BR112015027964B1 - Compostos moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (cftr), composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento da fibrose cística - Google Patents

Compostos moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (cftr), composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento da fibrose cística Download PDF

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Steven Van Der Plas
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DA FIBROSE CÍSTICA. A presente invenção divulga compostos de acordo com a Fórmula I: sendo que R1, R2, R3, L, e o subscrito m são como definido aqui. A presente invenção refere-se a compostos e seu uso no tratamento de fibrose cística, métodos para a sua produção, composições farmacêuticas, e métodos para o tratamento usando o mesmo, par ao tratamento de fibrose cística administrando um composto da invenção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se a compostos que são moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), e seu uso no tratamento da fibrose cística. A presente invenção também proporciona métodos para a produção de um composto da invenção, composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, métodos para o tratamento da profilaxia da fibrose cística administrando um composto da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]Os transportadores ABC são uma família de proteínas transportadoras de membrana homóloga regulando o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos (por exemplo, drogas, xenobióticos, ânions, etc.) que ligam e usam um trifosfato de adenosina celular (ATP) para suas atividades específicas. Alguns destes transportadores foram considerados por defender as células de câncer maligno contra os agentes quimioterápicos, agindo como proteínas de resistência a multidrogas (tipo a glicoproteína MDR1-P, ou a proteína de resistência a multidroga, MRP1). Até agora, 48 transportadores ABC agrupados em 7 famílias com base em sua identidade de sequência e função foram identificados.
[003]Os transportadores ABC proporcionam proteção contra compostos ambientais nocivos regulando uma variedade de papéis psicológicos importantes dentro do corpo, e, portanto, representa importantes alvos de droga para o tratamento de doenças associadas com os defeitos do transportador, transporte de drogas de células para fora, e outras doenças em que a modulação da atividade do transportador ABC possa ser benéfica.
[004]O canal de ânion mediado por cAMP/ATP, o CFTR é um membro da família do transportador ABC comumente associado com as doenças, que são expressas em uma variedade de tipos de células, incluindo as células epiteliais secretórias e absortiva, onde regula o fluxo de ânion através da membrana, assim como a atividade de outros canais de íons e proteínas. A atividade do CFTR nas células epiteliais é essencial para a manutenção do transporte de eletrólito por todo o corpo, incluindo o tecido digestivo e respiratório.
[005]O CFTR codificando o gene tem sido identificado e sequenciado (Kerem, et al., 1989). O CFTR compreende cerca de 1480 aminoácidos que codifica uma proteína feita de uma repetição de tandem de domínios de transmembrana, cada uma contendo seis Hélices de transmembrana e um domínio de ligação ao nucleotídeo. O par de domínios de transmembrana é ligado por um domínio (R) regulatório polar maior com locais de fosforilação múltipla que regula a atividade de canal e o tráfico celular.
[006]A fibrose cística é causada por um defeito neste gene que induz a mutação no CFTR. A fibrose cística é a doença genética fanal mais comum em humanos, e afeta ~0,04% de indivíduos brancos (Bobadilla, Macek, Fine, & Farrell, 2002), por exemplo, nos Estados Unidos, cerca de um em cada 2.500 crianças é afetada, e até 10 milhões de pessoas carregam uma cópia única do gene com defeito sem efeitos de doença aparente; além disso os sujeitos que transportam uma cópia única do gene exibem uma resistência aumentada a cólera e a desidratação resultante da diarreia. Este efeito pode explicar a alta frequência relativamente do gene CF dentro da população.
[007]Em contraste, os indivíduos com duas cópias do gene associado ao CF sofrem de debilitação e efeitos fatais de CF, incluindo infecções de pulmão crônicas.
[008]Em pacientes afligidos com fibrose cística, as mutações no epitelial respiratório endógeno (CFTR falha ao conferir uma permeabilidade do cloreto e do bicarbonato para as células epiteliais nos pulmões e outros tecidos, levando assim a uma secreção de ânion apical reduzido e rupturas do íon e do transporte de fluido. Esta diminuição no transporte de ânion causa um muco aumentado e o acúmulo do agente patogênico no pulmão acionando infecções microbianas que por fim causam a morte nos pacientes com CF.
[009]Além da doença respiratória, os pacientes com CF também sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que resulta em morte se deixada sem tratamento. Além disso, os sujeitos fêmeas afligidos com a fibrose cística sofrem de uma fertilidade diminuída, enquanto que os machos são inférteis.
[010]Uma variedade de mutações que causam a doença tem sido identificada através da análise de sequência do gene CFTR dos cromossomos de CF (Kerem, et al., 1989). ΔF508-CFTR, a mutação mais comum de CF (presente em pelo menos 1 alelo em ~90% dos pacientes com CF) e ocorrendo em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística, contém uma deleção de um único aminoácido de fenilalanina 508. Esta deleção previne a proteína que nasce de se dobrar corretamente, cuja proteína em parte não pode sair do retículo endoplásmico (ER) e traficar para a membrana de plasma, e então é rapidamente degradada. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que nas células expressando o CFTR do tipo selvagem. Além do tráfico debilitado, a mutação resulta em uma porta de canal defeituoso. Na verdade, mesmo se o ΔF508-CFTRé permitido alcançar a membrana do plasma por um resgate de temperatura baixa (27°C) onde este pode funcionar como um canal de cloreto ativado por cAMP, sua atividade é diminuída significantemente comparada com o WT-CFTR (Pasyl & Foskett, 1995).
[011]Outras mutações com baixa incidência também têm disso identificadas que alteram a regulação do canal ou a condutância do canal. No caso dos mutantes de regulação de canal, a proteína mutada é propriamente traficada e localizada na membrana de plasma, mas pode tanto não ser ativada quanto pode não funcionar como um canal de cloreto (por exemplo, as mutações missense localizadas dentro dos domínios de ligação ao nucleotídeo), os exemplos destas mutações são G551D, G178R, G1349D. As mutações afetando a condutância do cloreto tem uma proteína CFTR que é corretamente traficada para a membrana da célula, mas que gera um fluxo de cloreto reduzido (por exemplo, as mutações missense localizadas dentro do domínio abrangendo a membrana), os exemplos destas mutações são R117H, R334W.
[012]Além da fibrose cística, a modulação da atividade CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas pelas mutações no CFTR, tais como, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença do olho seco, e Síndrome de Sjogren.
[013]O COPD é caracterizado por uma limitação de fluxo de ar não reversível e progressivo, que é devido a uma hipersecreção de muco, bronquiolite e enfisema. Um tratamento potencial da hipersecreção de muco e comprometimento do transporte mucociliar que é comum no COPD poderia consistir no uso de ativadores de CFTR do tipo selvagem ou mutante. Em particular, a secreção de ânion aumenta através do CFTR pode facilitar o transporte de fluido no líquido de superfície das vias aéreas para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. O transporte mucociliar aprimorado resultante ajudaria na redução dos sintomas associados com COPD.
[014]A doença do olho seco é caracterizada por uma doença na produção da lágrima e do lipídio de película lacrimal anormal, proteína e perfis de mucina. Muitos fatores podem causar a doença do olho seco, algumas das quais incluem idade, artrite, cirurgia ocular Lasik, queimaduras químicas/ térmicas, medicamentos, alergias e doenças, como a fibrose cística e síndrome de Sjogren. Uma secreção de ânion aumentada através de CFTR poderia aumentar o transporte de fluido a partir das células endoteliais da córnea e glândulas secretórias circundando o olho, e eventualmente uma hidratação da córnea melhorada, ajudando assim a aliviar os sintomas associados a doença do olho seco. A síndrome de Sjogrens é uma doença autoimune onde o sistema imune prejudica as glândulas que produzem umidade em todo o corpo, incluindo o olho, a boca, a pele, o tecido respiratório, o pulmão, a vagina, e intestino. Os sintomas subsequentes incluem, olho seco, boca, e vagina, assim como a doença do pulmão. A síndrome de Sjorgrens também é associada com a artrite reumatoide, lúpus sistêmicos, esclerose sistêmica, e polimiposite/ dermatomiosite. Acredita-se que a causa da doença reside no tráfico da proteína defeituosa, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Como uma consequência, a modulação da atividade CFTR pode ajudar a hidratar os vários órgãos afligidos pela doença e ajudar a elevar os sintomas associados.
[015]Além da CF, o tráfico da proteína defeituosa induzido por ΔF508-CFTR tem sido mostrado como sendo a base subjacente para uma ampla faixa de outras doenças, em particular, o funcionamento defeituoso do retículo endoplásmico (ER) pode tanto prevenir que a proteína CFTR saia da célula, e/quanto a proteína mal dobrada é degradada (Shastry, 2003), (Morello JP, Petãjã-Repo, Bichet, & Bouvier, 2000), (Zhang, Fujii, & Naren, 2012).
[016]Uma quantidade de doenças genéticas é associada com o ER defeituoso processando um equivalente ao defeito observado com o CFTR em CF tais como glicose CDG tipo 1, enfisema hereditário (α-1-antitripsina (PiZ variante)), hipotireoidismo congênito, osteogênese imperfeita (tipo I, II ou IV pró-colágeno), hipofibrinogenemia hereditária (fibrinogênio), a deficiência de ACT (α-1- antiquimotripsina) , diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal (N2-receptor de hormônio vasopressina), DI nefrogênica (aquaporina II), síndrome do dente de Charcot-Marie (proteína mielina periférica 22), doença Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como a Mal de Alzheimer (presenilinas e APP), Mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como a doença de Huntington, espinocerebelar tipo ataxia I, atrofia muscular espinal e bulbar, dentatorubro-palidolusiana, e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como a doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (defeito de processamento de proteína de príon), a doença de Fabry (lisossômica a- galactosidase A), síndrome Straussler-Scheinker, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença do olho seco, e síndrome de Sjogren.
[017]Além da regulação para cima da atividade de CFTR, a redução de secreção de ânion pelos moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento das diarreias secretórias, em que o transporte de água epitelial é aumentado dramaticamente como um resultado de um transporte de cloreto ativado secretagogo. O mecanismo envolve a elevação de um cAMP e a estimulação de CFTR.
[018]Independentemente da causa, o transporte de cloreto excessivo é visto em toda a diarreia, e resulta da desidratação, acidose, crescimento comprometido e morte. As diarreias agudas e crônicas permanecem como o maior problema médico mundial, e são um fator significante na má nutrição, levando à morte de crianças menores de cinco anos (5.000.000 mortes/ano). Além disso, em pacientes com doença intestinal inflamatória crônica (IBD) e/ou a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), a diarreia é uma condição perigosa.
[019]Portanto, chá uma necessidade por novos compostos capazes de modular o CFTR. Em particular, a presente invenção também proporciona métodos para a produção destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento da fibrose cística administrando os compostos da invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[020]A presente invenção é com base na identificação de novos compostos, e suas capacidades de agir como moduladores de CFTR e que possam ser úteis para o tratamento da fibrose cística. A presente invenção também proporciona métodos para a produção destes compostos, as composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento da fibrose cística administrando os compostos da invenção.
[021]Portanto, em um aspecto da invenção, os compostos da invenção são proporcionados tendo uma Fórmula (I):
Figure img0001
R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L is -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heterocicloalquil dicíclico fundido, em espiral, em ponte ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - aril mono ou dicíclico C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rb, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rb; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - Heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - Aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - Fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um C5-6 cicloalquil, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C2-6 alquenil, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), ou - C3-7 cicloalquil; Cada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7a), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7a), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - Heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-4 alquil, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7b), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7b), - -OC(=O)C1-4 alquil, e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7c), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7c), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, - NR9cR9d); cada Rd é selecionado a partir de - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7d), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7d), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7e), - C3-7 cicloalquil, - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C14 alcoxi, CN, e -NR9eR9f), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8 é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; e cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil.
[022]Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção são proporcionados tendo a Fórmula (I):
Figure img0002
R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - Heterocicloalquil fundido, em espiral-, em ponte-, ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - Aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rb, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rb; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), ou - C3-7 cicloalquil, cada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7a), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7a), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-4 alquil, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7b), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7b), e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7c), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7c), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, - NR9cR9d); cada Rd é selecionado a partir de - halo, -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7d), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7d), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R7e), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C14 alcoxi, CN, e -NR9eR9f), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8 é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; e cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil.
[023]Em um aspecto particular, os compostos da presente invenção são proporcionados para o uso no tratamento da fibrose cística. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são proporcionados para o uso no tratamento da fibrose cística causada por mutações da classe I, II, II, IV e/ou VI.
[024]Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e um carregador farmacêutico, um excipiente ou diluente. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender ainda ingredientes ativos terapeuticamente compatíveis para o uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o outro ingrediente ativo terapeuticamente é um agente para o tratamento da fibrose cística.
[025]Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farmacêuticas e nos métodos de tratamento divulgados aqui são aceitáveis farmaceuticamente quando preparados e usados.
[026]Em um outro aspecto da invenção, esta invenção proporciona um método para tratar um mamífero, em particular humanos, afligidos com uma condição selecionada de entre aquelas listadas aqui, e particularmente a fibrose cística, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ou compostos da invenção como descrito aqui.
[027]A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo a composição da invenção, e um carregador farmacêutico compatível, um excipiente ou um diluente para o uso em medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso no tratamento da fibrose cística.
[028]Em aspectos adicionais, esta invenção proporciona métodos para sintetizar os compostos da invenção, com protocolos sintéticos representativos e caminhos divulgados mais tarde aqui.
[029]Outros objetos e vantagens tornar-se-ão aparentes para os peritos na arte a partir da consideração da descrição detalhada subsequente.
[030]Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para render metabólitos ativos biologicamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[031]Os seguintes termos pretendem ter o significado apresentado aqui abaixo e são úteis no entendimento da descrição e do escopo pretendido da presente invenção.
[032]Quando descrevendo a invenção, que pode incluir os compostos, as composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de usar tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, tem os seguintes significados a menos que do contrário indicado. Deve ser entendido que quando descrito aqui qualquer uma das metades definidas apresentadas abaixo pode ser substituída por uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições pretendem incluir tais metades substituídas dentro de seu escopo como estabelecido abaixo. A menos que do contrário estabelecido, o termo “substituído” é para ser definido como estabelecido abaixo. Deve ser entendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados intercambiáveis quando usados aqui.
[033]Os artigos “um” e “uma” podem ser usados aqui para se referir a um ou mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Por meio de um exemplo “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[034]“Alquil” significa um hidrocarboneto alifático ramificado ou linear com o número de átomos de carbono especificados. Os grupos alquil particulares tem de 1 a 8 átomos de carbono. Mais particular é o alquil inferior que tem de 1 a 6 átomos de carbono. Um outro grupo particular tem de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos de cadeia linear exemplares incluem metil, etil n-propil, e n-butil. Ramificado significa que um ou mais grupos alquil inferiores tais como metil, etil, propril ou butil é anexado a uma cadeia alquil linear, os grupos de cadeia ramificada exemplares incluem isopropil, iso-butil, t-butil e isoamil.
[035]“Alcoxi” refere-se ao grupo -OR26 onde R26 é alquil com o número de átomos de carbono especificados. Os grupos alcoxi particulares são metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, e 1,2- dimetilbutoxi. Os grupos alcoxi particulares são alcoxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcoxi particulares tem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[036]“Alquileno” refere-se a grupos de radical alqueno bivalente tendo o número de átomos de carbono especificados, em particular tendo de 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente de 1 a 4 átomos de carbono que podem ser ramificados ou de cadeia linear. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), ou -CH(CH3)- e similares.
[037]“Alquenil” refere-se grupos de hidrocarboneto (insaturados) olefinicamente monovalentes com o número de átomos de carbono especificados. O alquenil particular tem de 2 a 8 átomos de carbono, e mais particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser ramificada ou de cadeia linear e tendo pelo menos 1 e particularmente de 1 a 2 locais de instauração olefínica. Os grupos alquenil particulares incluem etenil (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil (- C(CH3)=CH2) e similares.
[038]“Amino” refere-se ao radical -NH2.
[039]“Aril” refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático parente. Em um aril particular refere-se a uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico, com o número de átomos no anel especificado. Especificamente, o termo inclui os grupos que incluem de 6 a 10 membros de anel. Onde o grupo aril é um sistema de anel monocíclico este preferencialmente contém 6 átomos de carbono. Particularmente os grupos aril incluem, fenil, naftil, indenil e tetraidronaftil.
[040]“Cicloalquil” refere-se a uma estrutura de anel hidrocarbil não aromática, monocíclica ou policíclica, com o número de átomos de anel especificados. Um cicloalquil pode ter de 3 a 10 átomos de carbono, e em particular de 3 a 7 átomos de carbono. Tais grupos cicloalquil incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel simples tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
[041]“Ciano” refere-se ao radical -CN.
[042]“Halo” ou “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Os grupos halo particulares são tanto flúor quanto cloro.
[043]“Hetero” quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou no grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima tais como alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterocicloalquil, aril, por exemplo, heteroaril, e similares tendo de 1 a 4, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo um heteroátomo simples.
[044]“Heteroaril” significa uma estrutura de anel aromático, monocíclico ou policíclico, que inclui um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e o número de átomos no anel especificado. Em particular, a estrutura de anel aromático pode ter de 5 a 10 membros no anel. O grupo heteroaril pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com cinco membros ou seis membros ou uma estrutura dicíclica formada a partir de anéis com cinco e seis membros fundidos ou, por meio de um outro exemplo, dois anéis fundidos com cinco membros. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroaril conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um heteroátomo único. Em uma modalidade, o anel heteroaril contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis Heteroaril podem ser básicos, como no caso de um imidazolo ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um indolo ou pirrolo nitrogênio. Em geral o número de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroaril, incluindo qualquer grupo amino substituinte do anel, será menor do que cinco. Os exemplos de grupos heteroaril monocíclicos com cinco membros incluem, mas não estão limitados aos grupos pirrolo, furano, tiofeno, imidazolo, furazano, oxazolo, oxadiazolo, oxatriazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirazolo, triazolo e tetrazolo. Os exemplos de grupos heteroaril monocíclicos com seis membros incluem, mas não estão limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina. Os exemplos particulares de grupos heteroaril dicíclicos contendo um anel com cinco membros fundido a outro anel com cinco membros incluem, mas não estão limitados aos grupos benzfurano, benztiofeno, benzimidazolo, benzoxazolo, isobenzoxazolo, benzisoxazolo, benztiazolo, benzisotiazolo, isobenzofurano, indolo, isoindolo, isoindolona, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazolo, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, benzodioxolo e pirazolopiridina. Os exemplos particulares de grupos heteroaril dicíclicos contendo dois anéis com seis membros fundidos incluem, mas não estão limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina. Os grupos heteroaril particulares são aqueles derivados de tiofeno, pirrolo, benzotiofeno, benzofurano, indolo, piridina, quinolina, imidazolo, oxazolo e pirazina.
[045]Os exemplos de heteroarils representativos incluem os seguintes:
Figure img0003
sendo que cada Y é selecionado a partir de >C(=O), NH, O e S.
[046]Como usado aqui, o termo ‘heterocicloalquil’ significa uma estrutura de anel não aromático estável, monocíclico ou policíclico, que inclui um ou mais Heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S e o número de átomos no anel especificado. A estrutura de anel não aromático pode ter de 4 a 10 membros no anel, e em particular de 4 a 7 membros no anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carboxílicos e necessita apenas incluir um anel heterocíclico. Os exemplos de anéis Heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), pirrolidona, pirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, dioxano, tetraidropirano (por exemplo, 4-tetraidro piranoil), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2- pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. Outros exemplos incluem tiomorfolina e seus S-óxido e S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Ainda outros exemplos incluem azetidina, piperidona, piperazona, e N-alquil piperidinas tais como N-metil piperidina. Os exemplos particulares de grupos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Figure img0004
sendo que W é selecionado a partir de CH2, NH, O e S; e cada Y é selecionado a partir de NH, O, C(=O), SO2, e S.
[047]Como usado aqui, o termo ‘heterocicloalquenil’ significa um ‘heterocicloalquil, sendo que a ligação do anel é reduzida, desse modo compreende uma ligação dupla. Os exemplos particulares de grupos de heterocicloalquenil são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Figure img0005
sendo que W é selecionado a partir de CH2, NH, O e S; e cada Y é selecionado a partir de NH, O, C(=O), SO2, e S.
[048]“Hidroxil” refere-se ao radical -OH.
[049]“Oxo” refere-se ao radical =O.
[050]“Substituído” refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada um substituído independentemente com o mesmo substituinte ou um diferente.
[051]“Sulfo” ou “ácido sulfúrico” refere-se a um radical tal como o -SO3H.
[052]“Tiol” refere-se ao grupo -SH.
[053]Como usado aqui, o termo “substituído por um ou mais” refere-se de um a quatro substituintes. Em uma modalidade este se refere de um a três substituintes. Em outras modalidades este se refere de um a dois substituintes. Ainda em outra modalidade este se refere a um substituinte.
[054]“Tioalcoxi” refere-se ao grupo-SR26 sendo que R26 tem o número de átomos de carbono especificado e particularmente C1-C8 alquil. Os grupos tioalcoxi particulares são tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, isotiopropoxi, n-tiobutoxi, tert- tiobutoxi, sec-tiobutoxi, n-tiopentoxi, n-tiohexoxi, e 1,2-dimetiltiobutoxi. Os grupos tioalcoxi particulares são tioalcoxi inferiores, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcoxi particulares tem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[055]Um perito na arte de síntese orgânica reconhecerá que um número máximo de heteroátomos em um anel heterocíclico possível quimicamente estável, tanto sendo aromático quanto não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, o grau de instauração e a valência dos heteroátomos. Em geral, o anel heterocíclico pode ter de um a quatro heteroátomos contanto que o anel heteroaromático seja quimicamente possível e estável.
[056]“Aceitável farmaceuticamente” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora Federal ou do governo do estado ou a agência correspondente em outros países que não os E. U. A., ou que está listado na Farmacopeia dos E. U. A. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida pelo uso em animais, e mais particularmente, em humanos.
[057]“Sal aceitável particularmente” refere-se a um sal de um composto da invenção que é aceitável farmaceuticamente e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parente. Em particular, tais sais não são tóxicos podendo ser sais de adição ácida inorgânicos ou orgânicos e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propionico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malonico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido tartarico, ácido cítrico, ácido benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzoico, ácido cinamico, ácido mandelico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, 1,2-ácido etano-dissulfonico, 2-ácido hidroxietanossulfonico, ácido benzenosulfonico, 4-ácido clorobenzenosulfonico, 2-ácido naftalenosulfonico, 4-ácido toluenesulfonico, ácido canforsulfônico, 4-metildiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-ácido carboxílico, ácido glucoheptonico, 3-ácido fenilpropionico, ácido trimetilacetico, ácido terciário butilacetico, ácido lauril sulfúrico, ácido gluconico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto parente é tanto substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon terroso alcalino, quanto um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Os sais similares incluem, apenas por meio de exemplos, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônia, tetraalquilamônia, e similares; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, os sais não orgânicos ou ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares. O termo “cátion aceitável farmaceuticamente” refere-se a um contra-íon catiônico aceitável de um grupo funcional acídico. Tais cátions são exemplificados por sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônia, tetraalquilamônia cátions, e similares.
