CN111298204A - 一种包含抗菌层聚氨酯复合膜及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医学多层薄膜材料领域，尤其属于包裹在植入体内医疗器械外起到保护隔离作用的复合材料。提供一种包含抗菌层聚氨酯复合膜及其应用，以其制成袋子、封套、护套等产品，包覆在植入医疗器械装置外，防止植入器械的污染与腐蚀，减少因植入器械不稳定而给患者带来的风险和痛苦。同时防止植入设备与人体组织直接接触，减少对人体刺激，抑制细菌生长，降低感染发生几率。

Description

一种包含抗菌层聚氨酯复合膜及其应用

技术领域

本发明属于医学多层薄膜材料领域，尤其属于包裹在植入体内医疗器械外起到保护隔离作用的复合材料。

背景技术

有源植入式医疗器械包括心脏起搏器、心脏复律除颤器、神经刺激仪、脊髓电刺激器、心脏再同步治疗除颤器、心脏再同步治疗起搏器等。有源植入式医疗器械由钛合金材料制成。

在植入过程中，一部分患者可能会出现并发症。较为常见的并发症为局部感染，多因植入后埋藏囊腔积血、炎症感染或脓肿形成。

植入手术后的感染是一个复杂过程，植入器械在积液的浸泡下受到腐蚀，腐蚀后的材料会进一步刺激人体产生液体；细菌生长环境呈现酸性，细菌感染刺激产生更多液体，大量酸性液体加速植入器械的腐蚀、劣化。液体，尤其酸性液体等渗入器件内，污染电路元件，影响植入器械的正常工作，导致植入手术失败，危及病人的生命安全。

常见解决方法，在金属表面进行处理增加涂敷层，阻隔金属与人体组织的接触，达到抑制感染的作用。涂层制备方法，首先进行表面处理，利用机械法(车削、喷砂、激光处理)、化学处理(酸、碱刻蚀)、热处理、或离子刻蚀使得表面更容易和改性性物质结合；然后将处理好的钛及钛合金表面浸泡在含药物的溶液中，使得药物或者含有药物的载体接枝到材料表面。该方法也可以在金属表面涂敷抑菌材料进一步提高抗感染效果。但是，该方法存在议定问题，有源植入器械来，材料结构较多，结构较为复杂、形状不规则，包括电子单元。普通物理、化学表面处理方法会破坏器械重要结构单元和核心功能。采用相对温和处理方法，制备方法复杂，条件要求苛刻，使得工艺成本高，大规模的工业生产困难。

针对现有技术的不足，本发明提供了一种多层复合膜，以其制成袋子、封套、护套等产品，包覆在植入医疗器械装置外，防止植入设备与人体组织直接接触，减少对人体刺激，降低感染发生几率。同时防止植入器械的污染与腐蚀，减少因植入器械不稳定而给患者带来的风险和痛苦。

发明内容：

为解决上述技术问题，本发明首先提供一种聚氨酯复合膜，依次包括聚氨酯抗菌层，支撑层、粘结层。

其中，聚氨酯抗菌层，支撑层、粘结层可以通过粘接、涂布、支化交联的方法相互连接。

其中，支撑层选自聚丙烯基膜、聚氨酯基膜中的一种。

其中，粘结层为聚多巴胺层。

进一步，聚氨酯抗菌层通过聚多巴胺层与支撑层粘接。

进一步，聚氨酯抗菌层包含抗菌剂改性的聚氨酯。

进一步，改性方法包括共混、共聚、接支方法。

进一步，抗菌剂为壳聚糖、纳米银离子、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

进一步，抗菌剂用量为聚氨酯树脂的5-10wt％。

进一步，抗菌剂中包含20-90wt％的碳酸钙。

进一步，抗菌剂包含纳米银10-40wt％、纳米氧化锌0-40wt％。

本发明其次提供一种聚氨酯复合膜制备方法，具体内容包括：

1)聚多巴胺层与支撑层复合

配制多巴胺缓冲溶液；将支撑层浸没于多巴胺缓冲溶液中，制备两面附着聚多巴胺的复合膜A。

2)聚氨酯层复合

将抗菌聚氨酯乳液均匀分布在复合膜A一个表面上，得到所需的聚氨酯复合膜。

进一步，步骤1)中多巴胺缓冲溶液制备方法，首先配置浓度为：8-12mmol/L的Tris-HCl缓冲液，调节pH为8.0-8.6，加入多巴胺，浓度为0.5-1.6mg/mL。

