アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。
「５α−リダクターゼ阻害薬」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。
「ＰＤＥ阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ−３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ−６１、ＳＰＨ−１２８６、トルセリン、ＺＴ−１等を挙げることができる。
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＢ−０３−０１、ＣＨ−４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ−３１００、ニルタミド、ＴＡＫ−７００、ＹＭ−５８０等を挙げることができる。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「ＬＨ−ＲＨアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、ＡＥＺＳ−１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ−０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ−６３４、ＴＡＫ−３８５、テベレリクス、ＴＡＫ−４４８、ＴＡＫ−６８３等を挙げることができる。
「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ−１０３、アプレピタント、ＡＶ−６０８、カソピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＤＮＫ−３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ−６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ−５５３８、Ｔ−２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ−２６２４、Ｚ−５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ−１５５９６、ＭＥＮ−１１４２０、ＳＡＲ−１０２７７９、ＳＡＲ−１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ−２４１５８６等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プ口ピベリン、テミベリン、ＰＤ−２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ−３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ−１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ−７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ−５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ−１４１、ＮＳ−４５９１、ＮＳ−１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ−１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ−６９８等を挙げることができる。
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＳＭＰ−９８６、１０１４８０２、５５２−０２、Ａ−８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ−１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ−５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ−３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ−１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
「Ｈ１ブロッカー」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ−８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ−７５０４３、ＲｅＮ−１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ−３５４４０、バピタジン、ＹＭ−３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ−４６３３１、４２４８８７、ＡＤ−３３７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＢＭＳ−５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４−ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ−５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、パロキセチン、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ−４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ−３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４−ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ−２２５、ＬＹ−２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ−１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ−２５６８０５、ＷＡＹ−２６００２２等を挙げることができる。
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、ＩＤＮ−５４９１、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ−２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴク口ン、ＳＥＰ−２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ−７３２５、ＢＬ−１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ−ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ−２０１、ＡＺＤ−３０４３、ガナキソロン、ＮＳ−１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、ＧＳ−３９７８３、ＡＤＸ−７１４４１、ＡＤＸ−７１９４３等を挙げることができる。
「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、力プサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ−０９６、ＧＲＣ−６２１１、ＡＭＧ−８５６２、ＪＴＳ−６５３、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、Ａ−７８４１６８、ＡＢＴ−１０２、ＡＭＧ−６２８、ＡＺＤ−１３８６、ＪＮＪ−１７２０３２１２、ＮＧＤ−８２４３、ＰＦ−３８６４０８６、ＳＡＲ−１１５７４０、ＳＢ−７８２４４３等を挙げることができる。
「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ−２３４５５１、ＡＣＴ−０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ−０１３９、ＴＡ−０２０１、ＴＢＣ−３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ−５０９７０１、ＰＳ−４３３５４０等を挙げることができる。
「５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ−２１１０、ＲＥＣ−０２０６、ＳＢ−６４９９１５、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
「α１アゴニスト」としては、ＣＭ−２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ−１３０、ＤＰＩ−１２５、ＤＰＩ−３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ−３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ−１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ−２０２、ＰＴＩ−７２１、ＡＤＬ−５７４７、ＡＤＬ−５８５９、ＤＰＩ−２２１、ＤＰＩ−３５３、ＩＰＰ−１０２１９９、ＳＮ−１１、ＡＤＬ−１０−０１０１、ＡＤＬ−１０−０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ−６６５、ＣＲ−８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ−０５４８、Ｗ−２１２３９３、ＺＰ−１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
「Ｐ２Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ−７４０００３、ＡＺ−１１６５７３１２、ＡＺＤ−９０５６、ＧＳＫ−１４８２１６０、ＧＳＫ−３１４８１Ａ等を挙げることができる。
「ＣＯＸ阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ＳＴ−６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ−７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ−ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ−９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ−２６−２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ−２７−１０４１、ＰＲＳ−０１３、ＳＡ−４５０３、ＡＮＡＶＥＸ−２−７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ−７−１０３７、ＡＮＡＶＥＸ−１−４１等を挙げることができる。
「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ−２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ−３８６、ＮＧＸ−２６７、ＮＧＸ−２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね３〜１０００ｍｇ／体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、６〜５４０ｍｇ／体が好ましく、１８〜１８０ｍｇ／体がより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇ／体が好ましく、６〜６０ｍｇ／体がより好ましい。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
＜参考例１−１＞
Figure 2015178458
３−アミノ−２，５−ジクロロ安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて３−アミノ−２，５−ジクロロ安息香酸（５．００ ｇ）のメタノール（２５０ ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（３５．５ｍＬ）を１時間かけて滴下した後、８０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた（５．８６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.92 (3H, s), 4.33 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例２−１＞
Figure 2015178458
３−（ベンゾイルアミノ）−２，５−ジクロロ安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて３−アミノ−２，５−ジクロロ安息香酸メチル（２．２０ ｇ）のトルエン（３８ ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（１．３９ ｇ）と塩化ベンゾイル（１．１６ ｍＬ）を加えた後、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（３．０３ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (3H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.69 (1H, brs), 8.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例２−２＞
Figure 2015178458
５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（２．５０ ｇ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（８．５ｍＬ）と１−メチルシクロプロパンカルボン酸クロリド（２．３７ ｇ）を加えた後、０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、淡褐色固体として表題化合物が得られた（２．３５ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (2H, dd, J = 6.7, 4.2 Hz), 1.31 (2H, dd, J = 6.7, 4.2 Hz), 1.54 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.34 (1H, brs).