[058]“Veículo aceitável farmaceuticamente” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carregador com o qual um composto da invenção é administrado.
[059]“Prodrogas” refere-se a compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que tem grupos cliváveis e se tornam por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que são ativos farmaceuticamente in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limitados a derivados de colina éster e similares, N-alquilmorfolina ésteres e similares.
[060]“Solvatos” refere-se a formas do composto que são associadas com um solvente, usualmente por uma reação de solvólise. Esta associação física inclui uma ligação de hidrogeno. Os solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e similares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina e pode ser solvatado ou hidratado. Os solvatos compatíveis incluem solvatos aceitáveis farmaceuticamente, tais como hidratos, e ainda inclui ambos solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura do cristal do sólido cristalino. O “solvato” abrange ambas a fase de solução e os solvatos isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[061]“Sujeito” inclui humanos. Os termos “humano, “paciente”, e “sujeito” são usados intercambiadamente aqui.
[062]“Quantidade eficaz” significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um sujeito para o tratamento de uma doença, é suficiente para o efeito de tal tratamento para a doença. A “quantidade eficaz” pode variar dependendo do composto, a doença e sua gravidade, a idade, o peso, etc., do sujeito a ser tratado.
[063]“Prevenir” ou “prevenção” refere-se a uma redução de risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (isto é, causando pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não desenvolver em um sujeito que pode ser exposto a um agente causador da doença, ou pré-disposto a doença com antecedência do início da doença.
[064]“Tratar” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, prender a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou severidade de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade “tratar” ou “tratamento” refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo sujeito. Ainda em outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a modular a doença ou distúrbio, tanto fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a diminuir a progressão da doença.
[065]“Composto da invenção”, e expressões equivalentes, significam abranger os compostos da Fórmula(s) como descrito aqui, cuja expressão inclui os sais aceitáveis farmaceuticamente, e os solvatos, por exemplo, hidratos, e os solvatos dos sais aceitáveis farmaceuticamente onde o contexto também permite. Similarmente, a referência aos intermediários, se eles próprios são ou não reivindicados, pretende abranger seus sais, e solvatos, onde o contexto também permitir.
[066]Como usado aqui “Mutações de classe I” refere-se a mutações interferindo com a síntese da proteína. Elas resultam na introdução de um sinal prematuro do término da translação (parada do códon) no mRNA. As proteínas truncadas são instáveis, rapidamente degradadas, então, o efeito em rede é que não há proteína na membrana apical. Em particular, a mutação de classe I refere-se à mutação p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T), ou c.579+1G>T (711+1G>T). Mais particularmente, a mutação de classe I refere-se às mutações G542X; ou W1282X.
[067]Como usado aqui, as “mutações de classe II” referem-se a mutações afetando a maturação da proteína. Testas levam a produção de uma proteína que não pode ser dobrada corretamente e traficada para seu lugar de função na membrana apical. Em particular, a mutação de classe II refere-se às mutações p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, ou p.Asn1303Lys (N1303K). Mais particularmente, a mutação da classe II refere-se as mutações F508del ou N1303K.
[068]Como usado aqui, “mutações de classe III” referem-se a mutações alterando o canal de regulação. A proteína mutada é propriamente traficada e localizada na membrana de plasma, mas não pode ser ativada ou funcionar como um canal de cloreto (missensos localizados dentro do NBD). Em particular, a mutação de Classe III refere-se as mutações p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. mais particularmente, a mutação de Classe III refere-se as mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R, ou S549N.
[069]Como usado aqui, as “mutações da classe IV” referem-se a mutações afetando a condutância do cloreto. A proteína CFTR é corretamente traficada para a membrana da célula, mas gera um fluxo de Cl- reduzido ou “defeito de canal” (a maioria é de missensos localizados dentro do domínio que atravessa a membrana). Em particular, a mutação de classe IV refere-se às mutações p.Arg117His (R117H), R347P, ou p.Arg334Trp (R334W).
[070]Como usado aqui, “mutações de Classe V” refere-se à mutações reduzindo o nível de CFTR funcionando normalmente na membrana apical ou “um defeito de condutância” (mutação de emenda aberrante parcialmente ou trafico ineficiente de missensos). Em particular, a mutação de classe V refere-se a mutações c.1210-12T[5] (5T alelo), c.3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
[071]Como usado aqui, “mutações de Classe VI” refere-se à mutações diminuendo a estabilidade do CFTR presente ou afetando a regulação de outros canais, resultando em uma labilidade inerente da proteína CFTR. Em efeito, embora funcional, a proteína CFTR é instável na superfície da célula e é rapidamente removida e degradada pelo maquinário celular. Em particular a mutação de classe V refere-se as mutações F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, ou 4279insA resgatadas. Mais particularmente, a mutação de classe VI refere-se as mutações F508del resgatadas.
[072]Quando as taxas são referidas aqui, por exemplo, mas sem limitação, C1-8 alquil, a citação de uma faixa deve ser considerada uma representação de cada membro de tal faixa.
[073]Outros derivados das composições desta invenção têm atividade em ambas das suas formas ácida e ácida derivada, mas na forma sensível ao ácido geralmente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade do tecido, ou liberação atrasada no organismo dos mamíferos (Bundgard, H, 1985). As prodrogas incluem derivados de ácidos bem conhecidos pelos peritos na arte, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido parente com um álcool compatível, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido parente com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácidos, ou anidridos misturados. Os ésteres aromáticos ou alifáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos acídicos são particularmente prodrogas úteis. Em alguns casos é desejável preparar prodrogas do tipo éster duplo tais como (aciloxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. As tais prodrogas particulares são C1-8 alquil, C2-8 alquenil, C6-10 opcionalmente substituído por aril, e (C6-10 aril)-(C1-4 alquil) ésteres dos compostos da invenção.
[074]Como usado aqui, o termo ‘variante isotópica’ refere-se a um composto que contenha proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, uma ‘variante isotópica’ de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitroGen-15 (15N), ou similares. Será entendido que, em um composto onde tal substituição isotópica é feita, os seguintes átomos, onde presentes, podem variar, de forma que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser 13C, ou qualquer nitrogênio possa ser 15N, e que a presença e a colocação de tais átomos pode ser determinada dentro da arte. Da mesma forma, a invenção pode incluir a preparação das variantes isotópicas com os radioisótopos, no caso, por exemplo, onde os compostos resultantes possam ser usados para estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou droga. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua fácil incorporação e meios rápidos de detecção. Ainda, os compostos podem ser preparados de forma que sejam substituídos por isótopos emitindo pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, e seria útil nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato.
[075]Todas as variantes isotópicas dos compostos proporcionados aqui, radioativos ou não, pretendem ser abrangidos dentro do escopo da invenção.
[076]Também deve ser entendido que os compostos que tem a mesma fórmula molecular, mas difere na natureza ou na sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Os Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”.
[077]Os estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens de espelho não sobrepostas uma da outra são denominadas “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligada a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômeros pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano do leve polarizado e designado como dextrorotatório ou levorotatório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como enantiômero individual quanto uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada de “mistura racêmica”.
[078]“Tautômeros” refere-se a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Desse modo, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e um átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento tanto com ácido quanto com base.
[079]As formas tautoméricas podem ser relevantes para a realização da reatividade química ótima e a atividade biológica de um composto de interesse.
[080]Os compostos da invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas dos mesmos.
[081]A menos que do contrário indicado, a descrição ou a denominação de um composto particular na especificação e nas reivindicações pretende incluir ambos enantiômeros e misturas, racêmica ou de outra maneira, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na arte.
[082]Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para render metabólitos ativos biologicamente.
A INVENÇÃO
[083]A presente invenção é com base na identificação de compostos novos, que podem ser úteis para o tratamento da fibrose cística.
[084]A presente invenção também proporciona métodos para a produção destes compostos, as composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos para o tratamento da fibrose cística administrando os compostos da invenção.
[085]Portanto, em um aspecto da invenção, os compostos da invenção são proporcionados tendo uma Fórmula (I):
Figure img0006
sendo que R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte-, monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - aril dicíclcio ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um cicloalquil C5-6 compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um C5-6 cicloalquil compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C2-6 alquenil, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), ou - C3-7 cicloalquil, - ada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo independentemente selecionados, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - -OC(=O)C1-4 alquil, e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo independentemente selecionados, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, -NR9cR9d independentemente selecionados); cada Rd é selecionado a partir de - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9eR9f independentemente selecionados), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h independentemente selecionados); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8j é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; e cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil.
[086]Em outro aspecto da invenção, os compostos da invenção são proporcionados tendo a Fórmula (I):
Figure img0007
sendo que R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro- ou em ponte- monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 is - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), ou - C3-7 cicloalquil; cada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo independentemente selecionados, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b independentemente selecionados), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, -NR9cR9d independentemente selecionados); cada Rd é selecionado a partir de - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9eR9f independentemente selecionados), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h independentemente selecionados); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8 é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; e cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil.
[087]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula I, sendo que o subscrito m é 1.
[088]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula I, sendo que o composto está de acordo com a Fórmula II:
Figure img0008
sendo que R1, R2, R3, e R4 são descritos como acima.
[089]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula I ou II, sendo que R4 é C1-6 alquil. Em uma modalidade particular, R4 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -CH3, ou -CH2- CH3.
[090]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula I ou II, sendo que R4 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, e sendo que R6 é como descrito acima. Em outra modalidade, R4 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R4 é C1-6 alquil substituído por um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R4 é -CH3, -CH2- CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R4 é C1-6 alquil substituído por um grupo R6. Em uma outra modalidade mais particular, R4 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um grupo R6. Em uma modalidade particular, cada R6 é selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, -OCH3, e -OCH2CH3. Em uma outra modalidade particular, R6 é -NR8gR8h, sendo que cada R8g e R8h são descritos como acima. Em uma modalidade mais particular, R6 é -NR8gR8h, sendo que cada R8g e R8h é selecionado a partir de H, - CH3, e -CH2-CH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é selecionado a partir de - CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, e -CH2-CH2-OCH3.
[091]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula I ou II, sendo que R4 é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade particular, R4 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, R4 é ciclopropil.
[092]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com a Fórmula III:
Figure img0009
sendo que R1, R2, e R3 são descritos como acima.
[093]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil. Em uma modalidade particular, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3.
[094]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Ainda em outra modalidade, R2 é C1-4 alquil substituído por um, dois ou três grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, - CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um, dois ou três grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma outra modalidade, R2 é C1-4 alquil substituído por um grupo R5, sendo que R5 é como descrito acima. Ainda em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou - C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um grupo R5, sendo que R5 é como descrito acima.
[095]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R5 é Halo, OH, -CN, ou C1-4 alcoxi. Em uma modalidade mais particular, R5 é F, Cl, OH, CN, ou - OCH3. Em uma modalidade mais particular, R2 é -CF3, -CH2-OH, -CH2-CN, -CH2- CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2-OH, ou -CH2-CH2-OCH3.
[096]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R5 é -NR8eR8f, sendo que R8e e R8f são descritos como acima. Em uma modalidade mais particular, R5 é -NR8eR8f, sendo que cada R8e e R8f é independentemente selecionado a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3.
[097]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R5 é C3-7 cicloalquil. Em uma outra modalidade particular, R5 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, R5 é ciclopropil.
[098]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R5 é u heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em uma outra modalidade particular, R5 é piridil, pirimidil, ou pirazinil. Em uma modalidade mais particular, R5 é piridinil.
[099]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em outra modalidade, R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, sendo que R5 é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R5 é fenil. Em uma outra modalidade particular, R5 é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, - CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -OCH3, ou -O CH2CH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R5 é fenil substituído por um ou dois F, Cl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -OCH3, ou -OCH2CH3 independentemente selecionados.
[0100]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade particular, R2 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, R2 é ciclopentil, ou ciclohexil.
[0101]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolinil.
[0102]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um, dois ou três grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza- diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um, dois ou três grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um grupo Ra, sendo que Ra é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um grupo Ra, sendo que Ra é como definido acima.
[0103]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é Halo, -CN, oxo, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou fenil. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é Halo, -CN, oxo, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou fenil. Em uma modalidade particular, Ra é F, Cl, -CN, oxo, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, ou fenil. Em uma modalidade mais particular, Ra é F, Cl, -CN, oxo, -C(=O)OC(CH3)3, ou fenil.
[0104]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Ra é C1-4 alquil, substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, - OCH2CH3, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -CH3, - CH2-CH3, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
[0105]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Ra é C1-4 alcoxi, substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, - OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, OU -OCH2CH2N(CH3)2.
[0106]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é um heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-4 alquil. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5- aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é um heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-4 alquil. Em uma modalidade particular, Ra é um heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é imidazolil, pirazolil, furanoil, tiofenil, tiazolil, oxazolil, piridil, piridazil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Ra é imidazolil, pirazolil, furanoil, tiofenil, tiazolil, oxazolil, piridil, piridazil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais -CH3, -CH2-CH3, or -CH(CH3)2 independentemente selecionados.
[0107]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é -NR8aR8b, e R8a e R8b como descrito acima. Em uma modalidade particular, R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é -NR8aR8b, e R8a e R8b como descrito acima. Em uma modalidade particular, Ra é -N(CH3)2, ou -NH(CH3).
[0108]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R2 é tetraidropiridinil.
[0109]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é tetraidropiridinil substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um, dois ou três grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é tetraidropiridinil substituído por um, dois ou três grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é como definido acima.
[0110]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é Halo, -CN, oxo, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou fenil. Em uma modalidade particular, R2 é tetraidropiridinil substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é Halo, -CN, oxo, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou fenil. Em uma modalidade particular, Ra é F, Cl, -CN, oxo, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, ou fenil. Em uma modalidade mais particular, Ra é F, Cl, -CN, oxo, -C(=O)OC(CH3)3, ou fenil.
[0111]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é tetraidropiridinil, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2- CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, Ra é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, - CH2CH2OCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
[0112]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5- 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é tetraidropiridinil, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, sendo que Ra é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2- CH3, ou -OCH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2- CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, Ra é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,- NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e cada R7a é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,- NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, ou -OCH2CH2N(CH3)2.
[0113]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 aril dicíclico ou mono C6-10. Em uma modalidade particular, R2 é fenil.
[0114]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é fenil substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é um aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um, dois ou três grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, R2 é fenil substituído por um, dois ou três grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, R2 é um aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um grupo Rb, sendo que Rb é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, R2 é fenil substituído por um grupo Rb, sendo que Rb é como definido acima.
[0115]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é Halo, ou -CN. Em outra modalidade, R2 é fenil substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é Halo, ou -CN. Em uma modalidade particular, Rb é F, Cl, ou -CN.
[0116]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é fenil substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rb é C1-4 alquil, substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3, ou - CH2CH2N(CH3)2.
[0117]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é fenil substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rb é C1-4 alcoxi, substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, ou - OCH2CH2N(CH3)2.
[0118]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é um aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é -NR8cR8d, e R8c e R8d como descrito acima. Em uma modalidade particular, R2 é fenil substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é -NR8cR8d, e R8c e R8d como descrito acima. Em uma modalidade particular, Rb é -N(CH3)2, ou -NH(CH3).
[0119]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil.
[0120]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma modalidade particular, R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um, dois ou três grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um, dois ou três grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um grupo Rb, sendo que Rb é como definido acima. Em uma outra modalidade particular, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um grupo Rb, sendo que Rb é como definido acima.
[0121]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é Halo, ou -CN. Em outra modalidade, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é Halo, ou -CN. Em uma modalidade particular, Rb é F, Cl, ou -CN.
[0122]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rb é C1-4 alquil, substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rb é -CH3, -CH2-CH3, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3, ou - CH2CH2N(CH3)2.
[0123]Em outra modalidade mais particular, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2.
[0124]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em outra modalidade, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rb é C1-4 alcoxi, substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, - OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e cada R7b é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rb é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, ou - OCH2CH2N(CH3)2.
[0125]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-III, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é -NR8cR8d, e R8c e R8d como descrito acima. Em uma modalidade particular, R2 é imidazolil, furanoil, tiofenil, pirazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rb independentemente selecionados, sendo que Rb é -NR8cR8d, e R8c e R8d como descrito acima. Em uma modalidade particular, Rb é -N(CH3)2, ou -NH(CH3).
[0126]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV:
Figure img0010
sendo que Cy é heterocicloalquil monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, Ra é como definido anteriormente, e o subscrito n é 0, 1 ou 2.
[0127]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que Cy é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolinil. Em uma modalidade particular, Cy é piperidinil.
[0128]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é Halo, CN, -C(=O)O-C1-4 alquil, ou fenil. Em uma modalidade particular, Ra é F, Cl, CN, -C(=O)OCH3, ou fenil. Em uma modalidade mais particular, Ra é F, Cl, ou fenil.
[0129]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é como descrito acima. Em outra modalidade, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é Halo, OH, CN, ou C1-4 alcoxi. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halo, OH, CN, ou C1-4 alcoxi independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é F, Cl, OH, CN, ou - OCH3. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, OH, CN, ou - OCH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, -CF3, ou -C(OH)(CH3)2.
[0130]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é como descrito acima. Em outra modalidade, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou - OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é Halo, OH, CN, ou C1-4 alcoxi. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é Halo, OH, CN, ou C1-4 alcoxi. Em uma modalidade mais particular, e Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, OH, CN, ou -OCH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou - OCH(CH3)2, ou -OCF3.
[0131]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é como descrito acima. Em outra modalidade, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NR8iR8j, e sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, - CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NR8iR8j, e sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. Em uma modalidade mais particular, e Ra é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados.
[0132]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é como descrito acima. Em outra modalidade, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou - OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, e Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NR8iR8j, e sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, - OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NR8iR8j, e sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. Em uma modalidade mais particular, e Ra é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, sendo que R7a é -NHCH3, - N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma outra modalidade particular, Ra é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), - N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados.
[0133]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 1, ou 2, e Ra é -NR8aR8b, sendo que R8a e R8b são descritos como acima. Em uma modalidade particular, Ra é -NR8aR8b, sendo que cada R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, ou -CH2- CH3. Em uma modalidade mais particular, Ra é -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), - N(CH2-CH3)CH3, -N(CH2-CH3)2.
[0134]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IV, sendo que o subscrito n é 0.
[0135]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil.
[0136]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em outra modalidade, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou dois grupos Rc independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou dois grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um grupo Rc. Em uma outra modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um grupo Rc.
[0137]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é selecionado a partir de halo, CN, oxo, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rc é selecionado a partir de F, Cl, CN, oxo, e OH.
[0138]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados. Ainda em uma outra modalidade mais particular, Rc é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2- CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rc é -CH3, -CH2- CH3, -C(OH)(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
[0139]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em outra modalidade, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é como definido acima. Em uma modalidade particular, Rc é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em uma modalidade particular, Rc é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, Rc é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rc é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Rc é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, ou - OCH2CH2N(CH3)2.
[0140]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é fenil. Em uma outra modalidade particular, Rc é fenil opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são descritos como acima. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados.
[0141]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. Em uma outra modalidade particular, Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9cR9d independentemente selecionados, sendo que R9c e R9d é como descrito acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9cR9d independentemente selecionados, sendo que R9c e R9d são como descritos acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, - OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, -NHCH3, -N(CH3)2, - NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados.
[0142]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil.
[0143]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em outra modalidade, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituídos por um ou dois grupos Rc independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou dois grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um grupo Rc. Em uma outra modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um grupo Rc.
[0144]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é selecionado a partir de halo, CN, oxo, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rc é selecionado a partir de F, Cl, CN, oxo, e OH.
[0145]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Ainda em uma modalidade mais particular, Rc é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2.
[0146]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é - OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Ainda em uma outra modalidade mais particular, Rc é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2.
[0147]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é fenil. Em uma outra modalidade particular, Rc é fenil opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são descritos como acima. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2- CH3)2 independentemente selecionados.
[0148]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rc é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. Em uma outra modalidade particular, Rc é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9cR9d independentemente selecionados, sendo que R9c e R9d são como descritos acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9cR9d independentemente selecionados, sendo que R9c e R9d são como descritos acima. Em uma modalidade mais particular, Rc é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rc é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CN, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2 independentemente selecionados.
[0149]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10. Em uma modalidade particular, R3 é fenil.
[0150]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em outra modalidade, R3 é fenil é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou dois grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um grupo Rd. Em uma outra modalidade particular, R3 é fenil substituído por um grupo Rd.
[0151]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0152]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rd é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rd é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou - N(CH2-CH3)2. Ainda em uma modalidade mais particular, Rd é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2.
[0153]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rd é - OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rd é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Ainda em uma outra modalidade mais particular, Rd é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2.
[0154]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade mais particular, Rd é ciclopropil, ciclobutil, cilopentil, ou ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, Rd é ciclopropil.
[0155]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. Em uma modalidade mais particular, Rd é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil.
[0156]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C6-10, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rc é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é -NH-Fenil.
[0157]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é diidroisoindolo, benzodioxolo, diidrobenzooxazolo, ou diidrobenzodioxina, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0158]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é fenil fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é indano, ou 1,2,3,4- tetraidronaftaleno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0159]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil. Em uma modalidade mais particular, R3 é pirazolil, tiazolil, ou tiofenil.
[0160]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em outra modalidade, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou dois grupos Rd independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou dois grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um grupo Rd. Em outra modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um grupo Rd.
[0161]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0162]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rd é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rd é C1-4 alquil, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Ainda em uma outra modalidade mais particular, Rd é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, OU -N(CH2-CH3)2.
[0163]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é como definido acima. Em uma modalidade mais particular, Rd é - OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Rd é C1-4 alcoxi, opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2. Ainda em uma outra modalidade mais particular, Rd é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)CH3, ou -N(CH2-CH3)2.
[0164]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade mais particular, Rd é ciclopropil, ciclobutil, cilopentil, ou ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, Rd é ciclopropil.
[0165]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. Em uma modalidade mais particular, Rd é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil.
[0166]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, e Rd é como descrito acima. Em uma modalidade particular, R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é -NH-Fenil.
[0167]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0168]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Rd é selecionado a partir de halo, CN, e OH. Em uma modalidade mais particular, Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH.
[0169]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C2-6 alquenil. Em uma modalidade particular, R3 é -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, - CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3), ou -C(CH3)=CH(CH3).
[0170]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C3-6 alquil. Em uma modalidade particular, R3 é -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH2CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3 é -C(CH3)3, ou -CH2CH(CH3)2. Em outra modalidade particular, R3 é - C(CH3)2-CH3, ou -CH(CH3)-CH2(CH3). Em uma modalidade mais particular, R3 é - C(CH3)3.
[0171]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é C16 alquil substituído por um, dois ou três grupos Re independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R3 é C1-6 alquil substituído por um grupo Re.
[0172]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos F, Cl, OH, ou CN. Em uma modalidade mais particular, R3 é -CF3, -CH2CF3, -CH(OH)CF3, -CH2- OH, -CH2-CH2-OH, -C(CH3)2-CH2-OH, -CH2-CN, ou -CH2-CH2-CN.