进一步，步骤1)中支撑层浸没于多巴胺缓冲溶液中，常温下浸泡4h取出，用去离子水清洗，40-60℃烘箱中烘干。

进一步，步骤2)抗菌聚氨酯乳液采用涂布方法，浸涂时间为10-30s，重复浸涂操作2-4次，每次间隔时间20s；涂布完成后室温干燥，烘干，得到所需的聚氨酯复合膜。

进一步，抗菌聚氨酯乳液包含抗菌剂为壳聚糖、纳米银、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

进一步，抗菌剂加入量为聚氨酯树脂的5-10wt％。

进一步，抗菌剂为碳酸钙与其他抗菌剂混合物。优选抗菌剂中碳酸钙含量为20-90wt％。

进一步，抗菌剂包含纳米银10-40wt％、纳米氧化锌0-40wt％。

进一步，抗菌聚氨酯乳液制备包括如下步骤：

将脱水处理后的二异氰酸酯、二元醇按比例加入到反应器中，并加入适量溶剂。其中二异氰酸酯与二元醇的摩尔比为(1.2-1.5):1；温度为60-90℃，反应2-4h。

充分搅拌条件下，加入抗菌剂；加入扩链剂，扩链剂与二元醇摩尔比为(0.1-0.5):1，温度为60-90℃，反应2-4h。冷却浓缩，得到抗菌聚氨酯材料。

进一步，溶剂选择丙酮、N,N-而甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中一种。

进一步，聚醚性二元醇主要选用聚丁二醇、聚丙二醇，聚乙二醇优选为相对分子量为600～2000的二元醇。

进一步，异氰酸酯主要选用脂肪族的异氰酸酯，可选用的有：异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)、赖氨酸二异氰酸酯(LDI)。

进一步，可以添加理论聚氨酯质量0.1-2wt％的催化剂，催化剂选自辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、三乙烯二胺(TEDA)、N，N-二甲基乙醇胺、三乙胺、三甲基苄胺、二甲基乙醇胺、***啉。

进一步，扩链剂选自：1，4-丁二醇(BDO)、1，6-己二醇、2,2-二羟甲基丙酸(DMPA)、2,2-二羟甲基丁酸(DMBA)、二乙基乙二醇(DEG)、异佛尔酮二胺(IPDA)、1,4-丁二醇-2-磺酸钠、三甘醇、新戊二醇(NPG)、山梨醇、二乙氨基乙醇(DEAE)、N，N-二羟基(二异丙基)苯胺(HPA)。

进一步，抗菌剂可以直接加入，也可以以溶液、乳液或悬浮液等混合物形式加入。

其中，壳聚糖、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙等物质可以直接加入。

进一步，抗菌剂溶液或悬浮液制备包括如下步骤：

高速搅拌条件下，在100质量份溶剂中加入5-10质量份硅烷偶联剂，分批加入10-20质量份无机抗菌剂颗粒或粉末，剧烈搅拌1-3小时，得到抗菌剂混合物。

进一步，硅烷偶联剂选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷、γ-巯丙基三乙氧基硅烷或γ-巯丙基三乙氧基硅烷中的一种。

进一步，溶剂选择丙酮、N,N-而甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中一种。

本发明其次提供一种聚氨酯复合膜在植入医疗器械的应用，具体为：利用上述聚氨酯复合膜包裹植入医疗器械，其中，内表面聚多巴胺层粘接在医疗器械表面，外表面为抗菌聚氨酯层。植入体内后外表面抗菌聚氨酯层与人体组织接触。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、利用聚氨酯复合膜能够有效保护植入医疗器械，聚氨酯层阻隔人体体液渗入，防止植入医疗器械被体内物质腐蚀，延长使用寿命，降低因仪器失灵为患者带来的风险。

2、与涂层、镀膜工艺相比，反应条件更加温和，操作更加简单，方便，适合于大规模的生产，成本优势明显。采用高分子薄膜材料更有利于改性加工改善器件整体性能。

3、通过一步法在支撑层上形成两层聚多巴胺层，减少了操作步骤。利用聚多巴胺粘性，与器械表面适度粘合，同时对器械表面细菌由抑制作用。利用聚多巴胺与高分子材料亲和性提高层之间结合力。