＜参考例３−１＞
Figure 2015178458
２，５−ジクロロ−３−（チオベンゾイルアミノ）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて３−（ベンゾイルアミノ）−２，５−ジクロロ安息香酸メチル（３．００ ｇ）、ローソン試薬（３．７５ ｇ）、トルエン（２４ ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（２．２４ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.08 (1H, brs), 9.44 (1H, brs).
＜参考例３−２＞
Figure 2015178458
５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピルチオカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル（２．２７ ｇ）、ローソン試薬（３．５０ ｇ）、トルエン（４０ ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（１．５５ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.63 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.65 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.52 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.11 (1H, brs).
＜参考例４−１＞
Figure 2015178458
５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて２，５−ジクロロ−３−（チオベンゾイルアミノ）安息香酸メチル（２．１２ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１ ｍＬ）溶液に、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２０ ｍＬ）を加え、室温にて３時間、続いて５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた（１．８１ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 7.50-7.55 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12-8.18 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例４−２＞
Figure 2015178458
６−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル
Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（７．１０ｇ）の水（５．５ｍＬ）溶液に、８５℃にて５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピルチオカルボニル）アミノ］安息香酸メチル（１．５３ ｇ）のエタノール（２．７ ｍＬ）溶液、３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．５２ ｍＬ）を加え、８５℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液）を加えた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、無色オイルとして表題化合物が得られた（２０９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (2H, dd, J = 7.3, 4.2 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 7.3, 4.2 Hz), 1.67 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例５−１＞
Figure 2015178458
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール
アルゴン雰囲気下にて２−アミノ−５−クロロフェノール（１２．５ ｇ）のジクロロメタン（３５０ ｍＬ）溶液に、０℃にて臭素（４．９０ ｍＬ）を０．５時間かけて滴下した後、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、茶色固体として表題化合物が得られた（２、６４ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (2H, brs), 5.30 (1H, brs), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例６−１＞
Figure 2015178458
２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール
アルゴン雰囲気下にて２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール（９．００ ｇ）と臭化シアン（４．７２ ｇ）のエタノール（４００ ｍＬ）懸濁液を、室温にて３日間攪拌した。反応液を減圧留去して、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（６．３４ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (2H, brs).
＜参考例７−１＞
Figure 2015178458
４−ブロモ−６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール
アルゴン雰囲気下にて２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール（２．６０ ｇ）とピリジン（１．０ ｍＬ）のキシレン（８０ ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化ベンゾイル（１．５０ ｍＬ）を加えた。反応液を０℃にて１時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１１．１ｇ）を加えて、１４０℃にて５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ＝１１として、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（１．８７ ｇ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.60 (5H, m), 8.25-8.30 (2H, m).
＜参考例８−１＞
Figure 2015178458
５−クロロ−４−メチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンゾイル−３−クロロ−２−メチルアニリン（５００ ｍｇ） のトルエン（５．１ ｍＬ） 懸濁液に、ローソン試薬（８２３ mg） を加えた後に、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１ 〜 ４：１）にて精製すると、黄色液体が得られた。次に、得られた黄色液体のトリフルオロ酢酸（４．６ ｍＬ） 溶液に［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨ−ド］ベンゼン（８７７ ｍｇ） を加えて室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ 〜 ４：１）にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた（５００ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86 (3H, s), 7.47-7.50 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).
対応するアニリンを用い、参考例８−１と同様にして、以下の参考例８−２から８−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１に示した。
Figure 2015178458
＜参考例９−１＞
Figure 2015178458
２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて２−ブロモ−４−クロロアニリン（１５．５ ｇ）とチオシアン酸アンモニウム（２３．０ ｇ）の酢酸（１００ ｍＬ）懸濁液に、０℃にて臭素（７．８ ｍＬ）の酢酸（２０ ｍＬ）溶液を1時間かけて滴下した後、室温にて３時間攪拌した。濾取して得られた黄色固体を水に懸濁した後、炭酸カリウムを加えてｐＨ＝１１とした。析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（１４．２ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (2H, brs).
対応するアニリンを用い、参考例９−１と同様にして、以下の参考例９−２から９−５を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表２に示した。
Figure 2015178458
＜参考例１０−１＞
Figure 2015178458
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１４．１ ｇ）をジクロロメタン（３００ ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍL）に懸濁し、０℃にてＢｏｃ２Ｏ（１３．０ ｇ）、トリエチルアミン（１５．０ ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５０ｍｇ）を加え、０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（１５．８ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, brs).
対応するアミンを用い、参考例１０−１と同様にして、以下の参考例１０−２から１０−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表３に示した。
Figure 2015178458
＜参考例１１−１＞
Figure 2015178458
６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（７．００ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、−１０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体（３６．０ ｍＬ, １．３ ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて２時間攪拌した。得られた混合物に６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（３．８１ ｇ） のテトラヒドロフラン溶液 （４０ ｍＬ）を−４０℃にて０．５時間かけて加え、その後室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（７．１０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (9H, s), 4.02 (3H, s), 5.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, brs).