[0173]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou - CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Re -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, Re é C1-4 alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados, sendo que R7e é selecionado a partir de F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, Re é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados, e cada R7e é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,-NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, Re é -OCH3, -OCH2-CH3, O-CF3, -OCH2-CHF2, -OCH2CH2OCH3, ou -OCH2CH2N(CH3)2.
[0174]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R1 é -CH3, -CH2- CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, ou -C(CH3)H-C(CH3)2H, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, e Re é C3-7 cicloalquil. Em outra modalidade particular, R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. Em uma modalidade particular, R3 é -CH3, -CH2-CH3, - CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2-CH3, ou -C(CH3)H-C(CH3)2H, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. Em uma modalidade mais particular, R3 é -CH2-ciclopropil, -CH(CH3)-ciclopropil.
[0175]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, sendo que R3 é OH
Figure img0011
sendo que Re1 é C1-5 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo, CN, C1-4 alcoxi, ou C3-7 cicloalquil independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Re1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, ou -CH2C(CH3)3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halo, CN, C1-4 alcoxi, ou C3-7 cicloalquil independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Re1 é C1-5 alquil opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropil, ciclobutil, ou ciclopentil independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3 é -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -C (CH3)3, -CH2CH(CH3)2, ou -CH2C(CH3)3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, OH, CN, -OCH3, -OCH2CH3, ciclopropil, ciclobutil, ou ciclopentil independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Re1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH2CH(CH3)2, ou -CH2C(CH3)3. Em uma outra modalidade mais particular, Re1 é - CF3, -CH2CF3, ou -CH2CN.
[0176]Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, sendo que R3 é
Figure img0012
sendo que Re2 é C3-7 cicloalquil. Em uma modalidade particular, Re2 é ciclopropil, ciclobutil, ou ciclopentil. Em uma modalidade mais particular, Re2 é ciclopropil.
[0177]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é fenil opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9eR9f independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é fenil opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9eR9f independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Re é fenil opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ou CN independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Re é fenil opcionalmente substituído por um ou mais - NR9eR9f independentemente selecionados, sendo que cada R9e e R9f são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2CH3.
[0178]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados, sendo que Re é tienil, furanoil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, ou piridazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, ou -NR9gR9h independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Re ou heteroaril ou mono com 56 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, CN, ou -NR9gR9h independentemente selecionados sendo que cada R9e e R9f são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2CH3.
[0179]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R1 é H.
[0180]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R1 é -CH3.
[0181]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R1 é -CF3.
[0182]Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer um da Fórmula I-IV, sendo que R1 é ciclopropil.
[0183]Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado a partir de: N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-4-fluorobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-etil-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dietilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-fenilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(isoindolin-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-4,5,6,7- tetraidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, 2-(3-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[d]tiazolo-6- carboxamida, 2-(ciclopentanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, 2-(2-clorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-clorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(2-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-butiramido-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(piperidin-1-ilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1-metil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(1-metilciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-(4-fluorofenil)acetamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazolo-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazina-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-imidazolo-4- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(4,4-difluorociclohexanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(piperidin-1-ilsulfonil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-fluorotiofeno-2- carboxamida, 2-(3-fenilpropanamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida, 2-(ciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 1-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-4- carboxamida, 2-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-metilciclopropanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(morfolinosulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metoxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(2-ciclopropilbenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-(1H-pirazol-1-il)benzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(3-(1H-pirazol-3-il)benzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(1-fenilciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-cianociclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiazolo-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamida, 2-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiazolo-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(piridin-3-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-metoxi-4-(fenilamino)benzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiazolo-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-3-fluoropicolinamida, 5-(morfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)piridazina-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)piridazina-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidina-2-carboxamida, N-(5-(benzilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(tetraidro-2H-pirano-4-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-4-metil-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piridin-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)picolinamida, 4-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiazolo-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)oxazolo-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirrolo-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)oxazolo-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)furano-2-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(fenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazolo- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 4-metil-5-(fenilsulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, 4-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-tert-butil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(2,2-difluoroetil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(2-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3,4-difluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3,4-difluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 5-(3,4-difluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 5-(2-etilfenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-metoxipiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(4-metilbenzil)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(cianometil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,3-difluoroazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(metilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(etilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(ciclohexilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-metoxibenzilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-2-metiltiazolo-4-carboxamida, 2-(4-cloro-2-fluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-ciclopropilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metoxi-4-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-hidroxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2,4-difluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H- pirazolo-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, 2-(2-Hidroxi-benzoil amino)-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-((1S,4S)-2-oxa-5-azadiciclo[2.2.1]heptan-5-ilsulfonil)-2-(2- fluorobenzamido) tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo- 3-carboxamida, N-(5-(1,4-oxazepan-4-ilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, tert-butil 2-(4-carbamoil-5-(2-fluorobenzamido)tiofen-2-ilsulfonil)-2,8- diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(isoindolin-2-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-isopropil-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N,N-diisopropilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-yl)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(3-fluorobenzil)sulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(2-metoxietil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)sulfamoil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-(trifluorometil)-5,6-diidropiridin-1(2H)- ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)- 1H-pirazolo-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(tetraidro-2H-pirano-4- il)sulfamoil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-cianopiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(isopropilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(tert-butilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(tetraidro-2H-pirano-4-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-metil-1H-pirazolo-3- carboxamida, 3-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1-metil-1H- pirazolo-5-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-metoxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(4-metilbenzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(2,4-difluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, 5-(3-cianoazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-fluoroazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(piridin-2-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(o-tolilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3,3-dimetilazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-neopentilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(3-metoxipropil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazolo-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxibenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-ciclopropil-N-(4-fluorobenzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-neopentilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(ciclopropilmetil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)sulfamoil)tiofen-2-il)- 1H-pirazolo-3-carboxamida, 5-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxibenzamido)-5-(isopropilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-hidroxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclobutanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-4-hidroxitetraidro-2H-pirano-4- carboxamida, 2-(2-hidroxi-3,5-diisopropilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-4- hidroxitetraidro-2H-pirano-4-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(3-metoxipropil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3-fluoroazetidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3,3-dimetilazetidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(piridin-4-ilmetil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazolo-3-carboxamida, N-(5-(azetidin-1-ilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazolo-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-isopropil-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2-hidroxibenzamido)-5-(metilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2,4-difluoro-6-hidroxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclobutanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2,4-difluoro-6-hidroxibenzamido)-5-(4,4-difluoropiperidin-1- ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-3,5- diisopropilbenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-3-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-(ciclopropilmetil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(metilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(isopropilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxibenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-clorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclobutanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-metoxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-2-fluoronicotinamida, 5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N,N-diisopropilsulfamoil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,5-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(N-(4-metoxibenzil)-N- metilsulfamoil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-(4-fluorofenil)-N-isopropilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2,6-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(4-metoxipiperidin-1- ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(2-metilmorfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,3-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-ilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(3-metoxiazetidin-1- ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(4-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2,6-diclorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)piridazina-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)piridazina-4-carboxamida, 5-(2,6-dimetilfenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-4-hidroxitetraidro-2H- pirano-4-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2,4-difluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2,6-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,5-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,3-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(2- (trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5-(2,5,5-trimetilmorfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-isopropoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-fluoropicolinamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(piridin-2-ilamino)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-metoxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxiciclopentanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-metilbut-2-enamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-(2-metoxietoxi)propanamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1,4-dioxano-2- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-metilpiridin-2-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(4-isopropoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxiciclohexanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluoro-2-isopropoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-(difluorometoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(5-(4-bromofenilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazolo-3- carboxamida, 2-(2,3-diidroxipropanamido)-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-clorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, (S)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-(dimetilamino)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 1-(3-carbamoil-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofen-2-ilamino)-2-metil-1- oxopropan-2-il acetato, 5-(5-fluoro-2-metoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(5-fluoro-2-hidroxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(6-metil-piridina-3-sulfonil)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 5-(2,6-Dicloro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-tiofeno- 3-ácido carboxílico amida, 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(2-metil-piridina-4-sulfonil)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 5-(4-fluoro-2-(metoximetil)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)fenilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(3,3-Dimetil-azetidina-1-sulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)- tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanamido)-5-(2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-Etil-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2,6-Difluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2,6-Dicloro-benzenosulfonil)-2-((S)-2-hidroxi-propionilamino)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 5-(2-Fluoro-4-isopropoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(tolueno-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(3-Cloro-piridina-2-sulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 2-(2-Hidroxi-propionilamino)-5-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 2-(2-Hidroxi-acetilamino)-5-(2-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida, 2-[(1-Hidroximetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5-(2-trifluorometoxi- benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2-Cloro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2-Cloro-4-isopropoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2-Bromo-5-fluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)- tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(4-isopropoxi-2-trifluorometil- benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxipropanoilamino)-5-[(2-metil-3-piridil)sulfonil]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3- carboxamida, 2-[[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-5-fluoro-fenil)sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]sulfonil-2-(2- hidroxipropanoilamino)tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-Cloro-4,5-difluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)- tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(2-cloro-5-fluoro-fenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-Cloro-5-fluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-acetilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenosulfonil]-2-(2-hidroxi-acetilamino)- tiofeno-3-ácido carboxílico amida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-3-metil-butanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metil-butanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, Enantiômero 1, 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[[(2S)-2- hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3-carboxamida, Enantiômero 1, 2-[(2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, Enantiômero 1, 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, Enantiômero 1, e 5-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno- 3-carboxamida, Enantiômero 1
[0184]Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado a partir de: 5-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno- 3-carboxamida, 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metil- butanoil]amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[[1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonil]amino]-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metil- butanoil]amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[5-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 2-[[1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonil]amino]-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-clorofenil)sulfonil-2-[[(2S)-2-hidroxi-3-metil-butanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[5-metoxi-2- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-ciano-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[5-metoxi-2- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[5-(trifluorometoxi)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[[(2S)-3-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-cianofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 2-[[(2R)-3-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-[(5-fluoro-4-metil-2-piridil)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[(5-metil-2-piridil)sulfonil]tiofeno-3- carboxamida, 5-[(6-cloro-3-piridil)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(3-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[6-(trifluorometil)-3- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[5-cloro-2-(trifluorometil)-4-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(3-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[5-(trifluorometoxi)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[4-ciano-2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 5-[[5-(difluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanoilamino)-5-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanoilamino)-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno-3- carboxamida, 5-(3-ciano-5-metil-fenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-(4-metoxifenil)sulfonil-tiofeno-3- carboxamida, 5-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-metoxi-fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-[2-(difluorometoxi)-4,5-difluoro-fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-(difluorometoxi)-4,6-difluoro-fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-ciano-2-fluoro-fenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 5-[4-ciano-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 5-(3-cianofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[3-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[3,6-bis(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[6-metil-3-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[5-metoxi-2-(trifluorometil)pirimidin- 4-il]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-(3-metoxi-5-metil-fenil)sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[3-(trifluorometil)pirazin-2-il]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 5-[[5-(difluorometoxi)-2-metoxi-4-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-ciano-2-(difluorometoxi)-3-metoxi-fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[6-metoxi-3-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-(3-isopropil-1-metil-pirazol-4- il)sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[6-cloro-3-(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[2-(trifluorometil)-3- tienil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[6-tert-butil-3-(trifluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[6-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[3-(cianometil)-5-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 5-[(2-cloro-5-ciano-4-piridil)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[(5-tert-butil-2-piridil)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[(1-metil-2,4-diidro-3,1-benzoxazin- 6-il)sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[[1- (hidroximetil)ciclopropanocarbonil]amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[2-(trifluorometil)-3- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-4-metil-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[[6-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-2- piridil]sulfonil]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]-4-metil-tiofeno-3-carboxamida, 5-[[5-cloro-2-(trifluorometil)-3-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[[5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridil]sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, N-[3-carbamoil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-tienil]tetraidrofurano-2- carboxamida, N-[3-carbamoil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-tienl]tetraidrofurano-3- carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-[[(2S)-2- hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3-carboxamida, 5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-[[(2S)-2- hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3-carboxamida, e 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetil-propanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida.
[0185]Em uma modalidade um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[0186]Em um aspecto um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui está presente como uma base livre.
[0187]Em um aspecto um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um sal aceitável farmaceuticamente.
[0188]Em um aspecto um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato do composto.
[0189]Em um aspecto um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato de um sal aceitável farmaceuticamente de um composto.
[0190]Enquanto os grupos especificados para cada modalidade geralmente tem sido listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um em que várias ou cada modalidade na Fórmula acima, assim como outras fórmulas apresentadas aqui, é selecionado a partir de um ou mais membros particulares ou grupos designados respectivamente, para cada variável. Portanto, esta invenção pretende incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu escopo.
[0191]Enquanto os grupos especificados para cada modalidade geralmente tem sido listados acima separadamente, um composto da invenção pode ser um para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) é selecionado a partir de uma ou mais modalidades de acordo com qualquer uma das Fórmulas listadas acima. Portanto, a presente invenção pretende incluir todas as combinações de variáveis a partir de qualquer uma das modalidades divulgadas dentro de seu escopo.
[0192]Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas a partir de um grupo ou de uma modalidade, ou combinações dos mesmos também é contemplada pela presente invenção.
[0193]Em certos aspectos, a presente invenção proporciona prodrogas e derivados dos compostos de acordo com a fórmula acima. As prodrogas são derivadas dos compostos da invenção, que tem grupos cliváveis metabolicamente e se tornam por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção, que são ativos farmaceuticamente, in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limitados a derivados de colina éster e similares, N-alquilmorfolina ésteres e similares.
[0194]Outros derivados dos compostos desta invenção têm atividade em ambas sua forma ácida e derivadas de ácido, mas a forma sensível ao ácido geralmente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com o tecido, ou uma liberação atrasada no organismo dos mamíferos (Bundgard, H, 1985). As prodrogas incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos peritos na arte, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido parente com um álcool compatível, ou amidas preparadas por reação do ácido parente com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos misturados. Os ésteres aromáticos ou alifáticos simples, amidas e anidridos derivados dos grupos acídicos pendentes nos compostos desta invenção são prodrogas preferidas. Em alguns casos é desejável preparar prodrogas do tipo éster duplo tais como (aciloxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. Particularmente úteis são os C1 a C8 alquil, C2-C8 alquenil, aril, aril substituído por C7-C12, e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção. CLÁUSULAS 1) Composto de acordo com a Fórmula I:
Figure img0013
sendo que R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, ou - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um C5-6 cicloalquil compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C2-6 alquenil, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, cada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo independentemente selecionados, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; Cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - -OC(=O)C1-4 alquil, e - -NR8cR8d; Cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b independentemente selecionados), e - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, -NR9cR9d independentemente selecionados); cada Rd é selecionado a partir de - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9eR9f independentemente selecionados), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h independentemente selecionados); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8j é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; ou um sal aceitável farmaceuticamente, ou um solvato, ou um sal aceitável farmaceuticamente de um solvato do mesmo. 2) Composto de acordo com a cláusula 1,
Figure img0014
sendo que R1 é H, -CH3, -CF3, ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0, ou 1; R2 é - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 410 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, ou - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados, ou - heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados; R3 é - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, e opcionalmente substituído por Rc, - aril dicíclico ou mono C6-10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é - C1-6 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais grupos R6 independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil; cada R5 é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi, - -NR8eR8f, - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e - fenil opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados - halo, - C1-4 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo independentemente selecionados, ou - C1-4 alcoxi; cada R6, é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8gR8h, e - C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados), - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de - halo, - -CN, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados), e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN, ou -NR9aR9b independentemente selecionados), e - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, -NR9cR9d independentemente selecionados); cada Rd é selecionado a partir de - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e - -NH-Fenil; cada Re é selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi (opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados), - fenil (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9eR9f independentemente selecionados), e - heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S (opcionalmente substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, e -NR9gR9h independentemente selecionados); cada R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e é independentemente selecionado a partir de - halo, - OH, - -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i, ou R8 é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, ou R9h é independentemente selecionado a partir de H, e C1-4 alquil; ou um sal aceitável farmaceuticamente, ou um solvato, ou um sal aceitável farmaceuticamente de um solvato do mesmo. 3) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 1 ou 2, sendo que o subscrito m é 1. 4) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 1 ou 2, sendo que o composto é de acordo com a Fórmula II:
Figure img0015
sendo que R1, R2, R3, e R4 são descritos na cláusula 1. 5) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 4, sendo que R4 é C1-6 alquil. 6) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 5, sendo que R4 é -CH3, -CH2-CH3, ou -CH(CH3)2. 7) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 4, sendo que R4 é C1-6 alquil substituídos por um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é descrito na cláusula 1. 8) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 7, sendo que R6 é selecionado a partir de F, Cl, OH, CN, -OCH3, e - OCH2CH3. 9) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 7, sendo que R6 é -NR8gR8h, e sendo que cada R8g e R8h são descritos na cláusula 1. 10) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 7, sendo que R6 é -NR8gR8h, e sendo que cada R8g e R8h são selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 11) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 4, sendo que R4 é selecionado a partir de -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, - CH2-CHF2, -CH2-CF3, ou -CH2-CH2-OCH3. 12) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 4, sendo que R4 é C3-7 cicloalquil. 13) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 12, sendo que R4 é ciclopropil. 14) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 1 ou 2, sendo que o composto é de acordo com a Fórmula III:
Figure img0016
sendo que R1, R2, e R3 são descritos na cláusula 1. 15) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é C1-4 alquil. 16) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3. 17) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. 18) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 17, sendo que R5 é halo, OH, CN, C1-4 alcoxi ou fenil. 19) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 17 ou 18, sendo que R5 é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 20) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 17, sendo que R5 é -NR8eR8f, e sendo que cada R8e e R8f são descritos na cláusula 1. 21) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 7, sendo que R6 é -NR8eR8f, e sendo que cada R8e e R8f são selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 22) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 17, sendo que R5 é fenil substituído por um ou mais grupos halo, C1-4 alquil (cujo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo), ou C1-4 alcoxi. 23) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 22, sendo que R5 é fenil substituído por um ou mais grupos F, Cl, - CH3, -CH2CH3, -OCH3, ou -CF3. 24) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é C3-7 cicloalquil. 25) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 24, sendo que R2 é ciclopentil, ou ciclohexil. 26) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. 27) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil. 28) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é heterocicloalquil dicíclico fundido, espiro-, em ponte- ou monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados. 29) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil, piperidinil, 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, ou 2,8-Diaza-spiro[4.5]decano, cada um dos quais é substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados. 30) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 28 ou 29, sendo que Ra é F, Cl, CN, oxo, -C(=O)OtBu ou fenil. 31) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 28 ou 29, sendo que Ra é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 32) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 31, sendo que Ra é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2-CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 33) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 31, ou 32, sendo que R7a é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 34) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 31, ou 32, sendo que R7a é -NR8iR8j, sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 35) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados. 36) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é tetraidropiridinil, substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados. 37) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 35 ou 36, sendo que Ra é F, Cl, CN, oxo, -C(=O)OtBu ou fenil. 38) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 35 ou 36, sendo que Ra é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 39) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 38, sendo que Ra é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2-CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 40) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 38, ou 39, sendo que R7a é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 41) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 38, ou 39, sendo que R7a é -NR8iR8j, sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 42) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é aril dicíclico ou mono C6-10. 43) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é aril dicíclico ou mono C6-10 substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados. 44) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 43, sendo que Rb é F, Cl, ou CN. 45) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 43, sendo que Rb é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e R7b é como descrito na cláusula 1. 46) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 45, sendo que Ra é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2-CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e R7b é como descrito na cláusula 1. 47) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 45, ou 46, sendo que R7b é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 48) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 45, ou 46, sendo que R7b é -NR8cR8d, sendo que R8c e R8d são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 49) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 42-48, sendo que R2 é fenil. 50) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. 51) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-14, sendo que R2 é heteroaril dicíclico fundido ou monocíclico com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados. 52) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 51, sendo que Rb é F, Cl, ou CN. 53) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 51, sendo que Rb é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e R7b é como descrito na cláusula 1. 54) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 53, sendo que Rb é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2-CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, e R7b é como descrito na cláusula 1. 55) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 53, ou 54, sendo que R7b é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 56) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 53, ou 54, sendo que R7b é -NR8cR8d, sendo que R8c e R8d são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 57) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 50-56, sendo que R2 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidil, ou pirazinil. 58) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 1 ou 2, sendo que o composto é de acordo com a Fórmula IV:
Figure img0017
sendo que Cy é heterocicloalquil monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, Ra é como descrito na cláusula 1, e o subscrito n é 0, 1 ou 2. 59) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 58, sendo que Cy é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranoil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-diciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil, ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil. 60) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 58 ou 59, sendo que o subscrito n é 1 ou 2. 61) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 58 ou 59, sendo que Ra é F, Cl, CN, oxo, -C(=O)OtBu ou fenil. 62) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 58 ou 59, sendo que Ra é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 63) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 62, sendo que Ra é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2- CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7a independentemente selecionados, e R7a é como descrito na cláusula 1. 64) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 62, ou 63, sendo que R7a é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 65) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 62, ou 63, sendo que R7a é -NR8iR8j, sendo que R8i e R8j são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 66) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 58 ou 59, sendo que o subscrito n é 0. 67) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil. 68) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é C3-7 cicloalquil substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. 69) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67 ou 68, sendo que R3 é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. 70) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 68, sendo que Rc é F, Cl, OH, oxo, ou CN. 71) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 68, sendo que Rc é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, e R7c é como descrito na cláusula 1. 72) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 68, sendo que Rc é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2- CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, e R7c é como descrito na cláusula 1. 73) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 71, ou 72, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 74) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é fenil. 75) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2- CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2-CH3, ou -CN independentemente selecionados. 76) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é fenil substituído por um ou mais -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 77) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. 78) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2-CH3, ou -CN independentemente selecionados. 79) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 67, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e - CH2-CH3. 80) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 77, 78, ou 79, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e o heteroaril é pirrazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidil, ou pirazinil. 81) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é um heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S. 82) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é um heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, e S, substituído por um ou mais grupos Rc independentemente selecionados. 83) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 81 ou 82, sendo que R3 é pirrolidinil, tetraidrofuranoil, tetraidropiranoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil. 84) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 82, sendo que Rc é F, Cl, CN, oxo, ou OH. 85) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 82, sendo que Rc é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, e R7c é como descrito na cláusula 1. 86) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 82, sendo que Rc é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2- CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7c independentemente selecionados, e R7c é como descrito na cláusula 1. 87) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 85, ou 86, sendo que R7c é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 88) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é fenil. 89) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2- CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2-CH3, ou -CN independentemente selecionados. 90) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é fenil substituído por um ou mais -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 91) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. 92) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2-CH3, ou -CN independentemente selecionados. 93) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 83, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, substituído por um ou mais -NR9aR9b independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e - CH2-CH3. 94) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 91, 92, ou 93, sendo que Rc é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e o heteroaril é pirrazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidil, ou pirazinil. 95) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C610. 96) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é aril dicíclico ou mono C610, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 97) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 95 ou 96, sendo que R3 é fenil. 98) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 96, sendo que Rd é F, Cl, OH, ou CN. 99) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 96, sendo que Rd é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, e R7d é como descrito na cláusula 1. 100) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 87, sendo que Rd é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2- CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, e R7d é como descrito na cláusula 1. 101) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 99, ou 100, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 102) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 96, sendo que Rd é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. 103) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 96, sendo que Rd é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. 104) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 103, sendo que Rd é pirrazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidil, ou pirazinil. 105) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 96, sendo que Rd é -NH-Fenil. 106) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 65, sendo que R3 é fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 107) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 65, sendo que R3 é diidroisoindolo, benzodioxolo, diidrobenzooxazolo, ou diidrobenzodioxina, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 108) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 106 ou 107, sendo que Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH. 109) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. 110) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é heteroaril dicíclico fundido ou mono com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 111) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 109 ou 110, sendo que R3 é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil, ou pirazinil. 112) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 110, sendo que Rd é F, Cl, OH, ou CN. 113) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 110, sendo que Rd é C1-4 alquil ou C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, e R7d é como descrito na cláusula 1. 114) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 113, sendo que Rd é -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, ou -OCH2- CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados, e R7d é como descrito na cláusula 1. 115) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 113, ou 110, sendo que R7d é F, Cl, OH, CN, ou -OCH3. 116) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 110, sendo que Rd é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil. 117) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 110, sendo que Rd é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, ou S. 118) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 117, sendo que Rd é pirrazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidil, ou pirazinil. 119) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 110, sendo que Rd é -NH-Fenil. 120) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 121) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados. 122) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 120 ou 121, sendo que Rd é selecionado a partir de F, Cl, CN, e OH. 123) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é C2-6 alquenil. 124) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, - CH=CH(CH3), ou -C(CH3)=CH(CH3). 125) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é C3-6 alquil. 126) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é C1-6 alquil substituído por um ou mais grupos Re independentemente selecionados. 127) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2-CH3, ou -CH(CH3)-CH2(CH3). 128) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é F, Cl, OH, ou CN. 129) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é C1-4 alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados, e R7e é como descrito na cláusula 1. 130) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 134, sendo que Re é -OCH3, -OCH2-CH3, ou -OCH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais R7e independentemente selecionados, e R7e é como descrito na cláusula 1. 131) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 134, ou 121, sendo que R7e é F, Cl, OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3,- NH(CH3) ou -N(CH3)2 132) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é fenil. 133) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é fenil substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ou CN independentemente selecionados. 134) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é fenil substituído por um ou mais -NR9eR9f independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são descritos na cláusula 1. 135) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é fenil substituído por um ou mais -NR9eR9f independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e -CH2-CH3. 136) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S. 137) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais F, Cl, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2-CH3, -OCH(CH3)2, ou CN independentemente selecionados. 138) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S substituído por um ou mais -NR9eR9f independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são descritos na cláusula 1. 139) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 126, sendo que Re é heteroaril ou mono com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, substituído por um ou mais -NR9eR9f independentemente selecionados, sendo que R9a e R9b são independentemente selecionados a partir de H, -CH3, e - CH2-CH3. 140) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 136-139, sendo que Re é heteroaril ou mono com 56 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e o heteroaril é furanoil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, pirimidinil, ou pirazinil. 141) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é
Figure img0018
sendo que Re1 é C1-5 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo, CN, C1-4 alcoxi, ou C3-7 cicloalquil independentemente selecionados. 142) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 141, sendo que Re1 é C1-5 alquil opcionalmente substituído por um ou mais halo, CN, C1-4 alcoxi, ou C3-7 cicloalquil independentemente selecionados. 143) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 141, sendo que Re1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH2CH(CH3)2, ou -CH2C(CH3)3. Em uma outra modalidade mais particular, Re1 é - CF3, -CH2CF3, ou -CH2CN. 144) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 66, sendo que R3 é
Figure img0019
sendo que R4b é C3-7 cicloalquil. 145) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com a cláusula 144, sendo que Re2 é ciclopropil. 146) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-145, sendo que R1 é H. 147) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-145, sendo que R1 é -CH3. 148) Composição farmacêutica compreendendo um carregador aceitável farmaceuticamente e uma quantidade eficaz farmaceuticamente de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-1407. 149) Composição farmacêutica de acordo com a cláusula 134 compreendendo ainda um agente terapêutico. 150) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-147, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 148 ou 149, para uso em medicina. 151) Composto ou sal aceitável farmaceuticamente dos mesmos, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-147, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 148 ou 149, para o uso no tratamento da fibrose cística. 152) Método para o tratamento da fibrose cística, compreendendo administrar uma quantidade do composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-147, ou a composição farmacêutica de acordo com a cláusula 148 ou 149, suficiente para efetuar tal tratamento. 153) Uso de acordo com a cláusula 151, ou o método de acordo com a cláusula 152, sendo que a fibrose cística é causada por uma mutação de classe I, II, III, IV e/ou VI. 154) Uso ou método de acordo com a cláusula 153, sendo que a mutação de classe I é G452X; e/ou W1282X. 155) Uso ou método de acordo com a cláusula 153, sendo que a mutação de classe II é F508del e/ou N1303K. 156) Uso ou método de acordo com a cláusula 153, sendo que a mutação de classe III é G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R, e/ou S549N. 157) Uso ou método de acordo com a cláusula 153, sendo que a mutação de classe IV é R117H, e/ou R334W. 158) Uso ou método de acordo com a cláusula 153, sendo que a mutação de classe VI é F508del resgatado. 159) Método de acordo com a cláusula 152, sendo que o composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-147, ou a composição farmacêutica de acordo com a cláusula 148 ou 149, é administrada em combinação com um outro agente terapêutico. 160) Composição farmacêutica de acordo com a cláusula 149, ou o método de acordo com a reivindicação 159, sendo que o agente terapêutico ainda é um agente para o tratamento para o tratamento da fibrose cística.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0195]Quando empregada como um farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na arte farmacêutica e compreende um composto ativo da invenção de acordo com a Formula I. Geralmente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz farmaceuticamente. A quantidade dos compostos da invenção atualmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota escolhida de administração, o composto atual da invenção administrada, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similares.