4、通过聚氨酯层树脂改性，聚氨酯层中增加抗菌性，减少感染风险。在抑菌剂中增加碱性物质，通过调节微环境酸碱度，实现协同抗菌、抗感染作用。

附图说明

图1为依照本发明一实施方式的复合膜材的示意图；

图1中，1为抗菌聚氨酯层，2为支撑层，3为粘结层。

具体实施方式：

实施例1

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入5gγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分别加入5g纳米银，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取60.00g聚丁二醇(分子量2000)于反应器中，向反应器中加入5.30g六亚甲基二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入1g二丁基锡二月桂酸酯，升温至90℃反应2h。加入0.77g 1，6-己二醇，分三次加入60g上述纳米银丙酮混合液，80℃下反应20h。温度为35℃，加入4.1g碳酸钙，搅拌速度为2000rpm，1h。搅拌速度为1000rpm，根据需要控制固含量，减压条件下脱除部分丙酮，得到聚氨酯材料1。

实施例2

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入10gγ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷，分别加入2g纳米银，搅拌10min；4g纳米氧化锌，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取50.00g聚丙二醇(分子量800)于反应器中，向反应器中加入20.84g异佛尔酮二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.8g辛酸亚锡，升温至90℃反应4h。分四次加入100g纳米银/纳米氧化锌丙酮混合液，加入2.82g 1，4-丁二醇，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入4.1g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，减压条件下脱除部分丙酮，得到聚氨酯材料2。

实施例3

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入8gγ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷，分别加入1g纳米银，搅拌10min；2g纳米氧化锌，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取30.00g聚乙二醇(分子量1000)于反应器中，向反应器中加入9.44g二环己基甲烷二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.5g辛酸亚锡，升温至90℃反应2h。加入0.54g 1，4-丁二醇，分三次加入90g纳米银/纳米氧化锌丙酮混合液，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入5g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，脱除部分丙酮，得到抗菌聚氨酯材料3。

实施例4

聚氨酯乳液的制备：称取30.00g聚乙二醇(分子量1000)于反应器中，向反应器中加入9.44g二环己基甲烷二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.5g辛酸亚锡，升温至90℃反应2h。加入0.54g 1，4-丁二醇，加入1.5g壳聚糖，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入0.5g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，搅拌速度为1000rpm，减压条件下脱除部分丙酮，得到抗菌聚氨酯材料4。

实施例5-8

支撑膜与多巴胺制备复合膜A：配制8mmol/L的Tris-HCl缓冲液，使用0.1mol/L的盐酸调节缓冲溶液的pH至8，然后将多巴胺单体溶解在Tris-HCl缓冲溶液中，得到初始浓度1.2mg/mL多巴胺缓冲溶液；将聚氨酯支撑膜浸泡在多巴胺缓冲溶液中，浸泡4h取出，用去离子水清洗，50℃烘箱中烘干。得到聚多巴胺复合聚氨酯复合膜A。

将上述抗菌聚氨酯材料1-4均匀地涂覆于表面聚多巴胺复合聚氨酯复合膜A一个表面，浸涂时间为10s，重复浸涂操作4次，每次间隔时间20s；涂布完成后室温干燥，烘干，得到相应聚氨酯复合膜。

Claims (10)

1.一种包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：依次包括聚氨酯抗菌层，支撑层、粘结层；

其中，聚氨酯抗菌层，支撑层、粘结层可以通过粘接、涂布、支化交联的方法相互连接；

其中，粘结层为聚多巴胺层。

2.如权利要求1所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的支撑层选自聚丙烯基膜、聚氨酯基膜中的一种。

3.如权利要求1所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的聚氨酯抗菌层通过聚多巴胺层与支撑层粘接。

4.如权利要求1所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的聚氨酯抗菌层包含抗菌剂改性的聚氨酯。

5.如权利要求4所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的抗菌剂为壳聚糖、纳米银离子、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

6.如权利要求4所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于所述的抗菌剂抗菌剂中包含20-90wt％的碳酸钙。

7.如权利要求4所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的抗菌剂包含纳米银10-40wt％、纳米氧化锌0-40wt％。

8.一种包含抗菌层聚氨酯复合膜的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)聚多巴胺层与支撑层复合

配制多巴胺缓冲溶液；将支撑层浸没于多巴胺缓冲溶液中，制备两面附着聚多巴胺的复合膜A；

2)聚氨酯层复合

将抗菌聚氨酯乳液均匀分布在复合膜A一个表面上，得到所需的聚氨酯复合膜。

9.如权利要求8所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜的制备方法，其特征在于：所述的抗菌剂以混合物形式加入，具体步骤如下：

高速搅拌条件下，在100质量份溶剂中加入5-10质量份硅烷偶联剂，分批加入10-20质量份无机抗菌剂颗粒或粉末，剧烈搅拌1-3小时，得到抗菌剂混合物。

10.如权利要求1-7所述的包含抗菌层聚氨酯复合膜在植入医疗器械包裹材料中的应用。

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