対応するブロモ体を用い、参考例１１−１と同様にして、以下の参考例１１−２から１１−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表４に示した。
Figure 2015178458
＜参考例１２−１＞
Figure 2015178458
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシアルデヒド
アルゴン雰囲気下にて４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４．００ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に、−１０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体（２１．５ ｍＬ, １．３ ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて２時間攪拌した。得られた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を−７８℃にて０．５時間かけて加え、その後０℃まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた（２．８０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (9H, s), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.06 (1H, brs), 10.52 (1H, brs).
対応するブロモ体を用い、参考例１２−１と同様にして、以下の参考例１２−２から１２−５を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表５に示した。
Figure 2015178458
＜参考例１３−１＞
Figure 2015178458
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−ボロン酸
アルゴン雰囲気下にて４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５．００ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１１０ｍＬ）に、−１０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体（２６．０ ｍＬ, １．３ ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて２時間攪拌した。得られた混合物にトリメトキシボラン（８．５ ｍＬ）を−７８℃にて０．５時間かけて加え、その後０℃まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた（４．５０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.65 (2H, brs), 12.06 (1H, brs).
＜参考例１４−１＞
Figure 2015178458
６−［（２−アミノ−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３．００ ｇ）のクロロホルム（６５ｍＬ）懸濁液に、室温にて三臭化リン（１．９０ ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間、続いて８０℃にて３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（５．０ ｍＬ）を加えた後、室温にて更に２４時間攪拌した。反応液を１ ｍｏｌ／Ｌ 炭酸カリウム水溶液（１００ ｍＬ）に注ぎ、析出した固体を濾取すると、無色結晶として表題化合物が得られた（１．３７ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.65-7.72 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m).
対応するヒドロキシメチル体を用い、参考例１４−１と同様にして、以下の参考例１４−２から１４−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表６に示した。
Figure 2015178458
＜参考例１５−１＞
Figure 2015178458
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
アルゴン雰囲気下にて２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシアルデヒド（２．８０ ｇ）のメタノール（５０ ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４００ ｍｇ）を加え、０℃にて３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（２．９３ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (9H, s), 3.52 (1H, brs), 4.93 (2H, brs), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.64 (1H, brs).
対応するアルデヒド体を用い、参考例１５−１と同様にして、以下の参考例１５−２から１５−７を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表７および８に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜参考例１６−１＞
Figure 2015178458
６−［（６−クロロ−２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて６−［（２−アミノ−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３．３７ ｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁液に、１０℃にてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５．７７ ｇ）を加え、１０℃にて０．５時間攪拌した後、亜硝酸ナトリウム（１．４１ ｇ）の水（３ ｍＬ）溶液、ヨウ化カリウム（４．２０ ｇ）の水（３．５ ｍＬ）溶液を順次加えた。反応液を１０℃にて０．５時間、室温にて２４時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（３．２０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz).
対応するアミノ体を用い、参考例１６−１と同様にして、以下の参考例１６−２から１６−１４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表９〜１１に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜参考例１７−１＞
Figure 2015178458
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（６．３２ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１８０ ｍＬ）に、−１０℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド リチウムクロリド錯体（３４．０ ｍＬ, １．３ ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて２時間攪拌した。得られた混合物にパラホルムアルデヒド（５．００ ｇ）を−４０℃にて加え、その後室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（２．８８ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (9H, s), 4.84 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 11.83 (1H, s).
＜参考例１８−１＞
Figure 2015178458
２−アミノ−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２．８５ ｇ）のジクロロメタン（５０ ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（７．１ ｍＬ）を加えた後、室温にて更に２４時間攪拌した。反応液を１ ｍｏｌ／Ｌ 炭酸カリウム水溶液（１５０ ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（１．２１ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.53 (2H, brs).
＜参考例１９−１＞
Figure 2015178458
２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０４ ｇ）のジクロロメタン（１７ ｍＬ）溶液に、室温にて塩化チオニル（１．３ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた（７９２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz).
対応するヒドロキシメチル体を用い、参考例１９−１と同様にして、以下の参考例１９−２から１９−５を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１２に示した。
Figure 2015178458
＜参考例２０−１＞
Figure 2015178458
７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール
アルゴン雰囲気下、５−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．００ ｇ）のジクロロメタン（２６ ｍＬ）懸濁液に、イミダゾール（３４１ ｍｇ）、及び四臭化炭素（１．５３ ｇ） を加えた。次に、トリフェニルホスフィン（１．１１ ｇ）を加えたところ、反応混合物が溶液となった。室温で30分間攪拌した後に、得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ 〜 １：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（８５３ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.74 (2H, s), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.2 Hz).
対応するヒドロキシメチル体を用い、参考例２０−１と同様にして、以下の参考例２０−２から２０−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１３に示した。
Figure 2015178458
＜参考例２１−１＞
Figure 2015178458
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２３．０ ｇ） のジクロロメタン（５７０ ｍＬ） 溶液にｔｅｒｔ-ブチルカルバゼート（１５．１ ｇ） 、酢酸（６．５１ ｍＬ） を加えて室温で１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．０ ｇ） を加えて室温で１９時間攪拌した。反応液を氷冷して、塩化水素水溶液（１．０ ｍｏｌ / Ｌ， ３００ ｍＬ） を加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣にジクロロメタン（４５０ ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２００ ｍＬ） を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸（２００ ｍＬ）、２，４−ジオキソヘプタン酸エチル（１６．０ ｍＬ） を加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０ 〜 ２：１）にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた（３３．４ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.44 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz).