[0196]As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por uma variedade de rotas incluindo a oral, retal, transdérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependendo da rota pretendida de distribuição, um composto da invenção é preferencialmente formulado tanto como injetável quanto como composições orais ou como pomadas, como loções ou como emplastros todos para administração transdérmica.
[0197]As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções líquidas a granel ou suspensões, ou pós a granel. Mais comumente, entretanto, as composições são apresentadas na forma de unidades de dosagem para facilitar a precisão da dosagem. O termo “formas de dosagem unitárias” refere- se a unidades diferentes fisicamente compatíveis como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico compatível, veículo ou carregador. As formas de dosagem unitárias incluem ampolas pré-medidas preenchidas ou seringas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, capsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais composições, um composto da invenção de acordo com a Fórmula I é usualmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% por peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% por peso) com o remanescente sendo vários veículos ou carregadores e auxiliares de processo úteis para formar a forma de dosagem desejada.
[0198]As formas líquidas para administração oral podem incluir um veículo não aquoso ou aquoso compatível com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, aromatizantes e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou composto das invenções de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sucrose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como aromatizante de laranja ou hortelã.
[0199]As composições injetáveis são tipicamente com base em uma solução salina estéril injetável ou uma solução salina tamponada por fosfato ou outros carregadores injetáveis conhecidos na arte. Como antes, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I em tais composições é tipicamente um componente menor, geralmente sendo a partir de cerca de 0,05 a 10% por peso com o remanescente sendo o carregador injetável e similares.
[0200]As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como pomadas ou cremes contendo o ingrediente ativo, geralmente em uma quantidade variando a partir de cerca de 0,01 a cerca de 20% por peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% por peso, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% por peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% por peso. Quando formulado como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados tanto com uma base de pomada miscível em água quanto parafínica. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo em água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na arte e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou a formulação. Todas as tais formulações transdérmicas e os ingredientes estão incluídos dentro do escopo desta invenção.
[0201]Um composto da invenção também pode ser administrado por um dispositivo transdérmico. Portanto, a administração transdérmica pode ser acompanhada usando um emplastro tanto do tipo membrana porosa quanto de reservatório, ou de uma variedade de matrizes sólidas.
[0202]Os componentes descritos acima para composições administráveis topicamente ou injetável, administráveis oralmente são meramente representativas. Outros materiais assim como as técnicas de processamento e similares são estabelecidas na Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que está incorporado aqui para referência.
[0203]Um composto da invenção também pode ser administrado em formas de liberação contínua ou sistemas de distribuição de droga de liberação contínua. A descrição dos materiais de liberação contínua representativos pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0204]Os seguintes exemplos de formulação ilustram as composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, entretanto, não está limitada as seguintes composições farmacêuticas.
FORMULAÇÃO 1 - COMPRIMIDOS
[0205]Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção por peso de aproximadamente 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por comprimido) em um comprimido prensado.
FORMULAÇÃO 2 - CÁPSULAS
[0206]Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma proporção de peso de aproximadamente 1:1. A mistura pode ser preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg do composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por cápsula).
FORMULAÇÃO 3 - LÍQUIDO
[0207]Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (125 mg), pode ser misturado com sucrose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira U.S. de malha No. 10, e então misturada com uma solução feita anteriormente de celulose microcristalina e sódio carboximetil celulose (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor podem ser diluídos em água e adicionado com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada com a agitação. Água suficiente pode ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
FORMULAÇÃO 4 - COMPRIMIDOS
[0208]Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso de aproximadamente 1:2 uma proporção menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg do composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I) em comprimidos pressionados.
FORMULAÇÃO 5 - INJEÇÃO
[0209]Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproximadamente 5 mg/Ml.
FORMULAÇÃO 6 - TÓPICA
[0210]Estearil álcool (250 g) e um petrolato branco (250 g) podem ser fundidos a cerca de 75°C e então uma mistura de um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (50 g) metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g), e propileno glicol (120 g) dissolvido em água (cerca de 370 g) pode ser adicionado e a mistura resultante pode ser agitada até que congele.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0211]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para o uso em medicina. Em uma modalidade particular, a presente invenção proporciona compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para o uso no tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV e/ou VI.
[0212]Em outra modalidade, a presente invenção proporciona compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para o uso na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV e/ou VI.
[0213]Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente de tratamento da fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV e/ou VI.
[0214]Em métodos adicionais dos aspectos de tratamento, esta invenção proporciona métodos de tratamento de um mamífero aflito com a fibrose cística, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para um paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação de Classe I, II, III, IV e/ou VI.
[0215]Um composto da invenção pode ser administrado como um único agente ativo ou pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica similar e que são de terminados por ser seguros e eficazes para tal administração combinada. Em uma modalidade específica, a coadministração de dois (ou mais) agentes permite que seja usado doses significantemente baixas de cada um, reduzindo assim os efeitos colaterais vistos.
[0216]Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrada como um medicamento. Em uma modalidade específica, tal composição farmacêutica compreende adicionalmente um outro ingrediente ativo.
[0217]Em uma modalidade, um composto da invenção é coadministrado com outro agente terapêutico para o tratamento da fibrose cística, os agentes particulares incluem, mas não estão limitados a antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina azitromicina), expectorantes (por exemplo, solução salina hipertônica, acetilcisteina, alfa dornase, denufosol), corretores de CFTR (por exemplo, VX-809, VX-661, VX-983), suplementos de enzimas pancreáticas (por exemplo, pancreatina, pancrelipase).
[0218]É incluído por coadministração qualquer meio de distribuição de dois ou mais agentes terapêuticos para o paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será aparente para um perito. Embora dois ou mais agentes possam ser administrados simultaneamente em uma única formulação isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em formulações diferentes e em períodos diferentes.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS
[0219]Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais disponíveis facilmente usando os seguintes métodos gerais e procedimentos. Será apreciado que onde as condições de processo preferidas ou típicas (isto é, temperaturas de reação, períodos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dados, outras condições de processos também podem ser usadas a menos que do contrário estabelecidas. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por um perito na arte por procedimentos de otimização de rotina.
[0220]Adicionalmente, como será aparente aos peritos na arte, os grupos de proteção convencional podem ser necessários para prevenir certos grupos funcionais de se submeterem a reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção compatível para um grupo funcional particular assim como as condições compatíveis para proteção e desproteção são bem conhecidos na arte (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).
[0221]Os seguintes métodos são apresentados com detalhes como para a preparação de um composto da invenção como definido aqui acima e os exemplos compatíveis. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis e reagentes por um perito na arte de síntese orgânica.
[0222]Todos os reagentes foram de um grau comercial e foram usados como recebidos sem outra purificação, a menos que do contrário estabelecido. Os solventes anidros disponíveis comercialmente foram usados para as reações conduzidas sob uma atmosfera inerte. Os solventes de grau de reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que do contrário especificado. Uma cromatografia de coluna foi realizada em gel de sílica 60 (35-70 μm). Uma cromatografia de camada fina foi realizada usando placas F-254 de gel de sílica pré-revestido (espessura 0,25 mm). 1H NMR espectro foram gravados em um espectrômetro Bruker DPX 400 NMR (400 MHz ou um espectrômetro Bruker Advance 300 NMR (300 MHz). Os deslocamentos químicos (δ) para o 1H NMR spectro são reportados em partes por milhão (ppm) relativo a tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades são dadas como singuletos (s), dupletos (d), tripletos (t), quartetos (q), quintupletos (quin), multipletos (m) e geral (br). Electrospray MS spectra foi obtido em um espectrômetro LC/MS de plataforma de água ou com um Water Acquity H-Class UPLC acoplado a um espectrômetro 3100 detector de massa de água. Colunas usadas: Water Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Water Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID x 30 mm L, ou Water Xterra MS 5 μm C18, 100 x 4,6 mm. Os métodos estão usando tanto os gradientes MeCN/H2O (H2O contendo tanto 0,1% TFA ou 0,1% NH3) ou gradientes MeOH /H2O (H2O contendo 0,05% TFA). Aquecimento por microondas foi realizado com um Iniciador Biotage.
[0223]As misturas racêmicas foram separadas em um Sistema Agilent HP1100 com detecção UV. Coluna usada: Chiralpak 1A (10x250 mm, 5 μm). Solventes usados: iPrOH e tBME. Alternativamente, a separação foi feita usando um sistema SFC2. Coluna usada: Lux Cellulose-4. Solventes usados: CO2 e MeOH. A pureza enantiomérica foi determinada em um Sistema Agilent HP1100 com detecção UV. Coluna usada: Chiralpak IA (4,6x250 mm, 5 μm). Solventes usados: iPrOH e tBME.
[0224]Lista de abreviações usadas na seção experimental:
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PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO 1. MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[0225]Os compostos da invenção e os exemplos comparativos podem ser produzidos de acordo com os seguintes esquemas. ESQUEMA 1: SULFONAS ATRAVÉS DE SNAr
Figure img0022
ESQUEMA 2: SULFONAS ATRAVÉS DE BUCHWALD
Figure img0023
ESQUEMA 3: SULFONAMINDAS
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ESQUEMA 4: SÍNTESE DE TIÓIS
Figure img0025
ESQUEMA 5: SÍNTESE DE SULFONAS INICIANDO A PARTIR DO TIO INTERMEDIÁRIO GERAL
Figure img0026
EXEMPLO 2. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS INTERMEDIÁRIO 1: 2-acetilamino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0027
[0226]Uma solução de 2-Amino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (20,3 g, 143 mmol) em piridina seca (150 mL) é resfriada a 0°C. Acetilcloreto (11 mL, 156 mmol) é adicionado gota a gota a solução. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então diluída com água e a suspensão resultante é filtrada. O bolo é seco durante a noite em um forno a vácuo a 50°C para render o produto desejado. INTERMEDIÁRIO 2: 2-Acetilamino-5-cloro-tiofeno3-ácido carboxílico amida H2N
Figure img0028
[0227]2-acetilamino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (2,38 g, 12,9 mmol) é dissolvido em AcOH (25 mL). NCS (1,9 g, 14,3 mmol) é adicionado e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente. Após uma agitação durante a noite, outros 150 mg (1.13 mmol) de NCS é adicionado a mistura e a agitação é contínua a 35°C por 3 h. A mistura é evaporada, e o resíduo resultante é suspenso em água, sonicado, e filtrado para dar o produto desejado. INTERMEDIÁRIO 3: 2-Acetilamino-5-bromo-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0029
[0228]2-acetilamino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (2.76 g, 15 mmol) é dissolvido em AcOH (25 mL), NBS (2,8 g, 15,7) é então adicionado e a suspensão resultante é agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura é concentrada, o resíduo resultante é dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo é triturado em di-isopropileter para proporcionar o produto desejado. INTERMEDIÁRIO 4: 5-acetilamino-4-carbamoil-tiofeno-2-sulfonilcloreto H2N
Figure img0030
[0229]ClSO3H puro (29 mL, 440 mmol) é resfriado a 0°C, e 2-acetilamino- tiofeno-3-ácido carboxílico amida (8,1 g, 44 mmol) é adicionado em porções durante um período de 15 min. A mistura é então agitada a 50°C por 3 h, resfriada para temperatura ambiente, e então derramada lentamente em água gelada. A suspensão resultante é lavada duas vezes com EtOAc, as frações orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para dar o produto desejado, que é usado como tal. INTERMEDIÁRIO 5: 2-acetilamino-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0031
[0230]Umasolução de 2-amino-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (5 g, 32 mmol) em DCM (100 mL) é resfriada a 0°C. Piridina seca (3,6 mL, 45 mmol) é adicionada, seguida por acetilcloreto (11 mL, 156 mmol) que é adicionado gota a gota a solução. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo obtido é triturado em di-isopropileter, filtrado, e o bolo é seco para proporcionar o produto desejado. INTERMEDIÁRIO 6: 2-Acetilamino-5-cloro-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
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[0231] 2-acetilamino-4-metiltiofeno-3-ácido carboxílico amida (2 g, 10,1 mmol) é dissolvido em MeOH (40 mL). NCS (1,47 g, 11,1 mmol) é adicionado e a suspensão resultante é agitada a 60°C por 1 h. A mistura é então concentrada sob vácuo, o resíduo obtido é dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é então seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para render o composto desejado que é usado como tal. INTERMEDIÁRIO 7: 5-Acetilamino-4-carbamoil-3-metil-tiofeno-2-cloreto de sulfonil
Figure img0033
[0232]ClSO3H puro (6,7 mL, 100 mmol) é resfriada a 0°C. 2-acetilamino-4- metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (1,98 g, 10 mmol) é adicionado em porções durante um período de 15 min, e a mistura é agitada a 40°C por 3 h. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e derramada lentamente em água gelada. A suspensão resultante é lavada duas vezes com EtOAc, as frações orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para render o produto desejado que é usado como tal. INTERMEDIÁRIO 10: [2-[(3-carbamoil-2-tienil)amino]-1,1-dimetil-2-oxo-etil] acetato
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[0233]O intermediário 8 (42 g, 295 mmol) é dissolvido em piridina (38 mL) e DCM (250 mL). Esta mistura é resfriada a 0°C. Uma solução de 2-cloreto de acetoxiisobutiril (48,4 mL, 340 mmol) é dissolvido em DCM (250 mL) e adicionado gota a gota a mistura. Após a adição completa, a mistura é agitada em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada e a lama obtida é adicionada lentamente a água. Um precipitado é formado o qual é filtrado e seco em um forno a vácuo a 50°C. Este precipitado é usado como tal. INTERMEDIÁRIO 11: [2-[(5-bromo-3-carbamoil-2-tienil)amino]-1,1-dimetil-2- oxo-etil] acetato
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[0234]O intermediário 10 (46,5 g, 172 mmol) é dissolvido em AcOH (700 mL). Na suspensão resultante, NBS (32,2 g, 181 mmol) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente, após a qual esta é evaporada para dar uma lama. Esta lama é retomada em água para dar uma suspensão que é filtrada. O precipitado resultante é seco em forno a vácuo e usado como tal. INTERMEDIÁRIO 12: [2-[(3-carbamoil-5-cloro-2-tienil)amino]-1,1-dimetil-2- oxo-etil] acetato
Figure img0036
[0235]O intermediário 10 (78,5 g, 291 mmol) é dissolvido em AcOH (850 mL). Na suspensão resultante, NCS (42,9 g, 320 mmol) é adicionada. A mistura é agitada em temperatura ambiente, após a qual esta é evaporada para dar uma lama. Esta lama é tomada em água para dar uma suspensão que é filtrada. O precipitado resultante é seco em forno a vácuo e usado como tal. INTERMEDIÁRIO 13: 3-[5-(2-Acetoxi-2-metil-propionilamino)-4-carbamoil- tiofen-2-ilsulfanil]-ácido propionico 2-etil-hexil éster
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[0236]O intermediário 11 (1,4 g, 4 mmol) é dissolvido em tolueno (16 mL) e DIEA (1,4 mL, 8 mmol). Em seguida, Pd2dba3 (110 mg, 0,12 mmol), Xantfos (139 mg, 0,24 mmol) e 3-ácido mercaptopropionico 2-etilhexiléster (1,14 mL, 5 mmol) são adicionados, e a solução resultante é liberada com N2. A mistura de reação é agitada a 110°C durante a noite. Após a evaporação, o cru é purificado usando uma cromatografia de coluna. O produto resultante é obtido como um óleo, que é cristalizado durante a noite. O produto obtido é usado como tal. Tabela I. Intermediários ilustrativos com relação aos compostos da invenção
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EXEMPLO 3. Métodos sintéticos gerais para a preparação dos compostos da invenção MÉTODO A: halogenação do anel tiofeno
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[0237]O tiofeno (1 eq) é misturado com AcOH. Após a adição de NXS (1,05 eq), a mistura de reação resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão é então diluída com água e filtrada. O bolo é seco e usado como tal em reações sub subsequentes. MÉTODO B1: BUCHWALD
Figure img0041
[0238]O brometo de tiofeno (1 eq), R’SH (1,05 eq) e DIPEA (2 eq) são dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado. Uma solução separada de Pd2(dba)3 (0,02 eq) e Xantfos (0,08 eq) em 1,4-dioxano desgaseificado é sonicada por 5 min e então adicionada a mistura de reação. A mistura resultante é agitada a 100 °C. Após 1,5 h, a reação é resfriada para temperatura ambiente, diluída em DCM, e lavada com um NaHCO3 aquoso. As fases orgânicas são combinadas e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o produto desejado que é usado na próxima etapa sem purificação. MÉTODO B2: BUCHWALD dioxane NaOtBu 100°C
[0239]Uma mistura de brometo de tiofeno (1 eq), R2SH (1 eq), Pd(OAc)2 (0,05 eq), DiPPF (0,06 eq) e NaOtBu (1,2 eq) em dioxano é aquecida a 100°C em um frasco fechado. Após o aquecimento durante a noite, a mistura é diluída em EtOAc e filtrada sobre um plugue de silica. A evaporação dá o produto desejado que é usado sem outra purificação. Em vez do dioxano, solventes tipo o tolueno podem ser usados. A base NaOtBu pode ser substituída por DBU. MÉTODO B3: BUCHWALD
Figure img0042
[0240]Uma mistura de tiofeno (1 eq), haleto de aril (1 eq), Pd(OAc)2 (0,05 eq), DiPPF (0,06 eq) e DBU (2 eq) em dioxano é aquecida a 95°C em um frasco fechado sob atmosfera de N2. Após um aquecimento durante a noite, a mistura é diluída em EtOAc e filtrada sobre um plugue de sílica. A evaporação dá uma mistura crua que é usada como tal ou é purificada por uma cromatografia. MÉTODO C: SNAr
Figure img0043
[0241]O cloreto de tiofeno (1,0 eq) é dissolvido em NMP seco. A solução resultante, Cs2CO3 (2,0 eq) e o tiol desejado (1,1 eq) são adicionados. A mistura pe aquecida sob N2 a 110°C por 3 h, e então resfriada para temperatura ambiente. A solução é diluída em EtOAc para dar uma fase orgânica que é lavada com água. A fase orgânica é então seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar o produto desejado que é usado como tal sem outra purificação. MÉTODO C2: SNAr
Figure img0044
[0242]O cloro-piridina (1 eq) é dissolvido em MTBE e esta solução é resfriada em um banho de gelo. Em seguida, NaOMe (1 eq, 25 % de solução em MeOH) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Quando a reação é incompleta, NaOMe (1 eq, 25 % de solução em MeOH) é adicionada. A evaporação do solvente dá uma mistura crua que pode ser usada como tal ou que pode ser purificada através de cromatografia para dar o produto desejado. MÉTODO: oxidação do tio-éter para sulfona com peróxido de hidrogênio
Figure img0045
[0243]Uma suspensão de tioeter (1 eq) em AcOH é tratada gota a gota com H2O2 (3 eq). A mistura resultante é agitada a 65°C durante a noite. A mistura é então evaporada para secar, e o resíduo obtido é filtrado sobre um plugue de sílica usando EtOAc como um eluente. O filtrado é então concentrado sob vácuo, e o resíduo é tanto triturado com MeOH quanto purificado por uma cromatografia preparatória, para proporcionar o produto desejado.