＜参考例２１−２＞
Figure 2015178458
１−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２０．０ ｇ） の酢酸（３０ｍＬ）及びメタノール（２５８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、鉄（１４．５ ｇ） を加えて４０分間加熱還流した。飽和重曹水でｐＨ＝９とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０ 〜 １：１）にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた（１４．０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.67 (2H, td, J = 2.4 Hz), 9.72 (1H, s).
＜参考例２２−１＞
Figure 2015178458
１−［（２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて５-メチル-1H-ピラゾール-３-カルボン酸エチル（４２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （５ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（１２０ ｍｇ, ６０％オイル懸濁）を加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物に２−クロロ−４−（クロロメチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（８１０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ ｍＬ）を−７８℃で滴下し、その後氷冷下にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた（５７０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.24 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.83 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz).
対応するクロロメチル体を用い、参考例２２−１と同様にして、以下の参考例２２−２から２２−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１４に示した。
Figure 2015178458
＜参考例２３−１＞
Figure 2015178458
１−［（２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて２−ヨード−４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（２０ ｇ）の四塩化炭素溶液（１４５ ｍＬ）に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１５．５ ｇ）、過酸化ベンゾイル（１．１ ｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると、黄色固体として４−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾールが得られた（２６．０ｇ）。
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１３．４ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１８２ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（３．２ ｇ， ６０％ オイル懸濁）を加え、室温で１０分撹拌した。得られた混合物に４−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール（２６．０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１８２ ｍＬ）を滴下し、その後氷冷下にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた（１７．６ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.91 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
対応するメチル体を用い、参考例２３−１と同様にして、以下の参考例２３−２から２３−５を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１５に示した。
Figure 2015178458
＜参考例２４−１＞
Figure 2015178458
６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
アルゴン雰囲気下にて６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール（８０．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ ｍＬ）に、室温にて１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１ ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（２７．０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26-2.34 (2H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12-4.18 (2H, m), 4.88 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.75-5.82 (1H, m), 5.90-5.97 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.8 Hz).
対応するヨウ素体を用い、参考例２４−１と同様にして、以下の参考例２４−２から２４−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１６に示した。
Figure 2015178458
＜参考例２５−１＞
Figure 2015178458
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍＬ）に、室温にて塩化チオニル（０．２ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた（３１２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.32-2.36 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 2.7 Hz), 5.60 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.93-5.99 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜参考例２６−１＞
Figure 2015178458
６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下、６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−ボロン酸 （５３０ ｍｇ） のテトラヒドロフラン （１．２ ｍＬ） 溶液に、水酸化ナトリウム水溶液 （１．０ ｍｏｌ ／ Ｌ, ７．２ ｍＬ）、及び過酸化水素水溶液 （４．５ ｍＬ） を加えて室温で２時間攪拌した後に、塩化水素水溶液を加えてｐＨ ＝ １とした。次に、ジエチルエーテルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 １ ： １）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（４３４ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27-2.32 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.01-4.04 (2H, m), 5.73-5.78 (1H, m), 5.89-5.95 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87 (1H, bs), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜参考例２７−１＞
Figure 2015178458
３−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］チオ］プロピオン酸 ２−エチルヘキシル
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２００ ｍｇ） の１，４−ジオキサン（３．０ ｍＬ） 溶液に、３−メルカプトプロピオン酸 ２−エチルヘキシル（５５．０ ｍｇ）、キサントホス（３２．４ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０６ ｍＬ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２３．２ ｍｇ） を加えた。反応容器をマイクロウェーブ （ＣＥＭ） で３０分間加熱 （１５０Ｗ, １３０℃） した。室温まで放冷して溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２０ ： １ 〜 ４ ： １）にて精製すると淡黄色油状物として表題化合物が得られた（２２８ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (6H, t, J = 7.9 Hz), 1.23-1.41 (8H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.01 (2H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 4.07-4.09 (2H, m), 5.73-5.80 (1H, m), 5.89-5.96 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜参考例２８−１＞
Figure 2015178458
（Ｚ）−１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ‘−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド-エタノール混合溶液（２．８ ｍＬ， １：１）に、室温にてヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７５ ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた（１０９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 2.32-2.36 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.10 (2H, t, J = 2.4 Hz), 5.18 (2H, brs), 5.56 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.92-5.98 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜参考例２９−１＞
Figure 2015178458
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４８０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６．２ ｍＬ）に、室温にて塩化アンモニウム（６６ ｍｇ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム（ＨＡＴＵ）（５６３ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた（４１２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.32-2.37 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.08-4.11 (2H, m), 5.56 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例１−１＞
Figure 2015178458
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１１１ ｍｇ）のエタノール（１．４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍＬ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ）を加えてｐＨ＝１として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた（８０．８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.52-7.68 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.07 (1H, s), 12.58 (1H, brs).
対応するエステルを用い、実施例１−１と同様にして、以下の実施例１−２から１−１８２を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１７〜６３に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
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Figure 2015178458
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Figure 2015178458
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Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜実施例２−１＞
Figure 2015178458
１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０４ ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温にて塩化チオニル（０．０５ｍＬ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１１とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、黄色オイルとして６−クロロ−４−（クロロメチル）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールが得られた（２８．０ ｍｇ）。
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１９．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （０．５ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（１２０ ｍｇ，６０％オイル懸濁）を加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物に６−クロロ−４−（クロロメチル）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２８．０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ ｍＬ）を−７８℃で滴下し、その後氷冷下にて３時間撹拌した。反応液をエタノール（１ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を加えてｐＨ＝４とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（１１．５ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.29 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.07-4.13 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.77-5.85 (1H, m), 5.87-5.94 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.56 (1H, brs).
＜実施例３−１＞
Figure 2015178458
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール （１００ ｍｇ） の１，４−ジオキサン（２．５ ｍＬ）溶液に、６−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル （３８．４ ｍｇ）、キサントホス（８．１ ｍｇ）、炭酸セシウム （２４７ ｍｇ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０） （５．８ ｍｇ） を加えた。反応容器をマイクロウェーブ （ＣＥＭ） で４５分間加熱 （１５０Ｗ, １４０℃） した。室温まで放冷して溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 ２ ： １）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（４７．０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.38 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 5.77-5.83 (1H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63-7.71 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例３−２＞
Figure 2015178458
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］フラン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ ｍｇ） の１，４−ジオキサン（２．５ ｍＬ） 溶液に、５−アミノフラン−２−カルボン酸メチル（６４．０ ｍｇ）、キサントホス （１６．２ ｍｇ）、炭酸セシウム （２４７ ｍｇ）、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０） （１１．６ ｍｇ） を加えた。反応容器をマイクロウェーブ （ＣＥＭ） で３０分間加熱 （１５０Ｗ, １４０℃） した。室温まで放冷して溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２０ ： １ 〜 ４ ： １）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた （６０．０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.38 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.06-4.09 (2H, m), 5.76-5.84 (1H, m), 5.90-5.99 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.78 (1H, s).
＜実施例４−１＞
Figure 2015178458
６−クロロ−４−［［５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド-水混合溶液（１．３ ｍＬ， ３：１）に、室温にてアジ化ナトリウム（６ ｍｇ）、臭化亜鉛（１３ ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌し、その後１５０℃で３時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた（１８ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22-2.29 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.05-4.08 (2H, m), 5.55 (2H, s), 5.82 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.94 (1H, s).
＜実施例５−１＞
Figure 2015178458
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］フラン−２−カルボン酸メチル
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］アミノ］フラン−２−カルボン酸メチル（３５．０ ｍｇ） のジクロロメタン（１．０ ｍＬ） 溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３９．０ ｍｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量） を加えて室温で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 ４ ： １）にて精製すると無色油状物として表題化合物が得られた （１８．３ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.25-2.32 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 5.71-5.78 (1H, m), 5.88-5.95 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例６−１＞
Figure 2015178458
３−［１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
アルゴン雰囲気下にて（Ｚ）−１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ‘−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（２０ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１ ｍＬ）に、室温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（０．０３ ｍＬ）、チオカルボニルジイミダゾール（１３ ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた（２１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32-2.37 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.07-4.11 (2H, m), 5.60 (2H, s), 5.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.67 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.48 (1H, brs).
＜実施例６−２＞
Figure 2015178458
４−［１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド
アルゴン雰囲気下にて（Ｚ）−１−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−Ｎ‘−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（２０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ ｍＬ）に、氷冷下にてピリジン（０．００８ ｍＬ）、塩化チオニル（０．００４ ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた（１５ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.08 (2H, t, J = 2.4 Hz), 5.56 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.93-5.98 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜実施例７−１＞
Figure 2015178458
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９８．５ ｍｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 （１ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（２５．５ ｍｇ，６０％オイル懸濁）を加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物に６−クロロ−４−（クロロメチル）−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１４６ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ ｍＬ）を−７８℃で滴下し、その後氷冷下にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると無色結晶として表題化合物が得られた（１３２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.25 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.80 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.04 (1H, s).
対応するクロロメチル体を用い、実施例７−１と同様にして、以下の実施例７−２から７−９を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表６４〜６６に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜実施例８−１＞
Figure 2015178458
１−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、６−クロロ−４−メチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール（３００ｍｇ） の四塩化炭素（７．５ ｍＬ） 溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４６ ｍｇ） を加えた後に、アゾイソブチロニトリル（１９ ｍｇ） を加えて８時間加熱還流した。反応溶液を半分程度濃縮後、ジエチルエーテルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製すると、無色固体が得られた（２２０ ｍｇ）。次に、アルゴン雰囲気下、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８２．１ ｍｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ ｍＬ） 溶液を氷冷して、水素化ナトリウム（３８．０ ｍｇ） を加えた。室温まで昇温して１０分間攪拌した後に再び氷冷した。次に、前記無色固体（２２０ ｍｇ） をゆっくり加えて３０分間攪拌した後に、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層にヘキサンを加えた後に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ 〜 ２：１）にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（５３．０ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51-7.53 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07-8.12 (2H, m).