[0244]Se R20 contém um álcool protegido por acetil, este éster pode ser hidrolisado durante a oxidação com H2O2. Neste caso, a purificação por uma cromatografia preparatória proporciona composto final. MÉTODO D2: oxidação do tio-éter para sulfona com mCPBA
Figure img0046
[0245]Uma mistura de the tioeter (1 eq) e mCPBA (2,5 eq) em DMF é agitada em temperatura ambiente por 1,25 h, então a mistura é diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é evaporada para dar um resíduo que é purificado por uma cromatografia preparatória para render o produto desejado. DMF pode ser substituído por DCM como um solvente. O cru também pode ser usado como tal sem purificação. MÉTODO E1: cloro sulfonilação do anel de tiofeno
Figure img0047
[0246]Cloro ácido sulfônico (10 eq) é resfriado a 0°C. O tiofeno (1 eq) é adicionado em porções na mistura de reação resfriada. A mistura resultante é agitada a 15 min a 0°C. O banho de gelo é então removido e a mistura é aquecida a 50°C por 3h. A mistura é então resfriada para temperatura ambiente que é usada como tal na etapa seguinte.
[0247]Alternativamente, o produto desejado pode ser isolado diluindo cuidadosamente uma mistura de gelo-água, para render uma suspensão. O sólido é diluído adicionando EtOAc, a fração orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para render o produto desejado que é usado como tal. MÉTODO E2: cloro sulfonilação do anel de tiofeno
Figure img0048
[0248]Iniciando pelo bromo-tiofeno, o produto é preparado de acordo com o método B1. Etapa E1-2:
[0249]A uma suspensão gelada de tiofeno (1 eq) em MeCN/AcOH/H2O é adicionado em porções 2,4-5,5-dicloro-dimetilidantoina. A suspensão é agitada por 1 h a 0°C, e a mistura resultante é então diluída com EtOAc e lavado com água. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é re-suspenso em petróleo éter, o sólido é separado por filtragem, e usado subsequentemente como tal. MÉTODO E3: cloro sulfonilação do anel de tiofeno
Figure img0049
[0250]Uma mistura de tiofeno (1 eq) e SO3-DMF (1,05 eq) em DCM é agitada a 50°C em um tubo vedado. Após 45 min, uma solução de cloreto de tionil (2,5 eq) em DCM é adicionado gota a gota a mistura. Quando a adição está completa, a mistura é agitada a 50°C. Após 2 h, um extra cloreto de tionil (1 eq) é adicionado. Após outras 2 h, a mistura é evaporada. Este resíduo é então usado como tal. MÉTODO F1: formação de sulfonamida
Figure img0050
[0251]Uma mistura de tiofenilsulfonilcloreto (1 eq), amina (1,1 eq) e TEA (1,3 eq) é aquecida a 50°C por 18 h. após a evaporação para secar, os resíduos obtidos são purificados tanto por trituração em água quanto por cromatografia preparatória. MÉTODO F2: formação de sulfonamida
Figure img0051
[0252]Uma mistura de sulfonilcloreto (1 eq), amina (3 eq) e piridina (3 eq) é agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura é então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. Após a separação, a camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o produto desejado. O produto é tanto usado como tal quanto purificado por cromatografia preparatória. MÉTODO G: desproteção do grupo acetil
Figure img0052
[0253]Uma solução de amina protegida por acetil (1 eq) em uma mistura 1:1 de 6 N HCl aquoso e 1,4-dioxano é aquecida a 85°C. Após o término, a mistura é evaporada. O resíduo obtido é suspenso em MeOH e filtrado. O precipitado é novamente triturado com uma mistura de di-isopropileter e MeOH para obter o produto desejado. O produto desejado também pode ser isolado por cromatografia. Em vez de 6 N HCl, uma solução de 2N HCl também pode ser usada. MÉTODO H1: formação de amida, Mukayama
Figure img0053
[0254]Um tubo de micro-ondas é carregado com o amino-tiofeno (1 eq), ácido carboxílico (1,3 eq), DMAP (0,2 eq), TEA (4 eq) e 2-Cloro-1-iodeto de metilpiridínio (1,3 eq). Após adicionar MeCN, o tubo é liberado com N2, vedado e aquecido a 60°C por 18 h. a evaporação dá um resíduo cru que é purificado por cromatografia preparatória. MÉTODO H2: formação de amida, cloreto de ácido
Figure img0054
[0255]O amino-tiofeno (1 eq) é misturado com DCM e piridina (1,5 eq). Esta mistura é resfriada em um banho de gelo. O cloreto de ácido (1,15 eq) como obtido pelo Método H1 ou a partir de uma fonte comercial, é dissolvido em DCM e adicionado a esta mistura. Quando a adição está completa, o banho de gelo é removido e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é então evaporada, e o resíduo é tanto triturado em água quanto submetido a uma cromatografia preparatória para render o produto desejado. MÉTODO H3: formação de amida, ativação de cloreto de ácido in situ
Figure img0055
[0256]O ácido (2 eq) é pesado em um frasco MW. Uma mistura de MeCN e DMF (9/1) é adicionada. Em um frasco separado, SOCl2 (2,1 eq) é misturado com MeCN. Esta solução é então adicionada no frasco contendo o ácido. A mistura obtida é aquecida a 50°C durante a noite. O amino-tiofeno (1 eq) e piridina (2 eq) são então adicionados a mistura, a agitação é continua a 50°C por 4 h, e finalmente a mistura é temperada com água. A evaporação dá uma mistura crua que é purificada por cromatografia preparatória para render o produto desejado. MÉTODO H4: acoplamento HATU
Figure img0056
[0257]O amino-tiofeno (1 eq) é misturada com HATU (3 eq), DIEA (3 eq) e o ácido carboxílico (3 eq) em DMF. A mistura obtida é agitada a 30°C durante a noite. Um equivalente extra de HATU, DIEA e ácido são adicionados e a mistura é agitada a 80°C durante a noite. A mistura é então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquosa. A fase orgânica é evaporada e o resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória para render o produto desejado.
[0258]Nota: o fecho do anel pode ser observado usndo um método H1, H2, H3 ou H4. Neste caso, o produto ciclizado pode ser aberto novamente pelo seguinte Método L. MÉTODO H5: abertura do lactideo
Figure img0057
[0259]O amino-tiofeno (1 eq) é misturado com L-(-)-lactida (1,1 eq) e K2CO3 (1,1 eq) em MeOH. A mistura obtida é agitada a 60°C por 1 h. A mistura resultante é concentrada, retomada em EtOAc/água e acidificada com 2 M HCl aquoso até o pH~4. A camada orgânica é separada e o aquoso ainda extraído com EtOAc (3x). O orgânico combinado é seco, filtrado e concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica, cromatografia preparatória ou por precipitação dá o composto desejado. MÉTODO I: proteção de acetil dos ácidos hidroxi
Figure img0058
[0260]O álcool (1 eq) é misturado com piridina (1,2 eq) e DCM e a solução resultante é resfriada a 0°C. Após a adição gota a gota de AcCl (1,05 eq), a mistura é agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura é lavada com um NH4Cl aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é usado como tal. Exemplo ilustrativo: 1-Acetoxi-ácido ciclopropanocarboxilico
Figure img0059
[0261]Uma solução de 1-hidroxi-ácido ciclopropanocarboxílico (1,02 g, 10 mmol) é misturado com piridina (1 mL, 12 mmol) e DCM (50 mL). A mistura é resfriada a 0°C. Em seguida, AcCl (0,75 mL, 10,5 mmol) é adicionado gota a gota a mistura. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura é lavada com NH4Cl aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é usado como tal. MÉTODO J: desproteção de acetil usando K2CO3
Figure img0060
[0262]O acetil ester (1 eq) é dissolvido em MeOH e tratado com K2CO3 (2 eq) e é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A monitoração da reação por UPLC mostra a presença do material inicial não consumido. Portanto, um extra 2 eq de K2CO3 é adicionado e a mistura obtida é aquecida a 60°C. Após 5 h, a conversão está completa. A evaporação dá um resíduo que é purificado por cromatografia preparatória. MÉTODO J2: desproteção de acetil usando LiOH
Figure img0061
[0263]Uma solução de acetil ester (1 eq) em THF é tratada com LiOH (1,5 eq, 1M em H2O) e é agitada a 55°C durante a noite. Após o término da reação, a mistura é adicionada a água e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentrada em vácuo, rendendo um resíduo cru que é usado como tal ou purificado por cromatografia. MÉTODO J3: desproteção de acetil usando HCl aq.
Figure img0062
[0264]Uma solução de acetil ester (1 eq) em dioxano é tratada com uma solução HCl aquosa (2 M, 8 eq) e é agitada a 45°C durante a noite. Após o término da reação, a mistura é adicionada a água e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo, rendendo um resíduo cru que é purificado por cromatografia preparatória para render o produto desejado.
[0265]Se a reação está incompleta, a reação pode ser realizada em uma temperatura como 75°C. MÉTODO J4: desproteção cetal
Figure img0063
[0266]Uma solução de dioxolano (1 eq) em AcOH:H2O (1:1) é agitada a 90°C em um tubo vedado. Após 2 h, a mistura de reação é diluída em EtOAc e o pH é ajustado para 7~8 usando um NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é coletada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo, rendendo o cru que é usado como tal ou purificado por cromatografia preparatória para render o produto desejado. MÉTODO K: formação de cloreto de ácido
Figure img0064
[0267]O ácido (1,15 eq) é dissolvido em DCM e tratado com SOCl2 (3 eq) e poucas gotas de DMF. A mistura é agitada a 45°C em um tubo vedado. Após 90 min, a mistura é evaporada, e o cru é usado como tal. MÉTODO L: abertura do anel
Figure img0065
[0268]O produto ciclizado (1 eq) é dissolvido em uma solução 1:1 de 1,4- dioxano e 2 M HCl aquoso. A mistura obtida é agitada a 100°C durante a noite, então a mistura é diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é subsequentemente evaporada para dar um resíduo que é purificado por cromatografia preparatória para render o produto desejado. MÉTODO M1: síntese dos tiois
Figure img0066
[0269]Uma solução de haleto de aril (1 eq) e DIEA (2 eq) em tolueno é colocada sob a atmosfera N2. Em seguida, Pd2(dba)3 (0,03 eq), Xantfos (0,06 eq) e o tiol (1,25 eq) são adicionados e a mistura resultante é aquecida em refluxo durante a noite. Subsequentemente, a mistura é filtrada sobre um plugue de sílica (EtOAc como eluente) e as frações orgânicas combinadas são concentradas em vácuo. O óleo cru obtido é usado como tal ou purificado usando cromatografia.
[0270]Este método também pode ser aplicado para introduzir um tio-eter em um tiofeno:
Figure img0067
[0271]Uma solução de sulfeto de aril (1 eq) em EtOH é tratada com NaOEt (2 eq, 21 w% em EtOH) e agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação é adicionada a água, alcalinizada com NaOH (5M) e lavada com DCM. A fase aquosa alcalina é coletada, acidificada usando HCl (12M) e extraída usando DCM. As frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo, rendendo o tiofenol desejado que é usado como tal. MÉTODO M2: desproteção de um pote e SnAr de tiois
Figure img0068
[0272]Umasolução de tiofeno (1 eq), sulfeto de aril (1 eq, como preparado no método M1, Etapa I)) e DBU (2 eq) em dioxano é aquecida em um frasco fechado a 110°C. o aquecimento pode ser realizado no micro-ondas ou termicamente. Após completa a reação, a mistura é adicionada a água, acidificada usando HCl (2M) e extraída com EtOAc. A fração orgânica é seca over Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo, rendendo o produto desejado que é usado como tal. MÉTODO M3: síntese dos tiois usando Na2S
Figure img0069
[0273]Uma solução de fluoro-piridina (1 eq) em DMF é tratada com Na2S (1,1 eq). A mistura é aquecida em um frasco fechado a 120°C durante a noite. Após completa a reação, a solução é adicionada a água, neutralizada com NH4Cl e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O tiofenol obtido é usado como tal sem purificação adicional. MÉTODO M4: desproteção de um pote e SnAr reverso
Figure img0070
[0274]O tiofeno inicial pode ser preparado pelo método M1 (etapa i). Uma solução de tiofeno (1 eq), haleto de aril (1 eq)) e DBU (2 eq) em dioxano é aquecida em um frasco fechado a 120°C no micro-ondas. O aquecimento térmico também é possível. Após completa a reação, a mistura é adicionada a água e extraída com EtOAc. A fração orgânica evaporada e o cru obtido é usado como tal ou purificado por cromatografia para render o produto desejado. MÉTODO O1: redução do cloreto de sulfonil . PPh3 ,
Figure img0071
[0275]Auma solução de cloreto de sulfonil (1 eq) em tolueno, PPh3 (3 eq) é adicionada em porções sob nitrogênio. Após a agitação por três horas em temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura resultante é agitada por outra hora. Após completa, a camada orgânica é separada e extraída com aq. NaOH (5M). A fase aquosa alcalina é lavada com tolueno, acidificada com HCl (12M) e extraída com DCM. A fração orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo, rendendo o tiofenol desejado que é usado como tal. MÉTODO O2: redução de N-óxido
Figure img0072
[0276]Uma solução de N-óxido (1 eq, obtida quando da oxidação da piridina contendo tioeter para o sulfóxido respectivo) em MeCN é tratada com bis(pinacolato)diboro (1,5 eq) e é agitada em temperatura ambiente. Após completa a reação, etilenediamina (20 eq) é adicionada e agitada por outra hora. Em seguida, a mistura é adicionada a água, extraída com EtOAc e as frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto obtido é usado sem purificação adicional. MÉTODO O3: redução de éster com LiBH4
Figure img0073
[0277]O éster (1 eq) é pesado em um frasco junto com LiBH4 (3 eq). O frasco é colocado em um banho de gelo seguido pela adição de THF seco. Quando o solvente é adicionado, a mistura é agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, outro 3 eq de LiBH4 são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a reação é temperada com 2 M HCl. O solvente orgânico é evaporado e a mistura obtida é extraída com DCM. A fase orgânica é concentrada sob vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia preparatória. MÉTODO O4: redução de cetona com NaBH4
Figure img0074
[0278]A cetona (1 eq) é dissolvida em MeOH e a solução resultante é resfriada a 0°C. NaBH4 (2 eq) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação é temperada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é evaporada e o resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória para dar o composto desejado. MÉTODO P: reação de sulfinato
Figure img0075
[0279]Uma solução de tiofeno (1 eq) em DMF é tratada com piridina (1,2 eq) e o sulfinato (1,1 eq). A mistura é evacuada, recarregada com N2 e aquecida a 110°C. Após 2 horas, a solução é adicionada a água, neutralizada com NH4Cl e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo rendendo um resíduo cru que é purificado por cromatografia preparatória. MÉTODO Q: alquilação de CF2H
Figure img0076
[0280]Uma solução de álcool (1 eq) é misturada com KOH (20 eq) em uma mistura de MeCN e água. Esta mistura é resfriada em um banho de salmoura gelado e então o fosfonato de bromodifluorometildietil é adicionado. Após a adição, a mistura é agitada em temperatura ambiente. A mistura é extraída com EtOAc e as frações orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaOH. A fração orgânica é seca e evaporada para dar um precipitado que é usado como tal. MÉTODO R: hidrólise para piridona
Figure img0077
[0281]A 2-fluoropiridina é dissolvida em uma mistura de 4 M HClaq e dioxano. A mistura é 80°C. Quando a reação é finalizada, a mistura é trazida para o pH = 7 com NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar um cru que é purificado por cromatografia. EXEMPLO 4. Exemplos ilustrativos para a preparação dos compostos da invenção Composto 102: 1H-pirazolo -3-ácido carboxílico (5-benzenosulfonil-3-
Figure img0078
Etapa (i): 2-Acetilamino-4-metil-5-fenilsulfanil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0079
[0282]Intermediário 6 (2-Acetilamino-5-cloro-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida) (1,16 g, 5 mmol) é misturado com benzenotiol (535 μL, 5,25 mmol) e Cs2CO3 (3,25 g, 10 mmol) em DMF (15 mL). A mistura resultante é agitada a 120°C por 30 min, então diluída com água, proporcionadno uma suspendão que é deixada para agitar em temperatura ambiente durante a noite. O sólido é separado por filtragem, o bolo é seco, e o sólido resultante é usado como tal. Etapa (ii): 2-Acetilamino-5-benzenosulfonil-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0080
[0283] 2-Acetilamino-4-metil-5-fenilsulfanil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (1,29 g, 4,2 mmol) é misturado com H2O2 (35% w/w, 1,25 mL, 12,6 mmol) em AcOH (20 mL). A mistura resultante é agitada a 65°C. Após 2 h, a mistura é evaporada. O resíduo obtido é suspenso em água, filtrado, e o bolo resultante é seco para dar o produto desejado que é usado como tal. Etapa (iii): 2-Amino-5-benzenosulfonil-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico
Figure img0081
[0284]2-Acetilamino-5-benzenosulfonil-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (980 mg 2,9 mmol) é dissolvido em uma mistura de 6 M aquoso HCl e 1,4- dioxano (1:1, 10 mL). Esta mistura é então aquecida a 80°C por 6 h, e concentrada por evaporação para render um resíduo que é como tal. Etapa (iv): 1H-pirazolo -3-ácido carboxílico (5-benzenosulfonil-3-carbamoil-4- metil-tiofen-2-il)-amida) (Composto 102)
Figure img0082
[0285]2-Amino-5-benzenosulfonil-4-metil-tiofeno-3-ácido carboxílico (85 mg, 0,22 mmol) é misturado com 1H-pirazolo -3-ácido carboxílico (37 mg, 0,33 mmol), 2- Cloro-1-metil-iodeto de piridínio (69 mg, 0,33 mmol), TEA (95 μL, 0,66 mmol) e DMAP (8 mg, 0,066 mmol) em MeCN (3 mL). A mistura é agitada durante a noite a 65°C, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é evaporada, e o resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória para dar o composto 102. Composto 66: 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-
Figure img0083
Etapa (i): 2-Amino-5-(4,4-difluoro-piperidina-1-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0084
[0286]4,4-Difluoropiperidina (540 mg, 4,50 mmol) é misturado com piridina (0,53 mL, 6,6 mmol) e 15 mL DCM. A esta mistura, 0,5 mL de DIEA é adicionado para obter uma solução clara, que é então adicionada gota a gota a uma mistura gelada do intermediário 4 (5-acetilamino-4-carbamoil-tiofeno-2-sulfonilcloreto, 750 mg, 2,65 mmol) em DCM (5 mL). Quando a adição está completa, a mistura é agitada a 0°C por 1 h. A reação é então agitada em temperatura ambiente por outros 20 min, após o qual a mistura é diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o produto desejado que é usado como tal. Etapa (ii): 2-Amino-5-(4,4-difluoro-piperidina-1-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0085
[0287]2-Amino-5-(4,4-difluoro-piperidina-1-sulfonil)-tiofeno-3-ácido arboxílico amida (950 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e a solução aquosa de 6 M HCl (10 mL). Esta mistura é agitada a 100°C. Após 75 min, a mistura é evaporada. O resíduo obtido misturado com EtOH e evaporado. Novamente, um resíduo é obtido que é então triturado com uma mistura de di-isopropil eter e MeOH para dar o produto desejado que é usado como tal. Etapa (iii): 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno- 3-carboxamida (Composto 66)
Figure img0086
[0288]Uma solução de 2-Amino-5-(4,4-difluoro-piperidina-1-sulfonil)-tiofeno- 3-ácido carboxílico amida (53 mg, 0,18 mmol), TEA (125 μL, 0,90 mmol), DMAP (7 mg, 0,054 mmol), 2-Cloro-1-iodeto de metilpiridínio (60 mg, 0,23 mmol) e 2-ácido fluorobenzoico (33 mg, 0,23 mmol) em DCM é agitada a 80°C durante a noite. A mistura é então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é isolada evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia preparatória para render o produto desejado. Composto 143: 2-(2-Hidroxi-benzoilamino)-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3- ácido carboxílico amida
Figure img0087
Etapa (i): 2-Acetil amino-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0088
[0289]Intermediário 4 (5-acetilamino-4-carbamoil-tiofeno-2-sulfonilcloreto, 2,5 mg, 8,84 mmol) é misturado com morfolina (2,32 mL, 26,6 mmol), piridina (2,14 mL, 26,6 mmol) e DCM (25 mL). A mistura resultante é agitada por 1 h, então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquosa. Após o isolamento, a fase orgânica é evaporada para dar um resíduo oleoso que é usado como tal. Etapa (ii): 2-Amino-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0089
[0290]2-Acetil amino-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (2,8 g, 6 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano (22 mL) e a solução aquosa de 6 M HCl (22 mL). Esta mistura é agitada a 100°C, por 75 min, após o qual a mistura é evaporada para render um resíduo que é misturado com EtOH. A solução resultante é evaporada novamente, e um resíduo é obtido que é então triturado com uma mistura de di-isopropil eter e MeOH para dar o produto desejado que é usado como tal. Etapa (iii): 2-cloreto Hidroxi-benzoil
Figure img0090
[0291]2-ácido hidroxi benzóico (1 g, 7,2 mmol) é dissolvido em DCM (14 mL). A esta mistura, cloreto de tionil (1,57 mL, 22 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF seco são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite, após a qual a mistura resultante é evaporada para dar o produto desejado que é usado como tal. Etapa (iv): 2-(2-Hidroxi-benzoil amino)-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (Composto 143)
Figure img0091
[0292]2-Amino-5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (150 mg, 0,51 mmol) é misturado com piridina (63 μL, 0,77 mmol) e DMAP (15 mg, 0,12 mmol) em MeCN (1 mL). 2-cloreto Hidroxi-benzoil (103 mg, 0,65 mmol) é dissolvido em 2 mL de MeCN e adicionado a uma mistura de reação. A solução resultante é agitada a 60°C por 2 h, então diluída com DCM e finalmente lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é evaporada para render um resíduo que é purificado por cromatografia preparatória para proporcionar o produto desejado. Composto 145: 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico {3-carbamoil-5-[(4-fluoro-
Figure img0092
Etapa (i): 1H-Pirazolo -3-cloreto de carbonil
Figure img0093
[0293]1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (560 mg, 5 mmol) é dissolvido em DCM (20 mL). A esta mistura, cloreto de tionil (1,80 mL, 25 mmol) e DMF seco (algumas gotas) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite. A mistura é evaporada para dar um resíduo que é usado como tal. Etapa (ii): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida
Figure img0094
[0294]Uma solução de 1H-Pirazolo -3-cloret ode carbonil (5 mmol) em MeCN (5 mL) é adicionado gota a gota a uma solução de 2-amino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (570 mg, 4 mmol), piridina (0,5 mL, 6 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) em MeCN (5 mL). A solução resultante é então agitada a 60°C surante 2 dias. Em seguida, a mistura é temperada com NaHCO3 aquoso. A evaporação do MeCN dá uma suspensão que é filtrada, o bolo é seco, e usado como tal. Etapa (iii): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (5-bromo-3-carbamoil-tiofen-2-il)- amida
Figure img0095
[0295]1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida (355 mg, 1,5 mmol) é misturado com AcOH (5 mL). NBS (280 mg, 1,58 mmol) é então adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A evaporação dá um resíduo que é subsequentemente dissolvido em DCM, a fase orgânica resultante é lavada com NaHCO3 aquoso, seo sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é usado como tal. Etapa (iv): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (5-benzilsulfanil-3-carbamoil-
Figure img0096
[0296]Uma mistura de Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol) e Xantfos (51 mg, 0,087 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) é desgaseificada, colocada sob N2 e sonicada. Esta mistura é então adicionada a uma mistura desgaseificada de 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (5-bromo-3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida (345 mg, 1,09 mmol), fenil- metanotiol (135 μL, 1,15 mmol) e DIEA (380 μL, 2,18 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). A mistura resultante é agitada a 100°C sob N2. Após 75 min, a reação é diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. O orgânico é então seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado para um resíduo oleoso. Este resíduo é triturado em di-isopropileter, separado por filtragem, o bolo é seco, e o sólido resultante é usado como tal. Etapa (v): 4-Carbamoil-5-[1H-Pirazolo -3-carbonil)amino]-tiofeno-2- sulfonilcloreto
Figure img0097
[0297]Uma mistura gelada de 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (5- benzilsulfanil-3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida (315 mg, 0,8 mmol) em uma mistura de MeCN/AcOH/H2O (7 mL/0,37 mL/0,18 mL) é tratada em porções com 2,4-dicloro-5,5- dimetilidantoina. Quando a adição está completa, a suspensão resultante é agitada a 0°C por 90 min. A mistura é então diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é triturado com petróleo éter para proporcionar um precipitado que é separado por filtragem, seco e usado como tal. Etapa (vi): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico {3-carbamoil-5-[(4-fluoro-benzil)- metil-sulfamoil]-tiofen-2-il}-amida (composto 145)
Figure img0098
[0298]Uma suspensão de 4-carbamoil-5-[1H-Pirazolo -3-carbonil)-amino]- tiofeno-2-sulfonilcloreto (100 mg, 0,2 mmol) em DCM (3 mL) é tratada com piridina (50 μL, 0,6 mmol) e (4-fluoro-benzil)-metil-amina (35 μL, 0,26 mmol). Após a agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura é diluída em DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é purificado por cromatografia preparatória para proporcionar o produto desejado. Composto 173: 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico {3-carbamoil-5-[(4-fluoro- fenil)-metil-sulfamoil]-tiofen-2-il}-amida
Figure img0099
Etapa (i): 1H-Pirazolo -3-cloreto de carbonil
Figure img0100
[0299]1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (560 mg, 5 mmol) é dissolvido em DCM (20 mL). A esta mistura, cloreto de tionil (1,80 mL, 25 mmol) e DMF seco (poucas gotas) são adicionados. A mistura resultante é aquecida a 60°C durante a noite, e então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que é usado como tal. Etapa (ii): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico (3-carbamoil-tiofen-2-il)-amida
Figure img0101
[0300]Uma solução de 1H-Pirazolo -3-cloreto de carbonil (5 mmol) em MeCN (5 mL) é adicionado gota a gota a uma solução de 2-amino-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (570 mg, 4 mmol), piridina (0,5 mL, 6 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) em MeCN (5 mL). A solução resultante é então agitada a 60°C durante 2 dias. A mistura é então temperada com NaHCO3 aquoso, concentrado sob vácuo para proporcionar uma suspensão que é filtrada. O bolo é seco e o sólido é usado como tal. Etapa (iii): 4-Carbamoil-5-[1H-Pirazolo -3-carbonil)amino]-tiofeno-2- sulfonilcloreto
Figure img0102
[0301]Uma solução de 1H-pirazolo -3-ácido carboxílico (3-carbamoil-tiofen-2- il)-amida (515 mg, 2,18 mmol) é misturado com ClSO3H gelado (1,49 mL, 22,4 mmol). Quando a adição está completa, a mistura é agitada a 40°C por 2 h, a mistura é cuidadosamente diluída em EtOAc e o gelo é adicionado. A extração com EtOAc dá uma fase orgânica que é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar um resíduo que é usado como tal. Etapa (iv): 1H-Pirazolo -3-ácido carboxílico {3-carbamoil-5-[(4-fluoro-fenil)- metil-sulfamoil]-tiofen-2-il}-amida (Composto 173).