対応するメチル体を用い、実施例８−１と同様にして、以下の実施例８−２から８−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表６７に示した。
Figure 2015178458
＜実施例９−１＞
Figure 2015178458
５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］フラン−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて４−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．６ ｍＬ）に、室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ ｍｇ）、５−（エトキシカルボニル）−２−フラニル臭化亜鉛（０．２ ｍＬ， ０．５ ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝９：１）にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた（１７ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29-2.35 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.06 (2H, t, J = 2.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.36 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.89-5.96 (1H, m), 6.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
対応するブロモメチル体を用い、実施例９−１と同様にして、以下の実施例９−２から９−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表６８に示した。
Figure 2015178458
＜実施例１０−１＞
Figure 2015178458
１−［（５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５０ ｍｇ） のキシレン（４．０ ｍＬ） 溶液にピリジン（０．０６５ ｍＬ） 、３−クロロベンゾイルクロリド（０．１２０ ｍＬ） を加えた。室温で０．５時間攪拌した後に、p-トルエンスルホン酸１水和物（４６０ ｍｇ） を加えて室温で５分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ 〜 ２：１） にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（２７７ ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.69 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.8 Hz).
＜実施例１０−２＞
Figure 2015178458
１−［（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５００ ｍｇ） のキシレン（８．０ ｍＬ） 溶液にピリジン（０．１３０ ｍＬ） 、２−クロロベンゾイルクロリド（０．２４６ ｍＬ） を加えた。室温で０．５時間攪拌した後に、p-トルエンスルホン酸１水和物（２３０ ｍｇ） を加えて５時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ 〜 ２：１） にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた（１９０ ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.42-7.59 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
＜実施例１１−１＞
Figure 2015178458
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［［２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７８．０ ｍｇ）及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１８．０ ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（３０．０ ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた（８３．０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.30-2.38 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.70 (2H, s), 5.77-5.84 (1H, m), 5.92-6.00 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.62 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz).
対応するハロゲン体を用い、実施例１１−１と同様にして、以下の実施例１１−２から１１−９３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表６９〜９３に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜実施例１２−１＞
Figure 2015178458
１−［［２−（１−プロペン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４１．２ ｍｇ） の１，２−ジメトキシエタン（０．３ｍＬ）溶液に、４,４,５,５−テトラメチル−２− （１−プロペン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（２０．０ ｍｇ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．６ ｍｇ） を加えた。反応溶液をマイクロウェーブ (CEM, 150W) を用いて、９０℃で１時間反応させた。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１ 〜 １：１）にて精製すると、淡茶色液体として表題化合物が得られた（２７．３ ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.27 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.90 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.63 (1H, s).
対応するハロゲン体を用い、実施例１２−１と同様にして、以下の実施例１２−２から１２−３３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表９４〜１０１に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜実施例１３−１＞
Figure 2015178458
５−メチル−１−［［２−（モルホリン−４−イル）−６−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５０ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．２ ｍＬ）に、室温にてフェニルボロン酸（１７ ｍｇ）、２ ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノビフェニル（９ ｍｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた（４８ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.24 (3H, s), 3.65-3.69 (4H, m), 3.84-3.88 (4H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.77 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz).
対応するハロゲン体を用い、実施例１３−１と同様にして、以下の実施例１３−２から１３−２３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１０２〜１０９に示した。
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
Figure 2015178458
＜実施例１４−１＞
Figure 2015178458
１−［［６−アミノ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６０ ｍｇ）のエタノール-酢酸混合溶液（１．５ ｍＬ， １０：９）に、室温にて鉄粉（８ ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた（４１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.29-2.36 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 2.7 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.66 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜実施例１５−１＞
Figure 2015178458
 １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［［６−アミノ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４２ ｍｇ）のアセトン溶液（０．６ ｍＬ）に、室温にてヨードメタン（０．０３ ｍＬ）、炭酸カリウム（１４６ ｍｇ） を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製すると、それぞれ無色液体として表題化合物が得られた（メチルアミノ体（１６ ｍｇ）、ジメチルアミノ体（１９ ｍｇ））。
メチルアミノ体
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.29-2.35 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.66-3.74 (2H, m), 4.02-4.08 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.67 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.23 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.77 (1H, s).
ジメチルアミノ体
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.29-2.35 (2H, m), 2.83 (6H, s), 3.68-3.73 (2H, m), 4.02-4.08 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.70 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.92 (1H, s).