Figure img0103
[0302]Uma mistura de 4-carbamoil-5-[1H-Pirazolo -3-carbonil)amino]-tiofeno- 2-sulfonilcloreto (100 mg, 0,299 mmol), TEA (54 μL, 0,389 mmol) e (4-fluoro-fenil)- metil-amina (41 mg, 0,329 mmol) em DCM seco (6 mL) é aquecida a 50°C durante a noite. Em seguida, a mistura é evaporada e o resíduo obtido é purificado por cromatografia preparatória para proporcionar o produto desejado. Composto 331: 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida
[0303]O composto 331 pode ser preparado como descrito abaixo ou, alternativamente, de acordo com a síntese identificada para o composto 331 na Tabela II.
Figure img0104
Etapa (i): 2-Acetilamino-5-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0105
[0304]Uma suspensão do intermediário 3 (10,5 g, 40 mmol) em tolueno (400 mL) é desgaseificado sob atmosfera de N2. Pd(OAc)2 (440 mg, 2 mmol), DiPPF (1,0 g, 2,4 mmol) e 4-trifluorometoxi-benzenotiol (9,32 g, 48 mmol) são adicionados seguida por DBU (6 mL, 40 mmol) e a mistura de reação é aquecida a 105 °C por 3 h. A mistura resultante é concentrada em vácuo até que uma lama espessa seja obtida, que é filtrada sobre um plugue de sílica (EtOAc). O filtrado é concentrado e uma purificação por cromatografia em sílica (EtOAc/petróleo eter; 25:75 para 50:50) para proporcionar o composto desejado. Etapa (ii): 2-Acetilamino-5-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0106
[0305]A uma solução de tioeter (10 g, 26,6 mmol) em DCM (300 mL) é adicionado mCPBA (13,8 g, 55,8 mmol) em porções e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura resultante é adicionada a água, extraída com DCM e o orgânico combinado lavado com um NaHCo3 aquoso saturado, sobre Na2So4 seco, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto desejado que é usado como tal. Etapa (iii): 2-Amino-5-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0107
[0306]O 2-acetilamino-5-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida (10 g, cru) é dissolvido em 1,4-dioxano (300 mL) e uma solução aquosa de 2 M HCl (100 mL). Esta mistura é agitada a 105°C durante a noite, após o qual dioxano é concentrado em vácuo e o aquoso basificado remanescente com uma solução aquosa de 5 M NaOH ao pH~8-9. O precipitado resultante é coletado por filtragem, lavado como um todo com água e seco para proporcionar o composto desejado. Etapa (iv): 2-((S)-2-Hidroxi-propionilamino)-5-(4-trifluorometoxi- benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0108
[0307]Uma mistura de 2-amino-5-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno- 3-ácido carboxílico amida (6 g, 16,38 mmol), L-(-)-lactideo (2,6 g, 18,02 mmol) e K2CO3 (2,49 g, 18,02 mmol) em MeOH (165 mL) é aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura resultante é concentrada, retomada em EtOAc/água e acidificada com 2 M HCl aquoso até o pH~4. A camada orgânica é separada e o aquoso ainda extraído com EtOAc (3x). O orgânico combinado é seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. A purificacção por cromatografia em sílica (EtOAc/pretóleo eter; 1:1) seguida por precipitação em DCM proporciona o composto desejado. Composto 344: 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno-3-carboxamida
Figure img0109
Etapa (i): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(4-trifluorometil-fenilsulfanil)-tiofen- 2-ilcarbamoil]-1-metil-etil ester
Figure img0110
[0308]Uma mistura do composto de tiol (1,5 g, 7,4 mmol) e o Intermediário 11 (2 g, 5,7 mmol) é misturado com Pd(OAc)2 (64 mg, 0,28 mmol), DiPPF (142 mg, 0,34 mmol) e NaO t Bu (657 mg, 6,84 mmol) em dioxano (8 mL) é aquecida a 130°C em um frasco fechado após enxaguar com argônio durante a noite. A a mistura de reação é filtrada sobre um plugue de sílica (EtOAc) e evaporada em vácuo para proprocionar o produto cru. O cru é purificado dissolvendo-o em EtOAc e precipitando-o usano um ciclohexilhexano. Etapa (ii): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(4-trifluorometil-benzenosulfonil)- tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil ester
Figure img0111
[0309]Uma mistura de tioeter (8,7 g, 19,5 mmol) e mCPBA (7,4 g, 43 mmol) em DCM seco (500 mL) é aquecida durante a noite a 40 °C. A mistura resultante é diluída em DCM e lavada com um NaHCO3 aquoso saturado. O aquoso é extraído com DCM (2x), o orgânico combinado é lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para dar o composto desejado que é usado como tal. Etapa (iii): (2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(4-trifluorometil- benzenosulfonil)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0112
[0310]O éster (9,3 g, 19,4 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano (350 mL) e a solução aquosa de 6 M HCl (250 mL). Esta mistura é agitada a 60°C durante a noite, após o qual a mistura é neutralizada adicionando uma solução de 40% de NaOH. O produto é extraído com EtOAc, seco e evaporado para dar o cru. A purificação por cromatografia em sílica (DCM:MeOH:NH4OH 90:5:5) proporciona o composto desejado. Composto 376: 5-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metil-propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0113
Etapa (i): 3-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenilsulfanil)-ácido propionico 2-etil- hexil éster
Figure img0114
[0311]Uma solução de 1-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benzeno (5,0 g, 20,6 mmol) e DIEA (7,2 mL, 41,1 mmol) em tolueno (100 mL) é desgaseificada sob uma atmosfera de N2. A esta mistura, Pd2dba3 (753 mg, 0,82 mmol), Xantfos (952 mg, 1,65 mmol) e 3-mercapto-ácido propionico 2-etil-hexil ester (5,9 mL, 25,7 mmol) são adicionados e a reação é aquecida em refluxo durante a noite. A mistura resultante é filtrada sobre um plugue de sílica (EtOAc) e o orgânico é concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica (EtOAc/petróleo éter; 3:97) proporciona o produto desejado. Etapa (ii): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(2-fluoro-4-trifluorometil- fenilsulfanil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil éster
Figure img0115
[0312]Uma solução de intermediário 12 (6,4 g, 20,8 mmol), 3-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenilsulfanil)-ácido propionico 2-etil-hexil ester (8,0 g, 20,8 mmol) e DBU (6,4 mL, 41,6 mmol) em dioxano (40 mL) é dividida em 4 frascos fechados e aquecidas a 120 °C durante a noite. A mistura resultante é adicionada a água, acidificada e extraída com EtOAc. O orgânico combinado é seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. Precipitação (EtOAc/ciclohexano) proporciona o composto desejado. Etapa (iii): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(2-fluoro-4-trifluorometil- benzenosulfonil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil ester
Figure img0116
[0313]Uma mistura de tioeter (6,6 g, 14,2 mmol) e mCPBA (10,3 g, 41,8 mmol) em DCM seco (150 mL) é aquecida durante a noite a 40 °C. A mistura resultante é diluída em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. O aquoso é extraído com DCM (2x), o orgânico combinado é lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para dar o composto desejado que é usado como tal. Etapa (iv): 5-(2-Fluoro-4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0117
[0314]O ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(2-fluoro-4-trifluorometil- benzenosulfonil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil ester (1,24 g, 2,5 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano (35 mL) e uma solução aquosa de 6 M HCl (25 mL). Esta mistura é agitada a 60°C durante a noite, após a qual a mistura é evaporada. A purificação por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano; 1:1) proporciona o composto desejado. Composto 375: 5-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metil-propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
[0315]O composto 375 pode ser preparado usando os mesmos métodos como divulgado acima para o composto 376 iniciando como alternativa a partir do 4- bromo-3-fluoro-trifluorometoxibenzeno.
Figure img0118
Etapa (i): 3-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-ácido propionico 2-etil- hexil ester
Figure img0119
Etapa (ii): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(2-fluoro-4-trifluorometoxi- fenilsulfanil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil éster
Figure img0120
Etapa (iii): Ácido acético 1-[3-carbamoil-5-(2-fluoro-4-trifluorometoxi- benzenosulfonil)-tiofen-2-ilcarbamoil]-1-metil-etil éster
Figure img0121
Etapa (iv): 5-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-ácido carboxílico amida
Figure img0122
[0316]Os compostos da invenção e os exemplos comparativos que têm sido preparados de acordo com os métodos sintéticos descritos aqui são listados na Tabela II abaixo. Os dados espectrais NMR dos compostos da invenção e alguns exemplos comparativos são dados na Tabela III. As entradas “Mtd” na Tabela II referem-se aos métodos sintéticos anteriormente descritos no exemplo 3 que podem ser usados para preparar o composto para o qual a entrada corresponde. Por exemplo, o Composto 1 pode ser preparado como segue: Intermediário 1 I Método E1 I Método F2 I Método G I Método H1 I Método L I Composto 1 Tabela II. Lista de compostos finais
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Tabela III. Dados NMR dos Compostos representativos da invenção
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AMOSTRAS BIOLÓGICAS EXEMPLO 5. Ensaios in vitro Ensaio de influxo de Haleto- YFP para a mutação CFTR- ΔF508 - tampão de gluconato
[0317]O ensaio de influxo de haleto-YFP mede a funcionalidade dos canais reguladores de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR) em uma linha de célula de epitélio bronquial de fibrose cística CFBE41o-. O ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos de aumentar a probabilidade aberta dos canais CFTR existentes na membrana. Este faz uso da observação que a variante da proteína fluorescente amarela (YFP) YFP H148Q, I152L tem sua fluorescência substancialmente temperada pelos íons de haleto tipo Cl- e I-. (Galietta, Haggie, & Verkman, 2001) (Nagai, et al., 2002).
[0318]Com este propósito, as células CFBE41o- são cultivadas em placas de 96 poços (6000 CFBE células/poço). Um dia após o cultivo, as células CFBE são transduzidas com vetores adenovirais que direcionam a expressão do mutante CFTR ΔF508 e do reportador YFP. As células são incubadas a 27°C, 5% CO2 por 24 horas de forma que permitam um dobramento apropriado e a migração para a membrana do canal CFTR ou tratado com o modulador CFTR durante 24 horas a 37°C.
[0319]No dia seguinte os canais CFTR são ativados por tratamento com o cAMP indutor de forscolina (10,67 μM) e o composto teste em um tampão de gluconato (137 mM disodiogluconato, 2,7 mM KCl, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 5 mM glucose) por 10 minutos antes da adição de uma solução de I- (137 mM NaI, 2,7 mM KI, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 5 mM glucose). O temperamento induzido por I- do fluorescente é gravado imediatamente após a injeção de I- por 7 segundos. A capacidade de um composto de aumentar a abertura do canal é diretamente correlacionada com a diminuição na fluorescência, e é expresso como (1- (fluorescência após 7 segundos (F)/ fluorescência antes da injeção (F0))) e um EC50 podem ser derivados de um (1-F/F0) vs um lote de concentração de composto. Tabela IV. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- ΔF508 os compostos da invenção. 0.1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM*
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Ensaio de influxo de haleto-YFP para a mutação CFTR- ΔF508 - tampão de PBS
[0320]O ensaio de influxo de haleto-YFP mede a funcionalidade de um dos canais reguladores de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR) em uma linha de célula de epitélio bronquial de fibrose cística CFBE41o-. O ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos de aumentar a probabilidade aberta dos canais CFTR existentes na membrana. Este faz uso da observação que a variante da proteína fluorescente amarela (YFP) YFP H148Q, I152L tem sua fluorescência substancialmente temperada pelos íons de haleto tipo Cl- e I-. (Galietta, Haggie, & Verkman, 2001) (Nagai, et al., 2002).
[0321]Com este propósito, as células CFBE41o- são cultivadas em placas de 96 poços (6000 CFBE células/poço). Um dia após o cultivo, as células CFBE são transduzidas com vetores adenovirais que direcionam a expressão do mutante CFTR ΔF508 e do reportador YFP. As células são incubadas a 27°C, 5% CO2 por 24 horas de forma que permitam um dobramento apropriado e a migração para a membrana do canal CFTR ou tratado com o modulador CFTR durante 24 horas a 37°C.
[0322]No dia seguinte os canais CFTR são ativados por tratamento com o cAMP indutor de forscolina (10,67 μM) e o composto teste em 1xD-PBS (da Gibco, Cat n# 14090-041) por 10 minutos antes da adição de uma solução de I- (137 mM NaI, 2,7 mM KI, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 5 mM glucose). O temperamento induzido por I- do fluorescente é gravado imediatamente após a injeção de I- por 7 segundos. A capacidade de um composto de aumentar a abertura do canal é diretamente correlacionada com a diminuição na fluorescência, e é expresso como (1- (fluorescência após 7 segundos (F)/ fluorescência antes da injeção (F0))) e um EC50 podem ser derivados de um (1-F/F0) vs um lote de concentração de composto. Tabela V. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto-YFP (tampão PBS) para o CFTR- ΔF508 dos compostos da invenção 0,1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM*
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Ensaio de influxo de haleto-YFP para a mutação CFTR- ΔF508
[0323]O ensaio de influxo de haleto-YFP mede a funcionalidade de um dos canais reguladores de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR) em uma linha de célula de epitélio bronquial de fibrose cística CFBE41o-. O ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos de aumentar a probabilidade aberta dos canais CFTR existentes na membrana. Este faz uso da observação que a variante da proteína fluorescente amarela (YFP) YFP H148Q, I152L tem sua fluorescência substancialmente temperada pelos íons de haleto tipo Cl- e I-. (Galietta, Haggie, & Verkman, 2001) (Nagai, et al., 2002).
[0324]Com este propósito, as células CFBE41o- são cultivadas em placas de 96 poços (3000 CFBE células/poço). Um dia após o cultivo, as células CFBE são transduzidas com vetores adenovirais que direcionam a expressão do mutante CFTR ΔF508 e do reportador YFP. As células são incubadas a 27°C, 5% CO2 por 24 horas de forma que permitam um dobramento apropriado e a migração para a membrana do canal CFTR ou tratado com o modulador CFTR durante 24 horas a 37°C.
[0325]No dia seguinte os canais CFTR são ativados por tratamento com o cAMP indutor de forscolina (10,67 μM) e o composto teste em 1xD-PBS (da Gibco, Cat n# 14090-041) por 10 minutos antes da adição de uma solução de I- (375 mM NaI, 7,5 mM KI, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 13,75 mM glucose). O temperamento induzido por I- do fluorescente é gravado imediatamente após a injeção de I- por 2 segundos. A capacidade de um composto de aumentar a abertura do canal é diretamente correlacionada com a diminuição na fluorescência, e é expresso como (1- (fluorescência após 36 segundos (F)/ fluorescência antes da injeção (F0))) e um EC50 podem ser derivados de um (1-F/F0) vs um lote de concentração de composto. Tabela VI. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- ΔF508 dos compostos da invenção. 0,1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM*
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Ensaio de influxo de haleto-YFP para a mutação CFTR- ΔF551
[0326]O ensaio de influxo de haleto-YFP mede a funcionalidade de um dos canais reguladores de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR) em uma linha de célula de epitélio bronquial de fibrose cística CFBE41o-. O ensaio é usado para avaliar a capacidade dos compostos de aumentar a probabilidade aberta dos canais CFTR existentes na membrana. Este faz uso da observação que a variante da proteína fluorescente amarela (YFP) YFP H148Q, I152L, F47L tem sua fluorescência substancialmente temperada pelos íons de haleto tipo Cl- e I-. (Galietta, Haggie, & Verkman, 2001) (Nagai, et al., 2002).
[0327]Com este propósito, as células HEK293- são cultivadas em placas de 96 poços (3000 CFBE células/poço). Durante o cultivo, as células são transfectadas em reverso com vetores de plasmídeo que direcionam a expressão do mutante CFTR G551D e do reportador YFP. As células são incubadas a 37°C, 5% CO2 por 24 horas de forma que permitam uma expressão suficiente da proteína CFTR.
[0328]No dia seguinte os canais CFTR são ativados por tratamento com o cAMP indutor de forscolina (10,67 μM) e o composto teste em D-PBS (Gibco) por 10 minutos antes da adição de uma solução de I- (137 mM NaI, 2,7 mM KI, 1,76 mM KH2PO4, 10,1 mM Na2HPO4, 5 mM glucose). O temperamento induzido por I- do fluorescente é gravado imediatamente após a injeção de I- por 7 segundos. A capacidade de um composto de aumentar a abertura do canal é diretamente correlacionada com a diminuição na fluorescência, e é expresso como (1- (fluorescência após 7 segundos (F)/ fluorescência antes da injeção (F0))) e um EC50 podem ser derivados de um (1-F/F0) vs um lote de concentração de composto.
[0329]Ensaios YHA similares foram desenvolvidos para outro canal de propagação defeituosa ou mutantes CFTR defeituosos de condutância de canal para determinar o efeito do composto na atividade do canal. Os exemplos de mutantes são G178R, G1349D, S549N, R117H, R334W. este ensaio também é usado para os mutantes CFTR de classe I adicionais, incluindo G542X, W1282X; mutantes de classe II incluindo N1303K, e para os mutantes de classe III incluindo S1251N. Tabela VII. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- G551D dos compostos da invenção. 0.1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM* NA: não ativo
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Tabela VIII. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- G178R dos compostos da invenção. 0,1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM* NA: não ativo
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Tabela IX. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- G1349D dos compostos da invenção. 0,1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM* NA: não ativo
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Tabela X. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto-YFP para o CFTR- S549N dos compostos da invenção. 0,1-100 nM**** >101-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM* NA: não ativo
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Tabela XI. Medição de EC50 ilustrativo por um ensaio de influxo de haleto- YFP para o CFTR- R117H dos compostos da invenção. 0,1-100 nM**** >100-500 nM*** >500-1000 nM** >1000 nM* NA: não ativo
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EXEMPLO 6. Ensaios celulares Ensaios usando câmaras
[0330]Os ensaios usando câmaras medem a funcionalidade de um regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) medindo a corrente de curto circuito (Isc) gerada sobre a membrana apical e a basolateral das células epiteliais dos pulmões. A fim de medir o Isc, o epitélio está em curto circuito injetando uma corrente que é ajustada por um amplificador de resposta para manter o potencial transepitelial (Vt ) a 0 mV. A quantidade de corrente requerida é ajustada por um circuito de resposta e medido continuamente. Intermitentemente a voltagem é apertada para valores diferentes de 0 mV possibilitando assim uma estimativa da resistência transepitelial (Rt ).
[0331]Com este propósito, as células epiteliais brônquicas isoladas dos Homozigotos dos pacientes com CF para a mutação CFTR ΔF508 (hAEC-CF, Epithelix) ou heterozigoto para as mutações CFTR G551D e ΔF508 (Universidade de Chapel Hill, Carolina do Norte) são plaquetadas em suportes Snapwell revestidos com colágeno do tipo IV (Corning-Costar). As vias aéreas epiteliais humanas são geradas pela provisão de uma interface de ar líquido por 21 dias para formar culturas polarizadas bem diferenciadas que se assemelham ao epitélio ciliado pseudo estratificado in vivo (Fulcher, Gabriel, Burns, Yankaskas, & Randell, 205). No caso das amostras ΔF508 CFTR de homozigotos, as células diferenciadas são tratadas com 3 μM VX809 para permitir uma expressão suficiente da proteína CFTR dobrada corretamente na membrana (48 horas de tratamento basolateral e 24 horas de tratamento apical), antes das gravações eletrofisiológicas. Para os heterozigotos G551D/ ΔF508, as células diferenciadas são usadas como tal para as gravações.
[0332]Para gravações eletrofisiológicas, as gravações eletrofisiológicas, as vias aéreas epiteliais humanas são montadas em câmaras de uso para a medição da corrente de curto circuito (Isc). Os epitélios são banhados em uma solução de NaCl- Ringer (120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glucose) no lado basolateral e uma solução de glutamato-Ringer (120 mM sódio glutamato, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glucose) no lado apical para gerar um gradiente Cl-. As câmaras foram desgaseificadas com 95% de O2, 5% de CO2, e mantidas a 27°C. Uma amilorida apical é usada para inibir as correntes endógenas de ENaC enquanto a forcolina é aplicada em ambos o lado apical e o lado basolateral para estimular o CFTR. Após o acionamento da forcolina, os compostos são adicionados em ambos os lados para testar seu potencial para aumentar a propagação de CFTR. O aumento no Isc é usado como uma medida para a atividade CFTR aumentada, os valores de EC50 podem ser gerados medindo o impacto de concentrações diferentes do composto em uma corrente de curto circuito em células primárias. Inh-172, um inibidor específico para o CFTR, é usado para testar a especificidade dos compostos testados.
ENSAIOS PATCH-CLAMP
[0333]O Patch Clamp é uma técnica ponderosa e versátil que pode ser usada para estudar a atividade do canal de íon individual em um remendo isolado da membrana celular. Os experimentos de Patch-clamp podem ser realizados para quantificar os efeitos dos compostos na atividade do canal de CFTR de dentro para fora dos remendos excisadas a partir da sobre expressão de células CFTR do tipo selvagem, canais ΔF508 CFTR ou G551D CFTR. Especificamente, a probabilidade aberta de ΔF508, do tipo selvagem ou G551D CFTR pode ser calculada a partir de remendos diferentes para análise de estatística. O impacto do composto na probabilidade aberta do canal CFTR será comparada com a probabilidade aberta na ausência do composto como medido ou como descrito na literatura. Os moduladores de CFTR aumentarão a probabilidade de abertura do CFTR mutante.
ENSAIO TECC Protocolo
[0334]O ensaio TECC (Tranepithelial Clamp Circuit, EP-design) mede a funcionalidade de um regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) medindo a corrente de curto circuito (Isc) gerada sobre a membrana apical e a basolateral das células epiteliais dos pulmões. No TECC o potencial transepitelial PD e a resistência transepitelial (Rt) são medidas em um circuito aberto e transformadas em Isc usando a lei de Ohm. 24 poços podem ser medidos simultaneamente permitindo um maior rendimento em comparação as câmaras de uso.
[0335]Com este propósito, as células epiteliais brônquicas isoladas dos Homozigotos dos pacientes com CF para a mutação CFTR ΔF508 (hAEC-CF, Epithelix) são plaquetadas em suportes Transwell revestidos com colágeno do tipo IV (Costar). As vias aéreas epiteliais humanas são geradas pela provisão de uma interface de ar líquido por 21 dias para formar culturas polarizadas bem diferenciadas que se assemelham ao epitélio ciliado pseudo estratificado in vivo (Fulcher, Gabriel, Burns, Yankaskas, & Randell, 205). No caso das amostras ΔF508 CFTR de homozigotos, as células diferenciadas são tratadas com 3 μM VX809 (2626 South Loop West, Suite 225, Houston, TX 77054 USA, Cat n# S1565) para permitir uma expressão suficiente da proteína CFTR dobrada corretamente na membrana (48 horas de tratamento basolateral e 24 horas de tratamento apical), antes das gravações eletrofisiológicas.
[0336]Para a gravação eletrofisiológica, as vias aéreas epiteliais humanas são montadas na placa de aquecimento TECC para a medição eletrofisiológica e mantidas a 37°C. Os epitélios são banhados em uma solução de NaCl-Ringer (120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3,1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,8 mM KH2PO4, 0,8 mM K2HPO4, pH 7,4, 5 mM glucose) em ambos o lado basolateral e o apical. A amilorida apical é usada para inibir as correntes de ENaC endógenas enquanto a forcolina é aplicada em ambos o lado apical e o basolateral para estimular o CFTR. Após o acionamento da forcolina, os compostos são adicionados em ambos os lados para testar seu potencial para aumentar a propagação do CFTR. As medições são feitas durante um prazo de 20 minutos com gravações a cada 2 minutos. O aumento no Isc é usado como uma medida para a atividade aumentada de CFTR, os valores de EC50 podem ser gerados medindo o impacto de diferentes concentrações do composto no Isc nas células primárias, com este propósito cada transwell é tratada com uma concentração de composto diferente. Inh-172, um inibidor específico para CFTR, é usado para testar a especificidade dos compostos testados.
RESULTADOS
[0337] Quando submetido a este protocolo, os seguintes valores foram obtidos. A diferença entre o ΔIsc medido como DMSO (linha de base), e o ΔIsc medido com o composto testado.
EXEMPLO 7. Ensaios de toxicidade e DMPK farmacocinéticos Solubilidade termodinâmica
[0338]Uma solução de 1 mg/mL do composto teste é preparada em um tampão de fosfato de 0,2 M ao pH 7,4 ou um tampão de citrato de 0,1 M ao pH 3,0 em temperatura ambiente em um frasco de vidro.
[0339]As amostras são rotacionadas em um Rotator drive STR 4 (Stuart Scientific, Bibby) a uma velocidade de 3,0 em temperatura ambiente por 24 h.
[0340]Após 24 h, 800 μL da amostra são transferidos para um tupo eppendorf e centrifugados por 5 min a 14000rpm. 200 μL do flutuante da amostra é então transferido para uma Placa de Solubilidade MultiscreenR (Millipore, MSSLBPC50) e o flutuante é filtrado (10-12" Hg) com a ajuda de um coletor a vácuo em uma placa com 96 poços de fundo em V de polipropileno Greiner limpa (Cat no.651201). 5 μL do filtrado é diluído em 95 μL (F20) do mesmo tampão usado para incubar na placa contendo a curva padrão (Greiner, Cat no.651201).
[0341]A curva padrão para o composto é preparada frescamente em DMSO iniciando a partir de 10 mM DMSO de solução de estoque do fator diluído 2 em DMSO (5000 μM) e então ainda diluído em DMSO de até 19,5 μM. 3 μL das séries de diluição como de 5000 μM é então transferido para mistura de tampão de acetonitrilo de 97μL (50/50). A média de concentração final é de 2,5 a 150 μM.
[0342]A placa é vedada com tapetes de vedação (MA96RD-04S, www.kinesis.co.uk) e as amostras são medidas em temperatura ambiente em LCMS (ZQ 1525 de Águas) sob condições otimizadas usando um Quanoptimize para determinar a massa apropriada da molécula.
[0343]As amostras são analisadas em LCMS com uma taxa de fluxo de 1mL/min. O solvente A é 15 mM de amônia e o solvente B é acetonitrilo. A amostra é executada sob um spray de íon positive em uma coluna XBridge C18 3,5 μM (2,1 x 30mm), de Águas. O gradiente do solvente tem um tempo de execução total de 2 min e as faixas de 5% de B a 95% de B.
[0344]As áreas de pico são analisadas com a ajuda de um pacote de software Masslynx e as áreas de pico das amostras são plotadas contra a curva padrão para obter a solubilidade do composto.
[0345]Os valores de solubilidade são reportados em μM ou μg/mL.
Solubilidade aquosa
[0346]Iniciando a partir de 10 mM de estoque em DMSO, uma diluição serial do composto é preparada em DMSO. As series de diluição é transferida para uma placa de fundo em F Maxisorb 96 NUNC (Cat no. 442404) e 0,1 M de tampão de fosfato ao pH 7,4 ou 0,1 M de tampão de citrato ao pH 3,0 em temperatura ambiente é adicionada.
[0347]A concentração final varia de 300 μM a 18,75 μM em 5 etapas de diluição iguais. A concentração final de DMSO não excede 3%. 200 μM de Pireno é adicionado aos pontos angulares de cada placa de 96 poços e serve como um ponto de referência para a calibragem do eixo Z no microscópio.
[0348]As placas de ensaio são vedadas e incubadas por 1 h a 37°C enquanto agitada a 230 rpm. As placas são então escaneadas sob um microscópio de luz branca, rendendo figuras individuais do precipitado por concentração. O precipitado é analisado e convertido em um número com uma ferramenta de software que pode ser plotada em um gráfico. A primeira concentração na qual o composto aparece completamente dissolvido é a concentração reportada; entretanto a concentração verdadeira repousa em algum lugar entre esta concentração e uma etapa de diluição maior.
[0349]Os valores de solubilidade medidos de acordo com este protocolo são reportados em μg/mL. Ligação da proteína de plasma (Diálise de equilíbrio)
[0350]Uma solução do composto em DMSO é diluído em um fator 5 em DMSO. Esta solução é ainda diluída em um plasma humano, de rato, de camundongo ou de cachorro congelado frescamente (BioReclamation INC) com uma concentração final de 10μM e uma concentração final de DMSO de 0,5% (5,5 μL em 1094,5 μL de plasma em um PP-Masterblock com 96 poços (Greiner, Cat no. 780285)).
[0351]Uma placa Pierce Red Device com entradas (ThermoScientific, Cat no. 89809) é preparada e preenchida com 750 μL PBS na câmara de tamponamento e 500μL do plasma cravado na câmara de plasma. A placa é incubada por 4 h a 37°C enquanto agitada a 230 rpm. Após a incubação, 120 μL de ambas as câmaras é transferido para 360 μL de acetonitrilo em placas bem fundas PP de fundo redondo com 96 poços (Nunc, Cat no. 278743) e vedada com uma tampa de folha de alumínio. As amostras foram misturadas e colocadas em gelo por 30 min. Esta placa é então centrifugada 30 min a 1200 rcf a 4°C e o flutuante é transferido para uma placa PP de fundo em V com 96 poços (Greiner, 651201) para análise em LCMS.
[0352]A placa é vedada com um tapete de vedação (MA96RD-04S) de www.kinesis.co.uk e amostras são medidas em temperatura ambiente em LCMS (ZQ 1525 de Águas) sob condições otimizada usando um Quanoptimize para determinar a massa apropriada da molécula.
[0353]As amostras são analisadas em LCMS com uma taxa de fluxo de 1mL/min. Um solvente A é 15 mM amônia e o solvente B é acetonitrilo. A amostra é executada sob um spray de íon positive em uma coluna XBridge C18 3,5 μM (2,1 x 30mm), de Águas. O gradiente do solvente tem um tempo de execução total de 2 min e faixas de 5% de B a 95% de B.
[0354]As áreas de pico a partir do composto na câmara de tamponamento e a câmara de plasma são consideradas como sendo 100% do composto. A porcentagem ligada ao plasma é derivada destes resultados e é reportado como uma porcentagem de ligação ao plasma.
[0355]A solubilidade do composto na concentração teste final em PBS é inspecionada por um microscópio para indicar se a precipitação é ou não observada. Permeabilidade de caco2
[0356] Os ensaios bidirecionais Caco-2 são realizados como descrito abaixo. As células Caco-2 são obtidas a partir da European Collection of Cell Cultures (ECACC, cat 86010202) e usadas após 21 dias de cultura de células em placas Transwell de 24 poços (Fisher TKT-545-020B).
[0357]2x105 de células/poços são vedados em um meio de plaquetaçõ consistindo de DMEM + GlutaMAXI + 1% NEAA + 10% FBS (CloneFetal II) + 1% Pen/Strep. O meio é mudado a cada 2 - 3 dias.
[0358]Os compostos de referência e de teste (propranolol e rodamina123 ou vinblastina, todas compradas da Sigma) são preparadas em uma Solução de Sal Balanceada de Hanks contendo 25 mM de HEPES (pH 7,4) e adicionado tanto à câmara apical (125 μL) quanto a basolateral (600 μL) da montagem da placa Transwell em uma concentração de 10 μM com uma concentração final de DMSO de 0,25%.
[0359]50μM Lucifer Amarelo (Sigma) é adicionado ao tampão doador em todos os poços para avaliar a integridade das camadas de células monitorando uma permeação de Lucifer Amarelo. Como um Lucifer Amarelo (LY) não pode permear livremente as barreiras lipofílicas, um alto grau de transporte de LY indica uma baixa integridade da camada celular.
[0360]Após 1 h de incubação a 37°C enquanto agitado em um agitador orbital a 150 rpm, 70 μL de alíquotas são tomadas de ambas as câmaras apical (A) e basal (B) e adicionadas a uma solução de 100 μLl 50:50 de acetonitrilo:água contendo um padrão interno analítico (0,5 μM carbamazepina) em uma placa de 96 poços.
[0361]O Lucifer amarelo é medido com um Spectramax Gemini XS (Ex 426nm e Em 538nm) em uma placa de 96 poços limpa contendo 150 μL de um líquido a partir do lado basolateral e apical.
[0362]As concentrações de composto nas amostras são medidas por uma cromatografia líquida de alto desempenho/ espectrometria de massa (LC-MS/MS).
[0363]Os valores de permeabilidade aparente (Papp) são calculados a partir da relação: Papp = [composto]aceitador final X Vaceitador / ([composto]doador inicial X Vdoador) / Tinc X Vdoador / área de superfície X 60 X 10-6 cm/s V = volume da câmara Tinc = tempo de incubação. Área de superfície = 0,33cm2
[0364]As proporções de Efflux, como uma indicação de um efflux ativo a partir da superfície da célula apical, são calculados usando a proporção de Papp B>A/ Papp A>B.
[0365]O critério de aceitação do seguinte ensaio é usado:
[0366]Propranolol: Papp (A>B) valor > 20(x10-6 cm/s)
[0367]Rodamina 123 ou Vinblastina: Papp (A>B) valor < 5 (x10-6 cm/s) com proporção de Efflux >5.
[0368]Permeabilidade de Lucifer amarelo: <100 nm/s. Permeabilidade MDCKII-MDR1
[0369]As células MDCKII-MDR1 são células epiteliais de rim caninas Madin- Darby, sobre expressando o gene de resistência multidroga humano (MDR1), codificando para P-glicoproteína (P-gp). As células são obtidas a partir do Instituto do Câncer da Holanda e usado após 3-4 dias de cultura celular em placas de inserção de cultura de célula Millicell de 24 poços (Millipore, PSRP010R5). Um ensaio de permeabilidade bidirecional MDCKII-MDR1 é realizado como descrito abaixo.
[0370]3x105 células/mL (1,2x105 células/poço) são cultivadas em um meio de plaquetagem consistindo de DMEM + 1% Glutamax-100 + 1% Antibiótico/ Antimicótico + 10% FBS (Biowest, S1810). As células foram deixadas em um incubador de CO2 por 3-4 dias. O meio é mudado 24h após o cultivamento e no dia do experimento.
[0371]Os compostos de referência e o teste (amprenavir e propranolol) são preparados em uma solução salina tamponada por fosfato Dulbecco (D-PBS, pH 7,4) e adicionado tanto a câmara apical (400 μL) quanto a câmara basolateral (800 μL) da montagem de placas de inserção de cultura celular Millicell em uma concentração final de 10 μM (0,5 μM no caso de amprenavir) com uma concentração final de DMSO de 1%.
[0372]100 μM Lucifer Amarelo (Sigma) é adicionado a todas as soluções de tamponamento de doador, a fim de avaliar a integridade das monocamadas celulares monitorando a permeação de Lucifer Amarelo. O Lucifer amarelo é um marcador fluorescente para um caminho paracelular e é usado como um controle interno em cada monocamada para verificar a integridade da junção apertada durante o ensaio.
[0373]Após a incubação por 1 h a 37°C enquanto agitada em um agitador orbital a 150 rpm, 75 μL alíquotas são tomadas a partir de ambas a câmara apical (A) e a câmara basal (B) e adicionado a 225 μL de solução de acetonitrilo:água (2:1) contendo um padrão interno analítico (10 ng/mL warfarina) em uma placa de 96 poços. A aliquotação também é realizada no início do experimento a partir das soluções dos doadores para obter a concentração inicial (Co).
[0374]A concentração do composto nas amostras é medida por uma cromatografia líquida de alto desempenho/ espectroscopia de massa (LC-MS/MS).
[0375]Um Lucifer amarelo é medido com um Fluoroscan Ascent FL Thermo Scientific (Ex 485 nm e Em 530n m) em uma placa com 96 poços contendo 150 μL do líquido a partir de todos os poços recebedores (lado basolateral ou apical). Estabilidade microssomal
[0376]Uma solução de 10 mM solução de estoque do composto em DMSO é diluída para 6 μM em um tampão de fosfato de 105 mM, pH 7,4 em uma placa bem funda de 96 (Greiner, Cat no.780285) e pré-aquecida a 37°C.
[0377]Uma solução de estoque de trabalho de glucose-6-fosfato- deidrogenase (G6PDH, Roche, 10127671001) de 700 U/mL é diluída em um fator 1:700 em um 105 mM de tampão de fosfato, pH 7,4. Uma mistura do cofator contendo 0,528M MgCl2.6H2O (Sigma, M2670), 0,528M glucose-6-fosfato (Sigma, G-7879) e 0,208M NADP+ (Sigma, N-0505) é diluído em um fator 1:8 em um 105mM em tampão de fosfato, pH 7,4.
[0378]Uma solução de trabalho é feita contendo 1 mg/mL de microssomos de fígado (Provider, Xenotech) das espécies de interesse (humano, camundongo, rato, cachorro ...), 0,8 U/mL G6PDH e uma mistura de cofator (6,6 mM MgCl2, 6,6 mM glucose-6-fosfato, 2,6mM NADP+). Esta mistura é pré-incubada por 15 min, mas nunca mais do que 20 min, em rt.
[0379]Após uma pré-incubação, a diluição do composto e a mistura contendo os microssomos, são adicionadas juntas em quantidade igual e incubada por 30 min em 300 rpm. Para o período de tempo de 0 min, dois volumes de MeOH são adicionados a diluição do composto antes da mistura de microssomo ser adicionada. As concentrações finais durante a incubação são: 3 μM do composto teste ou do composto controle, 0,5 mg/mL microssomos, 0,4 U/mL G6PDH, 3,3 mM MgCl2, 3,3 mM glucose-6-fosfato e 1,3 mM NaDP+.
[0380]Após 30 min de incubação, a reação é parada com 2 volumes de MeOH.
[0381]De ambos os pontos de tempo, as amostras são misturadas, centrifugadas e o flutuante é colhido para análise em LC-MS/MS. As respostas do instrumento (isto é, Alturas de pico) são referenciadas as amostras com ponto de tempo zero (como 100%) a fim de determinar a porcentagem do composto remanescente. Os compostos padrão Propanolol e Verapamil são incluídos no projeto de ensaio.
[0382]Os dados na estabilidade microssomal são expressos como uma porcentagem da quantidade total do composto remanescente após 30 min.
Estudos farmacocinéticos em roedores Animais
[0383]Os ratos Sprague-Dawley (macho, de 5-6 semanas de idade) são obtidos pela Janvier (França). Os ratos são aclimatizados por pelo menos 5 dias antes do tratamento e são mantidos em um ciclo /escuro de 12 h. A temperatura é mantida em aproximadamente 22°C, e a alimentação e a água são proporcionadas à vontade. Dois dias antes da administração dos compostos teste, os ratos podem se submeter a cirurgia para colocar um cateter na veia jugular sob anestesia de isoflurano. Após a cirurgia, os ratos são alojados individualmente. Os ratos são privados de alimentação por pelo menos 16 h antes da dosagem oral e 6 h após. A água é proporcionada à vontade.
Estudos farmacocinéticos de plasma
[0384]Os compostos são formulados em PEG200/ solução salina fisiológica (25/75) para a rota intravenosa e em 0,5% metilcelulose e EtOH/PEG 200/ Metilcelulose 0,5% (10/25/65 v/v/v) para a rota oral. Os compostos teste são dosados oralmente como uma gavagem esofágica única de 5 mg/kg sob um volume de dosagem de 5 mL/kg e dosado intravenosamente como um bólus através da veia caudal a 1 mg/kg sob um volume de dosagem de 5 mL/kg. Cada grupo consistindo de 3 ratos. As amostras de sangue são coletadas através da veia jugular com uma heparina lítio como um anticoagulante nos seguintes pontos de tempo: 0,05 (rota intravenosa), 0,25 (rota oral), 0,5, 1, 3, 5, 8 e 24 h. Alternativamente, as amostras de sangue são coletadas na cavidade retro-orbital com heparina lítio como um anticoagulante nos seguintes pontos de tempo 0,25, 1, 3 e 6 h (rota oral). Todas as amostras de sangue são centrifugadas a 1500 g por 10 min e as amostras de plasma resultantes são armazenadas a -20°C pendente de análise.