＜実施例１５−２＞
Figure 2015178458
１−［［６−クロロ−２−［［（フラン−２−イル）メチル］（メチル）アミノ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［［６−クロロ−２−［［（フラン−２−イル）メチル］アミノ］ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （４０．８ ｍｇ） のアセトン （２．０ ｍＬ） 溶液に、炭酸カリウム（６４．０ ｍｇ） 、及びヨウ化メチル（０．０１７ ｍＬ）を加えた。反応溶液をマイクロウェーブ （ＣＥＭ， １５０Ｗ） を用いて、８０℃で４０分間反応させた。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 ３ ： １）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（２７．９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.32-6.36 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例１６−１＞
Figure 2015178458
１−［［６−クロロ−２−（プロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［［６−クロロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （２０．０ ｍｇ） の酢酸エチル （１．０ ｍＬ） 溶液に、酸化白金 （５．０ ｍｇ） を加えた。反応容器を水素置換した後に、室温で３時間、激しく攪拌した。不溶物をセライトで除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 １ ： １）にて精製すると無色油状物として表題化合物が得られた（１５．１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (3H, s), 3.36-3.46 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.86 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜実施例１６−２＞
Figure 2015178458
１−［（６−クロロ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［［６−クロロ−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３０．０ ｍｇ） の酢酸エチル （１．０ ｍＬ） 溶液に、酸化白金 （１５．０ ｍｇ） を加えた。反応容器を水素置換した後に、室温で３０時間、激しく攪拌した。不溶物をセライトで除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 １ ： １）にて精製すると無色油状物として表題化合物が得られた（１３．８ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.52 (6H, m), 1.63 (2H, dq, J = 12.7, 3.6 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 1.90 (2H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.16-2.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.10 (1H, tt, J = 11.5, 3.6 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.86 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例１７−１＞
Figure 2015178458
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［（６−クロロ−２−ヨードベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ） のテトラヒドロフラン （１．０ ｍＬ） 溶液に、別途調製したシクロプロピルジンク（II）ブロミド{ブロモシクロプロパン（５２．５ ｍｇ） のテトラヒドロフラン （１．０ ｍＬ） 溶液にリーケ亜鉛（１．１３ ｍＬ， ０．７６４ ｍｏｌ ／ Ｌ テトラヒドロフラン溶液） を加えて室温で２時間攪拌した。} 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １ 〜 ３ ： １）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（２５．０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.31 (4H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.35-2.41 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.80 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜実施例１８−１＞
Figure 2015178458
６−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２６．６ ｍｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１．０ ｍＬ） 溶液に、６−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（１５．５ ｍｇ）、炭酸カリウム （２７．６ ｍｇ） を加えて、１００℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、水、酢酸エチル、及びヘキサン (酢酸エチル ／ ヘキサン ＝ １ ／ １) を加えて分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH,ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２０ ： １ 〜 １ ： １）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（１５．１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.26 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 2.7 Hz), 3.94 (3H, s), 5.66-5.73 (1H, m), 5.84-5.91 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz).
対応するハロゲン体を用い、実施例１８−１と同様にして、以下の実施例１８−２から１８−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１０６に示した。
Figure 2015178458
＜実施例１９−１＞
Figure 2015178458
３−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−ボロン酸（４７．０ｍｇ）、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４４．０ｍｇ）、リン酸カリウム（８５．０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた（４１．４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28-2.37 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.90 (3H, s), 4.07-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.76-5.83 (1H, m), 5.90-5.98 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
＜試験例１＞
ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験
(1) ラットＥＰ１発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、50 μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットＥＰ１の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットＥＰ１受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ１受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ１受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットＥＰ１発現ベクターとした。
(2) ラットＥＰ１受容体発現細胞の調製
(2-1) C0S-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0.1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度：10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%CO２ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
(2-2) COS-1細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1：4から1：8になるように希釈し、培養した。
(2-3) ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度：0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度：10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数５×１０4個／液体培地１００μＬ／ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を１００μＬずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5%CO２ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットＥＰ１発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットＥＰ１発現ベクターの導入を行った。
(2-4) ラットＥＰ１発現ベクター導入
ラットＥＰ１発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットＥＰ１発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ１発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%CO２ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットＥＰ１受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
(3)細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ラットＥＰ１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ２誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL (最終濃度：0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ２添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンＥ２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表Ｉに示した。
Figure 2015178458
表Ｉより、本発明化合物（Ｉ）又はその塩が、優れたＥＰ１受容体拮抗活性を示すことが分かる。
＜試験例２＞
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で***を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
(2）実験方法
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与（i. a.）し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与（i. v.）(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後）i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
(3)解析
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表ＩＩに示した。
Figure 2015178458


表ＩＩより、本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、膀胱収縮に対する優れた抑制作用を示すことが分かる。
本発明の化合物は、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ２の刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。
＜配列表１＞
配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー
（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（
３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを
用いて増幅された、ラットＥＰ1受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。

Claims (21)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩
    Figure 2015178458
     ［式中、Ｙ１およびＹ２を含む環は、以下のａ）〜d）：
    Figure 2015178458
     からなる群から選択される含窒素５員複素環であり；

    Ａは、以下のｅ）〜ｉ）：
    Figure 2015178458
     からなる群から選択される基であり；
    Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｗ１は、−ＣＨ＝または窒素原子であり；