Estudos de distribuição de pulmão
[0385]Os compostos são formulados em 0,5% metilcelulose e EtOH/ PEG 200/ Metilcelulose 0,5% (10/25/65 v/v/v) pela rota oral. Os compostos teste são dosados oralmente como uma gavagem esofágica única a 10 mg/kg sob um volume de dosagem de 5 mL/kg. Cada grupo consistindo de 12 ratos. Em cada ponto de tempo, tipicamente 1, 3, 6 e 24 h, os animais são sacrificados e as amostras de sangue e pulmão são coletadas. Todas as amostras de sangue são centrifugadas a 1500 g por 10 min e as amostras de plasma resultantes, junto com as amostras de pulmão, são armazenadas a -20°C pendente de análise.
Quantificação de níveis de compostos nas amostras de pulmão e plasma
[0386]As amostras de pulmão são moídas na presença de grânulos de cerâmica e proteínas presentes no plasma e as amostras de pulmão são precipitadas com um solvente orgânico. As concentrações de cada um dos compostos teste são determinadas pelo método LC-MS/MS em que o espectrômetro de massa é operado no modo eletrospray positivo ou negativo.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos
[0387]Os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando um Winnonlin® ou Phoenix® (Pharsight®, Estados Unidos).
Análise de dados
[0388]Para cada animal, a proporção de pulmão-plasma é determinada como a proporção entre a contração do composto no pulmão e no plasma. Em cada ponto de tempo de amostragem, meio, erro padrão do meio (sem) e coeficiente de variação (CV%) são calculados usando os dados de três animais.
Análise de ativação celular PXR
[0389]O ensaio permite determinar a atividade de indução por CIP de um composto, usando um Human Pregnane X Receptor (PXR), cuja função primária é regular para cima a síntese do citocromo P450 na presença de agentes tóxicos.
[0390]Este ensaio de ativação é terceirizado pela Cyprotex. (15 Beech Lane, Macclesfield, Cheshire. SK10 2DR Reino Unido. Tel: +44 (0)1625 505100).
[0391]A ativação transcricional é monitorada por luminescência. Os dados são expressos como ativação de dobra relativa ao controle do veículo. O uso de 5 ou mais doses do composto teste e do controle positivo permite a derivação dos valores de EC50 e Emax a partir de análise de regressão não linear das curvas de resposta por dose log.
[0392]Os valores de composto teste são comparados a aqueles obtidos para o controle positivo (10 μM rifampicina).
[0393]A resposta significante limiar para configurar a 35% da resposta máxima obtida com o controle positivo. Inibição do CYP450 direto nos microssomos do fígado humano
[0394]O ensaio mede a potência de inibição de um composto das isoenzimas maiores CYP450.
[0395]Uma solução de estoque de 5 mM do composto teste é preparada em metanol. Este estoque é serialmente diluído 1:3 em 50 mM de tampão de fosfato de potássio ao pH 7,4, resultando em sete concentrações do composto teste (0,14-100 μM, 2% metanol).
[0396]A diluição do composto obtida é adicionada para os microssomos hepáticos humanos a 20 mg proteína/ mL (BD Biosciences, tanto Cat.No. 452161, quanto alternativamente Cat.No. 452117) e os substratos de sonda (veja tabela abaixo).
[0397]Após um pré-aquecimento da solução por 5 min a 37°C, a reação é iniciada adicionando uma mistura de cofator (7,65 mg/mL glucose-6-fosfato, 1,7 mg/mL NADP, 6 U/mL de glucose-6-fosfato deidrogenase).
[0398]Após uma incubação a 37°C (Tabela abaixo), a reação (50 μL) é terminada adicionando 150 μL de uma solução de acetonitrilo:metanol (2:1) com um padrão interno (warfarina). As amostras são centrifugadas (535 g, 25 min, +4°C) e as frações de flutuantes analisadas por LC-MS/MS.
[0399]A porcentagem de redução do metabolismo é medida como segue:
Figure img0282
[0400] [Met] Tinc = Concentração do substrato de sonda
[0401][Subst]T0 = concentração inicial do metabólito de sonda
[0402]Porcentagem de controle da atividade vs concentração de manchas são geradas e ajustadas usando um software GraphPad Prism para gerar um IC50. Tabela XII. Isoformas e condições de teste
Figure img0283
Figure img0284
Fenotipagem de reação CYP450
Protocolo
[0403]O objetivo deste ensaio é avaliar qual da maior isoenzima(s) CYP450 está envolvida com o metabolismo de um composto teste.
[0404]Em uma solução de estoque de 1 mM do composto teste é preparada em DMSO. O estoque é diluído em 50 mM de tampão de fosfato de potássio ao pH 7,4, resultando em uma concentração final do composto teste de 1 μM, 01% de DMSO. Esta diluição do composto é adicionada as isoenzimas P450 de citocromo humano expresso no cDNA (BD Biosciences, Cat N° CYP1A2: 456203; CYP2C19: 456259; CYP2C9: 456258; CYP3A4: 456202; CYP2D6: 456217), as condições específicas dependeram dos estudos de isoforma: veja a Tabela XIII.
[0405]Após um pré-aquecimento por 10 min a 37°C, a reação é iniciada adicionando uma mistura de cofator (as concentrações de reação final no ensaio foram: 0,6 U/ml Glucose-6-fosfato-deidrogenase (G6PDH), 3,3 mM MgCl2, 3,3 mM glucose-6-fosfato e 1,3 mM NADP+ para CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2. E 0,6 U/mL G6PDH, 0,41 mM MgCl2, 0,41 mM glucose-6-fosfato e 8,2 μM NADP+ para CYP2D6).
[0406]Em paralelo, um controle de estabilidade é realizado incubando o composto teste com enzimas desnaturadas (por calor) e uma mistura de cofator para avaliar a estabilidade do mesmo durante o tempo de incubação. Para cada ponto de tempo, após a incubação a 37°C (veja Tabela VIII), as amostras (50 μL) são terminadas com 100 μL de solução de acetonitrilo com um padrão interno (warfarina). As amostras são centrifugadas (805 g, 20 minutos, +4°C) e as frações do flutuante são filtradas (Varian Captiva Cat N°: A5960002), diluídas em água/acetonitrilo (85/15) e analisadas por LC-MS/MS (veja Tabela 3). As respostas do instrumento (proporção do composto teste e as áreas de pico padrão internas) são referenciadas nas amostras de ponto de tempo zero (100%) a fim de determinar a porcentagem do composto remanescente. As plotagens de % do composto teste remanescente são usadas para determinar o perfil do metabolismo do composto teste usando um software Graph Pad Prism. Tabela XIII. Condições de ensaio para a fenotipagem de reação de CYP
Figure img0285
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[0407]Será apreciado pelos peritos na arte que as descrições acima mencionadas são exemplares e explanatórias em natureza, e pretendem ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Através de experimentação de rotina, um perito reconhecerá as modificações aparentes e as variações que podem ser feitas sem partir do espírito da invenção. Todas as tais modificações vindas dentro do escopo das reivindicações em anexo pretendem ser incluídas aqui. Desse modo, a invenção pretende ser definida não pela descrição acima, mas pelas seguintes reivindicações e seus equivalentes.
[0408]Todas as publicações, incluindo, mas não limitado aos pedidos de patente e patentes, citadas nesta especificação estão incorporadas aqui para referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada para referência aqui como se totalmente estabelecida aqui.
[0409]Deve ser entendido que os fatores tais como a capacidade de penetração celular diferencial dos vários compostos pode contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios celulares e bioquímicos in vitro.
[0410]Pelo menos alguns nomes químicos de compostos da invenção como dados e estabelecidos neste pedido, podem ser gerados com base automatizada pelo uso de um programa de software de denominação química disponível comercialmente, e tem sido independentemente verificado. Os programas representativos realizando esta função incluem a ferramenta denominada Lexichem vendida pela Open Eye Software, Inc. e a ferramenta de software Autonom vendida pela MDL, Inc. No caso onde o nome químico indicado e a estrutura retratada difere, a estrutura retratada controlará. REFERÊNCIAS Bobadilla, J. L., Macek, M. J., Fine, J. P., & Farrell, P. M. (2002). Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation com incidence data and application to screening. Hum Mutat, 19(6), 575-606. Bundgard, H. (1985). In Design of Prodrugs (pp. 7-9, 21-24). Amsterdam: Elsevier. Fulcher, M. L., Gabriel, S., Burns, K. A., Yankaskas, J. R., & Randell, S. H. (205). Well-Differentiated Human Airway Epithelial Cell Cultures. In Métodos in Molecular Medicine, vol. 107: Human Cell Culture Protocols, Second Edition (pp. 183-206). Totowa, NJ: Humana Press. Galietta, L. J., Haggie, P. M., & Verkman, A. S. (2001). Green fluorescent protein based halide indicators com improved chloride and iodide affinities. FEBS letters, 499(3), 220-4. Greene, T W; Wuts, P G M;. (1991). Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition. New York: Wiley. Kerem, B., Rommens, J. M., Buchanan, J. A., Markiewicz, D., Cox, T. K., Chakravati, A., . . . Tsui, L. (1989). Identification of a fibrose cística Gene: Genetic Analysis. Science New Series, 245(4922), 1073-1080. Morello JP, J., Petaja-Repo, U. E., Bichet, D. G., & Bouvier, M. (2000). Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol Sci, 21(12), 466-9. Nagai, T., Ibata, K., Park, E. S., Kubota, M., Mikoshiba, K., & Miyawaki, A. (2002). A variant of yellow fluorescent protein com fast and efficient maturation for cell- biological applications. Nature Biotechnology, 20, 87-90. Pasyl, E. A., & Foskett, J. K. (1995). Mutant (delta F508) cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Cl- channel is functional when retained in endoplasmic reticulum of mammalian cells. J Biol Chem, 270(21), 12347-50. Quinton, P. M. (1990). Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J, 4(10), 2709-17. Rowe, S. M., & Verkman, A. S. (2013). Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Correctors and Potentiators. Cold Spring Harb Perspect Med(3), a009761. Shastry, B. S. (2003). Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem Int, 43(1), 1-7. Zhang, W., Fujii, N., & Naren, A. P. (2012). Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med Chem, 4(3), 329-345.p

Claims (21)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
Figure img0286
em que: R1 é H, -CH3, -CF3 ou ciclopropil; L é -NR4-; o subscrito m é 0 ou 1; R2 é: - C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído por um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, - C3-7 cicloalquil, - heterocicloalquil bicíclico fundido, espiro ou em ponte, monocíclico com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - heterocicloalquenil monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ra independentemente selecionados, - C6-10 aril mono ou bicíclico opcionalmente substituído com um ou mais Rb independentemente selecionados, ou - heteroaril monocíclico ou bicíclico fundido com 5-10 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais Rb independentemente selecionados; R3 é: - C3-7 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rc independentemente selecionados, - heterocicloalquil monocíclico com 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e S, e opcionalmente substituído por Rc, - C6-10 aril mono ou bicíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - fenil fundido a um C5-6 cicloalquil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril mono ou bicíclico fundido com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, fundido a um heterocicloalquil com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, fundido a um C56 cicloalquil compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd independentemente selecionados, - C2-6 alquenil, - C3-6 alquil, ou - C1-6 alquil substituído com um ou mais grupos Re independentemente selecionados; R4 é: - C1-6 alquil ou C1-6 alquil substituído com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, ou - C3-7 cicloalquil; cada R5 é independentemente selecionado a partir de: o halo, o OH, o -CN, o C1-4 alcoxi, o -NR8eR8f, o C3-7 cicloalquil, o heteroaril mono ou bicíclico fundido com 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e o fenil opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados de: ■ halo, ■ C1-4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais halo independentemente selecionados, ou ■ C1-4 alcoxi; cada R6 é independentemente selecionado a partir de: o halo, o OH, o -CN, o -NR8gR8h, e o C1-4 alcoxi; cada Ra é selecionado a partir de: - halo, - CN, - oxo, - C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um ou mais R7a independentemente selecionados, - C1-4 alcoxi ou C1-4 alcoxi substituído com um ou mais R7a independentemente selecionados, - -C(=O)O-C1-4 alquil, - fenil, - heteroaril mono ou bicíclico fundido com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído com um ou mais C1-4 alquil independentemente selecionados, e - -NR8aR8b; cada Rb é selecionado a partir de: - halo, - -CN, - C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um ou mais R7b independentemente selecionados, - C1-4 alcoxi ou C1-4 alcoxi substituído por um ou mais R7b independentemente selecionados, - -OC(=O)C1-4 alquil, e - -NR8cR8d; cada Rc é selecionado a partir de: - halo, - OH, - -CN, - oxo, - C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um ou mais R7c independentemente selecionados, - C1-4 alcoxi ou C1-4 alcoxi substituído com um ou mais R7c independentemente selecionados, - fenil ou fenil substituído com um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, -CN ou -NR9aR9b independentemente selecionados, e - heteroaril monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O ou S ou N, O ou S substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN, -NR9cR9d independentemente selecionados; cada Rd é selecionado a partir de: - halo, - -CN, - -OH, - C1-4 alquil ou C1-4 alquil substituído com um ou mais R7d independentemente selecionados, - C1-4 alcoxi ou C1-4 alcoxi substituído por um ou mais R7d independentemente selecionados), - C3-7 cicloalquil, - heteroaril mono ou bicíclico fundido com 5-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O ou S, e - -NH-fenil; cada Re é selecionado a partir de: - halo, - OH, - -CN, - C1-4 alcoxi ou C1-4 alcoxi substituído com um ou mais R7e independentemente selecionados, - C3-7 cicloalquil, - fenil ou fenil substituído com um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN e - NR9eR9f independentemente selecionados, e - heteroaril ou monocíclico com 5-6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S ou N, O e S substituído por um ou mais halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CN e -NR9gR9h independentemente selecionados; cada R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é independentemente selecionado a partir de: o halo, o OH, o -CN, - -NR8iR8j, e - C1-4 alcoxi; cada R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, R8h, R8i ou R8 é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquil; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g ou R9h é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula II:
Figure img0287
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é C1-6 alquil.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula III:
Figure img0288
em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenil substituído por um ou mais Rb independentemente selecionado.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é F, Cl ou CN.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula IV:
Figure img0289
em que Cy é heterocicloalquil monocíclico ou bicíclico fundido com 4-10 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, Ra é como definido na reivindicação 1, e o subscrito n é 0, 1 ou 2.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que Cy é azetidinil, pirrolidinil, tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanil, [1,4]oxazepanil, 2,3-diidro-1H-isoindolil ou 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinil.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil substituído por um ou mais grupos Rd independentemente selecionados.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidil ou pirazinil, cada um dos quais é substituído com um ou mais grupos Rd independentemente selecionados.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que Rd é F, Cl, OH ou CN.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que Rd é -CH3, -CH2-CH3, - CH(CH3)2, -OCH3 ou -OCH2-CH3, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R7d independentemente selecionados.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R7d é F, Cl, OH, CN ou -OCH3.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é - CH(CH3)2, -C(CH3)3 ou -C(CH3)H-CH2(CH3), cada um dos quais é substituído com um ou mais grupos Re independentemente selecionados.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que Re é F, Cl, OH ou CN.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é - CH3.
18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV e/ou V.
21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-4-fluorobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-etil-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dietilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-fenilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(isoindolin-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, 2-(3-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[d]tiazol-6- carboxamida, 2-(ciclopentanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, 2-(2-clorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-clorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(2-metoxibenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-cianobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluorobenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-butyramido-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(piperidin-1-ilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(1-metilciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-(4-fluorofenil)acetamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazine-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-imidazol-4- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, 2-(4,4-difluorociclohexanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(piperidin-1-ilsulfonil)-2-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-fluorotiofeno-2- carboxamida, 2-(3-fenilpropanamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida, 2-(ciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 1-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, 2-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-metilciclopropanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(morfolinosulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metoxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(2-ciclopropilbenzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-(1H-pirazol-1-il)benzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(3-(1H-pirazol-3-il)benzamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, 2-(1-fenilciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-cianociclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiazol-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamida, 2-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxamido)-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)tiazol-5-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-(piridin-3-il)tiofeno-2- carboxamida, 2-(4-tert-butilbenzamido)-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-metoxi-4-(fenilamino)benzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, 5-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N,N-dimetilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiazol-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-3-fluoropicolinamida, 5-(morfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)piridazine-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)piridazine-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)pirimidina-2-carboxamida N-(5-(benzilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-4-metil-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-benzil-N-metilsulfamoil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(piridin-2-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)picolinamida, 4-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)tiazol-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)oxazol-4-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirrole-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)oxazol-2-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)furan-2-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(fenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-4-metil-5-(fenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 4-metil-5-(fenilsulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, 4-metil-5-(morfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-tert-butil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(2,2-difluoroetil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(3-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(2-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3,4-difluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(3,4-difluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3- carboxamida, 5-(3,4-difluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 5-(2-etilfenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-pivalamidotiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-metoxipiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(4-metilbenzil)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(cianometil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,3-difluoroazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(metilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(etilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(ciclohexilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-metoxibenzilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-2-metiltiazol-4-carboxamida, 2-(4-cloro-2-fluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-ciclopropilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metoxi-4-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(3-hidroxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2,4-difluorobenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5-etil-1H- pirazol-3-carboxamida, 5-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida, ácido amida 2-(2-Hidroxi-benzoil amino)-5-(morfoline-4-sulfonil)-tiofeno-3- carboxílico, 5-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilsulfonil)-2-(2- fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol- 3-carboxamida, N-(5-(1,4-oxazepan-4-ilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, tert-butil 2-(4-carbamoil-5-(2-fluorobenzamido)tiofen-2-ilsulfonil)-2,8- diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(isoindolin-2-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-isopropil-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N,N-diisopropilsulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(3-fluorobenzil)sulfamoil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(2-metoxietil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)sulfamoil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)- ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(4-fenilpiperidin-1-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)sulfamoil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-cianopiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(isopropilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(tert-butilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3- carboxamida, 3-tert-butil-N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-metoxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-metilbenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(4-metilbenzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-metoxibenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(2,4-difluorobenzil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, 5-(4-(dimetilamino)piperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(4-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida, 5-(3-cianoazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-fluoroazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(piridin-2-ilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(o-tolilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(2-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3,3-dimetilazetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-neopentilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)sulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-fluorobenzamido)-5-(N-(3-metoxipropil)-N-metilsulfamoil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida, 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxibenzamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-ciclopropil-N-(4-fluorobenzil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-neopentilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-(ciclopropilmetil)-N-metilsulfamoil)tiofen-2-il)-1H-pirazol- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)sulfamoil)tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(N-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)sulfamoil)tiofen-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida, 5-(4-fluoro-2-(hidroximetil)fenilsulfonil)-2-(2-fluorobenzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxibenzamido)-5-(isopropilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(4-fluoro-2-hidroxibenzamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclobutanocarboxamido)-5-(morfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(morfolinosulfonil)tiofen-2-il)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4- carboxamida, 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5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxibenzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-clorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclobutanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-metoxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-2-fluoronicotinamida, 5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N,N-diisopropilsulfamoil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 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5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(4-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2,6-diclorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)piridazine-3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)piridazine-4-carboxamida, 5-(2,6-dimetilfenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-4-hidroxitetrahidro-2H- piran-4-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2,4-difluorofenilsulfonil)-2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2,6-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,5-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(3,3-dimetilmorfolinosulfonil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(2- (trifluorometil)benzamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-metilsulfamoil)-2-(2-(trifluorometil)benzamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5-(2,5,5-trimetilmorfolinosulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-bromo-4-fluorofenilsulfonil)-2-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-isopropoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-5-fluoropicolinamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(piridin-2-ilamino)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-metoxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxiciclopentanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3-metilbut-2-enamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-(2-metoxietoxi)propanamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(3-carbamoil-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofen-2-il)-1,4-dioxano-2- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(3-metilpiridin-2-ilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(4-isopropoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxiciclohexanocarboxamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluoro-2-isopropoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2-(difluorometoxi)-4-metoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, N-(5-(4-bromofenilsulfonil)-3-carbamoiltiofen-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida, 2-(2,3-dihidroxipropanamido)-5-(4-fluorofenilsulfonil)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(trifluorometil)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 5-(2-clorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, (S)-5-(4-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxipropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(3-(dimetilamino)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, acetato de 1-(3-carbamoil-5-(2-isopropilfenilsulfonil)tiofen-2-ilamino)-2-metil- 1-oxopropan-2-ila, 5-(5-fluoro-2-metoxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(5-fluoro-2-hidroxifenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, ácido amida 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(6-metil-piridina-3- sulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2,6-Dicloro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(2-metil-piridina-4- sulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, 5-(4-fluoro-2-(metoximetil)fenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-metoxifenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)fenilsulfonil)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(5-cloro-2-fluorofenilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno-3- carboxamida, 5-(N-(4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-(4-fluorobenzil)-N-metilsulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)sulfamoil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 5-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida 5-(4,4-difluoropiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)tiofeno- 3-carboxamida, ácido amida 5-(3,3-Dimetil-azetidina-1-sulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, 5-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilsulfonil)-2-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)tiofeno-3-carboxamida, 2-(2-hidroxipropanamido)-5-(2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)tiofeno-3- carboxamida, ácido amida 5-(2-Etil-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)-tiofeno- 3-carboxílico, ácido amida 5-(2,6-Difluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)- tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2,6-Dicloro-benzenosulfonil)-2-((S)-2-hidroxi- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2-Fluoro-4-isopropoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(tolueno-4-sulfonil)- tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(3-Cloro-piridina-2-sulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-(2-Hidroxi-propionilamino)-5-(4-trifluorometoxi- benzenosulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-(2-Hidroxi-acetilamino)-5-(2-trifluorometoxi-benzenosulfonil)- tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-[(1-Hidroximetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-5-(2- trifluorometoxi-benzenosulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2-Cloro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-propionilamino)- tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2-Cloro-4-isopropoxi-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-(2-Bromo-5-fluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 2-(2-Hidroxi-2-metil-propionilamino)-5-(4-isopropoxi-2- trifluorometil-benzenosulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 2-(2-hidroxipropanoilamino)-5-[(2-metil-3-piridil)sulfonil]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)sulfonil]-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 2-[[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 5-(2-cloro-5-fluoro-fenil)sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]sulfonil-2-(2- hidroxipropanoilamino)tiofeno-3-carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil-2-(2-hidroxipropanoilamino)tiofeno-3- carboxamida, ácido amida 5-(2-Cloro-4,5-difluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-2-metil- propionilamino)-tiofeno-3-carboxílico, 5-(2-cloro-5-fluoro-fenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]tiofeno- 3-carboxamida, 5-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]sulfonil-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]tiofeno-3-carboxamida, ácido amida 5-(2-Cloro-5-fluoro-benzenosulfonil)-2-(2-hidroxi-acetilamino)- tiofeno-3-carboxílico, ácido amida 5-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzenosulfonil]-2-(2-hidroxi- acetilamino)-tiofeno-3-carboxílico, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-3-metil-butanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 5-(4-fluorofenil)sulfonil-2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]tiofeno-3- carboxamida, 2-[(2-hidroxi-2-metil-propanoil)amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil-tiofeno- 3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-3-metil-butanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil- tiofeno-3-carboxamida, 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