    Ｗ２は、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｗ３およびＷ４は、一方が窒素原子であり、他方が−ＣＨ＝または窒素原子であり；
    Ｙ３は、Ｃ１−６アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲｂ−であり；
    Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基であり；
    Ｒ１は、以下のｊ）〜ｏ）：
    ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１
    ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２
    ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ
    ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ
    ｎ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３、および
    ｏ）酸性５員ヘテロ環基
    からなる群から選択される基であり；

    Ｚ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり；
    Ｚ２およびＺ３は、独立して、以下のｐ）〜ｔ）：
    ｐ）Ｃ１−６アルキル基、
    ｑ）ハロＣ１−６アルキル基、
    ｒ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
    ｓ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、および
    ｔ）複素環基
    からなる群から選択される基であり；

    Ｒ２は、以下のａａ）〜ｌｌ）：
    ａａ）Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
    ｂｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
    ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
    ｅｅ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ７−１０アラルキルオキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
    ｆｆ）複素環基、
    ｇｇ）水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル基およびＣ４−１０ヘテロアラルキル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されるアミノ基、
    ｈｈ）非置換、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される４〜７員の環状アミノ基、
    ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    ｊｊ）Ｃ７−１０アラルキル基、
    ｋｋ）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、および
    ｌｌ）６員の脂肪族環状アミノ基で置換されるＣ１−６アルキル基
    からなる群から選択される基であり；

    Ｒ３は、以下のＡ）〜Ｎ）：
    Ａ）水素原子、
    Ｂ）ハロゲン原子、
    Ｃ）シアノ基、
    Ｄ）ニトロ基、
    Ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはＣ５−８シクロアルケニル基、
    Ｆ）Ｃ２−８アルケニル基、
    Ｇ）Ｃ１−７アルカノイル基、
    Ｈ）非置換または１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、
    Ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    Ｊ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    Ｋ）ハロＣ１−６アルコキシ基、
    Ｌ）非置換または１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、
    Ｍ）５員環の芳香族複素環基、および
    Ｎ）カルボキシル基、
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ4およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
  2. 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ）、ｆ）、ｈ）およびｉ）：
    Figure 2015178458
     [Ｒａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
    からなる群から選択される基である、請求項１記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ１）、ｆ１）、ｈ）およびｉ１）：
    Figure 2015178458
     [Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
    からなる群から選択される基である、請求項２記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 前記一般式（Ｉ）中、Ｒａが水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項３記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ３がメチレン、酸素原子または硫黄原子である、請求項４記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 前記一般式（Ｉ）中、Ｚ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｚ２がＣ１−６アルキル基である、請求項５記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、以下のＡ）〜Ｃ）、Ｆ）、Ｇ）、Ｉ）〜Ｋ）およびＭ）：
    Ａ）水素原子、
    Ｂ）ハロゲン原子、
    Ｃ）シアノ基、
    Ｆ）Ｃ２−８アルケニル基、
    Ｇ）Ｃ１−７アルカノイル基、
    Ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
    Ｊ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    Ｋ）ハロＣ１−６アルコキシ基、および
    Ｍ）５員環の芳香族複素環基、
    からなる群から選択される基である、請求項６記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のａａ１）、ｂｂ）〜ｄｄ）、ｅｅ１）、ｆｆ１）、ｇｇ１）およびｈｈ１）：
    ａａ１）Ｃ１−６アルキル基、
    ｂｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
    ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
    ｅｅ１）非置換または１〜５個のハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、
    ｆｆ１）６員環の芳香族複素環基、
    ｇｇ１）Ｃ１−６アルキル基およびＣ２−６アルケニル基から独立して選択される１個または２個の基で置換されるアミノ基、および
    ｈｈ１）非置換またはＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される４〜７員の環状アミノ基、
    からなる群から選択される基である、請求項７記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のｅ１）またはｆ１）：
    Figure 2015178458
    [Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ３と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
    からなる群から選択される基である、請求項８記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ３がメチレンである、請求項９記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基である、請求項１０記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のｃｃ）、ｄｄ）、ｇｇ２）およびｈｈ２）：
    ｃｃ）Ｃ２−６アルケニル基、
    ｄｄ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
    ｇｇ２）それぞれ独立して選択された２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、および
    ｈｈ２）４〜７員の環状アミノ基、
    からなる群から選択される基である、請求項１１記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１およびＹ２を含む環が、以下のａ）、ｂ）およびｄ）：
    Figure 2015178458
     [Ｒ２は前述と同義]
    からなる群から選択される含窒素５員複素環である、請求項１２記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１およびＹ２を含む環が、以下のａ）：
    Figure 2015178458
     [Ｒ２は前述と同義]
    からなる群から選択される含窒素５員複素環である、請求項１３記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 前記一般式（Ｉ）が、
    １−［［６−ブロモ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（５−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（１−プロペン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−ビニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    ６−クロロ−４−［［５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
    １−［（５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［（６−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［（５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（チオモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（４−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    １−［［６−（ジメチルアミノ）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    ５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］オキシ］フラン−２−カルボン酸
    ５−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル］チオ］フラン−２−カルボン酸
    １−［［６−クロロ−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    である、請求項１記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰ１受容体拮抗薬。
  18. 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
  19. 請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
  20. 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  21. 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１つに記載のベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
MX2018007000A (es) * 2015-12-11 2018-08-01 Teijin Pharma Ltd Derivado de aminoazol.
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
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BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
EP3654969A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018309043B2 (en) 2017-08-02 2022-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
KR20200097293A (ko) 2017-12-08 2020-08-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2024083237A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
WO2008098978A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Glaxo Group Limited Benzofuran compounds useful in the treatment of conditions mediated by the action of pge2 at the ep1 receptor
PE20091825A1 (es) * 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
TW201107309A (en) * 2009-07-27 2011-03-01 Kissei Pharmaceutical Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts

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